搖搖晃晃的2022終于成為歷史，在新冠肆虐、生物制藥下行周期的雙重壓力下制藥工業(yè)經(jīng)歷了不平凡的一年。2022年FDA共批準(zhǔn)36款新藥和1款診斷試劑，新藥包括17款小分子和19款生物大分子藥物、其中21款為首創(chuàng)藥物。多個(gè)領(lǐng)域出現(xiàn)重要突破，有些新技術(shù)得到概念驗(yàn)證。藥物研發(fā)工具箱日益豐富，不僅橫向覆蓋從小分子、抗體、ADC、雙抗、基因療法、細(xì)胞療法的多種治療板塊，而且藥物作用機(jī)制也向縱深發(fā)展。比如今年先后上市了首款小分子核藥偶聯(lián)藥物Pluvicto、首款偽激酶抑制劑Sotyktu、首款激酶激活劑Mitapivat、首款TCR雙抗Kimmtrak等。

小分子：

Sotyktu成為第一個(gè)上市偽激酶抑制劑、也是第一個(gè)氘代首創(chuàng)藥物。作為別構(gòu)抑制的一個(gè)特殊情況，偽激酶抑制劑突破了選擇性限制、為激酶抑制劑在腫瘤以外大眾常見疾病治療中爭(zhēng)得一席之地。曾幾何時(shí)，激酶抑制劑因?yàn)檫x擇性問題只能用在腫瘤這樣致命疾病治療。Tyk2抑制劑憑借口服優(yōu)勢(shì)大舉入侵競(jìng)爭(zhēng)高度激烈銀屑病治療，除了Sotyktu、武田以40億美元首付加20億美元里程金收購(gòu)Nimbus子公司Nimbus Lakshmi，獲得其Tyk2抑制劑NDI-034858。

組合療法今年收成不錯(cuò)。老藥組合Relyvrio在兩個(gè)少年獵藥人組合領(lǐng)導(dǎo)下通過AA通道上市成為少數(shù)漸凍癥（ALS）新藥， NMDA受體拮抗劑右美沙芬與安非他酮的緩釋復(fù)方組合Auvelity則上市用于治療成人重癥抑郁，成為首款口服治療抑郁的NMDA受體拮抗劑。另有一款外周膽堿受體拮抗劑曲司氯銨消除蕈毒膽堿受體M1/M4雙激動(dòng)劑xanomeline組合KarXT在精分三期臨床意外成功。今年開放后民眾瘋搶的Paxlovid也是一個(gè)組合療法。一個(gè)好漢三個(gè)幫，無論療效不足還是副作用有余都可以通過好的合作伙伴彌補(bǔ)。

NASH是少數(shù)沒有任何標(biāo)準(zhǔn)療法的常見大眾病，今年甲狀腺beta受體激動(dòng)劑Resmetirom在晚期臨床試驗(yàn)中同時(shí)改善脂肪肝和纖維化，有望稱為NASH這個(gè)沉默殺手的首款藥物。另一個(gè)類似藥物VK2809也在二期臨床顯示一定前景。肌凝蛋白抑制劑Camzyos成為首款治療HCM的小分子藥物，由我國(guó)科學(xué)家驅(qū)動(dòng)的本維莫德乳膏VTAMA批準(zhǔn)用于局部成人斑塊狀銀屑病的治療、這是一個(gè)里程碑。

小分子一個(gè)比較重要的挫敗是Kras抑制劑。Lumakras在三期臨床錯(cuò)過關(guān)鍵的二級(jí)終點(diǎn)OS，令這個(gè)優(yōu)質(zhì)靶點(diǎn)的治療價(jià)值打了一定折扣。這也間接影響了同類藥物Krazati，與化療比較的二線肺癌三期臨床改為PFS、OS雙終點(diǎn)、一線與K藥的對(duì)決也令投資人擔(dān)憂。

生物大分子：

今年最重要的進(jìn)展應(yīng)該算是HER2 ADC藥物Enhertu在HER2低表達(dá)乳腺癌患者的驚人療效。雖然這表明ADC的設(shè)計(jì)可能比大家經(jīng)常見到的簡(jiǎn)單卡通復(fù)雜很多，但機(jī)制只是降低風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)策略、療效是最終的價(jià)值所在。Enhertu在HER2無表達(dá)腫瘤也有相當(dāng)不錯(cuò)應(yīng)答，另一個(gè)Trop2 ADC藥物Trodelvy應(yīng)答率也與Trop2表達(dá)水平無關(guān)。據(jù)統(tǒng)計(jì)現(xiàn)在進(jìn)入臨床的40幾個(gè)ADC藥物并沒有降低化療彈頭的最高耐受劑量，ADC的整個(gè)設(shè)計(jì)理念可能需要更新。

禮來的GLP/GIP受體雙激動(dòng)劑Mounjaro (tirzepatide)在一個(gè)減肥三期臨床比安慰劑平均多降低20%體重，這個(gè)記錄類似博爾特9.58秒的百米記錄。因?yàn)槟芰績(jī)?chǔ)存對(duì)于生物生存的重要作用，安全減低10%體重都很困難、15%被認(rèn)為是天花板，所以tirzepatide是個(gè)重要突破。TCR雙抗療法Kimmtrak上市用于治療HLA-A*02:01陽(yáng)性晚期葡萄膜黑色素瘤治療，成為首款基于TCR的藥物。

在多個(gè)粉狀蛋白抗體和小分子藥物失敗多個(gè)三期臨床后，一個(gè)作用機(jī)制獨(dú)特的粉狀蛋白抗體Lecanemab終于在一個(gè)叫做CLARITY AD的三期臨床達(dá)到一級(jí)終點(diǎn)和主要二級(jí)終點(diǎn)。盡管療效不是很突出、但療效信號(hào)明確；盡管時(shí)有患者死亡報(bào)道，但臨床試驗(yàn)中用藥組與對(duì)照組死亡人數(shù)均衡。與精準(zhǔn)療法如NTRK抑制劑根據(jù)生物標(biāo)記尋找少數(shù)含有變異基因人群不同，靶向粉狀蛋白這種野生蛋白的藥物依靠多次臨床試驗(yàn)試錯(cuò)尋找合適的抗體和應(yīng)答人群。只有對(duì)高度創(chuàng)新有強(qiáng)烈支付意愿的市場(chǎng)才能支撐這樣昂貴的創(chuàng)新。

抗體領(lǐng)域的最大挫敗當(dāng)屬百健的另一個(gè)粉狀蛋白抗體Aduhelm。因?yàn)榀熜Т嬉伞⒍▋r(jià)激進(jìn)，Adu受到醫(yī)生和支付部門圍攻、第一季度銷售僅為280萬美元。在老年醫(yī)保的KO重?fù)艉筮@個(gè)藥物停止了美國(guó)市場(chǎng)推廣、撤回其它主要市場(chǎng)的上市申請(qǐng)。最近國(guó)會(huì)調(diào)查揭露Adu上市申請(qǐng)與FDA的溝通存在大量違規(guī)行為，最后有什么處罰還不清楚。

