搖搖晃晃的2022終于成為歷史，在新冠肆虐、生物制藥下行周期的雙重壓力下制藥工業(yè)經(jīng)歷了不平凡的一年。2022年FDA共批準(zhǔn)36款新藥和1款診斷試劑，新藥包括17款小分子和19款生物大分子藥物、其中21款為首創(chuàng)藥物。多個領(lǐng)域出現(xiàn)重要突破，有些新技術(shù)得到概念驗證。藥物研發(fā)工具箱日益豐富，不僅橫向覆蓋從小分子、抗體、ADC、雙抗、基因療法、細(xì)胞療法的多種治療板塊，而且藥物作用機(jī)制也向縱深發(fā)展。比如今年先后上市了首款小分子核藥偶聯(lián)藥物Pluvicto、首款偽激酶抑制劑Sotyktu、首款激酶激活劑Mitapivat、首款TCR雙抗Kimmtrak等。

小分子：

Sotyktu成為第一個上市偽激酶抑制劑、也是第一個氘代首創(chuàng)藥物。作為別構(gòu)抑制的一個特殊情況，偽激酶抑制劑突破了選擇性限制、為激酶抑制劑在腫瘤以外大眾常見疾病治療中爭得一席之地。曾幾何時，激酶抑制劑因為選擇性問題只能用在腫瘤這樣致命疾病治療。Tyk2抑制劑憑借口服優(yōu)勢大舉入侵競爭高度激烈銀屑病治療，除了Sotyktu、武田以40億美元首付加20億美元里程金收購Nimbus子公司Nimbus Lakshmi，獲得其Tyk2抑制劑NDI-034858。

組合療法今年收成不錯。老藥組合Relyvrio在兩個少年獵藥人組合領(lǐng)導(dǎo)下通過AA通道上市成為少數(shù)漸凍癥（ALS）新藥， NMDA受體拮抗劑右美沙芬與安非他酮的緩釋復(fù)方組合Auvelity則上市用于治療成人重癥抑郁，成為首款口服治療抑郁的NMDA受體拮抗劑。另有一款外周膽堿受體拮抗劑曲司氯銨消除蕈毒膽堿受體M1/M4雙激動劑xanomeline組合KarXT在精分三期臨床意外成功。今年開放后民眾瘋搶的Paxlovid也是一個組合療法。一個好漢三個幫，無論療效不足還是副作用有余都可以通過好的合作伙伴彌補(bǔ)。

NASH是少數(shù)沒有任何標(biāo)準(zhǔn)療法的常見大眾病，今年甲狀腺beta受體激動劑Resmetirom在晚期臨床試驗中同時改善脂肪肝和纖維化，有望稱為NASH這個沉默殺手的首款藥物。另一個類似藥物VK2809也在二期臨床顯示一定前景。肌凝蛋白抑制劑Camzyos成為首款治療HCM的小分子藥物，由我國科學(xué)家驅(qū)動的本維莫德乳膏VTAMA批準(zhǔn)用于局部成人斑塊狀銀屑病的治療、這是一個里程碑。

小分子一個比較重要的挫敗是Kras抑制劑。Lumakras在三期臨床錯過關(guān)鍵的二級終點OS，令這個優(yōu)質(zhì)靶點的治療價值打了一定折扣。這也間接影響了同類藥物Krazati，與化療比較的二線肺癌三期臨床改為PFS、OS雙終點、一線與K藥的對決也令投資人擔(dān)憂。

生物大分子：

今年最重要的進(jìn)展應(yīng)該算是HER2 ADC藥物Enhertu在HER2低表達(dá)乳腺癌患者的驚人療效。雖然這表明ADC的設(shè)計可能比大家經(jīng)常見到的簡單卡通復(fù)雜很多，但機(jī)制只是降低風(fēng)險的一個策略、療效是最終的價值所在。Enhertu在HER2無表達(dá)腫瘤也有相當(dāng)不錯應(yīng)答，另一個Trop2 ADC藥物Trodelvy應(yīng)答率也與Trop2表達(dá)水平無關(guān)。據(jù)統(tǒng)計現(xiàn)在進(jìn)入臨床的40幾個ADC藥物并沒有降低化療彈頭的最高耐受劑量，ADC的整個設(shè)計理念可能需要更新。

禮來的GLP/GIP受體雙激動劑Mounjaro (tirzepatide)在一個減肥三期臨床比安慰劑平均多降低20%體重，這個記錄類似博爾特9.58秒的百米記錄。因為能量儲存對于生物生存的重要作用，安全減低10%體重都很困難、15%被認(rèn)為是天花板，所以tirzepatide是個重要突破。TCR雙抗療法Kimmtrak上市用于治療HLA-A*02:01陽性晚期葡萄膜黑色素瘤治療，成為首款基于TCR的藥物。

在多個粉狀蛋白抗體和小分子藥物失敗多個三期臨床后，一個作用機(jī)制獨特的粉狀蛋白抗體Lecanemab終于在一個叫做CLARITY AD的三期臨床達(dá)到一級終點和主要二級終點。盡管療效不是很突出、但療效信號明確；盡管時有患者死亡報道，但臨床試驗中用藥組與對照組死亡人數(shù)均衡。與精準(zhǔn)療法如NTRK抑制劑根據(jù)生物標(biāo)記尋找少數(shù)含有變異基因人群不同，靶向粉狀蛋白這種野生蛋白的藥物依靠多次臨床試驗試錯尋找合適的抗體和應(yīng)答人群。只有對高度創(chuàng)新有強(qiáng)烈支付意愿的市場才能支撐這樣昂貴的創(chuàng)新。

抗體領(lǐng)域的最大挫敗當(dāng)屬百健的另一個粉狀蛋白抗體Aduhelm。因為療效存疑、定價激進(jìn)，Adu受到醫(yī)生和支付部門圍攻、第一季度銷售僅為280萬美元。在老年醫(yī)保的KO重?fù)艉筮@個藥物停止了美國市場推廣、撤回其它主要市場的上市申請。最近國會調(diào)查揭露Adu上市申請與FDA的溝通存在大量違規(guī)行為，最后有什么處罰還不清楚。

另一個備受關(guān)注但沒有什么利好消息的靶點是TIGIT。羅氏的tiragolumab 與PD-L1抗體Tecentriq在至關(guān)重要的NSCLC三期臨床中未能比單獨使用T藥延長PFS、錯過試驗的一個主要終點，這個組合在SCLC的SKYSCRAPER-02試驗也被對照組逼平。吉利德的Domvanalimab與PD-L1抗體組合也比PD-L1抗體改進(jìn)有限、遠(yuǎn)低于市場預(yù)期。

新治療板塊:

mRNA: 默沙東宣布以2.5億美元獲得莫德納（MRNA）惡黑腫瘤疫苗mRNA-4157的合作開發(fā)權(quán)，這個產(chǎn)品與K藥組合在一個三四期惡黑二期臨床中比K藥自己顯著延長OS、但因為統(tǒng)計分析細(xì)節(jié)引起一些爭議。

基因療法：FDA批準(zhǔn)了血友病基因療法Hemgenix ，用于B型血友病治療。基因改造細(xì)胞療法Zynteglo 上市用于需要輸血的成人和兒童地中海貧血癥患者的治療，改療法定價280萬美元、成為當(dāng)今最貴藥物之一。

藥監(jiān)、支付：

FDA準(zhǔn)備年底推出一個鼓勵腫瘤早期治療藥物加速審批的新計劃、叫做Project FrontRunner，鼓勵用隨機(jī)對照試驗的非生存數(shù)據(jù)（即所謂的代替終點、surrogate endpoints）上市申請，這對早期腫瘤藥物開發(fā)是個利好消息。但FDA對于依靠應(yīng)答率上市的晚期腫瘤藥物卻變得更加嚴(yán)厲，多個AA晚期腫瘤藥物撤市。中國產(chǎn)品進(jìn)入美國也受到嚴(yán)格審查，不僅多個產(chǎn)品出海受阻、準(zhǔn)備開辟廉價me-too藥物研發(fā)模式的EQRx也市值跌至現(xiàn)金以下。

美國通過通脹縮減法案（IRA），首次允許美國老年醫(yī)保自2026年起限制10款價格最高處方藥的價格，小分子藥物上市9年、生物藥上市13年以后將面臨限價壓力。支付是創(chuàng)新的根本動力，如果這個法案以后繼續(xù)擴(kuò)大化會嚴(yán)重影響醫(yī)藥創(chuàng)新。

2022年新冠仍然是制藥工業(yè)的工作重點。因為CoV2變異速度較快，針對新型變異的二價疫苗已經(jīng)開始臨床。因為變異多數(shù)抗體藥物已經(jīng)失效，廠家的大量投入也因此隨風(fēng)而去。小分子藥物成為新冠抗病毒主力軍，尤其是中國開放后Paxlovid和Molnupiravir都是一藥難求、草野望之如時雨。新冠藥物疫苗和藥物創(chuàng)紀(jì)錄開發(fā)速度是現(xiàn)代制藥工業(yè)裝備日益精良的結(jié)果，正是我們現(xiàn)在的多種技術(shù)（小分子、抗體、mRNA、各種疫苗技術(shù)）選擇和深厚知識積累保證了人類對健康危機(jī)的快速有力應(yīng)對、也集中展示了生物技術(shù)領(lǐng)域投入的巨大社會價值。

【新聞事件】：今天美國FDA外部專家以7：2的較大優(yōu)勢支持Amylyx公司的ALS（治療肌萎縮側(cè)索硬化，漸凍癥）藥物AMX0035（苯丁酸鈉和牛磺酸二醇口服固定組分組合）的已有證據(jù)足以支持這個藥物上市用于ALS治療。AMX0035在一個二期臨床試驗中在標(biāo)準(zhǔn)療法背景上比安慰劑改善2.2分ALS評分、并延長4.8個月壽命。Amylyx新分析顯示如果考慮到24周后安慰劑患者也開始用藥，AMX0035可能延長9.7個月壽命。但是因為這個二期臨床數(shù)據(jù)分析除去兩位死亡患者（如果包括這兩人用藥組與安慰劑差別達(dá)不到統(tǒng)計顯著區(qū)分），所以今年三月同一專家組曾以6：4不支持該藥。這個產(chǎn)品還有一個叫做Phoenix的三期臨床在進(jìn)行中，如果本月FDA以AA通道批準(zhǔn)這個藥物但Phoenix試驗失敗、Amylyx承諾將撤市這個產(chǎn)品。

【藥源解析】：ALS被大眾熟知是因為幾年前的冰桶挑戰(zhàn)，最近京東的一位年輕高管得了ALS開始自救也引起廣泛關(guān)注。ALS是個高度致死疾病，美國目前只有兩個療效一般藥物上市。不久前AMX0035獲得加拿大監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)有條件上市，但加拿大有條件上市要求略低于美國（promising vs substantial evidence）。ALS的發(fā)病機(jī)理未知，90%的ALS為偶發(fā)性， 10%是家族性、其中SOD1變異占家族性ALS的10-20%。去年百健和Ionis合作開發(fā)的SOD1藥物Tofersen錯過三期臨床一級終點令醫(yī)生和患者大失所望，但FDA最近也受理了這個產(chǎn)品的新藥上市申請。

