問：藥物開發(fā)的激勵(lì)措施是針對(duì)特定適應(yīng)癥嗎？又與優(yōu)先審評(píng)券又有什么關(guān)系呢？
答：是的。自1984年孤兒藥法案通過以來，美國開始意識(shí)到激勵(lì)措施對(duì)于處于較低開發(fā)水平方面適應(yīng)癥的新藥開發(fā)的重要性。根據(jù)孤兒藥法案，企業(yè)被授予數(shù)年的市場獨(dú)占期，在此期間，F(xiàn)DA不能批準(zhǔn)相同藥物相同罕見病適應(yīng)癥的仿制。這就給了企業(yè)更長的時(shí)間來收回開發(fā)成本或獲得盈利。到現(xiàn)在，這些激勵(lì)措施的作用得到了廣泛的體現(xiàn)。在1984年，僅3個(gè)孤兒藥獲批。在2014年， 49個(gè)孤兒藥獲批。

FDA的優(yōu)先審評(píng)券是用于鼓勵(lì)企業(yè)開發(fā)某些疾病新治療方法的激勵(lì)措施。這些疾病由于開發(fā)成本或者缺少市場而鮮有企業(yè)感興趣。企業(yè)獲得優(yōu)先審評(píng)券后，可以要求其任一藥物經(jīng)FDA優(yōu)先審評(píng)體系進(jìn)行審評(píng)。

問：優(yōu)先審評(píng)券從何而來？
答：優(yōu)先審評(píng)券的概念第一次提出是在2006年3月發(fā)表在Health Affairs上的一篇論文，由杜克大學(xué) 的David Ridley, Henry Grabowski and Jeffery Moe編寫。文中指出，優(yōu)先審評(píng)券系統(tǒng)的提出主要是針對(duì)受忽視熱帶疾病的。同時(shí)提出，該券可以用于接受者自己使用或者轉(zhuǎn)售給其他公司。這一倡議后來引起了Sen. SamBrownback的注意。他致力于將該系統(tǒng)引入法案 食品藥品管理復(fù)興法案（Food and DrugAdministration Revitalization Act），最后在2007年更名為食品藥品管理修正法案（Food and DrugAdministration Amendments Act，F(xiàn)DAAA).

問：修正法案又對(duì)優(yōu)先審評(píng)券系統(tǒng)做了什么呢？
答：在FDAAA的Section 1102，“Priority Review to EncourageTreatments for Tropical Diseases,”創(chuàng)立了受忽視熱帶疾病優(yōu)先審評(píng)券系統(tǒng)。根據(jù)法規(guī)及后續(xù)指南文件的解釋，任何用于治療以下熱帶疾病的新藥都有資格獲得可轉(zhuǎn)讓的優(yōu)先審評(píng)券：

FDAAA同時(shí)授予FDA在列表中增加“任何其他在發(fā)達(dá)國家沒有大市場而不成比例地影響著貧窮人口和邊緣化人群的感染性疾病”的權(quán)力。但直至2015年3月，F(xiàn)DA并未行使這一權(quán)力。在2014年12月，立法者在有資格獲得優(yōu)先審評(píng)券的疾病列表中增加了幾個(gè)新的病毒。

問：熱帶疾病優(yōu)先審評(píng)券的使用有什么限制？
答：是的，盡管后續(xù)法規(guī)消除了一些限制。比如：
1.FDAAA最初要求藥品申報(bào)人在計(jì)劃使用優(yōu)先審評(píng)券之前至少365天告知FDA，這對(duì)很多企業(yè)來說限制了其有用性。
2.來自FDAAA的另一個(gè)限制是優(yōu)先審評(píng)券的轉(zhuǎn)讓次數(shù)：僅一次。2008年FDA發(fā)布的指南允許企業(yè)買賣優(yōu)先審評(píng)券。一旦企業(yè)購買了該優(yōu)先券，不能再轉(zhuǎn)售。這對(duì)購買者來說是一大風(fēng)險(xiǎn)。比如說，企業(yè)唯一的產(chǎn)品在優(yōu)先券使用之前失敗了，那優(yōu)先券實(shí)際上也是無用的。
3.第三個(gè)限制（如果你覺得稱得上的話）是兌換優(yōu)先審評(píng)券的花費(fèi)。根據(jù)FDAAA，F(xiàn)DA被允許在正常新藥審評(píng)付費(fèi)之外，對(duì)要履行優(yōu)先審評(píng)券的企業(yè)索要開展優(yōu)先審評(píng)的費(fèi)用。優(yōu)先審評(píng)券付費(fèi)是在2011財(cái)政年首次提出的，以下列舉了2011年至2015年優(yōu)先審評(píng)券付費(fèi)明細(xì)，使用優(yōu)先審評(píng)券的費(fèi)用從232萬美元至528萬美元不等。

問：還存在哪些其他種類的優(yōu)先審評(píng)券呢？
答：至今為止，僅有另外一種優(yōu)先審評(píng)券存在：罕見兒科疾病優(yōu)先審評(píng)券。罕見兒科疾病優(yōu)先審評(píng)券是2012年在《食品藥品安全與創(chuàng)新法案》(Food and DrugAdministration Safety and Innovation Act , FDASIA) 提出的，以解決罕見兒科疾病的額外治療需求為目標(biāo)。FDASIA的Section 908對(duì)罕見兒科疾病的定義如下：主要影響從出生到18歲年齡段間的個(gè)體，包括新生兒、嬰兒、兒童及青少年，同時(shí)滿足孤兒藥的定義（在美國受影響人群不超過20萬）。
罕見兒科疾病優(yōu)先審評(píng)券緊密模仿熱帶疾病優(yōu)先審評(píng)券系統(tǒng)，但也有一些不一樣的地方。
一個(gè)關(guān)鍵的區(qū)別：在法案通過之初最明顯的區(qū)別在于它的相對(duì)容易使用，不像熱帶疾病優(yōu)先審評(píng)券要求在使用前365天通知FDA，罕見兒科疾病優(yōu)先審評(píng)券僅需提前90天通知FDA。
另一個(gè)關(guān)鍵的區(qū)別：罕見兒科疾病優(yōu)先審評(píng)券可以被不限次數(shù)地轉(zhuǎn)讓或買賣，不像熱帶疾病優(yōu)先審評(píng)券僅允許賣1次。

但在2014年12月，兩者在這兩方面的區(qū)別在Adding Ebola to the FDA Priority Review VoucherProgram Act中得以消除。現(xiàn)在熱帶疾病優(yōu)先審評(píng)券在90天后即可兌換使用，可以不限次數(shù)轉(zhuǎn)讓或買賣。FDA同樣指出，罕見兒科疾病優(yōu)先審評(píng)券同樣需支付使用費(fèi)。

但并不是所有的差異都消除了。FDASIA中另一個(gè)鮮為人知的規(guī)定是，限制FDA僅能授予極少量的（目前為止僅3個(gè)）兒科疾病優(yōu)先審評(píng)券。FDASIA規(guī)定，在FDA授予了第三張罕見兒科疾病優(yōu)先審評(píng)券后的一年，該嘉獎(jiǎng)項(xiàng)目就會(huì)終止。FDA在2015年3月17日將第三張罕見兒科疾病優(yōu)先審評(píng)券授予了Asklepion Pharmaceuticals，以嘉獎(jiǎng)其開發(fā)的罕見病藥物Cholbam。因此，F(xiàn)DA的罕見兒科疾病優(yōu)先審評(píng)券項(xiàng)目將在2016年3月17日正式結(jié)束，除非國會(huì)采取額外措施。這也表明，對(duì)該項(xiàng)目的進(jìn)一步調(diào)整可能即將來臨，尤其目前國會(huì)計(jì)劃在2015年和2017年對(duì)FDA改革立法進(jìn)行重訪。

問：截至目前，F(xiàn)DA已頒發(fā)了多少張優(yōu)先審評(píng)券呢？
答：僅有6張。

問：截至目前，優(yōu)先審評(píng)券是否已使用或銷售？
答：只有諾華試圖自己使用優(yōu)先審評(píng)券，但最終使用失敗。

問：使用優(yōu)先審評(píng)券有風(fēng)險(xiǎn)嗎？
答：在使用優(yōu)先審評(píng)券的時(shí)候存在一些固有的風(fēng)險(xiǎn)：首要的風(fēng)險(xiǎn)是，使用優(yōu)先審評(píng)券并不意味著FDA就會(huì)批準(zhǔn)藥物。FDASIA 和FDAAA均規(guī)定，F(xiàn)DA僅需在6個(gè)月內(nèi)做出審批決定。就像諾華所證實(shí)的，F(xiàn)DA并不會(huì)因?yàn)樯暾?qǐng)人使用了優(yōu)先券就有必要批準(zhǔn)藥物。優(yōu)先審評(píng)很可能加速一個(gè)好的藥物的批準(zhǔn)，但絕無法挽救一個(gè)差的藥物被拒絕的命運(yùn)。對(duì)于不能成功使用優(yōu)先審評(píng)券的企業(yè)來說，失敗的代價(jià)尤其高，包括獲得優(yōu)先券和使用優(yōu)先券的花費(fèi)。
另一個(gè)鮮為人知的風(fēng)險(xiǎn)是，F(xiàn)DA并不被要求在6個(gè)月內(nèi)審評(píng)所有使用了優(yōu)先券的藥物申請(qǐng)。正如FDA的熱帶疾病優(yōu)先券指南文件中所述，申請(qǐng)者沒有被保證6個(gè)月的審評(píng)時(shí)間（“致力于在6個(gè)月內(nèi)完成90%的優(yōu)先審評(píng)”）。在罕見兒科疾病優(yōu)先券指南中也有相似描述（“以完成為目標(biāo)，但不保證完成”）。

問：優(yōu)先審評(píng)券程序經(jīng)歷了哪些變更？
答：2014年，美國立法者對(duì)熱帶疾病優(yōu)先審評(píng)券程序進(jìn)行了一次大的修訂，意圖為埃博拉病毒及幾種其他的病毒提供額外的激勵(lì)措施。2014年12月16日，奧巴馬總統(tǒng)簽署了Adding Ebola to the FDA Priority Review Voucher ProgramAct。該法律對(duì)受忽視熱帶疾病優(yōu)先審評(píng)券程序進(jìn)行了一些微妙但很重要的修訂。
首先，該法律允許在遞交申報(bào)前90天告知FDA即可使用熱帶疾病優(yōu)先審評(píng)券。
其次，該法律允許熱帶疾病優(yōu)先審評(píng)券的不限次買賣。
第三，該法律增加了“filovirus（線狀病毒）”—包括5種埃博拉病毒，2種馬爾堡病病毒以及Lloviu病毒。

第四，該法律允許FDA在有資格授予優(yōu)先券的熱帶疾病名單中奉命（“by order”）增加任何其他新的病毒。這一變更將使得FDA更快地做出調(diào)整，避免了聯(lián)邦法規(guī)所規(guī)定的漫長的“公告-征求意見”階段。

問：其他國家是否也有合適的優(yōu)先券體系？
答：沒有。盡管David Ridley于2010年9月在The Lancet上發(fā)表的文章中建議，創(chuàng)立歐洲優(yōu)先審評(píng)券系統(tǒng)。但這一建議尚未得以實(shí)施。

問：是否有其他疾病FDA會(huì)考慮增加到熱帶疾病優(yōu)先審評(píng)券合格授予名單中？
答：是有可能的。WHO最近號(hào)召政府“增加投資以解決受忽視的熱帶疾病”WHO提出的清單中的大部分疾病都有涵蓋在FDA的清單中，沒有涵蓋的如下：

隨著埃博拉病毒的列入，國會(huì)和FDA可能會(huì)著眼將其他疾病也列入合格名單中，比如，中東呼吸綜合征冠狀病毒，基孔肯雅病，禽流感病毒等等。

問：優(yōu)先審評(píng)券體系是否會(huì)有一些進(jìn)一步的修訂？
答：是的。根據(jù)美國眾議院目前正在討論中的法案：21st Century Cures Act，罕見兒科疾病優(yōu)先審評(píng)券系統(tǒng)可能會(huì)得到額外三年的延長（至2018年12月31日）。此外，法案提出需提高對(duì)獲得優(yōu)先券的要求。只有“嚴(yán)重的或威脅生命的”罕見兒科疾病才有資格被授予優(yōu)先券，且企業(yè)不能因同一種疾病獲得兩張優(yōu)先券（如，熱帶疾病優(yōu)先券和兒科疾病優(yōu)先券）。