另一個(gè)備受關(guān)注但沒有什么利好消息的靶點(diǎn)是TIGIT。羅氏的tiragolumab 與PD-L1抗體Tecentriq在至關(guān)重要的NSCLC三期臨床中未能比單獨(dú)使用T藥延長(zhǎng)PFS、錯(cuò)過試驗(yàn)的一個(gè)主要終點(diǎn)，這個(gè)組合在SCLC的SKYSCRAPER-02試驗(yàn)也被對(duì)照組逼平。吉利德的Domvanalimab與PD-L1抗體組合也比PD-L1抗體改進(jìn)有限、遠(yuǎn)低于市場(chǎng)預(yù)期。

新治療板塊:

mRNA: 默沙東宣布以2.5億美元獲得莫德納（MRNA）惡黑腫瘤疫苗mRNA-4157的合作開發(fā)權(quán)，這個(gè)產(chǎn)品與K藥組合在一個(gè)三四期惡黑二期臨床中比K藥自己顯著延長(zhǎng)OS、但因?yàn)榻y(tǒng)計(jì)分析細(xì)節(jié)引起一些爭(zhēng)議。

基因療法：FDA批準(zhǔn)了血友病基因療法Hemgenix ，用于B型血友病治療。基因改造細(xì)胞療法Zynteglo 上市用于需要輸血的成人和兒童地中海貧血癥患者的治療，改療法定價(jià)280萬美元、成為當(dāng)今最貴藥物之一。

藥監(jiān)、支付：

FDA準(zhǔn)備年底推出一個(gè)鼓勵(lì)腫瘤早期治療藥物加速審批的新計(jì)劃、叫做Project FrontRunner，鼓勵(lì)用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的非生存數(shù)據(jù)（即所謂的代替終點(diǎn)、surrogate endpoints）上市申請(qǐng)，這對(duì)早期腫瘤藥物開發(fā)是個(gè)利好消息。但FDA對(duì)于依靠應(yīng)答率上市的晚期腫瘤藥物卻變得更加嚴(yán)厲，多個(gè)AA晚期腫瘤藥物撤市。中國(guó)產(chǎn)品進(jìn)入美國(guó)也受到嚴(yán)格審查，不僅多個(gè)產(chǎn)品出海受阻、準(zhǔn)備開辟廉價(jià)me-too藥物研發(fā)模式的EQRx也市值跌至現(xiàn)金以下。

美國(guó)通過通脹縮減法案（IRA），首次允許美國(guó)老年醫(yī)保自2026年起限制10款價(jià)格最高處方藥的價(jià)格，小分子藥物上市9年、生物藥上市13年以后將面臨限價(jià)壓力。支付是創(chuàng)新的根本動(dòng)力，如果這個(gè)法案以后繼續(xù)擴(kuò)大化會(huì)嚴(yán)重影響醫(yī)藥創(chuàng)新。

2022年新冠仍然是制藥工業(yè)的工作重點(diǎn)。因?yàn)镃oV2變異速度較快，針對(duì)新型變異的二價(jià)疫苗已經(jīng)開始臨床。因?yàn)樽儺惗鄶?shù)抗體藥物已經(jīng)失效，廠家的大量投入也因此隨風(fēng)而去。小分子藥物成為新冠抗病毒主力軍，尤其是中國(guó)開放后Paxlovid和Molnupiravir都是一藥難求、草野望之如時(shí)雨。新冠藥物疫苗和藥物創(chuàng)紀(jì)錄開發(fā)速度是現(xiàn)代制藥工業(yè)裝備日益精良的結(jié)果，正是我們現(xiàn)在的多種技術(shù)（小分子、抗體、mRNA、各種疫苗技術(shù)）選擇和深厚知識(shí)積累保證了人類對(duì)健康危機(jī)的快速有力應(yīng)對(duì)、也集中展示了生物技術(shù)領(lǐng)域投入的巨大社會(huì)價(jià)值。

【新聞事件】：最近美國(guó)總統(tǒng)拜登簽署了一個(gè)叫做通脹縮減法案（IRA）,旨在控制因?yàn)樽约哼^度印錢導(dǎo)致的通脹。藥品價(jià)格增長(zhǎng)因?yàn)殚L(zhǎng)期超過平均通脹率而成為眾矢之的，這個(gè)法案首次允許美國(guó)老年醫(yī)保自2026年起限制10款價(jià)格最高處方藥（老年醫(yī)保D部分）的價(jià)格，到2029年可監(jiān)管處方藥數(shù)目可以增加到20個(gè)、院外治療藥物（老年醫(yī)保B部分）也可以增加20個(gè)。進(jìn)入這個(gè)名單藥物首先必須是挽救生命的急需藥物、其次是相對(duì)成熟。“成熟”的定義是小分子藥物上市9年、生物藥上市13年以后，這令大小分子藥物得到區(qū)別對(duì)待、也間接影響兩類藥物的市場(chǎng)回報(bào)。禮來CEO公開講這會(huì)影響企業(yè)開發(fā)小分子藥物熱情，因?yàn)樾》肿铀幬锟赡軐＠谖吹骄褪艿结t(yī)保的限價(jià)處理。

【藥源解析】：美國(guó)政府為保護(hù)醫(yī)藥創(chuàng)新禁止老年醫(yī)保這個(gè)最大客戶與廠家討價(jià)還價(jià)，因?yàn)槿绻试S廠家其實(shí)沒有任何話語(yǔ)權(quán)。這個(gè)法案所謂允許老年醫(yī)保參與定價(jià)其實(shí)更象一個(gè)強(qiáng)制規(guī)定，如果藥物沒有滿足醫(yī)保認(rèn)為的公平價(jià)格會(huì)被重罰前一年銷售的65-95%。美國(guó)價(jià)格一直世界最高是美國(guó)公眾長(zhǎng)期不滿的現(xiàn)狀之一，所以驢象兩黨都提出限制藥價(jià)的各種策略、但這個(gè)IRA法案在參眾兩院都沒有得到共和黨議員的任何支持。