ALS機(jī)理復(fù)雜、異質(zhì)性很高，Tofersen這樣高度靶向的藥物也在目標(biāo)人群療效有限，任何藥物在更復(fù)雜的all comer人群顯示療效都更加困難。苯丁酸鈉和牛磺酸二醇都是上市藥物、也都曾經(jīng)在臨床試驗中用于ALS治療，安全性是這個組合的優(yōu)勢。AMX0035號稱是通過修復(fù)線粒體功能起效，但這顯然是個非常模糊的概念、多數(shù)專家認(rèn)為工作機(jī)理有待研究。苯丁酸鈉和牛磺酸二醇都是多機(jī)理藥物，組合起來更是一套王八拳、能讓ALS這個老師傅亂了陣腳也是一個不大不小的奇跡。

Amylyx兩名聯(lián)合創(chuàng)始人創(chuàng)建該公司時還只是20出頭的大學(xué)生，雖然沒有制藥經(jīng)驗、但也沒有什么束縛。后來公司雖然增加了資深業(yè)界人士，但這兩位年輕人仍然還是決策者。這也說明新藥發(fā)現(xiàn)盡管十分復(fù)雜、但道理卻不一定很多，機(jī)理多樣性是整個領(lǐng)域進(jìn)步的核心驅(qū)動力、尤其是ALS這樣誰也沒有頭緒的復(fù)雜疾病。這個認(rèn)知很多從業(yè)多年的人憑經(jīng)驗已經(jīng)意識到，但MIT的金融學(xué)專家Andrew Lo從理論上給與了支持、他的一個學(xué)生還根據(jù)這個理論成立了BridgeBio。如《愛麗絲漫游仙境中》所寫"If you don't know where you're going, any road will take you there."。

FDA不一定聽從專家組意見、但一般會，尤其是ALS這樣高度致死疾病FDA通常會在保證安全性的基礎(chǔ)上顯示較大靈活性。同樣療效證據(jù)有限、安全性更差、并遭到專家組全票反對的Aduhelm都能通過FDA神經(jīng)藥物部，AMX0035本月批準(zhǔn)上市應(yīng)該是沒問題的，但是Phoenix能否成功可就不一定了。如果失敗AMX0035公司今天承諾將撤市該產(chǎn)品，但患者必然會激烈反對、給FDA施壓，重現(xiàn)當(dāng)年貝伐單抗從TNBC撤市的局面。

【新聞事件】：今天FDA批準(zhǔn)了藍(lán)鳥的體外基因改造細(xì)胞療法Zynteglo (通用名beti-cel)用于需要輸血的成人和兒童地中海貧血癥患者的治療，在晚期臨床試驗中Zynteglo令89%患者無需輸血治療。Zynteglo定價280萬美元、是最貴的藥物之一，但如果患者兩年內(nèi)因該療法療效下降需要輸血治療最多可以獲得80%退款。這個產(chǎn)品三年前在歐洲上市，但因為價格問題已經(jīng)撤市、德國定價低于100萬美元。這個高價在藥價飛漲的美國也會引起爭議，那么這樣的貴族藥物對平民患者有什么意義呢？

【藥源解析】：地中海貧血癥是個罕見病、美國只有1500需要輸血治療患者，其中一半符合Zynteglo用藥條件。但這里面目前只有1/3患者有意愿用這個基因療法，一是基因療法不可逆、有些患者寧愿每幾周輸血一次。二是類似療法在鐮刀貧血癥的臨床試驗中發(fā)生一例白血病，也是一個擔(dān)心。這樣一個小眾市場決定了產(chǎn)品單價必然要很高。另外基因療法本身也還是個前沿技術(shù)，此前FDA只批準(zhǔn)了兩款遺傳疾病的基因療法。這個領(lǐng)域還有大量技術(shù)難題需要解決、也有未知風(fēng)險可能令廠家傾家蕩產(chǎn)，成功的藥物需要承受所有這些負(fù)擔(dān)。而有人愿意為這樣創(chuàng)新買單才是顛覆性療法持續(xù)出現(xiàn)的最終動力。

當(dāng)然每個國家都需要平衡支付的可持續(xù)性和創(chuàng)新的可持續(xù)性，美國最近也通過了一個控制藥價法案。支付端過于苛刻那么不會有任何創(chuàng)新，那么患者只能依靠專利過期的仿制藥。但如果過度提前消費(fèi)也會令支付體系破產(chǎn)，同樣回到依靠仿制藥的境地。Zynteglo這種連歐洲都消費(fèi)不起的藥物能夠上市主要依靠美國的支付體系，但對于其它國家患者來說有一個一針治愈的產(chǎn)品出現(xiàn)還是希望、即使現(xiàn)在無力消費(fèi)等這個產(chǎn)品專利過期后還是會有更多患者會受益。很多現(xiàn)在大家習(xí)以為常的藥物也都曾經(jīng)供應(yīng)非常緊張，胰島素剛出現(xiàn)時連美國國務(wù)卿女兒想加塞使用都不行、青霉素剛開始甚至需要回收用藥患者尿液中的殘留藥物，但這些藥物現(xiàn)在都已經(jīng)非常便宜。

說起平衡短期痛苦與長期收益，有些遺傳疾病如鐮刀貧血癥也是這個平衡在自然選擇中的展現(xiàn)。基因?qū)W研究顯示全世界的鐮刀貧血癥患者都來自7000多年前一位撒哈拉前輩的一次基因突變，這個突變對當(dāng)時威脅生存的瘧疾感染有一定保護(hù)作用所以在演化壓力下被放大。地中海貧血是因為beta球蛋白基因變異造成，雖然骨髓移植可以根治、但多數(shù)患者無法找到匹配的骨髓。終身定期輸血雖然可以有效控制癥狀，但非常不方便、也非常昂貴，據(jù)估計在美國需要600萬美元。這是為什么基因療法盡管有很多未知因素還有廠家愿意投入研發(fā)Zynteglo這樣藥物的原因。美國的支付系統(tǒng)支持了這樣貴族藥物的產(chǎn)生，但也為全世界平民患者提供一個前人種樹后人乘涼的機(jī)會。有一天Zynteglo也會象胰島素、青霉素一樣飛入尋常百姓家。

【藥源解析】：ATTR是因為轉(zhuǎn)甲狀腺素變異或老化導(dǎo)致在重要組織蓄積而引起病變，所以分遺傳性和老年性兩類亞型，主要影響心臟（ATTR-CM）和神經(jīng)組織（FAP）。NTLA-2001招募的是遺傳性FAP患者。NTLA-2001 是一個導(dǎo)向RNA（gRNA）和一段表達(dá)cas9和ATTR的mRNA，使用在肝臟蓄積的LNP脂質(zhì)體納米技術(shù)遞送。現(xiàn)在這個疾病已經(jīng)可以用RNA敲低或小分子藥物通過穩(wěn)定轉(zhuǎn)甲狀腺素四聚體治療，所以并非最緊急醫(yī)療需求。FDA批準(zhǔn)的第一個Onpattro就是ATTR藥物、使用的也是LNP遞送技術(shù)，但缺點是使用不方便、需要到醫(yī)院靜脈滴注。輝瑞的小分子藥物Tafamidis則可以口服、而且可以用于非遺傳性的老年性轉(zhuǎn)甲狀腺素蓄積。

高劑量的NTLA-2001比現(xiàn)有療法降低TTR水平似乎更有效，但這個生物標(biāo)記療法需要轉(zhuǎn)化為疾病治療、即真正能改善患者生活質(zhì)量。低劑量組的持久性似乎是個擔(dān)心，但可能確實如Intellia所說如果較少細(xì)胞基因編輯測量準(zhǔn)確度將會噪音較大、不一定是持久性問題。但CRISPR確實會選擇性編輯某些特定基因背景細(xì)胞或只有特定基因背景細(xì)胞編輯后才能生存下來，所以盡管沒有明顯毒副作用但可能選擇了一群壽命更短的細(xì)胞。

雖然一針永逸是個理論上的優(yōu)勢，但如果出現(xiàn)罕見毒副作用也更難逆轉(zhuǎn)、對于ATTR這樣已經(jīng)有了更可控有效療法的疾病來說是否值得使用還是值得商榷。但今天這個試驗進(jìn)一步說明了CRISPR體內(nèi)編輯的可行性，不僅可以改造足夠數(shù)量的體細(xì)胞影響整體生理功能，而且在較大窗口內(nèi)有足夠安全性、說明脫靶編輯可以控制在較低水平。去年NTLA公布了一些脫靶基因、都需要更高藥物濃度才會產(chǎn)生足夠編輯活性。

巧合的是在這個技術(shù)的高光時刻專利這個歷史問題重新浮出水面，因為這個技術(shù)的重要性這場專利官司注定會打倒最后一個回合。在2013年3月15號之前，美國一直使用一個與世界所有國家都不同的專利系統(tǒng)，即第一發(fā)明體制（first to invent）。這個體系是為了保護(hù)和鼓勵智力有余而資源不足的小企業(yè)和個人。伯克利科學(xué)家雖然最早完成了原核細(xì)胞CRISPR實驗并因此獲得諾貝爾獎，但是Broad的張鋒教授把應(yīng)用擴(kuò)大到真核細(xì)胞、并因為花了點加快費(fèi)所以雖然申請晚于伯克利但授權(quán)早于伯克利。伯克利的專利只保護(hù)了原核細(xì)胞的應(yīng)用（后來追加了真核細(xì)胞的claim），而Broad的專利則只保護(hù)了真核細(xì)胞。當(dāng)然真核細(xì)胞對制藥更關(guān)鍵，張鋒雖然沒有拿到諾獎但如果獲得CRISPR專利權(quán)也是巨大收獲。

【新聞事件】：今天是2022年JPM年會的第一天，多家大藥企與開發(fā)前沿技術(shù)、主要是核酸和細(xì)胞療法的生物技術(shù)企業(yè)達(dá)成戰(zhàn)略合作意向。其中輝瑞以首付3億、宗旨13.5億美金與基因編輯企業(yè)Beam達(dá)成4年合作協(xié)議，開發(fā)靶向肝、肌肉、中樞的罕見病藥物，拜耳則以4500萬首付與另一家CRISPR編輯公司Mammoth合作。細(xì)胞療法方面施貴寶以1億首付、5000萬股權(quán)投資與iPSC技術(shù)企業(yè)Century合作開發(fā)異體CAR-T療法，莫德納7000萬牽手CAR-M企業(yè)Carisma。RNA領(lǐng)域Acadia 聯(lián)手Stoke開發(fā)中樞疾病RNAi，BioTech首付4000萬與Crescendo 合作開發(fā)基于mRNA的抗體藥物。武田收購了Adaptate的 γδ T細(xì)胞鏈接抗體技術(shù)，君實則以3500萬首付將TIGIT抗體賣給Coherus。