人民網(wǎng)綜合美國媒體報(bào)道，在美國密歇根執(zhí)業(yè)的腫瘤醫(yī)生法里得?法塔（Farid Fata）從6日開始在底特律法庭接受審判，他被控涉及違反醫(yī)療法，惡意欺騙病人稱他們患有癌癥，然后對(duì)其進(jìn)行不必要的化療，從中牟取暴利。

檢察官稱這起案件的受害者多達(dá)553人，其中更有多位原本健康的民眾因不當(dāng)?shù)刂委煻眢w受損。雖然法塔自己請(qǐng)求法官只判其25年徒刑，但密歇根檢察官建議判處法塔175年的徒刑，整個(gè)庭審過程預(yù)計(jì)將持續(xù)一個(gè)星期或更長。在庭審上，一名哈佛醫(yī)學(xué)教授稱，法塔的病人因?yàn)轭l繁接觸他們不需要的大量化療用藥，導(dǎo)致身體衰弱，比常人更加容易感染。

法塔是來自黎巴嫩的移民，在底特律他是一位小有名氣的腫瘤科醫(yī)生，并在2009年剛?cè)肓嗣绹?007年開始，在他自己開設(shè)的散落在密歇根州多處城市的血液腫瘤中心里，開始他的這些駭人聽聞的罪行。他擁有7處腫瘤治療診所，并且擁有一家臨床檢驗(yàn)設(shè)施，這就為他假造診斷結(jié)果提供了方便。

根據(jù)檢察官提供的資料，從2007年8月到2013年7月期間，法塔共治療了多達(dá)1200名“腫瘤”患者，進(jìn)行化療次數(shù)不計(jì)其數(shù)，總共從州Medicare系統(tǒng)開出多達(dá)2.2億美元賬單，Medicare向他支出9100萬美元，自己獲利約3500萬美元，其中有4800萬是用于癌癥化療和其他治療的治療費(fèi)。他利用患者對(duì)他的信任，給與超過500名患者錯(cuò)誤的診斷，欺騙本沒有癌癥的患者，告訴他們患上了癌癥或者血液惡性腫瘤，然后開始高劑量的化療。

法塔在去年9月已認(rèn)罪，承認(rèn)自己向超過500名病人提供了不必要的治療，并且從這些欺詐行為中向病患、保險(xiǎn)公司等收取了巨額利潤。

【新聞事件】：本周四FDA專家組將討論禮來EGFR抗體necitumumab的上市申請(qǐng)。Necitumumab的申請(qǐng)適應(yīng)癥為與化療聯(lián)用作為晚期鱗狀非小細(xì)胞肺癌的一線用藥。在一個(gè)有1093人參加的三期臨床試驗(yàn)中，一線化療藥物加入necitumumab后中值生存期從9.9個(gè)月延長至11.5個(gè)月。很多專家認(rèn)為這個(gè)療效太輕微，而禮來CEO則說那是因?yàn)檫@些人沒有得肺癌。

【藥源解析】：這個(gè)產(chǎn)品從幾方面來看都是一個(gè)雞肋藥物。在這個(gè)名為SQUIRE的關(guān)鍵三期臨床試驗(yàn)中，necitumumab只延長1.6個(gè)月總生存期，而三級(jí)以上毒性和嚴(yán)重毒性均比化療組高出10個(gè)百分點(diǎn)（72%， 48%對(duì)62%，38%）。加入necitumumab應(yīng)答率只比化療高2個(gè)百分點(diǎn)（31%對(duì)29%）。用藥組絕大多數(shù)病人沒有完成實(shí)驗(yàn)（538人有529人因各種原因退出，主要是腫瘤復(fù)發(fā)）。但因用藥組和對(duì)照組病人在退出試驗(yàn)后使用其它療法的人數(shù)和方法相近，所以這1.6個(gè)月被認(rèn)為是necitumumab的功勞。這個(gè)實(shí)驗(yàn)非雙盲實(shí)驗(yàn)因?yàn)镋GFR抗體會(huì)造成特有的紅疹，所以醫(yī)生和病人很容易發(fā)現(xiàn)誰用了necitumumab。當(dāng)然這也是necitumumab的一個(gè)不良反應(yīng)。

Necitumumab和另一個(gè)禮來EGFR抗體Erbitux機(jī)理一樣，只不過后者是嵌合蛋白而necitumumab是人源蛋白，所以理論上副作用會(huì)更小。但實(shí)際上無論療效和副作用這兩個(gè)產(chǎn)品都幾乎一模一樣。Erbitux在同樣人群、同樣設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)中延長1.2個(gè)月生存期，應(yīng)答率比療高4個(gè)百分點(diǎn)，三級(jí)以上毒性高5個(gè)百分點(diǎn)。結(jié)果FDA和EMA均拒絕了Erbitux在這個(gè)適應(yīng)癥的申請(qǐng)。

鑒于Erbitux的經(jīng)歷以及PD-1抑制劑可能會(huì)很快用于非小細(xì)胞肺癌的一線治療，necitumumab即使獲得多數(shù)專家認(rèn)同也會(huì)有相當(dāng)數(shù)量專家反對(duì)，但我估計(jì)這個(gè)產(chǎn)品被斃掉的可能更大。雖然說生命難以用金錢衡量，病人多一個(gè)選擇理論上有利無害，而且有少數(shù)病人顯著受益。但是這個(gè)藥物至少會(huì)和Erbitux價(jià)格一樣，在現(xiàn)在醫(yī)療資源日趨緊張的大環(huán)境下性價(jià)比已經(jīng)成為審批的一個(gè)因素（雖然FDA原則上不考慮價(jià)格問題）。

作為一線藥物1.6個(gè)月生存期雖然不算長，但也得辯證地看這個(gè)療效。如日中天的Opdivo在非鱗癌Opdivo作為二線藥物也僅延長2.8個(gè)月生存期。Opdivo作為二線藥物在鱗癌只有15%應(yīng)答，1年生存率為41%，但FDA僅用四個(gè)工作日就批準(zhǔn)了這個(gè)適應(yīng)癥。盡管適用人群不同，但是如果把延長的生命折算成$$，這兩個(gè)產(chǎn)品療效也只是50步和100步的差異，并非天壤之別。但這兩個(gè)產(chǎn)品的命運(yùn)卻可能是一個(gè)天上，一個(gè)地下。參與新藥競爭的企業(yè)都應(yīng)該意識(shí)到這個(gè)殘酷的現(xiàn)實(shí)。

【新聞事件】：美國FDA今天批準(zhǔn)了福泰制藥的Orkambi，用于治療12歲或以上的帶有F508del基因變異的囊性纖維化患者。5月12日，美國FDA的一個(gè)專家小組以12票贊成，1票反對(duì)的懸殊投票支持Orkambi上市。Orkambi是第一個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)用于治療2個(gè)基因變異的囊性纖維化藥物。

【藥源解析】：囊性纖維化（cystic fibrosis，CF）是一種因CF基因突變引起的嚴(yán)重遺傳性疾病。囊性纖維化患者在美國大約有3萬人，是在白種人中最常見的致命性遺傳性疾病。囊性纖維化最常見的基因突變是F508del突變，其中從父母各遺傳一個(gè)F508del突變的患者約占患者總數(shù)的一半。F508del變異的基因表達(dá)一種不正常的蛋白，引起人體上皮細(xì)胞氯離子通道的調(diào)節(jié)缺陷，導(dǎo)致呼吸道黏膜上皮的水和電解質(zhì)跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，致使黏液腺分泌物中的酸性糖蛋白含量明顯升高，造成分泌物粘稠，從而影響患者的胃腸道和呼吸系統(tǒng)，包括慢性梗阻性肺部病變、胰腺外分泌功能異常、和汗液電解質(zhì)異常升高等。

囊性纖維化不能治愈。目前的主要療法還僅限于防止感染（比如使用抗生素），擴(kuò)張支氣管等改善癥狀的治療方案。Orkambi是繼Kalydeco之后美國FDA批準(zhǔn)的第二個(gè)直接抵消遺傳缺陷的囊性纖維化藥物。Orkambi也是第一個(gè)獲批用于治療2個(gè)基因變異的CF藥物。

Orkambi是Kalydeco（通用名：ivacaftor）和lumacaftor的復(fù)方組合，每片含有125毫克的ivacaftor和200毫克的lumacaftor。Kalydeco在2012年獲得FDA批準(zhǔn)上市，治療一種極罕見的G551基因突變的囊性纖維化，而lumacaftor是新分子實(shí)體，之前沒有獲得FDA批準(zhǔn)上市。在2個(gè)共有1108位CF患者參與的雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床實(shí)驗(yàn)中，這些患者都是12歲或以上且伴有F508del突變。患者每日2次、每次服用2片的Orkambi，和安慰劑組相比肺功能獲得改善。和藥物相關(guān)的最常見不良事件包括呼吸急促、上呼吸道感染、惡心、腹瀉、和皮疹。如果婦女使用Orkambi還可能增加月經(jīng)異常。

Kalydeco雖然早在2012年就獲得FDA批準(zhǔn)上市，但適用人群只是一種極為罕見的G551基因突變的患者，僅占所有CF人數(shù)的4%。F508del突變是囊性纖維化最大的患者群體，12歲或以上的患者在美國就有8500左右。遺憾的是Orkambi的療效還不夠突出，雖然和安慰劑相比達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著，但僅僅平均提高患者3%左右的肺功能。而且Orkambi勢必收費(fèi)高昂（但預(yù)計(jì)低于單藥Kalydeco的30萬美元），為了這點(diǎn)療效能否說服支付方慷慨解囊還要有待時(shí)間的考證。

【新聞事件】：根據(jù)The Wall Stret Journal 6月30日?qǐng)?bào)道，美國司法部因?yàn)橹Z華支付回扣的促銷行為違反了美國《虛假申報(bào)法》(False Claims Act)，今日向紐約聯(lián)邦法院訴其醫(yī)療欺詐。要求諾華除了支付因醫(yī)療欺詐給聯(lián)邦政府帶來的損失之外，再額外處罰罰金共33.5億美元。2010年9月，諾華因類似原因也曾遭到聯(lián)邦訴訟，最終諾華以支付4.225億美元獲得庭外和解。作為和解的一部分，諾華與美國健康與人類服務(wù)部（HHS）簽署了一份為期5年的企業(yè)誠信協(xié)議。

【藥源解析】：和腐敗一樣，制藥企業(yè)的非法營銷也屢禁不止。近些年因不當(dāng)營銷被美國聯(lián)邦處罰的制藥巨頭有：強(qiáng)生（22億美元，回扣營銷，2013年11月）、雅培（16億美元，不當(dāng)營銷，2013年5月）、葛蘭素史克（30億美元，欺詐營銷，2012年7月）、默克（9.5億美元，虛假宣傳，2011年）、輝瑞（23億美元，夸大適應(yīng)癥范圍，2009年）、和禮來（14.5億美元，不當(dāng)營銷，2009年）等。被美國政府處罰最大的一單當(dāng)屬武田制藥，高達(dá)60億美元，不過是因?yàn)楸豢仉[瞞旗下藥物艾可拓的致癌風(fēng)險(xiǎn)。因非法營銷（賄賂）被中國政府處罰最多的外企是葛蘭素史克，2014年9月被湖南省長沙市中級(jí)人民法院判處罰金人民幣30億元。

支付回扣促銷是藥企常見的違法行為之一。其它常見的違法行為還有：醫(yī)保價(jià)格欺詐（虛報(bào)產(chǎn)品價(jià)格）、非法推廣（超適應(yīng)癥推廣或其它欺詐性營銷行為）、和商業(yè)壟斷（非法或與其他它企業(yè)勾結(jié)保持產(chǎn)品的專利保護(hù)期）等。美國司法部在本次案件中訴諾華對(duì)Myfortic和Exjade兩種藥的非法營銷，稱諾華為了讓器官移植患者棄用其它競爭藥品改換諾華的Myfortic，采用返利和打折的形式向藥店和分銷商支付回扣。因此導(dǎo)致Medicare（聯(lián)邦醫(yī)療保險(xiǎn)）和Medicaid（醫(yī)療補(bǔ)助）支付額外的費(fèi)用。