反對(duì)自有反對(duì)的理由。消費(fèi)者最關(guān)心的是性價(jià)比，而性價(jià)比是不以人的意志為轉(zhuǎn)移、而是由市場(chǎng)調(diào)控和優(yōu)化的。人為強(qiáng)制降低價(jià)格不能優(yōu)化性價(jià)比，只會(huì)迫使廠家去開發(fā)更低性能產(chǎn)品。如果白粉和白菜一個(gè)價(jià)，毒販自然不會(huì)冒生命危險(xiǎn)去販毒。同樣如果高風(fēng)險(xiǎn)創(chuàng)新藥沒有足夠的市場(chǎng)回報(bào)，廠家和投資者也不會(huì)支持這樣的投入、最后會(huì)降低救命藥物的發(fā)現(xiàn)和上市速度。美國(guó)藥價(jià)雖然最貴，但也得到制藥工業(yè)的VIP待遇。美國(guó)人疾病會(huì)得到制藥界的優(yōu)先接待，而非洲每年造成大量人口死亡的熱帶病卻鮮有人關(guān)心。不是說這個(gè)現(xiàn)實(shí)很公平，但是這是資本的本性。

限制藥價(jià)已經(jīng)夠意思了，這個(gè)法案還區(qū)別對(duì)待小分子和生物藥、仿佛國(guó)會(huì)議員們知道患者更需要哪類藥物。藥物分子無論大小都要通過公平競(jìng)爭(zhēng)獲得生存機(jī)會(huì)，而不是由國(guó)會(huì)欽點(diǎn)winners 。大小分子藥物從申請(qǐng)全球?qū)＠缴鲜袝r(shí)間無差別，都是12年左右。大分子藥物并不比小分子更耗時(shí)、而且臨床成功率還更高，所以不需要過度保護(hù)。此前藥物獨(dú)占期政策也是向大分子傾斜，大分子藥物的12年遠(yuǎn)長(zhǎng)于小分子的5年。但這個(gè)法案名曰通脹縮減法案、但卻打擊對(duì)降低藥價(jià)更有利的小分子藥物，實(shí)在令人匪夷所思。小分子藥物因?yàn)閷＠^期后很容易出現(xiàn)大幅降低藥價(jià)的仿制藥，而很多生物藥專利過期后成為長(zhǎng)生不老產(chǎn)品、對(duì)通脹影響大得多。過去幾年出現(xiàn)過幾個(gè)專利未到期就被市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)拍死在沙灘上的產(chǎn)品，這個(gè)法案提供了一個(gè)專利未到期但商業(yè)壽命終止的新機(jī)制。

小分子藥物曾是制藥業(yè)的中流砥柱，即使在各種新modality風(fēng)起云涌的去年仍然占新上市藥物的62%。因?yàn)榭梢赃M(jìn)到胞內(nèi)和中樞等特殊組織有著大分子藥物無法比擬的優(yōu)勢(shì)、可以口服更是很多疾病治療難以代替的給藥方式。而數(shù)十億年天然演化優(yōu)選的天然產(chǎn)物分子骨架暗含生命的深刻玄機(jī)，并不是人工篩選能輕易代替的。即使制藥工業(yè)專家對(duì)大、小分子在未來疾病治療的作用也難以做出準(zhǔn)確判斷，國(guó)會(huì)這些外行大筆一揮說就這么定了實(shí)在令人無語(yǔ)。大兄弟（big brother）不要成為科技創(chuàng)新的“檢查點(diǎn)”，更不要越俎代庖去替市場(chǎng)pick the winners。

【新聞事件】：FDA腫瘤老大Richard Pazdur最近接受FierceBiotech采訪時(shí)透露FDA準(zhǔn)備年底推出一個(gè)鼓勵(lì)腫瘤早期治療藥物加速審批的新計(jì)劃、叫做Project FrontRunner，這個(gè)計(jì)劃準(zhǔn)備鼓勵(lì)用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的非生存數(shù)據(jù)（即所謂的代替終點(diǎn)、surrogate endpoints）上市申請(qǐng)。Pazdur沒有公布太多細(xì)節(jié)，但與現(xiàn)在晚期腫瘤治療的加速審批（AA）允許單臂試驗(yàn)數(shù)據(jù)不同、早期藥物AA雖然可以用非OS數(shù)據(jù)但必須是對(duì)照試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

【藥源解析】：腫瘤是現(xiàn)在制藥業(yè)的一個(gè)重中之重，而整個(gè)新藥產(chǎn)品線布局與藥監(jiān)政策、支付環(huán)境緊密相關(guān)。任何重大監(jiān)管政策變化都會(huì)對(duì)制藥業(yè)選擇項(xiàng)目、優(yōu)化藥物模式、開發(fā)節(jié)奏等產(chǎn)生牽一發(fā)而動(dòng)全身的影響。AA是腫瘤藥物上市的一個(gè)重要路徑，PD-1藥物的多數(shù)適應(yīng)癥都是通過AA首先上市的。現(xiàn)在AA局限于末線療法的監(jiān)管政策是原創(chuàng)腫瘤藥物開發(fā)在這個(gè)場(chǎng)景高度內(nèi)卷的重要原因之一，而多數(shù)跟蹤型藥物根據(jù)定義只能無條件接受這些原創(chuàng)藥物選擇的靶點(diǎn)、導(dǎo)致大量研發(fā)資源都集中在晚期末線這個(gè)狹小領(lǐng)域。

腫瘤治療是個(gè)系統(tǒng)工程，早發(fā)現(xiàn)、早治療、治未病是重要組成部分。按照現(xiàn)在的技術(shù)水平，晚期末線治療的改善非常困難。全球雖然每年投入在2000億美元腫瘤治療，但對(duì)癌癥宣戰(zhàn)50年后腫瘤依然是世界第二大致死因素、年齡矯正每10萬人口癌癥死亡率下降非常緩慢。臨床醫(yī)生知道腫瘤到了晚期末線階段藥物能做的非常有限，延長(zhǎng)2-3個(gè)月的新藥已經(jīng)是非常優(yōu)秀。這還是在臨床試驗(yàn)中高度優(yōu)選患者的數(shù)據(jù)，真實(shí)世界患者因?yàn)楹芏酂o法耐受新藥的毒副作用收益會(huì)更小。而腫瘤早期羽翼尚不豐滿、免疫系統(tǒng)尚未躺平，是治療的更好時(shí)機(jī)。

多數(shù)腫瘤初診為早期局部腫瘤、而早期腫瘤雖然有一定治愈率但有60%患者會(huì)復(fù)發(fā)成為轉(zhuǎn)移患者，這里面顯然還有很大改進(jìn)空間。轉(zhuǎn)移患者的一線療法對(duì)患者后面的生存機(jī)會(huì)有重要影響、因?yàn)槟[瘤每經(jīng)歷一次打擊都會(huì)演化出更惡性的生存能力，所以這個(gè)階段治療策略其實(shí)是最需要徹底優(yōu)化的。如果必須有OS數(shù)據(jù)，那么廠家自然要考慮一下成本。首先獲得OS需要更長(zhǎng)的臨床開發(fā)時(shí)間、尤其是與SOC對(duì)比，這不僅花費(fèi)很高、僅僅購(gòu)買對(duì)照藥物都是一個(gè)不可忽視的成本壓力，而且對(duì)藥物專利期的侵蝕也很嚴(yán)重。目前AA向末線治療傾斜把廠家吸引到這個(gè)場(chǎng)景，雖然有些藥物會(huì)向早期遷移，但這個(gè)開發(fā)次序因?yàn)樗幬飳＠拗屏钋耙苿?dòng)力下降。更重要的是因?yàn)槟┚€療法對(duì)毒性的高度耐受導(dǎo)致很多治療窗口很小的藥物在這個(gè)生存法則下勝出，這些產(chǎn)品除了用于末線沒有太多用武之地。