【新聞事件】：大藥廠紛紛進(jìn)入核酸、細(xì)胞療法一方面說明這些技術(shù)已經(jīng)到了相當(dāng)成熟階段，大藥廠可以進(jìn)場來摘桃子了，另一方面也說明大藥廠認(rèn)為這些領(lǐng)域的桃子不少、可以作為未來增長的驅(qū)動。新技術(shù)從雛形到商業(yè)化通常需要較長時間的磨練，但隨著一些基礎(chǔ)技術(shù)如遞送系統(tǒng)和新藥臨床前評價體系的成熟現(xiàn)在新技術(shù)的成熟期在縮短。Beam的堿基修改技術(shù)才發(fā)明不到十年、公司成立不到5年就已經(jīng)進(jìn)入輝瑞法眼顯然與站在遞送系統(tǒng)這個巨人肩膀上不無關(guān)系。除了肝臟這個最容易靶向的器官，今天有幾個交易是靶向肝外器官、也反映遞送系統(tǒng)的進(jìn)步。

大藥廠積極進(jìn)入這些前沿領(lǐng)域也反映現(xiàn)在制藥業(yè)對傳統(tǒng)藥物如小分子、抗體藥物的疏遠(yuǎn)。雖然這些藥廠還是有很多小分子和抗體項目，但顯然對新興技術(shù)的熱情非常高漲。這些新技術(shù)無疑可以在某些疾病治療中顯示優(yōu)于傳統(tǒng)藥物的療效和安全性，甚至可以治療或治愈傳統(tǒng)藥物無法撼動的疾病、如基因變異導(dǎo)致的遺傳病，但是對于影響世界的主要疾病負(fù)擔(dān)來說這些新技術(shù)還短期內(nèi)難以取代傳統(tǒng)藥物。拋開影響第三世界國家的傳染病，就是發(fā)達(dá)國家的主要疾病負(fù)擔(dān)也不是基因水平的疾病。腫瘤、心血管、中樞神經(jīng)、代謝病依然是致殘、致死的主流疾病，這些常見病多數(shù)還得靠小分子和抗體藥物治療。

如果按未滿足醫(yī)療需求程度看，這些前沿技術(shù)獲得了不成比例的資本支持。這里面有藥廠對傳統(tǒng)技術(shù)厭倦的成分，前鋒打了多半場不進(jìn)球自然要考慮換人、盡管替補(bǔ)可能更差。也有在暗處丟了東西到燈光下去找的思維誤區(qū)，近些年這些療法技術(shù)的進(jìn)步令找到一些東西成為可能。也有人對新技術(shù)神奇應(yīng)用的本能向往，讓失明患者重見星空就是賺不到錢也會吸引很多人。藥廠為布局未來大規(guī)模進(jìn)入核酸療法、細(xì)胞療法無可厚非，但是這個節(jié)奏卻是可以商榷的。盡管現(xiàn)在的支付體系對于專科病藥物非常友好，但與上面提到的世界主要健康負(fù)擔(dān)比這些新技術(shù)能解決的還都是小眾問題。制藥工業(yè)還是要為健康市場服務(wù)的、應(yīng)該盡量用最小投入緩解最多醫(yī)療負(fù)擔(dān)，紀(jì)律性對于制藥業(yè)的生存至關(guān)重要。

【新聞事件】：今天兩家尚未被收購的最大RNAi企業(yè)分別傳出被大藥廠收購消息。先是諾和諾德宣布將以每股38.25美元總值33億美元收購Dicerana、創(chuàng)今年溢價最高收購（比昨天收盤溢價80%），當(dāng)然這與DRNA最近一年股票低迷有關(guān)。同一天彭博社報道諾華最近出售羅氏股權(quán)獲得的200億現(xiàn)金將用來收購RNAi療法的領(lǐng)頭羊Alnylam,令后者股票瞬間上揚(yáng)10%。雖然這不是官方消息但彭博社的這類報道在我記憶里從來沒有失手過，這個交易十有八九發(fā)生。

【藥源解析】：RNAi是1998年才發(fā)現(xiàn)的現(xiàn)象，但2006年就獲得諾獎、也立即引起制藥界的注意。很多大藥廠在這個時期都有RNAi的布局，但因為遞送問題還需要幾年解決、另外從當(dāng)時的眼光看RNAi還是一個很前衛(wèi)小眾的技術(shù)所以大藥廠紛紛失去耐心。羅氏已最早退出這個領(lǐng)域，默克也在2014年以1.75億美元將其2006年以11億美元購買的Sirna Therapeutics 賤賣給ALNY。ALNY早就與諾華達(dá)成合作，但2014年諾華宣布退出、幸好當(dāng)年賽諾菲給與ALNY一定支持。后來LNP、尤其是GalNac技術(shù)發(fā)成熟令RNAi完成爬坡翻過山頭，現(xiàn)在已經(jīng)全面主流化。

RNAi技術(shù)主流化是一方面，大藥廠進(jìn)入專科病也是另一個重要因素。RNAi獲得諾貝爾獎得到學(xué)術(shù)界認(rèn)可的時候（2006年）正是所謂重磅藥物如日中天的時候，當(dāng)時的藥王立普妥和第二大產(chǎn)品波立維都是使用人群巨大的慢性病藥物。這兩個藥物的巨大成功潛移默化地影響整個制藥業(yè)的前進(jìn)方向，尋找下一個立普妥是所有大藥廠的主要目標(biāo)、如同汽車出現(xiàn)前大家全力尋找跑的更快的馬。但是隨著藥監(jiān)和支付部門對新藥價值要求的不斷提高，已經(jīng)有相對優(yōu)質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)療法而本身又不是非常致命的常見病藥物上市變得日益艱難。加上市場對高價值藥物高藥價的容忍，專科病和罕見病這些大藥廠曾經(jīng)不屑一顧的疾病成為新寵。

RNAi藥物靶向胞內(nèi)靶點、但和傳統(tǒng)小分子結(jié)構(gòu)上有巨大差別，主要是極性和分子量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過能自由進(jìn)出細(xì)胞的范圍。幸好RNA在正常生命過程中也需要進(jìn)出細(xì)胞，所以自然界演化出一套護(hù)送RNA在細(xì)胞內(nèi)不同區(qū)域和細(xì)胞間行走的機(jī)制。目前了解最全面的就是脂溶性物質(zhì)遞送RNA，其實細(xì)胞本身也就是一層脂肪包了一些核酸（當(dāng)然還有其它物質(zhì)）、所以想想也有道理。病毒通過千年修煉早就掌握了這個進(jìn)入細(xì)胞的技術(shù)，但人類治療疾病必須依靠更高效的理性設(shè)計。脂質(zhì)體遞送RNA早在70年代就有人研究，但直到現(xiàn)在普遍使用的四組分LNP的發(fā)明才令RNAi遞送成為可能。當(dāng)然后來發(fā)現(xiàn)的GalNac系統(tǒng)對于肝靶點遞送更為安全高效，令RNAi技術(shù)又提升一個高度。

諾和諾德在收購方面一直比較保守，這次是比較大手筆的一次收購。諾和諾德常年深耕代謝疾病，而肝這個目前RNAi最可及的器官也是代謝病靶點最富集的器官。RNAi技術(shù)已經(jīng)貢獻(xiàn)了降脂藥Inclisiran，沒有理由懷疑還會有其它慢性病RNAi藥物出現(xiàn)。諾華和ALNY本來就有一段舊情、此前已經(jīng)有了與Ionis在ASO的合作和100億收購的Inclisiran，在CAR-T等前衛(wèi)技術(shù)也是布局較深，所以剛收了一大筆現(xiàn)金買ALNY也合情合理。

【新聞事件】：今天Flagship宣布經(jīng)過幾年孵化將出資5000萬美元支持首家tRNA平臺公司Alltrna。這家公司成立于2018年，利用Flagship實驗室?guī)资甑腞NA研究結(jié)果和機(jī)器學(xué)習(xí)系統(tǒng)設(shè)計tRNA療法。一個方向是設(shè)計新型tRNA補(bǔ)充天然tRNA庫無法閱讀的密碼子，二是設(shè)計新型有調(diào)控功能tRNA。因為少數(shù)幾個特異無義突變是很多疾病的病因，所以可能用少數(shù)人工設(shè)計的tRNA治療成百上千的疾病。

【藥源解析】：mRNA是蛋白翻譯的模板，tRNA則是蛋白翻譯的氨基酸搬運(yùn)工。如同辦公大廳每個人要拿一個號等待叫號拿著自己材料到自己窗口，mRNA就是叫號的、tRNA就是一手拿著申請材料、一手拿著號碼的申辦人。雖然氨基酸只有20個、密碼子只有64個，但人體有300多個tRNA、不過很多已經(jīng)失去氨基酸搬運(yùn)功能。很多遺傳疾病和常見病是因為無義突變導(dǎo)致蛋白翻譯中斷造成，如DMD、Dravet綜合征等。無義突變提前產(chǎn)生終止密碼子，令蛋白翻譯提前終止、只能合成殘缺蛋白。如同辦公大廳不斷叫一個空號令、后面排隊的人也無法去窗口。

用人工tRNA填補(bǔ)無義突變閱讀空白治療疾病是一個非常古老的概念。Alltrna雖然號稱第一家tRNA平臺技術(shù)公司但并非第一家tRNA公司，但此前至少已有ReCode、Shape、和Tevard三家公司在做tRNA藥物。雖然有幾個常見突變是很多疾病的病因所以一個成藥性較好的tRNA即可令很多缺失蛋白恢復(fù)正常生產(chǎn)，但這里面的風(fēng)險也是顯而易見的。終止密碼子是很多正常蛋白終止翻譯的信號，你加一個人工tRNA來畫蛇添足是否會令多數(shù)正常蛋白翻譯失控？幸運(yùn)的是已有人工tRNA在早期體外細(xì)胞實驗中似乎并沒有把蛋白生產(chǎn)搞得一團(tuán)糟，至少是存在一個安全窗口的。

除了脫靶風(fēng)險tRNA療法也面臨其它RNA藥物面臨的遞送、穩(wěn)定性、和免疫原性問題。tRNA有70個左右堿基，比RNAi、ASO的20個左右堿基大不少。現(xiàn)在一是借鑒RNAi的脂質(zhì)體遞送技術(shù)，二是利用AAV遞送表達(dá)設(shè)計tRNA的DNA。當(dāng)然這兩個技術(shù)各有各的問題，脂質(zhì)體毒性較大、系統(tǒng)給藥基本蓄積到肝臟。AAV載量有限，而且只能給一次。至于體內(nèi)穩(wěn)定性、免疫原性現(xiàn)在還沒有太多數(shù)據(jù)，是否有足夠運(yùn)作空間還要研究。所以盡管Flagship說這個技術(shù)可能一箭千雕，但5000萬美元的支持顯然還是探索性的。