美國政府對(duì)付欺詐通常“心狠手辣”，要求三倍賠償損害加罰金，外加其它民事和刑事處罰。比如這次案件中的15.2億美元是對(duì)Medicare和Medicaid在2004年至2013年因諾華回扣造成損失的賠償，這是Medicare 和Medicaid實(shí)際額外支付數(shù)額的三倍。在此期間共發(fā)生16.6萬單虛假報(bào)銷，每次虛假報(bào)銷的罰金是5500美元至11000美元，罰金總額是18.3億美元。

對(duì)于大多數(shù)類似的官司制藥企業(yè)會(huì)選擇庭外和解，和解通常包括支付一定數(shù)額的罰金，并且簽署一份包括對(duì)雇員和營銷相關(guān)的職業(yè)培訓(xùn)等企業(yè)誠信協(xié)議。如果不選擇庭外和解，一旦法院判處違法，藥企可能會(huì)被拒絕加入美國聯(lián)邦醫(yī)療保健的項(xiàng)目。也和大多數(shù)非法營銷案件相仿，司法部這次發(fā)現(xiàn)諾華的非法行為是因?yàn)橹Z華前雇員David Kester（銷售經(jīng)理）和其他員工的舉報(bào)。舉報(bào)人將獲得15%至25%聯(lián)邦民事罰款的分成。到目前為止獲得獎(jiǎng)金分成最高的可能是TAP制藥（雅培和武田合資企業(yè)）的前銷售副總裁，其個(gè)人總共獲得了超過1.2億美元的罰款分成。

美國政府對(duì)非法行為的處罰不能說不嚴(yán)，那么為什么還有這么多企業(yè)鋌而走險(xiǎn)繼續(xù)違法呢，當(dāng)然是利益所趨。盡管刑事和民事處罰案的罰金額逐年上升，依然低于制藥企業(yè)因非法營銷的額外收入。據(jù)說一些公司甚至預(yù)留了可能的罰金。

【新聞事件】：6月29日，西班牙PharmaMar制藥公司的抗癌實(shí)驗(yàn)藥PM1183（lurbinectedin）的一個(gè)3期臨床（NCT02421588）注冊了第一個(gè)病人。PM1183是RNA聚合酶II抑制劑，用于治療鉑類耐藥的卵巢癌（PROC）。這個(gè)叫做CORAIL的隨機(jī)、開放標(biāo)簽的國際多中心3期臨床預(yù)計(jì)招募420位不可切除的、對(duì)鉑類藥物耐藥的晚期卵巢癌患者。頭對(duì)頭和托泊替康（topotecan）、聚乙二醇化脂質(zhì)體阿霉素（PLD）等比較療效和安全性。一級(jí)實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)是無進(jìn)展生存期，二級(jí)實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)是總生存期、總生存率、和患者生活質(zhì)量的改善。6月27日，浙江中醫(yī)藥大學(xué)宣布美國FDA同意其抗癌中藥康萊特注射液進(jìn)入3期臨床研究，治療晚期胰腺癌。康萊特是從傳統(tǒng)中藥薏苡仁中提取的一種細(xì)胞毒素類中藥注射劑，據(jù)說還能提高機(jī)體的免疫功能，保護(hù)正常組織細(xì)胞功效。康萊特是第一個(gè)在美國本土進(jìn)入三期臨床的中藥注射劑。

【藥源解析】：無容置疑，抗癌免疫療法、PSCK9抑制劑是當(dāng)下制藥工業(yè)最紅火的高大上產(chǎn)品。相關(guān)新聞也鋪天蓋地，比如這兩天的報(bào)道有“FDA接受Juno Therapeutics的CAR-T細(xì)胞療法JCAR017的1期臨床申報(bào)（IND），治療復(fù)發(fā)/難治性的B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤”、“新基制藥投資10億美元和Juno聯(lián)合開發(fā)抗癌免疫療法”等。當(dāng)然制藥工業(yè)對(duì)顛覆性產(chǎn)品的追逐無可非議，我們昨天還討論了如何才能不站錯(cuò)隊(duì)，不錯(cuò)過發(fā)現(xiàn)下一個(gè)顛覆性新藥產(chǎn)品的機(jī)會(huì)。尤其是在去年諾華報(bào)道其CAR-T藥物CLT019在一個(gè)復(fù)發(fā)性/無應(yīng)答B(yǎng)細(xì)胞急性白血病的臨床實(shí)驗(yàn)中達(dá)到90%的完全應(yīng)答率之后，許多人相信免疫療法可能是最有可能成為治愈癌癥的一個(gè)顛覆性發(fā)現(xiàn)。

如果你有足夠的資金承擔(dān)風(fēng)險(xiǎn)、是個(gè)“大玩家”，即使沒趕上免疫療法這班車也可以象新基這樣和Juno、Kite Pharma、Bluebird Bio等擁有高大上產(chǎn)品的公司合作甚至收購，當(dāng)然合作或收購的價(jià)格不菲。要么你就必須做“伯樂”，甄別那些可能成為“千里馬”的潛力項(xiàng)目。當(dāng)然還有一群人數(shù)十年如一日，默默地從事那些一度紅火，但后來被制藥工業(yè)幾乎拋棄了研究領(lǐng)域。

細(xì)胞毒素和免疫療法或者靶向療法相比，如果不是最近幾年抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）的興起幾乎要被人忘掉。PM1183是一種海洋天然產(chǎn)物的衍生物，能和DNA小溝不可逆地結(jié)合（形成共價(jià)鍵）。PM1183對(duì)DNA的加成導(dǎo)致了DNA雙鏈斷裂并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。在體外實(shí)驗(yàn)中，PM1183對(duì)多種腫瘤細(xì)胞顯示強(qiáng)效細(xì)胞毒性。目前PharmaMar開展了PM1183的多個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)，用于治療復(fù)發(fā)性卵巢癌、肺癌、乳腺癌和胰腺癌等。在一個(gè)2期卵巢癌臨床實(shí)驗(yàn)中，PM1183治療組的無進(jìn)展生存期為5.7個(gè)月，高于托泊替康對(duì)照組的1.7個(gè)月。

“康萊特”注射液由中國工程院院士、浙江中醫(yī)藥大學(xué)李大鵬課題組從傳統(tǒng)中藥薏苡仁(coix seed)中提取制備，早在1995年就作為抗腫瘤注射劑獲得國家藥監(jiān)局上市。而且自2005開始獲得批準(zhǔn)在俄國銷售。“康萊特”有效成分的抗癌作用類似細(xì)胞毒素，據(jù)稱除了殺死癌細(xì)胞之外還能抑制癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。在胰腺癌2期臨床試驗(yàn)中,康萊特治療組患者的中位生存期比常用抗癌藥對(duì)照組提高了1.9個(gè)月，客觀緩解率提高了85.7%，中位無進(jìn)展生存期也有明顯延長。“康萊特”和已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)上市的天然產(chǎn)物青蒿素、麻黃素不同，如果獲批上市將是中國在美上市的第一個(gè)真正意義的中藥制劑。衷心希望以上“康萊特”的2期臨床結(jié)果能在更多樣本的3期實(shí)驗(yàn)中得到驗(yàn)證。該臨床研究預(yù)計(jì)招募750位胰腺癌患者，而且據(jù)說需要3-4年才能完成。

“不論白貓黑貓，能捉到老鼠的就是好貓”。只要和現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)療法相比顯示明顯優(yōu)勢，填補(bǔ)未滿足醫(yī)療需求的新藥都是制藥工業(yè)和患者的需要。比如鉑類耐藥的卵巢癌預(yù)后差，目前的治療手段有限，即使象聚乙二醇化脂質(zhì)體阿霉素（PLD）也已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)，成為治療卵巢癌的二線方案。

【新聞事件】：上周瑞士大佬Ernesto Bertarelli成立一個(gè)擁有20億美元資本，名為Gurnet的生物技術(shù)投資公司，由賽諾菲前CEO Chris Viehbacher 掛帥。對(duì)于如何投資這20億美元，Viehbacher表示一不能追逐熱點(diǎn)如抗癌，二不能跟隨大藥廠的投資理念。當(dāng)然他并沒有指出具體領(lǐng)域或項(xiàng)目。

【藥源解析】：最近幾個(gè)大藥如丙肝藥物、PD-1抑制劑、PSCK9抑制劑的競爭歷程讓所有制藥企業(yè)意識(shí)到及時(shí)加入這類大產(chǎn)品競爭的重要性。如果你輸在起跑線太多那么即使你是輝瑞、禮來這樣的武林高手也只能望洋興嘆。所以有些企業(yè)為了不錯(cuò)過下一個(gè)可能的大產(chǎn)品，不惜花巨資冒險(xiǎn)搶占制高點(diǎn)。施貴寶12億美元收購Flexus是個(gè)突出的例子。

首先要說的是歷史已多次表明大潮在沒有形成之前和小潮沒什么區(qū)別，所以依靠生物學(xué)結(jié)果或臨床前數(shù)據(jù)判斷一個(gè)項(xiàng)目是否能產(chǎn)生顛覆性藥物的可靠性很差。如同伯樂相馬的故事，千里馬不僅和其它馬看上去差不多，而且可能吃的更多，招人煩。但在項(xiàng)目早期現(xiàn)在還幾乎沒有人能有伯樂的眼光。那么如何增加你趕上下一個(gè)大潮的機(jī)會(huì)呢？

Viehbacher說的那兩點(diǎn)很重要。跟蹤熱門領(lǐng)域如I-O顯然是個(gè)誤區(qū)。這是重走長征路，雖然走的路一樣但已經(jīng)沒有太大意義。對(duì)待錯(cuò)過大潮的正確態(tài)度是抽自己幾個(gè)嘴巴然后繼續(xù)尋找下一個(gè)熱點(diǎn)，而不是幻想你還是上一個(gè)熱點(diǎn)的參與者。大藥廠的經(jīng)營模式?jīng)Q定了他們對(duì)某些風(fēng)險(xiǎn)的本能規(guī)避，但一旦某個(gè)顛覆性技術(shù)有了雛形，大藥廠對(duì)于快速完善這個(gè)技術(shù)還是有非常大的優(yōu)勢和冒險(xiǎn)精神的，默沙東開發(fā)Keytruda是個(gè)很好的例子。

Viehbacher雖然沒有指出哪個(gè)領(lǐng)域可能是下一個(gè)熱門，但這個(gè)問題基本是由疾病負(fù)擔(dān)和技術(shù)成熟程度決定的。常見病如中樞疾病、腎功能障礙、NASH，罕見病如耐藥菌感染、ALS、DMD等都可能。

具體項(xiàng)目選擇上也有一定規(guī)律。一是要和現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)療法或者機(jī)理上，或者優(yōu)化、篩選方法上有很大區(qū)別。當(dāng)然機(jī)理上區(qū)別很大可能是比標(biāo)準(zhǔn)療法好很多但也可能差很多。也有可能和標(biāo)準(zhǔn)療法殊途同歸，雖然機(jī)理不同但臨床療效無區(qū)別。但在沒有伯樂的時(shí)代把雞蛋放在不同的籃子里是個(gè)無奈的辦法。和已有機(jī)理很類似或者優(yōu)化、選拔藥物方式?jīng)]有變化找到顛覆性藥物的可能性很小。

二是資本和基礎(chǔ)研究的支持要適度。如果你的項(xiàng)目只有你一家感興趣，三年五載也沒有基礎(chǔ)研究進(jìn)展或者競爭對(duì)手專利出現(xiàn)，那即使這是一個(gè)優(yōu)質(zhì)項(xiàng)目僅憑一家之力，無論你是大集團(tuán)還是諾獎(jiǎng)?lì)I(lǐng)銜的超級(jí)研發(fā)團(tuán)隊(duì)，都難以有效地推進(jìn)項(xiàng)目的進(jìn)展。這樣的資本效率得不償失。當(dāng)然相反的情況是過多的資本關(guān)注某個(gè)領(lǐng)域。雖然進(jìn)展很快但僧多粥少，即使技術(shù)問題快速得到解決但市場相對(duì)于競爭者太小，不足以回報(bào)資本。

顛覆性項(xiàng)目的執(zhí)行也要和普通項(xiàng)目有所區(qū)別。要想讓千里馬日跑一千，就要允許它不跑的時(shí)候也比其它馬多吃幾擔(dān)糧食。不能按普通項(xiàng)目Kill the losers的標(biāo)準(zhǔn)隨便終止顛覆性項(xiàng)目。項(xiàng)目早期出現(xiàn)生命表征消失的情況非常多，如每一次都放棄急救那哪個(gè)項(xiàng)目也存活不下來。即使最強(qiáng)大的團(tuán)隊(duì)、即使有多家企業(yè)并肩作戰(zhàn)，極少有項(xiàng)目不經(jīng)歷九死一生能成功上市。當(dāng)然過猶不及，資本不是無窮無盡的。和其它規(guī)則一樣，平衡是關(guān)鍵。即要鍥而不舍，也要見機(jī)行事，這即是廢話也是對(duì)drug hunter判斷力的恭維。Kill the losers是保護(hù)資本的必要策略，但persistence卻是成功最重要的素質(zhì)之一。比其他人能更好地平衡不到長城非好漢和不撞南墻不死心是Viehbacher掌管這20億的原因之一吧。