當(dāng)然早期治療也接受代替終點(diǎn)并非就一定能顯著改善腫瘤的整體治療效果。反對(duì)的人說現(xiàn)在已經(jīng)有75%的腫瘤藥物沒有生存數(shù)據(jù)，這樣繼續(xù)放松標(biāo)準(zhǔn)會(huì)讓更多的南郭先生無功受祿。這里當(dāng)然是有很多因素需要平衡，比如早期治療不能接受單臂試驗(yàn)結(jié)果、代替終點(diǎn)在所治療適應(yīng)癥與OS關(guān)聯(lián)必須有一定的驗(yàn)證數(shù)據(jù)、上市后必須完成三期驗(yàn)證試驗(yàn)等。腫瘤是個(gè)全世界努力了幾十年都沒有太大進(jìn)展的一個(gè)高難疾病，任何策略都肯定失敗幾率大于成功，但有一線希望都是值得嘗試的、因?yàn)橐延胁呗砸呀?jīng)失敗。腫瘤治療是個(gè)有勇夫才有進(jìn)步的行業(yè)，而重賞是產(chǎn)生勇夫的唯一機(jī)制。

【新聞事件】：今天一位叫做Maxx Chatsko的投資人分析了18家市值超過1000億美元的制藥廠從達(dá)到這個(gè)市值起到去年九月的投資總回報(bào)（股值+分紅）。與標(biāo)普500指數(shù)比較，除了強(qiáng)生、諾和諾德、和莫德納其余藥廠成為千億巨無霸后投資總回報(bào)都不如標(biāo)普、其中默沙東比標(biāo)普低529%。強(qiáng)生是唯一經(jīng)常擊敗標(biāo)普的大藥廠，但強(qiáng)生醫(yī)藥之占一半收入。莫德納是個(gè)新冠驅(qū)動(dòng)企業(yè)，算是個(gè)例。羅氏和基因泰克因?yàn)閿?shù)據(jù)不可尋而未被列入分析中。

【藥源解析】：為什么頭部藥廠這樣一個(gè)高度創(chuàng)新、對(duì)社會(huì)非常重要的板塊投資回報(bào)如此不堪令人思考。首先是體量，畢竟這些公司在成長(zhǎng)期還是擊敗過標(biāo)普的。投資100塊錢獲得10%回報(bào)容易，但投資100億讓其中每一分錢都賺10%就要難很多。但體量并非核心問題，因?yàn)榍|體量雖然很大但和標(biāo)普指數(shù)體量比起來還是微不足道。小型生物技術(shù)公司雖然擊敗標(biāo)普的不止三個(gè)，但作為一個(gè)群體估計(jì)還不如大藥廠回報(bào)高。

更重要的問題是藥廠是怎么達(dá)到千億市值的。與麥當(dāng)勞每年賣20幾億漢堡不同，藥廠成為巨無霸通常只是依靠幾個(gè)重要產(chǎn)品的出現(xiàn)。莫德納完全依賴新冠疫苗一個(gè)產(chǎn)品雖然是個(gè)極端例外，但很多大藥廠加入到這個(gè)俱樂部也是靠少數(shù)幾個(gè)成功藥物。比如葛蘭素成為葛蘭素主要是因?yàn)槔啄崽娑　┚S主要依賴藥王修美樂、賽諾菲在波立維之后一直萎靡不振。這些產(chǎn)品都是黑天鵝事件、任何廠家都不可能反復(fù)發(fā)現(xiàn)這樣藥物。即便博爾特也只跑出過一次9.58秒、不可能月月破紀(jì)錄，運(yùn)氣也是要向中值回歸的。據(jù)說當(dāng)年西部淘金熱時(shí)淘金者賺的錢不如賣挖金鏟子的多，如馬克吐溫所說“history never repeats itself but it rhymes”。藥廠達(dá)到千億市值與麥當(dāng)勞的千億市值有很大不同，本來就有很大運(yùn)氣成分、可持續(xù)性較差。

與漢堡永遠(yuǎn)會(huì)受到吃貨追捧的境遇不同，藥物是有生命周期的。專利是個(gè)關(guān)鍵因素、尤其是小分子藥物，專利過期后價(jià)值會(huì)大幅度下降。最近10年生物藥逐漸成為大藥廠支柱產(chǎn)品，這些藥物受專利過期影響較小、在一定程度上緩解了專利懸崖的壓力。但現(xiàn)在產(chǎn)品更新?lián)Q代速度也在加快，有些產(chǎn)品在專利過期前就被市場(chǎng)淘汰、如治療MS的CD25抗體Daclizumab。同類產(chǎn)品內(nèi)卷也是一個(gè)壓力，最近還出現(xiàn)了EQRx這樣職業(yè)攪局企業(yè)。支持巨無霸藥廠的重磅藥物注定要退出歷史舞臺(tái)，卻又不可能用一個(gè)打法反復(fù)發(fā)現(xiàn)，所以藥廠必然要經(jīng)歷豐年、災(zāi)年的循環(huán)。災(zāi)年到來時(shí)一方面藥廠要瘦身裁人、另一方面不得不高價(jià)收購(gòu)?fù)砥谫Y產(chǎn)來維持銷售水平和利潤(rùn)率，但這兩個(gè)策略都不如當(dāng)年中彩票獲得重磅藥物效率高，導(dǎo)致回報(bào)下降。

這個(gè)數(shù)據(jù)也說明即便頭部藥廠面對(duì)新藥發(fā)現(xiàn)的復(fù)雜性也是沒有還手之力，更可持續(xù)發(fā)現(xiàn)重磅藥物是高科技巨無霸藥廠擊敗漢堡店的唯一出路。現(xiàn)在多個(gè)技術(shù)平臺(tái)如基因編輯、基因療法、RNAi、mRNA、蛋白降解等都可能令重磅藥物的發(fā)現(xiàn)更加高效，但是新藥技術(shù)歷史提示我們?nèi)梭w復(fù)雜性通常會(huì)讓我們的雕蟲小技相形見絀。創(chuàng)業(yè)難、守業(yè)更難，大藥廠長(zhǎng)期保持高估值難度很大。開發(fā)顛覆性技術(shù)的小快靈生物技術(shù)公司可能帶來更大回報(bào)，但如果運(yùn)氣是新藥真正主宰者的話、那么早期識(shí)別這樣的企業(yè)也幾乎是個(gè)不可能完成的任務(wù)。多樣化這個(gè)最簡(jiǎn)單的策略可能還是最可靠策略。