Flagship因為支持Moderna新冠疫苗一舉成名，前一陣曾提出一個叫做“emergent discovery”的新藥創(chuàng)新模式、模仿自然界中通過多樣性與篩選壓力結(jié)合演化新功能。這個模式對實現(xiàn)宏大設(shè)想各個可能技術(shù)的耐壓測試來探索實現(xiàn)這個宏大理想的路徑，希望tRNA療法的主要技術(shù)障礙已經(jīng)通過了內(nèi)部的耐壓測試。tRNA領(lǐng)域未知多于已知，但是一個值得探索的方向。這些早期工作更多是定義這個領(lǐng)域的主要難題和困難程度，先把unknown unknowns變成known unknowns。全球制藥也百花皆后香的熱烈場面依賴這樣一朵忽先變的艱難探索，要為他們的膽識點贊。

【新聞事件】：今天ASO廠家Ionis公布了其肝靶向生長素受體（GHR）反譯核酸藥物Cemdelirsen（IONIS-GHR-L）的一個肢端肥大癥二期臨床結(jié)果。這個試驗中患者在長效生長素抑制因子背景上分別使用安慰劑、高低劑量的Cemdelirssen（每月一針共兩針），結(jié)果安慰劑、低、高劑量組141天血液生長素結(jié)合蛋白(GHBP)分別下降2%、43%、和64%，并且沒有發(fā)現(xiàn)代償性生長素分泌。GH過度活躍產(chǎn)生的IGF-1在高劑量組下降12倍、對照組上升5倍。Cemdelirsen沒有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的藥物相關(guān)毒副作用，這個試驗的開放擴(kuò)展階段研究以及Cemdelirsen單方使用的臨床還在進(jìn)行中。

【藥源解析】：今天是世界肢端肥大癥日,這是一個慢性但可能致死的罕見病、主要是因為垂體瘤導(dǎo)致的GH過度分泌造成。GH過多導(dǎo)致IGF-1分泌增加，從而引起多種組織的生長失控。肢端肥大只是一個癥狀，生長素過多分泌可以導(dǎo)致很多內(nèi)臟功能失調(diào)。雖然垂體瘤十分常見但肢端肥大癥是個罕見病，美國約有25000患者。現(xiàn)在的療法主要是長效生長素抑制因子。

Cemdelirsen是個GalNac偶聯(lián)的ASO，所以只對肝GHR效果明顯。動物實驗表明25%的IGF-1來自肝以外組織，所以基于GalNac的RNA藥物無法徹底控制GHR介導(dǎo)的IGF-1分泌。雖然GHBP下降顯著，但是IGF-1下降與安慰劑組比較似乎沒有達(dá)到統(tǒng)計顯著區(qū)分。上面那個與各組基線比較的數(shù)據(jù)報道有渾水摸魚之嫌。但這個試驗只使用了兩次藥物，所以療效可能還沒有達(dá)到最大。一個令人振奮的發(fā)現(xiàn)是GH并沒有代償性增加，此前的負(fù)反饋理論認(rèn)為這個可能較大。當(dāng)然如果用藥時間延長這個現(xiàn)象還是可能出現(xiàn)的。

ASO是個比RNAi和mRNA歷史更悠久的治療手段，但因為遞送難題一直無法解決所以開始的二十年進(jìn)展緩慢。早期的藥物遞送依靠某些組織與全身的相對隔離、如眼睛是個獨立王國，第一個眼病ASO藥物1996年就上市了、但因市場太小后來退市。SMA藥物Spinraza是第一個RNA重磅藥物，也是依賴脊髓液注射來實現(xiàn)藥物選擇性向中樞的遞送。這個給藥方式雖然非常不方便、但對于SMA這樣致命疾病來說還可以忍受。只是并非打到脊髓液藥物就能達(dá)到中樞的每一個角落，上周Ionis與百健合作開發(fā)的ALS反譯核酸藥物剛剛失敗一個二期臨床。

GalNac的發(fā)現(xiàn)徹底改變了RNA藥物的命運(yùn)、但也把靶點限制在肝，象GHR這樣有肝外來源的靶點療效就有了天花板。幸運(yùn)的是肝臟是很多疾病靶點的主要據(jù)點，令RNA藥物成為現(xiàn)在疾病治療一路重要諸侯。RNA藥物可以敲低致病蛋白，小分子藥物遇到的只抑制蛋白功能是否足夠、選擇性不高、受體失敏等磨磨唧唧的問題對RNA藥物來說不存在，RNA藥物也不象PROTAC等TPD技術(shù)敲低個靶點蛋白還得懇求其它蛋白幫忙。因此RNA藥物這個獨行俠已經(jīng)成為罕見病治療的一個主要技術(shù)前沿。

【新聞事件】：今天百健和Ionis在ANA年會上公布了二者合作開發(fā)的ALS藥物Tofersen一個三期臨床的頂層分析結(jié)果。這個名叫VALOR招募108位SOD1變異ALS患者，一級終點為用藥28周一個叫做ALSFRS-R評價患者功能分值的改進(jìn)。結(jié)果用藥組與對照組差異為1.2，p=0.97。但幾個二級終點如神經(jīng)絲損失顯示患者有受益傾向、并且早用藥患者收益更大。因為ALS的高度致死性，百健在產(chǎn)品上市前將給患者免費(fèi)提供該產(chǎn)品。

【藥源解析】：ALS病，全稱叫“肌肉萎縮性側(cè)面硬化病”，也稱Lou Gehrig氏病，因為30年代美國紐約洋基棒球隊著名選手Lou Gehrig死于這個病。該病的臨床表現(xiàn)為神經(jīng)細(xì)胞壞死導(dǎo)致肌肉萎縮最后導(dǎo)致呼吸衰竭。ALS的發(fā)病機(jī)理未知，90%的ALS為偶發(fā)性，只有10%是家族性。SOD1變異占家族性ALS的10-20%、占偶發(fā)性ALS的1-2%。ALS是個非常嚴(yán)重的疾病，診斷后生存期只有2-5年。世界上有萬分之0.5的人有ALS，因為死亡率高美國只有3萬活病人。

前幾年的冰桶接力令全世界知道了這個可怕的疾病，但是ALS新藥開發(fā)卻進(jìn)展十分緩慢。過去10年大約只有十幾個藥物進(jìn)入臨床，基本全軍覆沒。因為極度缺少療法稍微有點療效的產(chǎn)品如依達(dá)拉奉即被批準(zhǔn)上市，最近FDA先拒絕后改主意接受了一個小分子老藥組合AMX0035的上市申請。這兩個產(chǎn)品不僅療效輕微、機(jī)理模糊，而且只能緩解癥狀。而Tofersen因為直擊SOD-ALS患者的治病根源、可能成為改變疾病進(jìn)程藥物。如果上市也會成為第一個敲低靶點的中樞ASO，百健的另一個中樞ASO重磅產(chǎn)品Spinraza是調(diào)控SMA的RNA剪接。

ALS的發(fā)病機(jī)理尚不清楚。早年的一個理論是腦脊液（CSF）里的某些毒性物質(zhì)損傷了神經(jīng)元，主要根據(jù)是體外實驗顯示ALS患者血漿對神經(jīng)細(xì)胞損傷強(qiáng)于正常對照、但對非神經(jīng)元細(xì)胞沒有什么毒性。后來有很多實驗似乎指向CSF里面某些毒性物質(zhì)是ALS的發(fā)病誘因，主要病理特征是導(dǎo)致一種叫做TDP-43的DNA結(jié)合蛋白的蓄積。SOD1變異則是另一個相對清晰的可能機(jī)理。SOD1有一百多種變異，影響ALS的具體機(jī)制不清楚。可能某些SOD1變異產(chǎn)生過多過氧游離基，變異SOD1也容易聚合、帶來了神經(jīng)毒性。去年有人發(fā)現(xiàn)老藥色甘酸鈉在SOD1變異（G93A）驅(qū)動小鼠ALS模型能緩解肌肉去神經(jīng)、改善運(yùn)動神經(jīng)元生存、并降低炎癥細(xì)胞因子水平，也在一定程度上支持了這個假說。

ASO因為分子量和極性都很大遞送是個障礙，Tofersen和Spinraza類似要注射到脊髓中。雖然對于ALS這種嚴(yán)重疾病來說給藥方便性是個可以忍受的缺陷，但ASO向神經(jīng)元擴(kuò)散和入膜能力差還是可能影響療效。雖然在這類系列試驗的一二期部分中高劑量組Tofersen降低20-30%的CSF SOD1水平，但量效關(guān)系不明顯。CSF只與部分神經(jīng)元接觸（有人估計90%神經(jīng)元與CSF無接觸），所以CSF藥物濃度不能作為全腦藥物濃度的代替。100人臨床觀察28周除非效果非常明顯很難看到統(tǒng)計顯著區(qū)分，有人認(rèn)為這個試驗設(shè)計過于冒進(jìn)。雖然這個試驗已經(jīng)顯示一些積極信號，但對于絕望的ALS患者還是一個很大打擊。百健雖然強(qiáng)推AD藥物Aduhelm受到很多質(zhì)疑，但挑戰(zhàn)人類最難疾病如AD、PD、ALS的勇氣和信心還是令人敬佩的。

【新聞事件】：今天Biopharmadive有一篇Ben Fidler的文章討論福泰面臨的困境。福泰是最老、最大的生物技術(shù)公司之一，繼成功上市丙肝藥物但被快速擊沉而成功轉(zhuǎn)型罕見病囊腫性肺纖維化之后，福泰繼續(xù)向新疾病領(lǐng)域和新技術(shù)擴(kuò)展，包括小分子蛋白穩(wěn)定劑、基因編輯和基因療法、一型糖尿病細(xì)胞療法等。但是今年其AAT藥物VX864因療效平庸被終止、另外兩個AAT藥物也被放棄，另有兩個止痛藥失敗。現(xiàn)在產(chǎn)品線難以維持每年70億美元的銷售，致使福泰股票一年來已經(jīng)下跌30%、開始受到投資者的質(zhì)疑。

【藥源解析】：制藥工業(yè)存在兩類企業(yè)，即小型生物技術(shù)公司和大藥廠。雖然小生物技術(shù)公司一飛沖天的事件時有發(fā)生，但極少有生物技術(shù)公司能成長為大藥廠。這里面的原因可能有很多，但是大小藥廠不同的生存方式是個根本原因。如同兩個人都要在一年內(nèi)賺100萬美元，但第一個人只有1000美元、第二個人有100萬美元。前者顯然要冒更大風(fēng)險才可能賺到100萬，后者要掙100萬雖然也不容易、但可以通過更可靠的途徑實現(xiàn)這個目標(biāo)。

發(fā)現(xiàn)新藥是個異常困難的事情，持續(xù)發(fā)現(xiàn)新藥就更是難上加難。2016年Munos統(tǒng)計只有默沙東一家公司過去60年平均每年上市一個新藥，其它企業(yè)都低于這個水平。很多生物技術(shù)公司上市過新藥、甚至上市過重磅新藥，福泰自己的丙肝藥物Incivek就曾是歷史上最成功的入市新藥、第一年就達(dá)到重磅藥物銷售。但是要重復(fù)這個業(yè)績卻非常困難，福泰能在短時間內(nèi)打造幾十億的CF管線已經(jīng)是個巨大成就。但是如果按照生物技術(shù)公司原始積累時一切從零開始拼刺刀的模式是很難持續(xù)發(fā)現(xiàn)新藥的，不僅福泰做不到、誰也做不到。收購大量高度去風(fēng)險資產(chǎn)、甚至并購有上市產(chǎn)品企業(yè)是大藥廠長期生存的模式。