缺乏明顯療效是新藥開發(fā)失敗的最重要原因。雖然動(dòng)物和人，疾病模型和疾病本身有著巨大區(qū)別，但實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型依然是預(yù)測后期臨床療效，降低臨床開發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的最重要步驟之一。之前我們討論了如何對(duì)待動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的療效數(shù)據(jù)，比如動(dòng)物實(shí)驗(yàn)要評(píng)價(jià)（一）療效的大小，是否統(tǒng)計(jì)性顯著、（二）陰性/陽性對(duì)照是否異常、（三）量效曲線是否異常、（四）重復(fù)性、（五）生物標(biāo)記，療效是否通過項(xiàng)目靶點(diǎn)而產(chǎn)生等因素。現(xiàn)在我們談?wù)効鼓[瘤動(dòng)物模型的演變。

腫瘤是在新藥開發(fā)過程中動(dòng)物模型較完善的一門學(xué)科。即使如此，臨床前的療效還常常不能轉(zhuǎn)換化到臨床認(rèn)證。目前常見的腫瘤動(dòng)物模型有小鼠接種腫瘤模型（包括鼠源或人源）、皮下異位移植腫瘤模型（PDX，包括體外生長或直接來自患者）、原位移植腫瘤模型（PDOX，轉(zhuǎn)移性腫瘤模型）、轉(zhuǎn)基因“腫瘤鼠”模型、以及“Xenopatients/Avatars”等。小鼠接種模型因?yàn)椴僮骱喴住⒊闪雎矢摺r(jià)格低廉等原因，尤其作為篩選模型而被廣泛應(yīng)用于抗癌藥物研發(fā)。1969年，Rygaard and Povlsen醫(yī)生首次把來自一個(gè)71歲直腸癌腫患的腫塊直接移植到缺乏胸腺細(xì)胞和T細(xì)胞的小鼠（裸鼠）改變了腫瘤研究領(lǐng)域【1】。這是人類首次把人類腫瘤腫塊移植到小鼠皮下生長，開始了腫瘤研究的新紀(jì)元。

皮下異位移植腫瘤模型（PDX）通常把來自患者腫瘤的腫塊直接移植到免疫缺陷小鼠的皮下。與傳統(tǒng)細(xì)胞株建立的腫瘤模型相比，異位移植腫瘤模型減少了體外培養(yǎng)步驟，保持了臨床腫瘤細(xì)胞的形態(tài)和分子生物學(xué)特征，因而更好地模擬人類腫瘤并預(yù)測臨床療效。雖然在小鼠皮下生長的腫瘤和供體的高分化腺癌相似，但是大多數(shù)人體實(shí)體瘤在免疫功能低下的小鼠皮下種植不發(fā)生轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移性細(xì)胞株移植皮下之后也伴隨著極低的轉(zhuǎn)移率。受體/靶點(diǎn)/靶蛋白的表達(dá)情況也可能發(fā)生變化，因此不能很好地模擬人類腫瘤的微環(huán)境，從而影響了它在研究人類腫瘤轉(zhuǎn)移特征方面的價(jià)值。

Sordat課題組是最早報(bào)道原位移植腫瘤模型（PDOX）的實(shí)驗(yàn)室之一【2】。PDOX是將患者腫塊（或細(xì)胞/組織）移植到該腫瘤的源發(fā)器官，比如肝癌實(shí)體瘤（細(xì)胞）移植到肝臟、胃癌腫塊（細(xì)胞）移植到胃，這樣保持了腫瘤組織與其起源相同的體內(nèi)微環(huán)境，相對(duì)異位移植具有更高的臨床相關(guān)性，降低假陽性發(fā)生率。尤其重要的是原位移植模型的腫瘤類似人體腫瘤容易發(fā)生轉(zhuǎn)移。1982年，Sordat研究團(tuán)隊(duì)把直腸癌細(xì)胞株注入裸鼠的大腸，長出腫瘤且腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移。后來的研究表明，腫瘤在宿主體內(nèi)表達(dá)侵襲轉(zhuǎn)移能力，不但需要具備合適的移植環(huán)境，而且還依賴于腫瘤細(xì)胞之間、腫瘤細(xì)胞與宿主之間的相互作用。原位移植比通過尾靜脈、門靜脈、左心室、骨、脾、淋巴結(jié)等多途徑注射腫瘤細(xì)胞引起的腫瘤轉(zhuǎn)移更能模擬人類腫瘤轉(zhuǎn)移。除了直接移植患者腫塊和原位接種腫瘤細(xì)胞之外，原位移植腫瘤模型還可以先在皮下接種，成瘤后再移植至小鼠的原發(fā)器官。這樣先讓人源腫瘤組織在裸鼠皮下適應(yīng)裸鼠體內(nèi)環(huán)境，然后再接種于原發(fā)器官，有利于保證移植瘤的存活率。這類技術(shù)與直接原位移植瘤模型一樣充分展示人源腫瘤的生物學(xué)特性，與裸鼠皮下和腹腔移植瘤相比，其侵襲和轉(zhuǎn)移能力均優(yōu)于后者。自上世紀(jì)九十年代起，人們已經(jīng)廣泛使用來自患者的原位移植瘤模型，其中包括直腸癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、以及胃癌模型等。

1988年4月，哈佛大學(xué)的Philip Leder和Timothy Stewart通過基因工程的方法，培育了一種高度易感乳腺癌的小鼠。這種轉(zhuǎn)基因的“腫瘤鼠”（也叫哈佛鼠）的Myc基因能被對(duì)激素敏感的鼠源乳腺腫瘤病毒誘導(dǎo)產(chǎn)生乳腺癌。“哈佛鼠”的專利申請(qǐng)也作為首例動(dòng)物專利曾在十多年前被炒得沸沸揚(yáng)揚(yáng)。“腫瘤鼠”具有免疫活性，而不是象裸鼠那樣具有免疫缺陷，能夠研究腫瘤在腫瘤周圍組織的微環(huán)境中的發(fā)展以及抗癌藥物的分子和組織病理學(xué)影響。而且這種自發(fā)性“腫瘤鼠”模型可以明顯縮短動(dòng)物模型的實(shí)驗(yàn)周期。再后來又開發(fā)了更復(fù)雜實(shí)驗(yàn)技術(shù)，其中包括同源重組、以及Cre-loxP系統(tǒng)激活腫瘤基因和敲除特定器官的腫瘤抑制基因等。在過去二十余年轉(zhuǎn)基因“腫瘤鼠”模型尤其在科研機(jī)構(gòu)曾一統(tǒng)天下，占據(jù)腫瘤動(dòng)物模型的大半壁江山。

2006年，約翰?霍普金斯大學(xué)的Hidalgo課題組報(bào)道采用嚴(yán)重免疫缺陷小鼠建立的移植瘤小鼠模型。比如他們使用一類肥胖糖尿病聯(lián)合免疫缺陷（NOD-SCID）的小鼠，但是這種小鼠模型的腫瘤依然不大會(huì)轉(zhuǎn)移。為了和五十年前的異位移植模型顯示區(qū)別，Hidalgo課題組賦予這個(gè)老模型一個(gè)新名稱—“Xenopatients”或“Avatars”。筆者認(rèn)為這類模型是新瓶裝舊酒，而且這類“新瓶里的舊酒”在2014年10月竟被登上《科學(xué)》雜志封面【3】。50年過去了，腫瘤動(dòng)物模型幾乎又回歸當(dāng)初，今天藥廠廣泛采用的腫瘤移植模型和Rygaard/Povlsen當(dāng)初的實(shí)驗(yàn)沒有什么本質(zhì)上的區(qū)別。

【參考文獻(xiàn)】
1、 Rygaard, J. & Povlsen, C. O. Heterotransplantation of a human malignant tumor to 'nude' mice. Acta Pathol. Microbiol. Scand. 77, 758–760 (1969).
2、 Wang, W. R. et al. in Immune-Deficient Animals — 4th International Workshop on Immune-Deficient Animals in Experimental Research (ed. Sordat, B.) 239–245 (Karger, 1982)
3、 Robert M. Hoffman“Patient-derived orthotopic xenografts: better mimic of metastasis than subcutaneous xenografts”《Nature Reviews Cancer》2015年6月18日（doi:10.1038/nrc3972）。

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【新聞事件】：最近網(wǎng)上吵吵嚷嚷的一項(xiàng)大型臨床研究指出，服用“偉哥”等5型磷酸二酯酶（PDE5）抑制劑類藥物的男士，罹患一種叫黑色素瘤的皮膚癌風(fēng)險(xiǎn)和一般人相比要高出21%。更有一些文章以“要man還是要命？偉哥或增加男性皮膚癌風(fēng)險(xiǎn)”等為醒目標(biāo)題，致使服用這類藥物的一些男士憂心忡忡。同時(shí)，NeuroRx聲稱發(fā)現(xiàn)了一種新型抗抑郁藥能明顯防止躁郁癥自殺的想法，這讓一些投資人躍躍欲試。不久前一個(gè)29歲的年輕人把只有一個(gè)花500萬美元買來的阿爾茨海默實(shí)驗(yàn)藥的生物制藥公司Axovant Science成功IPO，創(chuàng)造了半年之內(nèi)把500萬美元變成30億美元的神話。

【藥源解析】：之所以會(huì)發(fā)生這些聽起來幾乎是不可思議的事情，是因?yàn)槠胀ㄏM(fèi)者對(duì)藥品，尤其對(duì)新藥開發(fā)還不夠了解。對(duì)療效、副作用、以及一個(gè)藥品的價(jià)值只是一知半解，容易被媒體或藥廠的宣傳所誤導(dǎo)。當(dāng)然藥品顯示療效和副作用的機(jī)制非常復(fù)雜，一些現(xiàn)象即使業(yè)內(nèi)專家也無法解釋。比如2014年NCI發(fā)表在JAMA Oncology的一篇文章指出，2009年至2013年批準(zhǔn)上市的抗癌藥，縮小腫瘤和延長生存期并沒有成正相關(guān)。

眾所周知，一個(gè)藥物的療效和安全性要經(jīng)過人體臨床實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，通常是有足夠樣本的隨機(jī)、雙盲、和對(duì)照實(shí)驗(yàn)。以紐約大學(xué)泌尿和人口健康學(xué)助理教授Stacy Loeb博士為首的研究團(tuán)隊(duì)分析了瑞典的20235份信息較全的醫(yī)療檔案，其中發(fā)現(xiàn)有4065個(gè)男士在2006年至2012年之間診斷有黑色素瘤。而這些患者當(dāng)中的435個(gè)在此期間至少使用過一次PDE5抑制劑類壯陽藥，和沒有服用過這類藥物的男士相比幾率高21%，但只對(duì)早期黑色素瘤患者顯示統(tǒng)計(jì)學(xué)區(qū)分。對(duì)晚期患者則沒有表現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著。罹患另一種叫做基底細(xì)胞癌（basal cell carcinoma）的皮膚癌的幾率則沒有明顯不同。

自去年的一篇報(bào)道指出服用“偉哥”和黑色素瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)以來，網(wǎng)上一直在討論使用PDE5抑制劑類壯陽藥是否會(huì)增加罹患黑色素瘤的風(fēng)險(xiǎn)。這次實(shí)驗(yàn)樣本更多，而且包括多個(gè)PDE5抑制劑，表面上看來進(jìn)一步證實(shí)了之前的臨床結(jié)果。其實(shí)不然，前一個(gè)研究完全沒有考慮服藥的次數(shù)和用藥周期，而在后一個(gè)研究中，和黑色素瘤風(fēng)險(xiǎn)增高聯(lián)系最強(qiáng)的是那些只服用一個(gè)處方的PDE5抑制劑，其中包括禮來的西力士（Cialis）、拜耳和葛蘭素史克的艾力達(dá)（Levitra）、和輝瑞的偉哥（Viagra）。服用這類藥物的次數(shù)和導(dǎo)致黑色素瘤的風(fēng)險(xiǎn)并不成正比。換言之，長期服用PDE5抑制劑并沒有增加罹患皮膚癌的可能性。