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【新聞事件】：最近CDE發(fā)布的以價(jià)值為導(dǎo)向文件引起業(yè)界對(duì)me-too和FIC兩條路線哪個(gè)更好的爭(zhēng)論。一方認(rèn)為沒有源頭創(chuàng)新就沒有核心技術(shù)、99.99%彎道超車會(huì)失敗。另一方認(rèn)為me-too是參與國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)的開始，Me-too競(jìng)爭(zhēng)惡性但也降低藥價(jià)。me-too也能改善原創(chuàng)某些缺陷、增加價(jià)值，很多大產(chǎn)品就是me-too。另外介于二者之間的老靶點(diǎn)深耕如HER2衍生藥物怎么算也沒有統(tǒng)一意見。

【藥源解析】：這兩條路線之爭(zhēng)由來已久、誰也沒能說服對(duì)方。問題的核心是哪個(gè)策略能更有效發(fā)現(xiàn)高價(jià)值藥物、說白了就是誰更能掙錢。這本身和多種因素有關(guān)，如風(fēng)險(xiǎn)承擔(dān)能力、市場(chǎng)對(duì)創(chuàng)新友好程度、靶點(diǎn)服務(wù)人群的大小和復(fù)雜性等。所以這和當(dāng)年美蘇太空競(jìng)賽比較社會(huì)主義和資本主義哪個(gè)體制更好還不一樣，需要更長(zhǎng)時(shí)間、更全面比較，而不是一個(gè)登月事件就能擺平。本文也無意說服任何一方，但盡量列出一些基本概念和事實(shí)、各位看官可以自己判斷。

首先基本概念。FIC顧名思義是第一個(gè)上市的藥物，但這個(gè)定義也有陷阱。一個(gè)新靶點(diǎn)最重要的一步是二期臨床的概念驗(yàn)證，所以在我看來完成這個(gè)POC的廠家承擔(dān)了最多技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)、應(yīng)該算是FIC，但因?yàn)楦鞣N原因卻未必能第一個(gè)上市這個(gè)新機(jī)理藥物。當(dāng)年DPP4臨床前是個(gè)平庸靶點(diǎn)、但諾華不知從哪獲得的膽量第一個(gè)進(jìn)入二期臨床，并證明能安全降低血糖。遺憾的是所用藥物Galvus卻不爭(zhēng)氣，不僅沒拿到FIC、最終根本沒在美國(guó)上市。而默沙東如同等候羚羊的獵豹，看到POC數(shù)據(jù)后快速啟動(dòng)這個(gè)項(xiàng)目、僅用6年就第一個(gè)上市了Januvia。PD-1同樣的故事，施貴寶完成了沒人看好的PD-1概念驗(yàn)證。但默沙東開創(chuàng)了一期臨床作為上市跳板模式、率先在美國(guó)上市K藥。

默沙東是歷史上最成功的藥廠，除了上述兩個(gè)例子這個(gè)打法以前也多次奏效、似乎說明me-too彎道超車是個(gè)不錯(cuò)的策略，但這里面也有概念上的陷阱。首先默沙東并非等著別人有了二期數(shù)據(jù)才開始的這些項(xiàng)目，而是早就有了同類項(xiàng)目、只是沒有數(shù)據(jù)把這些項(xiàng)目排在第一優(yōu)先開發(fā)。這和等著風(fēng)險(xiǎn)已經(jīng)基本消除再開始的me-too完全不同，這類競(jìng)爭(zhēng)能參與的廠家更多、和FIC比落后的更多、商業(yè)風(fēng)險(xiǎn)也更大。其次默沙東有著世界冠軍的執(zhí)行力，任何賽道都可以擊敗任何對(duì)手、唯一需要的是有POC數(shù)據(jù)告訴他們哪個(gè)賽道有商業(yè)價(jià)值。這和多數(shù)me-too公司不一樣，后者不僅需要?jiǎng)e人的POC數(shù)據(jù)、而且比賽能力也不占優(yōu)。

雖然me-too也有重磅藥物，藥王立普妥、修美樂都不是首創(chuàng)。但一個(gè)重要原因是me-too藥物遠(yuǎn)數(shù)量多于FIC，非哈佛畢業(yè)生得諾貝爾獎(jiǎng)的當(dāng)然更多。但統(tǒng)計(jì)數(shù)字看賺錢最多的重磅產(chǎn)品還是以FIC為主、尤其是抗癌藥這個(gè)主要市場(chǎng)。這個(gè)有圖有真相，我們前幾天報(bào)道過。但大產(chǎn)品都是FIC并不等于這是個(gè)優(yōu)質(zhì)策略，一是這里也有個(gè)分母大小的問題，二是FIC技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)也更高、還有被惡霸加塞的風(fēng)險(xiǎn)。極個(gè)別晚期腫瘤患者不用藥也能自我康復(fù)，但你不能拿不用藥作為治療策略。把新藥上市全程走一遍對(duì)技術(shù)要求就已經(jīng)非常高了，如果再需要遇山開道、遇水搭橋那就沒幾家企業(yè)能做到了。喬布斯在很多后來證明是大產(chǎn)品上市前也心里沒底，沃森、克里克也曾擔(dān)心他們的DNA結(jié)構(gòu)如果是錯(cuò)的怎么辦。初次與未知會(huì)面能保持淡定的企業(yè)寥若晨星。

從技術(shù)上講me-too風(fēng)險(xiǎn)更小、但市場(chǎng)風(fēng)險(xiǎn)更大，對(duì)社會(huì)的價(jià)值是可能促進(jìn)藥價(jià)下降、但代價(jià)是可能造成低水平重復(fù)的資源浪費(fèi)。這個(gè)模式并非中國(guó)特有，美國(guó)也有企業(yè)在做，甚至有明星企業(yè)家立志要把me-too做到極致、如EQRx。如果能在別人優(yōu)化阿司匹林抗炎活性的時(shí)候開發(fā)其抗凝療效就更可能創(chuàng)造附加價(jià)值。FIC技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)更高、對(duì)判斷力要求極高，連通過AA上市的優(yōu)質(zhì)藥物都多半無法擊敗標(biāo)準(zhǔn)療法、根據(jù)更早期數(shù)據(jù)判斷成功可能超出多數(shù)企業(yè)的能力。FIC雖然是更前沿的創(chuàng)新，但也存在重復(fù)犯同樣錯(cuò)誤、浪費(fèi)社會(huì)資源的風(fēng)險(xiǎn)。從競(jìng)爭(zhēng)角度講FIC更接近賭博、高手與低手之間差距被靶點(diǎn)不確定性調(diào)平，如同你與統(tǒng)計(jì)學(xué)家買彩票的成功幾率類似。要是與默沙東同時(shí)起步做me-too，絕大多數(shù)藥廠會(huì)百戰(zhàn)百敗。