另一家著名大型生物技術(shù)公司吉利德也曾面臨同樣困境，當(dāng)年憑借丙肝藥物Sovaldi一鳴驚人、迅速積累了大量現(xiàn)金。但吉利德高層認(rèn)為自己文化水平高，不需要收購即可長盛不衰。當(dāng)時的CEO Martin博士驕傲地說他們的高層都能看懂化學(xué)結(jié)構(gòu)式，言外之意懂得新藥怎么做。但是當(dāng)時正在苦苦掙扎的禮來CEO是有機(jī)合成科班出身、比吉利德高層可能更懂研發(fā)。其實Sovaldi也是從Pharmasset收購而來、而福泰自己苦心深耕多年的Incivek正是被Sovaldi打回原形。在多年拒絕收購而產(chǎn)品線日漸枯竭后，最近幾年吉利德終于打開錢包完成幾次大型收購。

二八法則在制藥工業(yè)同樣適用，大多數(shù)藥物并不怎么賺錢、只有少數(shù)明星產(chǎn)品能為公司帶來巨額利潤。這樣的藥物即使Roy Vagelos也不能反復(fù)發(fā)現(xiàn)，所以只能靠收購。立普妥、修美樂、Imbruvica都是來自高額收購，這還不包括誤打誤撞收購的PD-1、CDK4/6抑制劑等超重磅產(chǎn)品。當(dāng)然大藥廠成功也不完全靠收購、收購也不是靈丹妙藥，過去20年很多如雷貫耳的大藥廠已經(jīng)從江湖上消失。很多人認(rèn)為生物技術(shù)公司創(chuàng)新能力強(qiáng)、是大藥廠應(yīng)該學(xué)習(xí)的別人家孩子，但當(dāng)生物技術(shù)公司面臨三十而立難題時才發(fā)現(xiàn)原來魚有魚道、蝦有蝦道，大小公司掌門人都是絕頂聰明的業(yè)界高手。

【新聞事件】：今天美國生物技術(shù)公司BioMarin的AAV基因療法BMN307的一個一期臨床因為臨床前動物實驗發(fā)現(xiàn)有致癌風(fēng)險而被FDA叫停，BMRN同時也停止了美國以外患者的入組。BMN307是一個苯酮酸尿癥（PKU）的基因療法，載體是AAV5、表達(dá)苯丙氨酸羥化酶（PAH）。小鼠敲除PAH基因和一個免疫相關(guān)基因使用最高劑量BMN307一年后發(fā)現(xiàn)~10%動物有肝癌發(fā)生，但24周時沒有發(fā)現(xiàn)此類癌變、大動物中也沒有觀察到這個現(xiàn)象。臨床試驗?zāi)壳斑€沒有患者使用這個高劑量，也沒有使用其它基因療法患者發(fā)生過類似癌變。

【藥源解析】：PKU是大學(xué)生化課少數(shù)清晰記憶之一，一個原因是這三個字母是某著名大學(xué)英文字頭縮寫。但是這個疾病卻是一個非常嚴(yán)肅嚴(yán)重的遺傳疾病，患者因為缺少PAH而導(dǎo)致苯丙氨酸代謝失常，進(jìn)而導(dǎo)致這個氨基酸在大腦蓄積、嚴(yán)重影響兒童智力發(fā)育。終生控制苯丙氨酸攝入是一個控制方法，但因為這個氨基酸在食物中普遍存在所以很難長時間控制低苯丙氨酸飲食。2007年FDA批準(zhǔn)了BMRN的小分子藥物Kuvan，2018年FDA批準(zhǔn)了新型酶療法Palyniq。

但這兩個藥物各有各的問題，而PKU這種酶缺乏癥正是基因療法最容易顯示優(yōu)勢的疾病。一是傳統(tǒng)療法更擅長抑制已經(jīng)存在功能、難以憑空增加新功能，而基因療法因為可以把表達(dá)缺失蛋白的基因轉(zhuǎn)染至基因組、所以可以增加本不存在的功能。二是基因療法可能一朝挨針、終生受益，外源基因一旦在基因組生根可以源源不斷地表達(dá)缺失蛋白。這兩個優(yōu)勢是現(xiàn)在基因療法成為新藥開發(fā)一個主要賽道的原因。

但是great efficacy comes with great responsibility。基因療法插入基因組的位置尚無法精準(zhǔn)定位，這可能導(dǎo)致這個復(fù)雜信息中心發(fā)送錯誤信息、嚴(yán)重的可以造成癌變。和傳統(tǒng)療法類似、基因療法的治療窗口也難以可靠獲得。高劑量AAV通常是表達(dá)足夠蛋白的先決條件，但達(dá)到治療劑量不僅很容易帶來各種嚴(yán)重毒性，而且也對AAV的生產(chǎn)和質(zhì)量控制帶來極大挑戰(zhàn)、因為濃縮會增加各種雜質(zhì)包括其它病毒和致癌DNA的濃度。除了BRN307、最近多個基因療法遭遇路障，就在上周安斯泰來因肝毒性暫停AT132、今年四月Adverum的VEGF基因療法ADVM-022則造成患者用藥眼失明。

基因療法的持久性是一個難以解決的技術(shù)問題、也是一個潛在的致命風(fēng)險。一方面因為AAV免疫原性基因療法只能給藥一次，所以療效必須持久才有價值。而另一方面萬一引狼入室發(fā)生嚴(yán)重副反應(yīng)，糾正這個錯誤現(xiàn)在除了等其功力逐漸喪失尚無其它可靠技術(shù)。成也蕭何敗也蕭何，基因療法的不可逆性迫使監(jiān)管部門和藥廠必須認(rèn)真對待任何危險信號、不可避免地減緩了新藥上市的速度。AAV的GMP生產(chǎn)也是一個極高技術(shù)壁壘，這個治療板塊也不斷面臨其它更可控療法的挑戰(zhàn)。曾幾何時BMRN是最受投資者寵愛的創(chuàng)新標(biāo)兵，但這幾年已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于生物技術(shù)新貴如mRNA企業(yè)。

【新聞事件】：Marinus Pharmaceuticals昨天宣布其GAGA受體別構(gòu)調(diào)控劑加奈索酮在一個結(jié)節(jié)性硬化癥（TSC）比用藥前基線降低癲癇發(fā)作頻率。這個叫做CALM（冷靜）的單臂二期臨床招募23位對標(biāo)準(zhǔn)療法耐藥TSC患者，用藥四周后癲癇頻率下降16.6%、其中主要的單側(cè)病灶亞型下降25%，有30%患者下降50%以上。Marinus 準(zhǔn)備依此數(shù)據(jù)開始一個160人參與的三期臨床試驗（TrustTSC ）、如果順利明年可能遞交上市申請。

【藥源解析】：加奈索酮是一個所謂的神經(jīng)活性甾體（NAS），與Sage的產(chǎn)后抑郁藥物Zulresso化學(xué)結(jié)構(gòu)非常接近。NAS主要分子機(jī)理是與GABA-A受體的別構(gòu)結(jié)合腔結(jié)合、增強(qiáng)GABA信號，而且與傳統(tǒng)的GABA別構(gòu)調(diào)控劑比較結(jié)合模式不同、對突觸外GABA受體亞型也有效。GABA受體是中樞主要抑制性受體，如果功能下降會令中樞處于過度激活狀態(tài)、導(dǎo)致各種疾病，如失眠和癲癇。Zulresso雖然現(xiàn)在主打抗抑郁，但其最初適應(yīng)癥是各種嚴(yán)重癲癇、遺憾的是Zulresso在這些適應(yīng)癥并未成功。加奈索酮的藥代性質(zhì)略好，不需要持續(xù)靜脈滴注、在PPD使用了一個IV轉(zhuǎn)口服的給藥方式。去年加奈索酮在一個叫做CDKL5缺失癥（CDD）的罕見癲癇病三期臨床達(dá)到試驗一級終點，最近以3000萬首付、總值1.15億將歐洲權(quán)益賣給Orion。

難治TSC不比晚期腫瘤，23人的單臂試驗數(shù)據(jù)有很大偶然性。一個證據(jù)是這個試驗招募12位患者時做過一個中期分析，當(dāng)時癲癇緩解率為48%、顯然后來招募的患者應(yīng)答要更差。另外有一位患者因為無效退組、另有三人因不良反應(yīng)退組，這已經(jīng)占總?cè)藬?shù)的17%。17%的癲癇頻率緩解與其它藥物在類似難治癲癇患者如GW的CBD制劑Epidiolex的30-50%緩解有較大差異，與臨床顯著改善要求的與安慰劑（不是與用藥前基線）比較下降20-25%的標(biāo)準(zhǔn)也沒有完全達(dá)到。當(dāng)然這個試驗患者是對已有療法耐受患者、可能更難治，但是僅憑這樣一個小型單臂二期臨床如此平庸結(jié)果進(jìn)入三期還是缺乏冷靜。

TSC 現(xiàn)在缺少標(biāo)準(zhǔn)療法，這是患者的不幸但對加奈索酮三期是個有利條件。已經(jīng)沒有物質(zhì)專利的大麻二酚制劑Epidiolex是最新批準(zhǔn)的藥物，另一個老藥、最近批準(zhǔn)用于Dravet的氟苯丙胺說是要進(jìn)入這個疾病但尚無消息。但TrustTSC 還將有安慰劑組參與，這類疾病安慰劑效應(yīng)不容忽視、所以比與用藥前基線比難度更大。加奈索酮在CDD的成功部分原因是對照組表現(xiàn)差于歷史對照，但對照組表現(xiàn)優(yōu)于歷史對照也是經(jīng)常發(fā)生的，一個好藥必須能從容應(yīng)對這些背景波動。三期患者的情況也會比二期更復(fù)雜，對藥物療效和耐受性的要求也因此提高。小公司對三期臨床數(shù)據(jù)需求比財大氣粗的大藥企更迫切、通常也會冒更大風(fēng)險，所以時常發(fā)生大藥廠放棄的產(chǎn)品被小企業(yè)推進(jìn)市場的事情。但根據(jù)平庸二期數(shù)據(jù)進(jìn)入患者更復(fù)雜、對照更嚴(yán)格的三期試驗總的來說還是一個與虎謀皮的生意，失敗風(fēng)險很大。

【藥源解析】：ATTR是因為轉(zhuǎn)甲狀腺素變異或老化導(dǎo)致在重要組織蓄積而引起病變，所以分遺傳性和老年性兩類亞型，主要影響心臟（ATTR-CM）和神經(jīng)組織（FAP）。現(xiàn)在這個疾病已經(jīng)可以用RNA敲低或小分子藥物通過穩(wěn)定轉(zhuǎn)甲狀腺素四聚體治療，所以并非最緊急醫(yī)療需求。FDA批準(zhǔn)的第一個Onpattro就是ATTR藥物、使用的也是LNP遞送技術(shù)，但缺點是使用不方便、需要到醫(yī)院靜脈滴注。輝瑞的小分子藥物Tafamidis則可以口服、而且可以用于非遺傳性的老年性轉(zhuǎn)甲狀腺素蓄積。