我們知道合理解釋一個(gè)藥物的作用通常包括一個(gè)正相關(guān)的量效關(guān)系，顯然這是以上臨床分析結(jié)果所無法解釋的。即使這篇文章的通訊作者Stacy Loeb教授也同意把PDE5抑制劑和黑色素瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)聯(lián)系起來為時(shí)過早。她對(duì)這個(gè)實(shí)驗(yàn)結(jié)果提出一個(gè)挺有意思的解釋，就是使用這類壯陽藥的人群通常相對(duì)富有（保險(xiǎn)公司通常不支付），相應(yīng)地旅行、度假、曬太陽的機(jī)會(huì)也相對(duì)較多，多曬太陽會(huì)明顯增加罹患黑色素瘤的幾率。所以她認(rèn)為更應(yīng)該多使用防曬霜，而不是擔(dān)心這類藥物潛在的黑色素瘤副作用。

NeuroRx制藥公司由哥倫比亞大學(xué)的一個(gè)精神病學(xué)家Daniel Javitt和其一個(gè)做創(chuàng)業(yè)的兄弟JonathanJavitt共同成立，昨天哥倆聲稱他們公司的一個(gè)組合實(shí)驗(yàn)藥在一個(gè)有7個(gè)躁郁癥患者參與的實(shí)驗(yàn)中能有效地預(yù)防躁郁癥患者自殺的想法。這個(gè)復(fù)方組合的有效成分是Latuda和D-cycloserine（D-環(huán)絲氨酸），前者是氯胺酮類抗精神病藥，后者最初用于治療結(jié)核病，后來發(fā)現(xiàn)也對(duì)大腦NMDA受體起作用。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的抑郁癥問卷評(píng)分，所有患者都表現(xiàn)不同程度的緩解，其中4個(gè)患者8周后依然表現(xiàn)完全緩解。但遺憾的是，實(shí)驗(yàn)不僅樣本極少而且沒有對(duì)照組，也就是說在沒有隨機(jī)、雙盲的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)情況下，觀察到的臨床療效有僅僅是安慰劑效應(yīng)的可能，尤其對(duì)于精神類疾病安慰劑效應(yīng)可以高達(dá)70%。

所以消費(fèi)者既不必在“做man”和“要命”之間抉擇，也不必被那些所謂的“顛覆性產(chǎn)品”忽悠而盲目掏腰包。以上的偉哥-黑色素瘤風(fēng)險(xiǎn)實(shí)驗(yàn)不僅只是薈萃分析，而且其“結(jié)論”本身也無法自圓其說。抑郁癥神藥Latuda/D-cycloserine復(fù)方完全可能只是安慰劑效應(yīng)，而Axovant Science只強(qiáng)調(diào)其5HT6拮抗劑的一個(gè)陽性2期臨床數(shù)據(jù)，完全忽略了之前的十幾個(gè)陰性臨床結(jié)果，就象之前藥源分析的那樣，一個(gè)完全無效的藥物每試驗(yàn)20次應(yīng)該有一次顯示p<0.05的陽性結(jié)果（統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著）。

【新聞事件】：一個(gè)由哈佛大學(xué)Lowell E. Schnipper教授為組長的美國臨床腫瘤協(xié)會(huì)（ASCO）工作組6月22日在美國《臨床腫瘤雜志》（Journal of Clinical Oncology）上在線發(fā)表了一個(gè)為抗癌藥打分的“評(píng)分指南”。該指南從生存期療效、副作用、生活質(zhì)量、以及價(jià)格等不同方面為抗癌藥打分。最高分為130分，其中和標(biāo)準(zhǔn)療法相比延長總生存期或無進(jìn)展生存期療效最高可占80分，增加或減少副作用可上下浮動(dòng)20分。如果新藥能明顯緩解癥狀，或致使患者在一定時(shí)間內(nèi)不再需要治療可以額外獎(jiǎng)勵(lì)30分。但是藥品的價(jià)格沒有直接融入評(píng)分，而是分開列表。按照這個(gè)評(píng)價(jià)體系，禮來的重磅產(chǎn)品Alimta不幸得0分，而且每月收費(fèi)高達(dá)9200美元。得分最高的抗癌藥是一個(gè)含曲妥珠單抗（赫賽汀）的三聯(lián)方案，治療HER2陽性乳腺癌得48分，一個(gè)療程收費(fèi)73000美元。

【藥源解析】：我們最近討論過，2015年ASCO年會(huì)的一個(gè)關(guān)鍵技術(shù)外話題就是如何應(yīng)對(duì)日益增高的抗癌藥價(jià)格。目前美國抗腫瘤新藥的平均價(jià)格大約是每月1萬美元，有的甚至高達(dá)3萬美元。這個(gè)價(jià)格是否合理既反映了社會(huì)的整體支付能力，也反映了每個(gè)國家和地區(qū)對(duì)痛苦和生命的不同定價(jià)。當(dāng)然倫理上說生命無價(jià)，但如果一個(gè)藥品超出患者的支付能力則失去其作為藥品的意義。

為了應(yīng)對(duì)持續(xù)上漲的藥價(jià)相繼出現(xiàn)了多種來自政府或民間組織的“定價(jià)指南”或限制。在西方國家最著名的要數(shù)英國國家健康與臨床優(yōu)化研究所（NICE），負(fù)責(zé)評(píng)估英格蘭和威爾士的國民醫(yī)療保健制度可以承擔(dān)哪些藥物。NICE以生活質(zhì)量調(diào)整年（QALY）為基礎(chǔ)來評(píng)價(jià)一個(gè)藥物的花費(fèi)是否合理，通常認(rèn)為一個(gè)QALY內(nèi)花費(fèi)2萬以內(nèi)是合理的，5萬以上則很難獲得NICE的推薦。紐約的Sloan Kettering癌癥中心大概是強(qiáng)烈抵制不合理藥品價(jià)格最強(qiáng)烈的民間組織之一，曾成功迫使數(shù)個(gè)抗癌藥降價(jià)，且降幅高達(dá)50%。最近Sloan Kettering還推出了一套稱為“藥價(jià)算盤”（DrugAbacus）的評(píng)價(jià)系統(tǒng)，幫助患者理解抗癌藥的成本效益。但是這些系統(tǒng)都相對(duì)復(fù)雜，對(duì)絕大多數(shù)患者來說要花很多的時(shí)間去理解。

這次美國臨床腫瘤協(xié)會(huì)（ASCO）推出的評(píng)分系統(tǒng)把抗癌藥復(fù)雜的統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)簡單化，形成一個(gè)簡單得只用一個(gè)數(shù)字表達(dá)的治療價(jià)值（net health benefit）評(píng)分。這個(gè)“治療價(jià)值”指一個(gè)新抗癌藥和標(biāo)準(zhǔn)療法相比的附加療效相比治療引起的副作用。而且ASCO工作組希望最終能做成一個(gè)方便患者和醫(yī)生使用的移動(dòng)應(yīng)用（APP）。和其他評(píng)分系統(tǒng)一樣，ASCO工作組此次推出的治療價(jià)值評(píng)分系統(tǒng)也還遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有完善，還有許多限制。因?yàn)榻^大部分新藥的臨床實(shí)驗(yàn)是和標(biāo)準(zhǔn)療法或安慰劑相比，這個(gè)評(píng)分系統(tǒng)在大多數(shù)情況下并不能直接比較同類新藥（competitors）的價(jià)值，也就是說不能通過這些藥物的得分來直接比較藥物的優(yōu)劣。按照Lowell E. Schnipper教授的話說這個(gè)系統(tǒng)只是為醫(yī)生或患者提供一種協(xié)助作出最合適治療選擇的機(jī)制。而且同一個(gè)藥物針對(duì)不同適應(yīng)癥甚至和不同對(duì)照組比較會(huì)給出不同的評(píng)分。到目前為止，ASCO工作組通過該系統(tǒng)打分的藥物還只有十?dāng)?shù)個(gè)，一些藥物得分較高，比如厄洛替尼（特羅凱）和順鉑加多西他賽或順鉑加吉西他濱相比治療轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌得分44（每月4600美元）、硼替佐米（萬珂）治療中晚期多發(fā)性骨髓瘤得分47（每月7000美元）、阿比特龍（Zytiga）治療前列腺癌得分42（每月7500美元）。而另一些抗癌藥比如羅氏的Avastin和賽諾菲的Jevtana都得了16分，禮來的Alimta不幸墊底得0分。

雖然這些不同的藥價(jià)評(píng)分系統(tǒng)勢必受到來自一些醫(yī)生當(dāng)然還有藥廠等的抵制，但筆者相信在療效和安全性之外，價(jià)格不久也將普遍成為醫(yī)生處方藥物的一個(gè)重要因素。

【藥源解析】：經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）也稱血管成形術(shù)（angioplasty），是一種經(jīng)皮穿刺周圍動(dòng)脈，將球囊導(dǎo)管及（或）支架等治療器械送至冠狀動(dòng)脈，擴(kuò)張、疏通冠狀動(dòng)脈狹窄病變的一種心臟導(dǎo)管治療技術(shù)。根據(jù)美國疾病和控制中心的數(shù)據(jù)，在美國每年有大約5萬人進(jìn)行PCI療法。在中國自1977年第一例經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療開始，PCI已經(jīng)成為挽救冠心病患者最有效的療法之一。

Cangrelor是P2Y12的可逆抑制劑。最早由英國的一個(gè)小公司開發(fā)，后被阿斯利康收購。也是口服可逆抑制劑Brilinta開發(fā)過程中的一個(gè)早期tool compound。結(jié)構(gòu)上Cangrelor含有一個(gè)三磷酸所以Cangrelor不僅不能口服而且半衰期也很短，只有幾分鐘。2003年Medicine’s Company從阿斯利康手里收購了Cangrelor的開發(fā)權(quán)，并且調(diào)整了開發(fā)方向，利用了Cangrelor半衰期很短的特點(diǎn)開發(fā)手術(shù)用藥。Cangrelor的超短半衰期因此成為一個(gè)優(yōu)勢，手術(shù)后一停藥藥效很快消失，理論上降低了出血風(fēng)險(xiǎn)。

盡管如此Cangrelor的開發(fā)飽受磨難。在2個(gè)大型3期臨床實(shí)驗(yàn)中Cangrelor作為心臟搭橋手術(shù)用藥和氯吡格雷相比沒有顯示任何優(yōu)勢。但是Medicine’s Company百折不撓，又做了第三個(gè)3期臨床，結(jié)果顯示對(duì)穩(wěn)定心絞痛患者有更好療效。但FDA專家組在2014年2月還是以7票反對(duì)，2票贊成的投票結(jié)果拒絕了Cangrelor用于心臟搭橋手術(shù)。而且所有專家反對(duì)Cangrelor作為急性心臟病患者手術(shù)前的抗凝藥。兩個(gè)月后FDA也正式拒絕了Cangrelor的上市申請(qǐng)。

Medicine’s Company隨后又更明確了實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)、縮小了適用人群并再一次申報(bào)上市。今年4月15日FDA專家小組終于以9：2的投票結(jié)果支持Cangrelor作為二線藥物上市。2015年1月，Cangrelor獲得EMA批準(zhǔn)在歐盟上市。至此Cangrelor雖然歷經(jīng)磨難但終于熬成正果，但因?yàn)槁冗粮窭讓＠^期且臨床優(yōu)勢微弱，Cangrelor的銷售峰值已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于之前的4億美元。RBC Capital Market分析師Adnan Butt預(yù)計(jì)Cangrelor在美國的銷售峰值大約8千萬至1億美元。Medicine’s Company股票今天小幅上揚(yáng)1%至29.64美元。

上周《Nat. Rev. Drug Discov.》一篇分析顯示設(shè)計(jì)符合類藥性（drug-like）規(guī)則的候選藥物并不能真正增加這些藥物在開發(fā)路程上的成功率。那么現(xiàn)在藥物需要如何設(shè)計(jì)才能保證一定的成功率呢？