2020年的新冠之戰(zhàn)是制藥業(yè)的一次綜合考試，考量了現(xiàn)在制藥業(yè)在不計(jì)成本理性情況下的新藥產(chǎn)出能力。新冠的基因序列、生物結(jié)構(gòu)、感染宿主、逃避宿主免疫系統(tǒng)的分子機(jī)制、病理特征等關(guān)鍵信息都在極短時(shí)間內(nèi)搞清楚了，但最后成功的療法還是很少。提出治療假說容易、找到新藥卻很難，說明技術(shù)空白大量存在、資源并不總是主要限制因素。地塞米松和mRNA疫苗的成功都出人意料、說明運(yùn)氣的重要性，但多數(shù)機(jī)會(huì)主義老藥新用以失敗告終也說明治療假說質(zhì)量的重要。尋找新藥自古以來就是個(gè)平衡藝術(shù)，2021年不會(huì)例外。

1. 熱門領(lǐng)域
隨著疫苗的普及，2021年下半年很多社會(huì)活動(dòng)可以開始恢復(fù)正常、新冠相關(guān)產(chǎn)品將逐漸離開制藥工業(yè)的核心。腫瘤、自身免疫疾病因?yàn)樯鐣?huì)需求和技術(shù)能力的相對(duì)匹配仍然是制藥業(yè)投入的重點(diǎn)。慢性病如中樞疾病、尤其中樞退行性疾病雖然社會(huì)需求巨大，但因?yàn)榧夹g(shù)空白太多仍然可望不可及。這令制藥界有賊心沒賊膽，將是投入最謹(jǐn)慎的領(lǐng)域，不過心理疾病因?yàn)槿ツ晷鹿诘挠绊懣赡苤匦乱鹬扑帢I(yè)關(guān)注。

罕見遺傳病則相反，技術(shù)可及性較高、但市場(chǎng)規(guī)模限制了投資人的熱情。當(dāng)然如果療效突出可能以高價(jià)入市，Zolgensma 200萬美元一針的藥價(jià)記錄不會(huì)一直保持下去。另外這些機(jī)理清楚的罕見病也是高新技術(shù)概念驗(yàn)證的最佳選擇，基因編輯、基因療法、RNAi、mRNA等全新、半新技術(shù)即使在這些適應(yīng)癥掙不到錢也可以通過這些罕見病先找個(gè)立足點(diǎn)，所以研發(fā)活動(dòng)也會(huì)相當(dāng)活躍。

2. 主要技術(shù)
新技術(shù)永遠(yuǎn)令人期待，但因?yàn)樾滤幍膹?fù)雜性幾乎沒有任何新技術(shù)能達(dá)到人們的期望值。根據(jù)制藥業(yè)幾十年新技術(shù)你唱罷來我登場(chǎng)的歷史看，多數(shù)這些技術(shù)只在某些特殊靶點(diǎn)成為niche產(chǎn)品的可能性遠(yuǎn)大于顛覆新藥研發(fā)模式。2020年業(yè)界忙于應(yīng)付新冠、沒有特別有潛力的全新技術(shù)出現(xiàn)，2021年或許會(huì)出現(xiàn)令人耳目一新的新技術(shù)如成藥性更好的蛋白降解技術(shù)或遞送范圍更廣泛的核酸遞送技術(shù)。基因編輯和細(xì)胞療法、尤其是T細(xì)胞以外的細(xì)胞療法都有巨大改進(jìn)空間，也可能出現(xiàn)重要突破。人工智能有望完成熱身全面進(jìn)入新藥研發(fā)活動(dòng)。

念完小學(xué)的技術(shù)則需要證明仍保留幼兒園時(shí)期顯示的潛力。小分子的PROTAC和別構(gòu)抑制劑都已經(jīng)進(jìn)入臨床開發(fā)階段，但成藥性是個(gè)限制其廣泛應(yīng)用的重要因素。PROTAC的主要問題是分子太大、剛性不足，催化劑量的優(yōu)勢(shì)可以彌補(bǔ)這些缺陷但量效關(guān)系顯然更復(fù)雜，重塑蛋白降解配對(duì)關(guān)系的長(zhǎng)期安全性也是一個(gè)需要回答的問題。別構(gòu)抑制劑的核心問題是別構(gòu)調(diào)控在生命過程中到底是個(gè)多普遍的機(jī)制，任何酶都需要與底物結(jié)合、但不一定都需要?jiǎng)e構(gòu)調(diào)控，調(diào)控是微調(diào)還是徹底開關(guān)也不一定。另外結(jié)合腔的成藥性是不是普遍更好、調(diào)控除了與配體結(jié)合是否還需要誘導(dǎo)特定構(gòu)象變化也是問題。

大分子方面2020年是ADC的豐收年，但是ADC與胞內(nèi)靶點(diǎn)的靶向療法比難度要大很多。一是腫瘤特異抗原十分罕見，二是動(dòng)力學(xué)也更復(fù)雜，涉及內(nèi)化、旁觀者殺傷等問題，CMC也是一個(gè)不小的障礙。火熱的雙抗面臨一些類似基本問題，強(qiáng)生的EGFR/cMET雙抗是個(gè)令人興奮的概念驗(yàn)證，但這類CD3以外雙抗的適用范圍仍令人擔(dān)心。2020年基因療法已經(jīng)顯示持久性、安全性方面的缺陷，2021年人們對(duì)這些已經(jīng)不再是小孩的技術(shù)會(huì)有更嚴(yán)格要求。

3. 輔助設(shè)施
很多這些新技術(shù)與傳統(tǒng)制藥技術(shù)差別很大，要求輔助設(shè)施有相應(yīng)改進(jìn)。CMC生產(chǎn)是一個(gè)日益受到關(guān)注的創(chuàng)新領(lǐng)域，ARCH等著名投資人去年重金投入新型藥物的生產(chǎn)。藥價(jià)是全世界都無法回避的問題，今后四年民主黨坐莊會(huì)對(duì)藥價(jià)更為嚴(yán)厲、尤其是如果共和黨失守參議院的話。參眾兩院和特朗普總統(tǒng)過去兩年都提出過降低藥價(jià)計(jì)劃，如果民主黨控制參眾兩院至少會(huì)有局部藥價(jià)限制政策出臺(tái)。專利系統(tǒng)是美國(guó)引以為驕傲發(fā)明、而新藥是專利系統(tǒng)的poster child，但現(xiàn)在專利系統(tǒng)越來越成為限制而不是促進(jìn)新藥創(chuàng)新的機(jī)制。新藥從想法到產(chǎn)品有十幾年、數(shù)十億美元的距離，專利作為一個(gè)排它機(jī)制保護(hù)了很多想法但也同時(shí)不可避免地限制了很多產(chǎn)品的誕生。小分子骨架有限、多年來的亂砍濫伐令白色空間越來越小，抗體、核酸遞送技術(shù)也面臨類似問題。”obviousness”難題已經(jīng)嚴(yán)重限制了新藥創(chuàng)新，希望2021年會(huì)有提案關(guān)注這個(gè)問題。