NTLA-2001 是在DNA水平控制ATTR的產(chǎn)出，顯然也只能對遺傳性亞型起效。折疊出錯ATTR如同夏天的蚊子，小分子和RNA藥物需要不斷打才能保證屋內(nèi)蚊子低到不影響睡覺的數(shù)量。但基因療法和基因編輯則相當(dāng)于封死了房間漏洞、蚊子很長時間內(nèi)會被隔離在屋外，所以使用更方便、只要一次靜脈輸注。但是基因編輯也有自己的問題，一個主要問題是脫靶活性、即把不相干的基因也修補(bǔ)了一下。NTLA公布了一些脫靶基因、但需要更高藥物濃度才會產(chǎn)生足夠編輯活性，說明NTLA-2001 選擇性相當(dāng)不錯。但是因為ATTR在肝表達(dá)、而肝細(xì)胞在不斷分裂，所以即使少量脫靶基因損傷長期也可能導(dǎo)致癌變，所以安全性還是一個擔(dān)心。

按理說ATTR這種已經(jīng)有更可控已知藥物的疾病不應(yīng)該冒這么大風(fēng)險去使用基因編輯技術(shù)，通過基因編輯降低ATTR水平對已經(jīng)損傷器官到底有多大幫助也還是未知數(shù)。這也不是第一次CRISPR技術(shù)用于疾病治療，藍(lán)鳥的貧血療法已經(jīng)用了這個技術(shù)、但是在體外使用。體內(nèi)基因療法也有過先例， Sangamo的Talen編輯技術(shù)已用于Hunter氏癥的臨床研究。但這個成功的cool factor是不可忽視的，一是療效非常顯著、二是可擴(kuò)展性理論上高于Talen技術(shù)。正在開發(fā)更精準(zhǔn)的堿基修復(fù)技術(shù)可能威力更大，因為NTLA-2001 只是破壞一段基因、而真正的基因編輯技術(shù)可以恢復(fù)基因功能。

現(xiàn)代新藥開發(fā)技術(shù)平臺越來越完整加速了基因編輯這樣新技術(shù)的成熟， 幾年前CRISPR專利官司歷歷在目、現(xiàn)在已經(jīng)進(jìn)入臨床研究，mRNA的化學(xué)改造、LNP遞送技術(shù)、基因療法都做了不少鋪路工作。當(dāng)然新技術(shù)快速成熟也加劇了類似技術(shù)的內(nèi)卷，RNAi雖然在某些適應(yīng)癥（如腫瘤、乙肝）仍有優(yōu)勢但地盤顯然可能被蠶食。如此復(fù)雜技術(shù)能產(chǎn)生預(yù)期效果說明生物體雖然高度復(fù)雜、但已經(jīng)在人類技術(shù)的可及范圍內(nèi)。生物技術(shù)的高估值經(jīng)常受到質(zhì)疑，新藥開發(fā)雖然失敗率和失敗成本都很高仍然令投資者前赴后繼、癡心不改正是因為這種顛覆性技術(shù)的成功。如果制藥界日復(fù)一日優(yōu)化阿司匹林估計早就被邊緣化了。

【新聞事件】：繼上個月BIIB112 (cotoretigene toliparvovec) 在一個X-鏈接視網(wǎng)膜色素變性（XLRP）一二期臨床失敗后，昨天百健從夜星（Nightstar）收購的另一個基因療法資產(chǎn)BIIB111（timrepigene emparvovec）在一個叫做無脈絡(luò)膜癥的罕見視網(wǎng)膜疾病三期臨床錯過所有臨床終點。至此百健兩年前近9億美元收購的夜星兩個基因療法技術(shù)都失去上市機(jī)會。今天百健以16億首付加股權(quán)、另加里程金和銷售提成參與的Sage抗抑郁藥物zuranolone 的三期瀑布試驗雖然達(dá)到一級終點、但療效一般。在預(yù)設(shè)時間點與安慰劑僅有1.7點的區(qū)分，而且這個療效隨時間推移進(jìn)一步縮小。受此消息影響Sage今天下滑18%，但百健投資者因為最近Aduhelm批準(zhǔn)上市人逢喜事精神爽、基本沒受影響。

【藥源解析】：首先要說的百健耕耘的領(lǐng)域是失敗率最高的神經(jīng)內(nèi)科藥物，所以失敗或達(dá)不到預(yù)期療效都很正常。眼科病也算廣義的中樞疾病，罕見遺傳視網(wǎng)膜疾病因為發(fā)病機(jī)理單一、眼睛又是相對獨立的系統(tǒng)所以成為基因療法的試驗田。但即使這種已經(jīng)高度簡化的治療場景、已經(jīng)有基因療法上市的領(lǐng)域同樣還有很多技術(shù)障礙。兩個月前另一個基因療法企業(yè)Adverum的VEGF基因療法ADVM-022高劑量令患者發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)、用藥眼失明，Regenxbio的RGX-314也因安全性問題被叫停過臨床試驗。

與機(jī)理高度清晰、但遞送障礙巨大的基因療法相比，zuranolone 是一個機(jī)理比較復(fù)雜、但在體內(nèi)行動自由的小分子。這是一類神經(jīng)甾體GABAA受體別構(gòu)調(diào)控劑，與傳統(tǒng)催眠藥物BZD和Z-藥物靶點相同、但結(jié)合位點結(jié)合不同，所以今天這個試驗用藥組患者嗜睡比例是對照組的5倍。此前zuranolone 在一個叫做Mountain的三期臨床失敗，一級終點也是第15天的HAM-D分值差異。之所以選擇第15天作為一級終點是因為在二期臨床第15天的差異最大，今天這個試驗表明超過兩周后確實與對照組差距縮小。但兩組患者抑郁癥狀都有巨大改善，抑郁藥開發(fā)安慰劑效應(yīng)是個老大難問題、也說明一定的精神支持可以顯著幫助抑郁患者。

百健此前花巨款收購?fù)耆煌馁Y產(chǎn)主要是對自己最重要的資產(chǎn)Aduhelm上市也沒底。神經(jīng)甾體藥物除了催眠之外還有抗驚厥、抗抑郁、和老年退行性疾病如AD的治療活性，而百健本來在抑郁領(lǐng)域沒有什么布局、所以可能一開始就有向AD擴(kuò)展的意圖。百健與Ionis合作已久、SMA產(chǎn)品SPINRAZA是最成功的核酸藥物，后來又以10億現(xiàn)金加股票收購將核酸藥物研發(fā)外包給Ionis。前兩年基因療法勢頭超過ASO，所以參與搶購、獲得夜星的兩個資產(chǎn)。Aduhelm也是百健收購的產(chǎn)品，2007年百健以總額3.8億從瑞士企業(yè)Neurimmune 收購。另一個主要產(chǎn)品富馬酸二甲酯也是從一歐洲公司收購。

近10億收購的基因療法一個泡沒冒對任何企業(yè)都是不小的損失，但現(xiàn)在Aduhelm成功上市可謂一俊遮百丑。這些十幾億的小目標(biāo)錯過就錯過了、反正投資者也沒時間數(shù)。問題是如果南郭先生能找到工作其他人還會努力學(xué)習(xí)嗎？因為Aduhelm的意外上市很多人認(rèn)為zuranolone 會僅憑瀑布試驗結(jié)果就能申請上市、包括Sage管理層。瀑布試驗雖然不能說一身詩意千尋瀑但還是一個成功的三期臨床，尤其是應(yīng)答速度較快、這對有自殺傾向患者是個生與死的區(qū)別，在抗抑郁這種高難度疾病還是一個不小的成就。不過百健和Sage說他們會等一個叫做Coral的三期臨床結(jié)果，如果能達(dá)到瀑布的水平上市應(yīng)該是合情合理的。

【新聞事件】：昨天福泰的抗胰蛋白酶缺乏癥(AAT缺乏癥)小分子藥物VX-864雖然在一個二期臨床達(dá)到一級終點，但因為療效輕微而終止了臨床開發(fā)。VX-864比安慰劑增加~2 uM血漿AAT水平，但專家估計至少增加11 uM才能有顯著收益。今天福泰則在基因編輯細(xì)胞療法收復(fù)失地，與CRIPSR合作開發(fā)的CTX001令15位依賴輸血的地中海貧血患者不再需要輸血，7位鐮刀狀細(xì)胞貧血癥患者疼痛終止。有一位患者使用3個月后發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重出血而不在分析之列，但據(jù)說更可能是細(xì)胞療法前重塑血細(xì)胞的化療Busulfan關(guān)系更大。盡管分析家對VX-864沒報太大希望、CTX001也扳回一局，但福泰還是下滑10%。

【藥源解析】：AAT缺乏癥是因為AAT這個蛋白酶抑制劑缺乏導(dǎo)致，主要有肝肺兩個發(fā)病器官。變異蛋白在肝臟表達(dá)后因折疊異常可能形成聚合物，而濃度不足可以影響絲氨酸蛋白酶的代謝而主要損傷肺泡結(jié)構(gòu)。和囊腫性肺纖維化的CFTR類似，AAT也可以通過小分子穩(wěn)定其結(jié)構(gòu)而延長蛋白壽命。雖然CFTR糾正劑徹底顛覆了CF治療，但AAT糾正劑顯然不足以顯著增加AAT蛋白濃度。當(dāng)然多數(shù)CF患者需要兩藥甚至三藥組合，VX-864只是單方。最近一個全新小分子增穩(wěn)技術(shù)DUBTAC在臨床前CFTR模型已經(jīng)顯示可以增加蛋白穩(wěn)定性，但離臨床還是有一段長路要走。現(xiàn)在AAT缺乏癥最有希望的產(chǎn)品是箭頭和武田的RNA療法ARO-AAT，去年公布了幾例應(yīng)答最好患者數(shù)據(jù)、非常不錯。

鐮刀狀細(xì)胞貧血癥發(fā)病機(jī)制類似，是因為血紅蛋白變異與氧分子解離后容易聚合、導(dǎo)致紅細(xì)胞呈鐮刀狀并死亡更快。2019年GBT的小分子藥物Oxbryta (通用名voxeloto) 通過加速審批通道上市用于12歲以上SCD患者的治療，其工作機(jī)理是通過與血紅蛋白共價結(jié)合降低其聚合速度。現(xiàn)在開發(fā)的所謂基因療法是自體細(xì)胞經(jīng)體外基因改造后回輸給患者，目前看前景不錯、藍(lán)鳥的地中海貧血細(xì)胞療法Zynteglo已經(jīng)在歐洲上市。福泰自己也在這個領(lǐng)域有布局，最近先后收購Exonics、聯(lián)手CRISPR。