首先藥物設(shè)計(jì)不是大學(xué)教科書里講的活性分子設(shè)計(jì)，設(shè)計(jì)活性化合物要容易無數(shù)倍。新藥在今天的藥監(jiān)、支付環(huán)境下想能為投資者帶來回報(bào)必須要顯著區(qū)別于標(biāo)準(zhǔn)療法，即新藥不僅要安全、有效，還要優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)療法。最早的類藥性設(shè)計(jì)主要是為了解決藥代的缺陷，后來選擇性也和這些性質(zhì)掛上勾了。但類藥性只是藥物設(shè)計(jì)的一個(gè)次要考慮，多數(shù)人知道很多藥物違背這些規(guī)則，而符合這些規(guī)則的藥物也大部分無法成藥，具體對(duì)成藥有多大預(yù)測性沒有可靠數(shù)據(jù)。當(dāng)代藥物設(shè)計(jì)的主要目標(biāo)包括足夠的活性、對(duì)大量常見蛋白的選擇性、在目標(biāo)組織在安全劑量下足夠的暴露等。臨床前動(dòng)物療效和安全性依然是重要的選拔標(biāo)準(zhǔn)，但僅僅有療效或沒有毒性還不行，因?yàn)榧訇栃浴⒓訇幮源罅看嬖凇?/p>

療效方面，除非特殊情況新藥確實(shí)需要通過動(dòng)物療效這一關(guān)（但有例外如Kalydeco）盡管很多動(dòng)物模型非常不可靠。不僅要有療效，還要有量效關(guān)系，即高劑量高療效、低劑量低療效。除此之外，現(xiàn)在一般需要有和機(jī)理相關(guān)的生物標(biāo)記的同步移動(dòng)，即劑量、生物標(biāo)記、療效三者同步改變。目標(biāo)組織的藥物濃度加上其活性必須能解釋上面這些變化。現(xiàn)在目標(biāo)靶標(biāo)敲除動(dòng)物被廣泛使用，如果設(shè)計(jì)的藥物在沒有靶點(diǎn)蛋白的動(dòng)物依然有活性，那則被認(rèn)為是脫靶效應(yīng)(off-target effect)。雖然不一定是壞事，但由于缺失的信息太多很少有公司愿意優(yōu)化這類療效，但例外是有的（如Zetia）。如果沒有KO動(dòng)物，至少要用一個(gè)結(jié)構(gòu)類似但無活性的所謂陰性對(duì)照做同樣實(shí)驗(yàn)。如果這個(gè)陰性對(duì)照有療效那也得按脫靶效應(yīng)算。很多人不理解為什么一定要mechanism based efficacy。簡單的回答是這是風(fēng)險(xiǎn)控制的一個(gè)機(jī)制，雖然有成功案例，但作為一個(gè)模式無法持續(xù)。

安全性方面，新藥不僅在合理劑量不能有急性、慢性毒性以及對(duì)消化、中樞、循環(huán)等系統(tǒng)的干擾，還得規(guī)避罕見但致命副作用的風(fēng)險(xiǎn)。最有名的是hERG活性。這個(gè)離子通道會(huì)導(dǎo)致QT波（心電圖的一個(gè)指標(biāo)）延長，而QT延長和一種極罕見的心臟副作用有微弱的關(guān)聯(lián)。但由于這個(gè)毒性的嚴(yán)重性現(xiàn)在一般藥物要避免hERG活性。

藥代也是一個(gè)必須優(yōu)化的指標(biāo)，除了無藥可治的罕見病或威脅生病疾病如癌癥，一日一次給藥幾乎是必須。一是病人使用方便，二是這是個(gè)相對(duì)容易解決的問題。因?yàn)镻K缺陷被后來藥物超過是個(gè)愚蠢的錯(cuò)誤。

現(xiàn)在慢性病人都同時(shí)服用多種藥物，所以藥物相互作用是個(gè)必須優(yōu)化的指標(biāo)，尤其是劑量較大的藥物。藥物不能抑制或誘導(dǎo)代謝酶如CYP的活性，也最好不要通過一種代謝酶清除，因?yàn)槿绻@個(gè)酶被其它藥物抑制則會(huì)引起血藥濃度的大幅度變化。

和標(biāo)準(zhǔn)療法的區(qū)別一般是用標(biāo)準(zhǔn)藥物和實(shí)驗(yàn)藥物在上面這些指標(biāo)比較。但臨床前模型很少有真正可靠的，最可靠辦法的還是作用機(jī)理的區(qū)分。機(jī)理正交也為和標(biāo)準(zhǔn)療法的復(fù)方組合成為可能。

當(dāng)代藥物優(yōu)化指標(biāo)眾多，到底哪個(gè)最關(guān)鍵沒人事先能預(yù)測。這是一個(gè)復(fù)雜的賭博過程，目標(biāo)不是百戰(zhàn)百勝，而是能達(dá)到1-2%的成功率以維持制藥工業(yè)的存在。每個(gè)模式都是負(fù)多勝少，每個(gè)模式都有大量例外。所以提高研發(fā)效率的文章鋪天蓋地，但幾乎沒有任何一個(gè)策略適用所有企業(yè)。新藥設(shè)計(jì)純粹是一門手藝，一門幾乎沒人真正掌握的手藝。

【新聞事件】：今天《Nature Reviews Drug Discovery》發(fā)表一篇由阿斯列康、禮來、葛蘭素、和輝瑞聯(lián)合發(fā)表的一篇文章。他們分析了四個(gè)公司在2000-2010年這10年間通過臨床前研究準(zhǔn)備進(jìn)入臨床開發(fā)812個(gè)藥物的命運(yùn)，試圖通過計(jì)算藥物的理化性質(zhì)來預(yù)測其成功率。到分析時(shí)已有605個(gè)化合物因?yàn)楦鞣N原因停止了開發(fā)。失敗的第一大原因是GLP毒性，占40%。第二大原因居然是產(chǎn)品市場前景和公司戰(zhàn)略轉(zhuǎn)移。最后發(fā)現(xiàn)除了cLogP在一期進(jìn)入二期臨床有微弱預(yù)測能力外，其它理化性質(zhì)無法解釋和預(yù)測從GLP毒性到三期臨床每次前進(jìn)的成功率。

【藥源解析】：新藥研發(fā)如同人生充滿變數(shù)。正如人們希望能通過生辰八字、手相面相預(yù)測人生禍福一樣，很多科學(xué)家希望能用簡單的理化性質(zhì)預(yù)測一個(gè)化合物的成藥可能。自Lipinski在1997首次提出著名的五規(guī)則之后，形形色色為藥物分子算命的先生層出不窮。但由于制藥工業(yè)的商業(yè)秘密，每個(gè)規(guī)則只能從公開發(fā)表數(shù)據(jù)或自己公司內(nèi)部數(shù)據(jù)總結(jié)，所以數(shù)據(jù)很有限。而這一次四大制藥巨頭決定把各家的候選藥物綜合起來分析，這是第一次這么多同一時(shí)間段候選藥物一起分析。

這個(gè)分析最大的意外是候選藥物（即準(zhǔn)備開始GLP毒性實(shí)驗(yàn)的化合物）理化性質(zhì)幾乎和成藥可能無關(guān)。常見的指標(biāo)如分子量、clogP、tPSA、芳香環(huán)數(shù)目、甚至著名的輝瑞3/75法則都無法解釋或者預(yù)測一個(gè)化合物在每一個(gè)轉(zhuǎn)換的成功可能（比如GLP毒性失敗和進(jìn)入一期臨床的化合物，一期失敗和進(jìn)入二期臨床的化合物理化性質(zhì)無統(tǒng)計(jì)顯著區(qū)別）。一個(gè)原因可能是現(xiàn)在各種與選擇性、毒性相關(guān)的測試很多，如CEREP panel、CYP、hERG、各種臨床前安全性、毒性實(shí)驗(yàn)已經(jīng)把性質(zhì)不好的化合物淘汰。即使理化性質(zhì)和成藥性有關(guān)也被這個(gè)更有效的過程給掩蓋了。只有一期臨床失敗化合物比進(jìn)入二期臨床的clogP略高，但clogP算法不同差別很大，不知如果用其它算法這個(gè)結(jié)果是否還成立（他們用的是ChemAxon9.5）。另一個(gè)原因是如果毒性來自藥物機(jī)理本身（即mechanism-based toxicity）那么分子無論美丑都無法解決毒性問題。

另一個(gè)令我驚訝的結(jié)果是這10年有多少藥物因?yàn)槭袌銮熬暗淖兓凸緫?zhàn)略轉(zhuǎn)移而被終止開發(fā)，高達(dá)20%的藥物因?yàn)檫@個(gè)原因犧牲，而且在各個(gè)階段終止項(xiàng)目中這個(gè)比例基本一致（即臨床前、一期、二期都有20%藥物因?yàn)檫@個(gè)原因被終止）。2000-2010這10年是藥監(jiān)、支付政策變化最為劇烈的10年。審批支付標(biāo)準(zhǔn)從改變血液指標(biāo)向outcome改善轉(zhuǎn)移，對(duì)照從安慰劑逐漸改為標(biāo)準(zhǔn)療法，Me-too產(chǎn)品受到嚴(yán)重?cái)D壓。制藥工業(yè)因此被迫從傳統(tǒng)的重磅藥物模式轉(zhuǎn)向比較容易滿足這些要求的專科病甚至罕見病轉(zhuǎn)移。這個(gè)過程中很多按90年代思路立項(xiàng)的產(chǎn)品已經(jīng)無法在21世紀(jì)的市場生存，因而夭折。對(duì)藥物療效和安全性要求的提高也迫使廠家集中精力做自己擅長的領(lǐng)域，原來那種每個(gè)藥廠都涉足每個(gè)疾病領(lǐng)域的模式已經(jīng)不存在，這自然會(huì)導(dǎo)致項(xiàng)目無疾而終。這10年也是制藥工業(yè)合并最為活躍的時(shí)期，普強(qiáng)、惠氏、先靈等大集團(tuán)在這段時(shí)間消失。而合并的直接后果就是砍掉重復(fù)或與新戰(zhàn)略方向不符的項(xiàng)目。

這個(gè)分析罕見地綜合了四大藥廠的高質(zhì)量化合物，所以結(jié)論應(yīng)該比以前單個(gè)藥廠盲人摸象式的分析更可靠。理化性質(zhì)和化合物成功率的分離顛覆了過去15年藥物化學(xué)對(duì)理化性質(zhì)重要性的看法。正如上面講的，現(xiàn)在的藥物優(yōu)化過程非常復(fù)雜，多數(shù)性質(zhì)不佳的化合物堅(jiān)持不到GLP毒性實(shí)驗(yàn)階段。設(shè)計(jì)理化性質(zhì)優(yōu)異的化合物可能提高發(fā)現(xiàn)GLP毒性實(shí)驗(yàn)水平化合物的效率，但如果一個(gè)化合物通過了到達(dá)這個(gè)階段的所有測試，我們已經(jīng)無法通過看手相預(yù)測它以后的成功率。

【藥源解析】：葛蘭素最近幾年在大藥廠里算是表現(xiàn)欠佳的。去年把抗癌藥生意和諾華的疫苗部分做了資產(chǎn)交換，給人的印象是要退出這個(gè)領(lǐng)域。但當(dāng)時(shí)他們就宣布還保留抗癌藥的研究部分。今年其CEO公開質(zhì)疑抗癌藥的高藥價(jià)是否持續(xù)，并說熱門資產(chǎn)的收購價(jià)格太高，葛蘭素更傾向于傳統(tǒng)的薄利多銷模式，即使用人群大但藥價(jià)偏低的大眾產(chǎn)品。當(dāng)時(shí)就有大股東質(zhì)疑Witty在專科藥物正在成為盈利引擎時(shí)開歷史倒車，并有逼他下臺(tái)的意思。但董事會(huì)決定給他一年半時(shí)間令其重整乾坤，不知重建抗癌業(yè)務(wù)是否是這個(gè)談判的一部分。

葛蘭素抗癌藥最重要的發(fā)現(xiàn)可能得算Tykerb，但這個(gè)產(chǎn)品開發(fā)花費(fèi)不少卻回報(bào)十分有限。去年史上最大的乳腺癌藥物臨床試驗(yàn)ALTTO高調(diào)失敗，Tykerb從此敗出江湖，從來沒對(duì)赫賽汀造成實(shí)質(zhì)威脅。另一個(gè)重要產(chǎn)品，腫瘤疫苗MAGE-A3去年則連續(xù)在兩個(gè)三期臨床失敗，可能是導(dǎo)致葛蘭素以160億出售其抗癌藥業(yè)務(wù)的最后一根稻草。