藥源2021年10大預(yù)測(cè)：
1. NASH繼續(xù)低迷，AD、PD濤聲依舊
2. Adu被拒，Sotorasib上市
3. Lag-3取代Tigit成為PD-1首選組合伙伴，HPK成為小分子熱門靶點(diǎn)
4. 局部給藥、系統(tǒng)起效的新型免疫療法出示陽(yáng)性臨床數(shù)據(jù)
5. PROTAC發(fā)現(xiàn)E3相關(guān)毒性
6. TCR2、Fate、或Allogene被收購(gòu)
7. 小規(guī)模爆發(fā)超級(jí)耐藥菌感染
8. 人工智能全面進(jìn)入新藥研發(fā)
9. 國(guó)會(huì)討論專利法改革
10. 美國(guó)醫(yī)保參與個(gè)別藥物如胰島素定價(jià)

【新聞事件】：昨天FDA出人意料地拒絕了吉利德/Galapagos的JAK1抑制劑filgotinib用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的上市申請(qǐng)，理由是200毫克劑量的風(fēng)險(xiǎn)與收益存疑、尤其是腫瘤風(fēng)險(xiǎn)。FDA需要等正在進(jìn)行、明年上半年才能結(jié)束的兩個(gè)三期臨床Manta和Manta-Ray的結(jié)果才能做成全面判斷，這把上市時(shí)間至少推遲到2022年。今天吉利德和Galapagos股票分別下滑4%、30%。大家驚魂未定，今天FDA又拒絕了BioMarin的A型血友病基因療法valoctocogene roxaparvovec (商品名valrox)，原因是現(xiàn)在的三期臨床與二期臨床差別過大、FDA無法判斷這個(gè)療法的持久性。FDA要求BMRN對(duì)所有三期臨床患者至少觀察2年，而最后一名患者要到明年11月才滿2年，所以valrox上市也至少要2022年以后的事情。這個(gè)消息令BMRN下滑35%。

【藥源解析】：FDA最近幾年似乎變得柔情似水，很少拒絕新藥上市申請(qǐng)、尤其是高度創(chuàng)新藥物。最近剛剛批準(zhǔn)了第三個(gè)DMD的基因療法，但業(yè)界尚無任何可靠證據(jù)說明這三個(gè)療法的任何一個(gè)能真正令患者受益。前幾年有人統(tǒng)計(jì)FDA對(duì)抗癌藥的批準(zhǔn)率高達(dá)96%、質(zhì)疑這個(gè)重要把關(guān)部門成了橡皮圖章，今年新冠的幾個(gè)EUA也不無爭(zhēng)議。但是老虎不發(fā)威不等于就成了Hello Kitty，過去24小時(shí)批發(fā)CRL顯示FDA仍然明鏡高懸。

RA是個(gè)常見大眾病，TNF藥物的出現(xiàn)顛覆了這個(gè)疾病的治療。幾個(gè)TNF抗體都成了超重磅藥物、修美樂連續(xù)多年榮登藥王寶座。但這些抗體藥物需要注射，盡管現(xiàn)在注射技術(shù)已經(jīng)把患者負(fù)擔(dān)降到最小、但仍有大批恐針患者。尋找這些通路上小分子藥物靶點(diǎn)的口服修美樂自然成為眾矢之的。JAK家族激酶是這些細(xì)胞因子介導(dǎo)免疫物質(zhì)表達(dá)的關(guān)鍵信號(hào)傳遞蛋白，這些細(xì)胞因子與受體結(jié)合后會(huì)激活JAK、JAK再磷酸化下游STAT家族蛋白誘導(dǎo)基因表達(dá)。但激酶抑制劑的選擇性一直是個(gè)問題，能否用于腫瘤以外適應(yīng)癥當(dāng)時(shí)看并非板上釘釘。輝瑞最早上市了JAK1/3抑制劑Tofacitinib (商品名Xeljanz)，這對(duì)激酶抑制劑沖出腫瘤、走向世界起了很大的激勵(lì)作用。后來JAK2抑制劑Jakafi、Inrebic、JAK1/JAK2抑制劑Olumiant、JAK1抑制劑Rinvoq先后上市。

Filgotinib本來是與艾博維合作的項(xiàng)目，但后來艾博維選擇了自己的Rinvoq作為開發(fā)重點(diǎn)。2015年Galapagos與吉利德聯(lián)手開發(fā)這個(gè)產(chǎn)品，去年又把合作擴(kuò)展到20幾個(gè)在研項(xiàng)目。隨著JAK抑制劑的廣泛使用，一些臨床試驗(yàn)無法觀測(cè)到的副作用也開始在真實(shí)世界使用者中顯現(xiàn)。去年FDA警告這類藥物可能有家族犯罪嫌疑，當(dāng)然大規(guī)模使用也發(fā)現(xiàn)了毛發(fā)增生的有益副作用。JAK是生命過程的重要信號(hào)傳遞節(jié)點(diǎn)，非組織特異性抑制授權(quán)有限。這不僅要求每個(gè)化合物有足夠的自身修養(yǎng)，如何根據(jù)化合物性質(zhì)選擇性合適適應(yīng)癥和適用人群也十分關(guān)鍵。John Wood令JAK2抑制劑Inrebic起死回生是近年制藥界的一段佳話。反過來如果治療窗口欠缺則造成有效劑量下各種復(fù)雜毒副反應(yīng)的尷尬局面。