制藥業(yè)二期臨床達(dá)到終點但放棄進(jìn)入三期的例子不多，更多的是二期數(shù)據(jù)勉強(qiáng)但仍冒險推進(jìn)。臨床數(shù)據(jù)要從真實性和顯著性兩個方面評價，與對照比達(dá)到統(tǒng)計顯著區(qū)分說明數(shù)據(jù)是真實的可能性較大。但真實的療效可能很微弱，比如今天這個情況。VX-864幾個劑量沒有任何劑量相關(guān)療效區(qū)分令這個資產(chǎn)失去優(yōu)化劑量增加療效的機(jī)會，即使能上市RNAi后來居上的威脅也令福泰擔(dān)心商業(yè)表現(xiàn)。當(dāng)然有些時候療效的真實性也存疑、比如本周引起軒然大波的Aduhelm上市，每年花上百億支付部門都不知道買回點什么東西。

AAT缺乏癥和這兩類貧血都是遺傳性罕見病，所以理論上核酸療法如基因或RNA療法最可能從根本上解決問題。但是核酸療法也有自己的問題，比如今年同樣開發(fā)細(xì)胞療法的藍(lán)鳥貧血試驗中有兩位患者分別得了AML和骨髓細(xì)胞異常增生癥（MDS）。而小分子藥物也可以通過增加變異蛋白穩(wěn)定性或調(diào)控RNA剪接用于這類遺傳疾病的治療，如果療效類似甚至更好因為使用方便還可能擊敗核酸療法。比如羅氏的SMA小分子藥物risdiplam有望后來居上超過ASO和基因療法成為SMA的領(lǐng)導(dǎo)者。所以這是勝負(fù)難斷的競爭，梅須遜雪三分白、雪卻輸梅一段香。

【新聞事件】：今天由哥倫比亞大學(xué)Henry Colecraft教授創(chuàng)建的生物技術(shù)企業(yè)Stablix宣布獲得6300萬美元A輪融資。本輪融資由Versant 領(lǐng)投，NEA、Cormorant、Euclidean 等跟投。Stablix的技術(shù)平臺叫RESTORAC、是通過誘導(dǎo)水解蛋白泛素而增加蛋白穩(wěn)定性，目前主要領(lǐng)域有三個，即單基因罕見病如囊腫性纖維化、E3鏈接酶過度表達(dá)腫瘤、和免疫疾病。

【藥源解析】：這個技術(shù)與剛剛伯克利大學(xué)發(fā)表的DUBTAC思路相同，但顯然產(chǎn)業(yè)化步伐更快。泛素-蛋白組降解系統(tǒng)（UPS）是細(xì)胞維持蛋白水平、保證蛋白質(zhì)量的一個關(guān)鍵環(huán)保系統(tǒng)，損傷或折疊出錯蛋白會被貼上泛素標(biāo)簽拉到蛋白組降解。有些變異蛋白雖然部分功能尚存但因為影響市容也被這個系統(tǒng)清除、導(dǎo)致疾病發(fā)生。比如變異CFTR雖然是殘次品，但如果足夠穩(wěn)定仍可以大大緩解囊腫性纖維化患者病癥，所以如果能選擇性阻止這類蛋白的降解則可能恢復(fù)足以維持生命的功能。

事實上已有一些蛋白組抑制劑批準(zhǔn)上市，但因為這些藥物是無選擇阻斷大量蛋白的降解所以毒性很大、目前只在部分腫瘤（如多發(fā)性骨髓瘤）有一定應(yīng)用。實體瘤的治療窗口都不足以上市使用，用在其它疾病更是難以耐受。以前也有另一類蛋白降解阻斷劑是靶向把泛素化蛋白從原駐地拉出來運(yùn)輸?shù)降鞍捉M的動力蛋白如p97，其中一個小分子抑制劑上個月被Drug Hunter網(wǎng)站列為當(dāng)月明星分子。

除了已有相關(guān)藥物批準(zhǔn)上市，PROTAC的成功顯然也增加了投資者對這個技術(shù)的信心。一是PROTAC的經(jīng)驗表明這種雙功能小分子雖然分子量高、柔性大，但只要篩選足夠化合物還是能找到可以口服、可以通過細(xì)胞模的藥物的。二是PROTAC經(jīng)過近10年的成長在化合物評價方面積累了大量經(jīng)驗，如測定三體復(fù)合物的測試是抑制劑時代沒有的。三是現(xiàn)在已有PROTAC藥物進(jìn)入臨床顯示無致命副作用，說明把泛素系統(tǒng)從本職工作崗位調(diào)離去完成非天然工作并不會帶來大動蕩、這增加了大家對RESTORAC的信心。另外病毒也會表達(dá)E3和DUBs去干擾宿主蛋白降解系統(tǒng)，但并無太嚴(yán)重后果。

當(dāng)然與PROTAC比RESTORAC/DUBTAC還是新手，能否找到足夠活性和成藥性的DUB配體還得看運(yùn)氣。E3雖然有很多，但目前還是依靠幾年前找到的幾個配體。DUB有100多個，要找到分子量較小的高活性配體也不容易。伯克利的工作用了共價配體，雖然活性解決了但選擇性和安全性還需要驗證。PROTAC泛素化已經(jīng)有了一些SAR，RESTORAC/DUBTAC還剛剛開始。另外如以前所講，維持蛋白穩(wěn)定和誘導(dǎo)蛋白降解對泛素化效率要求不同、胞內(nèi)DUB和E3的濃度也間接影響最后的生物功能。但小分子藥物需要脫胎換骨的革新，資本進(jìn)入這個新領(lǐng)域?qū)π》肿游磥戆l(fā)展是個好事情。

【藥源解析】：HFpEF類似三陰性乳腺癌、是“none of above”心衰的大雜燴，所以病因復(fù)雜、包括蛋白蓄積、炎癥、心肌受損、毒素等，治療也難以用一個機(jī)理藥物覆蓋大部分患者。雖然HFrEF心衰有多個藥物批準(zhǔn)，但HFpEF療法很少。最近只有諾華的復(fù)方組合Entresto憑借PARAGON-HF數(shù)據(jù)上市，盡管這個試驗一級終點是失敗的、Entresto被纈沙坦逼平。現(xiàn)在有多個機(jī)理藥物包括SGLT2抑制劑、GLP激動劑在三期臨床中，希望能有個別產(chǎn)品、尤其SGLT2抑制劑能為這個患者人群帶來一定收益。

Esbriet是個化學(xué)結(jié)構(gòu)超簡單的化合物，因為在表型篩選中能改善纖維化被Intermune開發(fā)用于治療當(dāng)時沒有任何療法的IPF。2014年羅氏以84億美元收購了Intermune，同年這個產(chǎn)品與BI的Ofev同一天被FDA批準(zhǔn)用于IPF。Intermune的原班人馬前幾年創(chuàng)立了乙肝藥物企業(yè)Aligos，去年上市。Esbriet的物質(zhì)專利早已過期，當(dāng)年用于IPF得益于FDA的獨占期規(guī)則。這個規(guī)則為鼓勵開發(fā)專利過期但有新發(fā)現(xiàn)生物功能的老化合物，允許第一個上市適應(yīng)癥有5年獨占期、如果獲得孤兒藥資格可以加兩年、如果是抗生素還可以加一點時間。另外ANDA審批需要1-2年、而FDA只在獨占期結(jié)束后才接受ANDA申請，所以全加起來也與完整專利保護(hù)接近。

Esbriet能夠改善纖維化、但分子機(jī)理未知。從結(jié)構(gòu)看這么簡單的化合物與任何蛋白的結(jié)合力都應(yīng)該很有限，因為蛋白與配體之間通過分子間弱相互作用結(jié)合、能力是有上限的，一般來說最有利的結(jié)合每個重原子也只能提供0.3千卡/摩爾的結(jié)合自由能。隨著藥物化學(xué)的發(fā)展，小分子化合物抑制酶活性、阻斷受體信號傳導(dǎo)以外的功能也逐漸受到科學(xué)注意。一個新的功能區(qū)域就是小分子對某些蛋白穩(wěn)定性的影響，這種影響不需要化合物與蛋白有很強(qiáng)結(jié)合力。一是蛋白可能演化出這種類似汽車打火的調(diào)控機(jī)制、本來就是允許四兩撥千斤。二是這種調(diào)控本質(zhì)上是催化過程，即使復(fù)合物能量很高只要turnover足夠還是可以完成目標(biāo)功能。Esbriet這樣超小分子藥物最可能是通過這類機(jī)制，現(xiàn)在正在建立的新型化合物評價體系應(yīng)該回頭研究一下這些藥物、或許可能優(yōu)化成更好的新藥。

當(dāng)然分子機(jī)理未知并不一定就無法開發(fā)成新藥，尤其HFpEF這種高度異質(zhì)性、高度復(fù)雜的疾病，即使知道部分機(jī)理除了有篩選人群的生物標(biāo)記在整體人群見到顯著療效也不容易。Serelaxin可能是心衰領(lǐng)域過去20年機(jī)理最清楚的藥物，但即使在相對簡單的HFrEF也未能上市、當(dāng)然這個產(chǎn)品主要是作為急性心衰藥物開發(fā)。現(xiàn)在被寄予厚望的SGLT2抑制劑也是臨床的意外發(fā)現(xiàn)，當(dāng)時禮來把糖尿病必須要做的心血管安全性試驗改成療效試驗。結(jié)果意外發(fā)現(xiàn)Jardiance的心血管收益幾乎完全來自心衰風(fēng)險下降、而且與降糖無關(guān)，到現(xiàn)在Jardiance怎么改善的心衰還是個未知數(shù)。多數(shù)藥物的發(fā)現(xiàn)除了謝人外更要還要謝天、謝地。

【新聞事件】：今天基因療法公司Adverum宣布一位使用其高劑量VEGF基因療法ADVM-022的患者發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)、用藥眼失明。ADVM立即宣布將揭盲36人參與的二期臨床試驗，以便專家分析事故原因,但股票應(yīng)聲下跌53%。昨天安斯泰來宣布其從收購Audentes獲得的MTM1基因療法AT132（Resamirigene bilparvovec）因為三例患者死亡上市至少推遲兩年、適用人群也將比預(yù)期更小，所以該產(chǎn)品價值預(yù)計縮水5.4億美元。

【藥源解析】：濕性AMD是個常見視網(wǎng)膜疾病，全球有1.96億患者、隨著人口老齡化和慢性病的蔓延未來30年眼疾患者將增加2倍。AMD的主要療法是眼底注射VEGF中和藥物如再生元的Eylea ，但多次眼底注射患者負(fù)擔(dān)很重。ADVM-022是一個AAV.7m8載體攜帶表達(dá)Eylea 的DNA，可能一針就解決問題。XLMTM是一個X-染色體遺傳疾病、主要發(fā)生在男性，發(fā)病率為1/50，000。XLMTM因為一個叫做MTM1的基因變異造成，這個基因表達(dá)一個叫做肌管蛋白的磷酸酶、如果功能缺失會導(dǎo)致肌肉細(xì)胞發(fā)生異常。AT132用AAV8載體攜帶一個正常的MTM1基因。