現(xiàn)在葛蘭素所在的這兩個(gè)領(lǐng)域應(yīng)該說是最有可能出現(xiàn)顛覆性藥物的領(lǐng)域，但根據(jù)定義也是風(fēng)險(xiǎn)最大的領(lǐng)域。Hoos本人曾負(fù)責(zé)Yervoy的開發(fā)，所以對(duì)免疫療法是絕對(duì)行家里手。他認(rèn)為繼第一代Provenge、Yervoy,第二代PD-1/PD-L1抑制劑之后的第三代I-O療法將是免疫微環(huán)境的天下。當(dāng)然葛蘭素也和CAR-T公司Adaptimmmune有戰(zhàn)略合作。另一個(gè)可能出現(xiàn)顛覆性藥物的是表觀遺傳調(diào)控，但這個(gè)領(lǐng)域進(jìn)展速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于I-O。他們最領(lǐng)先的是EZH2抑制劑，但早期臨床試驗(yàn)應(yīng)答并不理想。他也提到另一個(gè)熱門靶點(diǎn)BET，但這些產(chǎn)品還需要很多開發(fā)工作。最后和免疫療法的復(fù)方組合可能是表觀基因調(diào)控療法的最大市場價(jià)值。

葛蘭素戰(zhàn)略上的這么搖擺令人疑惑，不知是否是為并購做準(zhǔn)備。最近謠言四起說葛蘭素將被收購，輝瑞、諾華、強(qiáng)生、羅氏都有可能出手。想當(dāng)初史克和葛蘭素都是響當(dāng)當(dāng)?shù)慕罄校喜⒅鬀]有能及時(shí)適應(yīng)藥監(jiān)和支付環(huán)境的變化落入現(xiàn)在即將被收購的境地。著名管理大師Edward Deming曾說change is not necessary, survival is not mandatory。大家銘記。

【藥源解析】：制藥工業(yè)經(jīng)歷了2011-2014的所謂專利懸崖期后開始進(jìn)入一個(gè)增長時(shí)期，而這一輪增長和2010年以前的模式有所不同。上一撥銷售高手多是常見大眾病藥物，而新一代的驅(qū)動(dòng)引擎是專科藥物。以癌癥和免疫疾病藥物為代表，這些新藥針對(duì)的是人群相對(duì)較小，但更為嚴(yán)重的疾病，因而可以以較高價(jià)格出售。現(xiàn)在新藥的單價(jià)令老一輩drug hunter瞠目結(jié)舌。2006年P(guān)ark Davis前總裁Cuatrecasas就說當(dāng)時(shí)的藥價(jià)是scandalous，老先生要是看到今天的藥價(jià)估計(jì)已經(jīng)說不出話了。

但是這個(gè)新的增長模式不一定是壞事。現(xiàn)在新藥的價(jià)值比30年前的藥物更加明確，臨床實(shí)驗(yàn)更加嚴(yán)格，上市后監(jiān)測更加全面。只是改變化驗(yàn)單指標(biāo)或者只是比安慰劑略好的新藥一是難以批準(zhǔn)，即使批準(zhǔn)上市也難以得到支付部門的認(rèn)同。新藥從原來的大眾消費(fèi)品變成現(xiàn)在的奢侈品，而專利過期的便宜老藥則解決了大部分常見慢性病的治療問題。這個(gè)模式其實(shí)更符合保險(xiǎn)的最初目的。保險(xiǎn)的目的不是為每個(gè)參與者的每個(gè)小病買單，而是為極少數(shù)參與者的嚴(yán)重疾病買單。

抗癌藥將是未來幾年最主要的增長點(diǎn)，復(fù)合年增長率達(dá)到驚人的11.6%。預(yù)計(jì)2020年腫瘤藥物市場將達(dá)到1531億美元。這當(dāng)然和腫瘤的剛性需求有關(guān)，但不可否認(rèn)消費(fèi)者組織多年來的宣傳無論對(duì)基礎(chǔ)研究的科研基金走向還是制藥工業(yè)的投資重點(diǎn)，直到藥監(jiān)、支付的態(tài)度都有很大的影響。癌癥無疑是一類非常惡性的疾病，但惡性疾病并不僅限于腫瘤。前一陣英國有個(gè)老兄寫了一篇文章宣稱癌癥是最好的離世方式，結(jié)果受到社會(huì)各界的集體攻擊。但是如果你要是到阿爾茨海默病房看看那里的病人，你沒準(zhǔn)會(huì)有不同的看法。癌癥盡管令人談虎變色，但從全社會(huì)的角度看未必算得上最嚴(yán)重的健康問題。

隨著生產(chǎn)力的進(jìn)步，溫飽以外社會(huì)剩余資源會(huì)越來越多，為更高層次的消費(fèi)如疾病治療成為可能。這表現(xiàn)在全社會(huì)對(duì)科學(xué)研究、產(chǎn)品開發(fā)支持強(qiáng)度的增加以及對(duì)高藥價(jià)承受能力的增加。社會(huì)老齡化、基礎(chǔ)科學(xué)的進(jìn)步、以及社會(huì)總財(cái)富的增加是制藥工業(yè)存在和發(fā)展的基礎(chǔ)，至少在可預(yù)見的未來制藥工業(yè)的前景還是樂觀的。當(dāng)然已經(jīng)有人過度解讀了這個(gè)樂觀前景，生物制藥泡沫最近已成為一個(gè)熱門話題，這個(gè)以后再仔細(xì)說。

【新聞事件】：今天阿斯列康在歐洲抗風(fēng)濕病年會(huì)上公布其痛風(fēng)藥物L(fēng)esinurad在一個(gè)叫做CRYSTAL的三期臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果。在這個(gè)有324人參加、持續(xù)一年的實(shí)驗(yàn)中，病人使用200毫克或400毫克Lesinurad與武田的非布索坦（80毫克）聯(lián)用和單獨(dú)使用非布索坦比較。只有400毫克組顯示尿酸控制在5毫克/分升以下的人數(shù)統(tǒng)計(jì)顯著超過對(duì)照組，而準(zhǔn)備報(bào)批的200毫克劑量沒有顯示附加療效，因此錯(cuò)過實(shí)驗(yàn)一級(jí)終點(diǎn)。Lesinurad正在歐盟和美國申請(qǐng)上市，預(yù)計(jì)今年年底應(yīng)該會(huì)有結(jié)果。

【藥源解析】：痛風(fēng)是世界最大的風(fēng)濕病，至少有1500萬病人。近年來隨著生活方式的改變痛風(fēng)人數(shù)有所上升。不僅痛風(fēng)發(fā)作疼痛難忍，而且近年來發(fā)現(xiàn)高尿酸可能增加代謝疾病和心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，因此痛風(fēng)藥物研發(fā)最近5年突然活躍起來。

Lesinurad是尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑，主要抑制URAT1。這和市場上已有的黃嘌呤氧化酶抑制劑機(jī)理正交，可以聯(lián)合用藥。這個(gè)產(chǎn)品是由Ardea Biosciences偶然發(fā)現(xiàn)（是一個(gè)HIV藥物的主要代謝產(chǎn)物，意外發(fā)現(xiàn)能降尿酸），2012年被AZ以12.6億美元收購。400毫克組雖然顯示附加療效，但也有腎毒性，對(duì)于痛風(fēng)這樣已有較有效藥物的疾病來說FDA能容忍多少安全性缺陷令人懷疑。在和另外兩個(gè)和黃嘌呤氧化酶抑制劑別嘌呤醇聯(lián)用的三期臨床實(shí)驗(yàn)中，加入Lesinurad和單獨(dú)使用別嘌呤醇比較確實(shí)顯示能控制更多病人的尿酸水平，但并沒有減少痛風(fēng)發(fā)病頻率。當(dāng)然廠家總是說這個(gè)療效得長時(shí)間才能看到，但藥監(jiān)和支付部門越來越希望在申請(qǐng)上市時(shí)你就有outcome數(shù)據(jù)。雖然FDA已受理Lesinurad的上市申請(qǐng)，但缺少outcome療效加上今天這個(gè)結(jié)果令這個(gè)產(chǎn)品前途暗淡。

痛風(fēng)是機(jī)理相對(duì)清楚的慢性疾病，血液尿酸濃度超過6毫克/分升的溶解度其單鈉鹽會(huì)在關(guān)節(jié)析出，從而造成炎癥。急性發(fā)作一般使用非甾體抗炎藥，而長期治療需要降尿酸。別嘌呤醇早在60年代就批準(zhǔn)上市，但當(dāng)時(shí)批準(zhǔn)的劑量是300毫克。過去50年世界人口的體重有較大增長，300毫克明顯不夠了。實(shí)際治療中一般使用400毫克，最高可以使用900毫克。這個(gè)老藥如果使用恰當(dāng)可以控制大多數(shù)患者的尿酸水平。但新藥都和其在世界還很苗條時(shí)的300毫克比，所以略顯一些優(yōu)勢。非布索坦雖然效果好于低劑量別嘌呤醇，但價(jià)錢卻高很多，所以市場吸收并不好。另一個(gè)生物藥pegloticase則價(jià)錢更高，銷售更差。

去年AZ CEO拒絕輝瑞收購的主要理由是其強(qiáng)壯的產(chǎn)品線馬上就要收獲，并預(yù)計(jì)10年銷售會(huì)增長75%，達(dá)到450億美元。但現(xiàn)在看這個(gè)理想和新藥研發(fā)的現(xiàn)實(shí)不太兼容。除了Lesinurad外，和安進(jìn)合作的IL17抗體brodalumab最近發(fā)現(xiàn)有自殺念頭副作用，安進(jìn)已經(jīng)退出。而從合作伙伴施貴寶收購的糖尿病業(yè)務(wù)也出現(xiàn)危機(jī)，主打產(chǎn)品SGLT抑制劑被FDA警告有可能造成酮酸蓄積。上周其CMO突然離職，去一個(gè)只有1.5億資產(chǎn)、一個(gè)在研HDAC的小公司。而去年賽諾菲也曾試圖挖走其CEO。AZ的董事會(huì)現(xiàn)在需要做一些大膽的改革。

昨天一個(gè)叫做Axovant Science的制藥公司在美國上市，募集了3.15億美元，據(jù)說是生物制藥史上募資最多的IPO。最近生物制藥公司沒有產(chǎn)品線也能成功IPO已經(jīng)不是新聞，但這個(gè)公司即使在2015屆生物制藥企業(yè)中也是一朵奇葩。一是這個(gè)公司的創(chuàng)始人只有29歲，而且沒有任何技術(shù)背景。此人以前是個(gè)對(duì)沖基金管理人。二是這個(gè)公司成立還不到一年。三是這個(gè)公司的唯一資產(chǎn)是從葛蘭素收購的一個(gè)阿爾茨海默藥物，收購只用了500萬美元，而現(xiàn)在這個(gè)公司市值已達(dá)30億美元。這是什么情況？

先說說大環(huán)境。最近幾年美國生物制藥IPO市場非常強(qiáng)勁，整個(gè)生物技術(shù)股增長速度是納斯達(dá)克指數(shù)的兩倍多，所以趕上這個(gè)大潮的IPO肯定都受益。具體到阿爾茨海默癥，這雖然是新藥研發(fā)的最大災(zāi)區(qū)之一，去年統(tǒng)計(jì)過去10年這個(gè)領(lǐng)域新藥研發(fā)失敗率高達(dá)99.6%，但這也是世界最大的unmet medical need。

具體到這個(gè)產(chǎn)品。這是一個(gè)5HT6拮抗劑。5HT6過去15年是一個(gè)非常流行的靶點(diǎn)，屬于萬金油型，即可能適應(yīng)癥很多但哪個(gè)似乎也做不成。適應(yīng)癥從精神分裂到阿爾茨海默都有不少人研究，但目前尚無上市藥物。Axovant Science收購的這個(gè)產(chǎn)品葛蘭素已經(jīng)做了十幾個(gè)臨床試驗(yàn)，除了一個(gè)外其它都是陰性。這是什么概念?一般二期臨床試驗(yàn)p<0.05被認(rèn)為是統(tǒng)計(jì)顯著，大概的意思是這個(gè)結(jié)果有小于5%的機(jī)會(huì)是個(gè)隨機(jī)事件。換句話說，即使一個(gè)藥物對(duì)某個(gè)疾病沒有任何治療效果，每試驗(yàn)20次應(yīng)該有一次顯示p<0.05的陽性結(jié)果。

葛蘭素最近最缺什么？產(chǎn)品線。這是其CEO被強(qiáng)烈質(zhì)疑的一個(gè)主要原因，現(xiàn)在據(jù)說被董事會(huì)給予18個(gè)月時(shí)間限時(shí)整頓，如果沒有改善估計(jì)得走人。如果這個(gè)產(chǎn)品有一點(diǎn)點(diǎn)希望葛蘭素不會(huì)以500萬美元轉(zhuǎn)讓。Axovant Science強(qiáng)調(diào)自己的研發(fā)團(tuán)隊(duì)世界一流，但我可以保證葛蘭素的研發(fā)團(tuán)隊(duì)更大、更強(qiáng)。很多人會(huì)說大公司效率低下，只有小公司有膽量做大事。我則要說先數(shù)數(shù)多少破產(chǎn)的小公司再開展這個(gè)理論。

那到底是咋回事呢？一是現(xiàn)在存在生物技術(shù)泡沫。一個(gè)領(lǐng)域如果進(jìn)展迅速但恰巧一段時(shí)間又沒有太大的失敗則容易給投資者造成錯(cuò)覺，認(rèn)為這個(gè)領(lǐng)域爬坡已經(jīng)結(jié)束，到了收獲的季節(jié)。最近生物制藥基本是這個(gè)情況，從Solvadi到Opdivo、Keytruda到DNA、RNA、細(xì)胞療法，好消息遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于壞消息。具體到阿爾茨海默雖然這個(gè)領(lǐng)域橫尸遍野但最近百建艾迪的粉狀淀粉抗體BIIB037（aducanumab）在一個(gè)一期臨床的成功令這個(gè)絕望的領(lǐng)域重現(xiàn)生機(jī)。羅氏因此高調(diào)開始一個(gè)類似藥物的三期臨床，而禮來的股票最近漲了10%，投資者對(duì)solanezumab的希望顯然有所調(diào)整。

而實(shí)際情況是我們對(duì)新藥研發(fā)的理解并沒有本質(zhì)的進(jìn)展，藥價(jià)正面臨各國支付部門限制，而一期臨床依舊無法預(yù)測新藥的前景，尤其像阿爾茨海默這種失敗率極高、知識(shí)極不完善、假陽性頻繁出沒的疾病。在我看來Axovant Science是絕對(duì)泡沫。并不是說這個(gè)公司沒有成功可能，但如果你投資20個(gè)這樣的公司你100%得賠本。我希望Axovant Science不要成為生物技術(shù)泡沫崩盤的導(dǎo)火索。

【新聞事件】：昨天FDA的分泌與代謝藥物顧問小組以13票贊成、3票反對(duì)的壓倒性結(jié)果支持賽諾菲的Praluent上市，今天幾乎是同一班人馬又以大致相同的投票結(jié)果（11票贊成、4票反對(duì)）支持安進(jìn)的PCSK9抑制劑Repatha上市，其中全票（15:0）支持用于治療家族性高血脂癥患者。依據(jù)專家小組這兩天的問題以及之前FDA官員的表態(tài)，估計(jì)Praluent和Repatha上市沒有懸念。不過正如藥源昨天討論的，批準(zhǔn)適應(yīng)癥可能會(huì)相對(duì)較窄。屆時(shí)Praluent不僅要和Repatha“短兵相接”，更重要的是如何面對(duì)來自醫(yī)保、處方藥管理公司的四面阻擊。因此投資人對(duì)PCSK9抑制劑的信心有些不足，賽諾菲、安進(jìn)股票小幅下滑，再生元昨天股票停止交易但今天下降3%。開發(fā)口服降脂藥ETC-1002的Esperion公司也躺著中槍，今天股票大跌18%。

【藥源解析】：雖然PCSK9抑制劑上市后的定價(jià)要比抗丙肝藥物低得多，多數(shù)分析師估計(jì)在每人每年7000至12000美元，但因?yàn)楸文苤斡抵幰K生服用，所以按照之前的390萬適用人群（所有他汀不耐受群體），PCSK9抑制劑市場的保守估計(jì)也高達(dá)230億美元。

根據(jù)這兩天專家組的意見，Praluent和Repatha獲批適應(yīng)人群的最大希望可能是家族性高血脂癥和高CV風(fēng)險(xiǎn)等高危病患，而對(duì)他汀不耐受的更大患者群體獲批的希望較小（昨天專家組投票7票贊成、9票反對(duì)）。這也是Esperion躺著中槍的主要原因（ETC-1002針對(duì)他汀不耐受患者）。Praluent和Repatha要想獲批治療他汀不耐受群體可能需要等到Outcome結(jié)果出來之后，這樣Praluent不僅要和Repatha短兵相接，更要面對(duì)輝瑞bococizumab的競爭，因?yàn)閎ococizumab可能獲得Outcome的結(jié)果最早，因此有望最早獲批這個(gè)適應(yīng)癥。

在美國家族性高血脂癥、高CV風(fēng)險(xiǎn)的患者人數(shù)要遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于他汀不耐受人群。而且如果Praluent和Repatha都按照預(yù)期順利上市，賽諾菲和安進(jìn)勢必要走丙肝市場的老路，不僅一場價(jià)格戰(zhàn)在所難免，還要對(duì)付醫(yī)保、藥店、以及處方藥管理公司等各路諸侯。真正的銷售必須大打折扣（扣除折扣、回扣、降價(jià)等）。當(dāng)然即使沒有獲得FDA批準(zhǔn)醫(yī)生也可以作為標(biāo)簽外使用處方Praluent和Repatha，但幾乎無法說服保險(xiǎn)公司買單，當(dāng)然還要向患者說明為什么不采納50美元的他汀藥物，而選擇1萬美元的PCSK9抑制劑。

降低LDL-C的最終目的是減緩心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。我們最近討論雖然IMPROVE-IT實(shí)驗(yàn)首次驗(yàn)證了非他汀類降脂藥在帶來LDL-C替代終點(diǎn)（surrogate marker）受益的同時(shí)也證明心血管療效，印證了“膽固醇學(xué)說”，但畢竟最終減輕心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)才是降脂藥的終極目標(biāo)。所以Praluent和Repatha不僅要前拒狼后拒虎，更要在缺乏這些Outcome結(jié)果的情況下獲得商業(yè)成功畢竟困難重重。

但是瘦死的駱駝比馬大。即使FDA這次不批準(zhǔn)他汀不耐受人群，家族性高血脂癥、高CV風(fēng)險(xiǎn)、再加上他汀類藥物無效患者的總數(shù)也有130萬人，按照平均每人每年1萬美元的價(jià)格（當(dāng)然要除去折扣），這兩個(gè)PCSK9抑制劑也能成為超過10億美元的重磅產(chǎn)品，再加上標(biāo)簽外使用，PCSK9抑制劑市場依然頗具潛力。如果Outcome實(shí)驗(yàn)最終證實(shí)PCSK9抑制劑降低心血管風(fēng)險(xiǎn)的療效，5年之后的年銷售額有望超過200億美元。而如果這次PCSK9抑制劑獲批他汀不耐受群體，Sovereign & Sector的分析師Richard Evans還算了一筆賬。Evans根據(jù)國家健康與營養(yǎng)調(diào)查（NHANES）的數(shù)據(jù)，美國有390萬人使用他汀但LDL-C依然高于100 mg/dL，假定其中的四分或三分之一處方PCSK9抑制劑而且其中的百分之六十保持使用，這樣治療群體將達(dá)120至160萬人。另外再假定680萬使用他汀藥物但LDL-C在70至100 mg/dL之間患者的十分之一處方PCSK9抑制劑，依然是其中的百分之六十持續(xù)使用，即使藥價(jià)的總折扣超過百分之五十，PCSK9抑制劑市場也會(huì)在96億至150億美元之間。所以Praluent和Repatha的商業(yè)道路雖然曲折，但前途還比較樂觀。

【新聞事件】：今天FDA專家組以13票贊成、3票反對(duì)的投票結(jié)果支持賽諾菲/再生元的PCSK9抑制劑Praluent上市，明天將討論安進(jìn)的同類藥物。雖然Praluent獲得壓倒性支持，但適用人群至少暫時(shí)不會(huì)太大。多數(shù)專家只支持極高風(fēng)險(xiǎn)人群如家族性高血脂癥（14：2）和高CV風(fēng)險(xiǎn)人群（9：7），而反對(duì)在他汀不耐受人群使用（7：9）。再生元股票沒動(dòng)，賽諾菲下滑0.17%，安進(jìn)躺著中槍下滑1%。

【藥源解析】：PCSK9抑制劑算是新藥研發(fā)的貴族，從一開始就受到熱捧，整個(gè)開發(fā)過程除了一度和神經(jīng)退行性疾病有點(diǎn)牽連（由于發(fā)病太低無法準(zhǔn)確和用藥聯(lián)系起來）令投資者出了點(diǎn)冷汗外幾乎沒經(jīng)歷什么大的風(fēng)浪，這在全新靶點(diǎn)藥物的開發(fā)很罕見。10年前人類基因?qū)W研究顯示只有一個(gè)PCSK9基因拷貝變異失活的人群LDL低于正常人，心血管風(fēng)險(xiǎn)也低于正常人，但除此之外并無異常。而PCSK9過度活躍的人群也存在，并且LDL和心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)均高于正常人。后來又發(fā)現(xiàn)兩例兩個(gè)拷貝都變異的人，LDL更低，在15左右，也無明顯異常。這簡直是target validation的夢幻結(jié)局，即在LDL/心血管風(fēng)險(xiǎn)在雙拷貝/單拷貝失活、正常人群、過度活躍人群四個(gè)人群呈梯度上升。極少有靶點(diǎn)在項(xiàng)目開始前在人體有這樣可靠的數(shù)據(jù)。事實(shí)上這個(gè)基因?qū)W數(shù)據(jù)成為今天部分專家支持Praluent上市的一個(gè)原因，這也非常罕見。

可以想象這樣理想的項(xiàng)目一開始就競爭激烈。安進(jìn)一路領(lǐng)先，但賽諾菲在沖刺階段花6750萬美元買了一張優(yōu)先評(píng)審券，所以才有了今天第一個(gè)評(píng)審的結(jié)果。但除了美國其它地方并無優(yōu)先評(píng)審券市場，所以在歐洲還是安進(jìn)領(lǐng)先。輝瑞則把籌碼壓在FDA不會(huì)根據(jù)LDL數(shù)據(jù)批準(zhǔn)這類藥物上，率先在2013年第一個(gè)開始o(jì)utcome實(shí)驗(yàn)。昨天FDA官員質(zhì)疑LDL是否可以作為可靠的surrogate marker，今天又強(qiáng)調(diào)審批這個(gè)藥物的復(fù)雜性，所以不排除FDA拒絕采納專家組意見的局面。即使FDA批準(zhǔn)Praluent，也很可能只在人群很小的家族性高血脂癥。這兩種情況下輝瑞都可能在主要市場的分割上處于一定優(yōu)勢。而賽諾菲和安進(jìn)可能起個(gè)大早趕個(gè)晚集。當(dāng)然一旦藥品上市標(biāo)簽外使用很難預(yù)測。另外FDA也可以把這個(gè)藥物放到加速審批通道，即可以在較大人群使用，但如果outcome實(shí)驗(yàn)結(jié)果為陰性則要撤市。所以這個(gè)領(lǐng)域的競爭還有一些變數(shù)。

PCSK9雙拷貝變異為藥物降LDL提供一個(gè)安全底線，在PCSK9抑制劑的臨床實(shí)驗(yàn)中確實(shí)有一些病人LDL降到20以下，事實(shí)上這也是今天專家組擔(dān)心的一個(gè)主要問題。另外也有人擔(dān)心提前上市會(huì)引發(fā)outcome實(shí)驗(yàn)的崩盤，參與病人直接使用上市藥物而不是冒險(xiǎn)再用兩年安慰劑。也有人擔(dān)心即使批準(zhǔn)適應(yīng)癥小，還會(huì)被大規(guī)模標(biāo)簽外使用，而真正的心血管風(fēng)險(xiǎn)數(shù)據(jù)現(xiàn)在還沒有。也有一位老兄堅(jiān)持認(rèn)為LDL不能作為可靠標(biāo)記而投了反對(duì)票。

但這類藥物安全性很好，幾乎沒有什么嚴(yán)重的副作用。今天受到專家組的支持算是基本大功告成，只剩7月24日FDA這最后一哆嗦了。今天哈佛的Libby教授說PCSK9之后LDL問題原則上已經(jīng)解決，其它降血脂藥可以洗洗睡了。

接下來的問題是，誰來支付這類可達(dá)500億美元的大藥。