雖然基因療法最近幾年受到制藥界的高度重視、并且已有幾個基因療法產(chǎn)品上市，但這仍然是一個非常艱難的前沿。基因療法的好處是可能一勞永逸，不像慢性病藥物要每天一片終生服用。但傳統(tǒng)藥物慢工出細(xì)活也有有利的一面就是出現(xiàn)毒副作用容易及時停藥逆轉(zhuǎn)。另外傳統(tǒng)藥物一般只是調(diào)控蛋白這個終端產(chǎn)品、而且多是抑制蛋白功能，而基因療法是把一段基因永久插入到基因組這個生命總指揮部、并且可以增加功能，這大大增加了對治療窗口的要求。所以盡管基因療法有一定優(yōu)勢，但如果傳統(tǒng)藥物療效類似還是有很強(qiáng)競爭力的，比如在SMA治療羅氏的小分子藥物有后來居上、超過同類諾華基因療法和百健RNA藥物的趨勢。

遞送是另一個關(guān)鍵技術(shù)障礙，現(xiàn)在遞送的AAV病毒載體高劑量是有毒的，基因療法先驅(qū)James Wilson曾因為這個問題從Solid董事會退出。這個毒性限制要求遞送效率要達(dá)到一個基本水平，有的蛋白只需要一點就能維持正常功能、有的可能需要較多，這會影響安全窗口。另外外源DNA如果干擾關(guān)鍵基因的功能、如抑癌基因，也是一個毒性來源。基因療法的免疫原性也是一個難題，有些患者可能因為類似病毒感染而有免疫原性，也有些細(xì)胞表達(dá)外源DNA后被認(rèn)為是殘次細(xì)胞引起免疫反應(yīng)。很多療法根據(jù)體重給藥，年齡大、體重高的患者被迫使用高劑量藥物，進(jìn)一步損失安全窗口。

當(dāng)然這些風(fēng)險要與疾病本身風(fēng)險比較才有意義，患者之所以愿意冒險適用基因療法是因為這些罕見病都非常致命。50%的XLMTM患者兩歲前死亡，wAMD則是50歲以上人群失明的主要誘因。所以這都是嚴(yán)重影響患者生存和生活質(zhì)量的頑疾，即使難度很大也值得投入。當(dāng)然尋找這樣難治疾病新療法無論對患者還是廠家都是有巨大風(fēng)險的，今天患者損失一只眼睛、廠家則被腰斬。但如里根總統(tǒng)所言這是科學(xué)探索的代價，未來屬于勇敢者。

【新聞事件】：今天FDA宣布受理Reata的Nrf2激活劑巴多索隆用于亞伯氏癥（又稱遺傳性腎炎）造成的慢性腎病，這個申請將以標(biāo)準(zhǔn)程序評審、并會有外部專家組討論一關(guān)，PDUFA日期是2-25-2022。這個申請是根據(jù)CARDINAL 三期臨床結(jié)果，157位患者分別使用巴多索隆和安慰劑，結(jié)果用藥組顯著改善第100周腎功能指標(biāo)eGFR。受此消息影響今天Reata收盤后上揚(yáng)11%。

【藥源解析】：CKD是一個人群巨大的疾病、主要是因為糖尿病引起，最近除了SGLT2抑制劑意外顯示療效以外沒有什么進(jìn)展。亞伯氏癥是一類特殊的CKD，是因為表達(dá)四型膠原的基因變異造成。除了病理基礎(chǔ)相對均一，這也是一類相對惡性的CKD、嚴(yán)重的亞型有50%患者25歲前就需要透析。這兩個因素令其成藥性優(yōu)于其它異質(zhì)性高、對副作用耐受較差的CKD。

巴多索隆是一個讓藥物化學(xué)家見了膽戰(zhàn)心驚的一個化合物。這是個含有兩個親電受體的甾體結(jié)構(gòu)，本來作為抗癌藥開發(fā)、后在臨床試驗中發(fā)現(xiàn)可以改善腎小球過濾率(GFR)。Reata根據(jù)這個發(fā)現(xiàn)改變了開發(fā)方向，并做了一些基礎(chǔ)研究。這個化合物從結(jié)構(gòu)上看應(yīng)該功能繁多，但與腎功能相關(guān)的分子機(jī)理是激活Nrf2。Nrf2是應(yīng)激氧化壓力的重要轉(zhuǎn)錄因子，巴多索隆可以減慢Nrf2的降解、間接增加Nrf2活性，這與前一陣提到的HIF-PH抑制劑Roxadustat工作機(jī)理類似。巴多索隆在未經(jīng)篩選CKD人群效果不佳，2012年在一個大型試驗中失敗，合作者艾博維基本退出。

CKD是個異質(zhì)性很高的疾病組合，巴多索隆是個興趣廣泛的多機(jī)理藥物，所以要找出一個有足夠治療窗口的適應(yīng)癥需要耐心和艱苦的探索。除了亞伯氏癥，巴多索隆還在在IgA腎損傷、一型糖尿病腎病、多囊腎病、局灶節(jié)段性腎小球硬化癥等疾病二期臨床達(dá)到試驗終點。另外Reata也開發(fā)了二代產(chǎn)品Omaveloxolone，并在弗里德賴希共濟(jì)失調(diào)（FA）二期臨床試驗的注冊部分達(dá)到試驗終點。今年二月7萬多患者和家屬聯(lián)名要求FDA盡快批準(zhǔn)這個藥物的上市申請，盡管這個試驗結(jié)果遠(yuǎn)非滴水不漏。

雖然機(jī)理清楚、理化性質(zhì)優(yōu)異的化合物開發(fā)風(fēng)險較小、成功率更高，但是并不是所有疾病都適合用這個策略。很多重要藥物到現(xiàn)在還機(jī)理還是一本糊涂賬，有些藥物機(jī)理雖然清楚但不一定是臨床劑量下的真正工作機(jī)理。藥物化學(xué)的經(jīng)驗和偏見很難分開，青霉素、二甲雙胍如果出現(xiàn)在現(xiàn)在的HTS中十有八九會被扔掉。巴多索隆相貌平平、早期臨床也磕磕絆絆，今天的成功來自Reata的工匠精神和破釜沉舟的決心。大渡橋橫鐵索寒、等待高鐵建好肯定風(fēng)險更小，但新藥開發(fā)鮮有萬事俱備、而你正好會吹東風(fēng)的時候。

【新聞事件】：今天Aptose Bioscience 宣布其多激酶抑制劑Luxeptinib (曾用名CG-806)在一個急性骨髓性白血病（AML）的早期臨床產(chǎn)生一例完全應(yīng)答。這個一/二期臨床預(yù)計招募80位患者，主要目的是研究該藥物在這個人群的毒副作用和耐受劑量。這例CR出現(xiàn)在一日兩次450毫克組，但沒有公布其它信息。因為AML是控制最差的血液腫瘤、產(chǎn)生CR并不常見，受此消息影響今天APTO上揚(yáng)60%。

【藥源解析】：Luxe本來是作為可逆BTK抑制劑開發(fā)、主要用途是慢性白血病，但到目前為止在這個賽場還是個替補(bǔ)門將。BTK抑制劑是慢性白血病的一個重要突破，但主要藥物都是共價抑制劑、存在一些理論上的問題。首創(chuàng)藥物Imbruvica本是一個篩選化合物的所謂工具化合物，但被Pharmacyclic開發(fā)成一個重磅藥物。這個產(chǎn)品的一半權(quán)益被強(qiáng)生以10億美元收購、另一半則在幾年后被艾博維以210億美元收購，可見即使臨床確證之后還有很多人大大低估了這個產(chǎn)品的潛力。

共價化合物的一個潛在問題是所謂的脫靶副作用。小分子藥物與靶點通過分子間相互作用結(jié)合，為了避免與不相干靶點結(jié)合藥物設(shè)計通常根據(jù)目標(biāo)靶點結(jié)合腔的特色采用多點弱結(jié)合策略、這樣只有所有分子片段都存在的情況下才會結(jié)合。共價化合物則依賴一個主要的彈頭、其它片段只起輔助作用。這種球星戰(zhàn)術(shù)的好處是不需要太多工作優(yōu)化輔助片段，代價是彈頭部分經(jīng)常過于自我膨脹和很多靶點結(jié)合。雖然共價藥物自古有之，但最近激酶抑制如EGFR和BTK抑制劑的巨大成功令大家基本忽略這個策略的潛在危險。

但即使是腫瘤這樣嚴(yán)重疾病脫靶副作用患者有時也無法承受，Luxe因此應(yīng)運(yùn)而生。遺憾的是Luxe和其它可逆BTK抑制劑一樣在慢性白血病并未顯示什么優(yōu)勢，倒是在AML找到第二春。具有諷刺意味的是這個療效來自Luxe原來想避免的脫靶副作用，這個療效不會是因為抑制BTK、而是Flt3。Flt3變異在AML很常見（~30%），已經(jīng)有多個Flt3抑制劑上市用于AML。不過更有諷刺意味的是從這些化合物結(jié)構(gòu)看它們除了Flt3也很可能抑制其它激酶、尤其首創(chuàng)藥物米哚妥林是激酶惡霸十字孢堿的直系親屬，難以想象選擇性會好到哪去、所以真正的靶點是誰還不好說。Flt3是個細(xì)胞因子受體激酶、在正常免疫細(xì)胞更新中有重要功能，其配體Flt3L最近被用來吸引樹狀細(xì)胞進(jìn)入TME而強(qiáng)化免疫應(yīng)答。

脫靶活性是小分子藥物與生物藥的一個主要區(qū)分之一。像今天這種意外收獲雖然時有發(fā)生，但更多時候脫靶活性帶來的是災(zāi)難。半數(shù)小分子藥物臨床失敗是因為不夠?qū)Ｒ弧⒁彩亲钭屓瞬皇⌒牡牡胤剑谂R床不結(jié)束誰也不能保證不出現(xiàn)緋聞、上市后出事也不罕見。選擇性差也令很多藥物的分子機(jī)制模糊、開發(fā)過程主要靠猜。比如輝瑞的主要重磅藥物L(fēng)yrica一開始作為伽馬丁酸轉(zhuǎn)氨酶抑制劑設(shè)計、但后來發(fā)現(xiàn)激活谷氨酸脫羧酶活性是動物療效來源，再后來說真正原因是阻斷一個鈣離子通道。默沙東的重磅藥物Zetia本是按膽固醇乙酰轉(zhuǎn)移酶抑制劑開發(fā)，后來發(fā)現(xiàn)療效來自抑制膽固醇吸收。另一類更重磅藥物他汀雖然靶點沒出錯，但抑制HMGCoA還原酶并不能抑制膽固醇合成。因為負(fù)反饋機(jī)制會增加該酶表達(dá)，真正起效的是因為LDL受體的內(nèi)化。但激酶以其家族成員眾多、長相高度一致是脫靶活性的重災(zāi)區(qū)，和激酶有一比的是中樞藥物、比如最近有研究發(fā)現(xiàn)百憂解之類的抑郁藥是通過受體激酶TRKB起效。