Valrox的失敗更令人意外。雖然最近幾年已有幾個(gè)基因療法上市、血友病治療也有了Hemlibra等新藥的上市，但Valrox仍然是一個(gè)高度創(chuàng)新、可以徹底顛覆患者生活質(zhì)量的藥物。Valrox 此前獲得FDA突破性藥物、優(yōu)先審批資格，并且沒有要求外部專家組評(píng)議。雖然一針Valrox令F8號(hào)因子水平表達(dá)達(dá)到近于正常人水平，但去年公布的4年跟蹤結(jié)果顯示F8號(hào)因子水平在逐年下降。因?yàn)閂alrox是用AAV病毒載體遞送，所以很可能只能給藥一次、因?yàn)榛颊唧w內(nèi)可能產(chǎn)生中和抗體。所以如果Valrox療效不持久，不僅無法給第二針、還可能令其它使用同樣病毒載體但效果更好的療法也失去使用機(jī)會(huì)。另外基因療法不可逆、所以長(zhǎng)期安全性也是一個(gè)考慮，加上現(xiàn)有血友病療法雖然不是十全十美、但也可以控制這個(gè)疾病，令FDA揮淚斬馬謖。吉利德最近連續(xù)高消費(fèi)，而BMRN盡管上市了5、6個(gè)藥物但尚未實(shí)現(xiàn)盈利、市值也只有不到80億。沒準(zhǔn)吉利德應(yīng)該考慮收購(gòu)BMRN。

【新聞事件】：上周五川普總統(tǒng)簽署了4個(gè)限制藥品價(jià)格的行政法令，分別為藥品折扣、胰島素/EpiPen、藥品進(jìn)口、和國(guó)際藥價(jià)指數(shù)。藥品折扣是美國(guó)比較特殊的機(jī)制，由保險(xiǎn)公司雇傭的PBM與批發(fā)商討價(jià)還價(jià)而成。胰島素和EpiPen本應(yīng)該有便宜仿制藥，但因?yàn)楦鞣N原因價(jià)格高居不下、一直是黑典型。藥品進(jìn)口和國(guó)際藥價(jià)指數(shù)都與美國(guó)藥價(jià)高于其它發(fā)達(dá)國(guó)家有關(guān)，但不同國(guó)家藥價(jià)不好比較、因?yàn)橛泻芏鄰?fù)雜因素。這一周很多大藥廠CEO紛紛表示這是錯(cuò)誤的法令，尤其是現(xiàn)在制藥工業(yè)滿腔熱情地開發(fā)新冠疫苗和藥物的時(shí)候挖墻腳給人以還沒卸磨就開始?xì)ⅢH的感覺。

【藥源解析】：去年年底眾議院通過了一個(gè)叫做HR3的新藥價(jià)格法案，說是10年能為美國(guó)政府節(jié)省近5000億美元開支。眾議院也提出一個(gè)降價(jià)法案叫做HR19，但這兩個(gè)法案能通過兩院成為法律的機(jī)會(huì)都很小。今年是大選之年、又趕上百年一遇的新冠，所以藥價(jià)這個(gè)關(guān)系老百姓健康和開支的基本生活問題再度成為政治家們騰挪的工具。當(dāng)然川總這些法令也可能遭到法律挑戰(zhàn)、國(guó)會(huì)也會(huì)有不同意見，執(zhí)行到什么程度不好說。

不僅美國(guó)有藥價(jià)問題，藥價(jià)其實(shí)是影響全世界的難題。前幾年中國(guó)有一部令人心酸的電影叫做《我不是藥神》，有一句臺(tái)詞叫做“世上只有一種病，窮病。你救不了”。其實(shí)這句話也同樣適用于制藥業(yè)。消費(fèi)者沒錢吃不到好藥，藥廠沒錢造不出好藥。世界上沒有物美價(jià)廉的新藥，這是二選一的難題。所有降低藥價(jià)的政策都會(huì)直接或間接影響好藥的發(fā)現(xiàn)速度，而且最有可能受到影響的正是那些創(chuàng)新程度最高、風(fēng)險(xiǎn)最大的顛覆性新藥如PD-1藥物。你看一看顛覆性藥物都是哪些國(guó)家搞出來的，就會(huì)發(fā)現(xiàn)利潤(rùn)是創(chuàng)新的唯一驅(qū)動(dòng)力。

但是有人問了藥價(jià)現(xiàn)在動(dòng)不動(dòng)就一年十幾萬就合理了？這如同所有人都嫌紅燒肉太貴，集體大喊老子就出5毛錢。這并不能令紅燒肉降價(jià)到5毛一份，只會(huì)迫使飯館每天只賣餃子湯。又有人問了憑啥美國(guó)藥價(jià)比所有國(guó)家都貴很多？這是因?yàn)轱堭^總是先問美國(guó)人想吃啥，你想吃啥人家就做啥、全世界都得將就美國(guó)人的口味。美國(guó)人當(dāng)然可以選擇放棄這個(gè)權(quán)力，全世界消費(fèi)者也可以給創(chuàng)新隨意定價(jià)，只是要知道一分錢一分貨這個(gè)根本規(guī)律。藥品和毒品有一點(diǎn)是一樣的，都是高利潤(rùn)驅(qū)使的高風(fēng)險(xiǎn)行為。只不過藥品付出的真金白銀、毒品付出的是身家性命。如果白粉和白菜一個(gè)價(jià)，誰也不會(huì)冒殺頭風(fēng)險(xiǎn)去賣毒品，新藥一個(gè)道理。

進(jìn)口藥物廉價(jià)獲得優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品的同時(shí)也進(jìn)口了劣質(zhì)政策。限制藥價(jià)并不能讓所有人都用上好藥，而是會(huì)導(dǎo)致沒有人能用上當(dāng)今技術(shù)可能帶來的最優(yōu)質(zhì)藥物。著名記者Tom Wolfe說美國(guó)的繁榮是因?yàn)槊绹?guó)是“most open country in the world, encouraging one and all to compete pell-mell for any great goal that exists”，這是現(xiàn)在數(shù)十種新冠疫苗百舸爭(zhēng)流的原因。如果你承認(rèn)以這樣代價(jià)以最快速度上市新冠疫苗是合理的投入，你也應(yīng)該知道制藥業(yè)的每一個(gè)項(xiàng)目都有患者在焦急地等待。至于美國(guó)政府現(xiàn)在已經(jīng)龐大到開始介入藥品價(jià)格這些份外之事是否與立國(guó)憲法精神相符，因?yàn)榕c新藥關(guān)系不大就不展開講了。

即將過去的2019年制藥界發(fā)生了不少眼花繚亂的事情，今天我們就回顧一下這一年的進(jìn)展與挫折。支付部門面臨巨大壓力，不得不對(duì)已有標(biāo)準(zhǔn)療法或人群巨大疾病新藥提出更高要求，而部分領(lǐng)域技術(shù)突破令有些傳統(tǒng)頑疾的治療成為可能。這兩個(gè)關(guān)鍵因素決定制藥業(yè)需要向機(jī)理高度清晰、最可能有高價(jià)值區(qū)分的疾病領(lǐng)域傾斜，患者人數(shù)成為次要因素。這與傳統(tǒng)親民的重磅藥物模式完全不同，現(xiàn)在的新藥更加精準(zhǔn)化、個(gè)體化、奢侈化。一部分患者會(huì)獲取巨大收益先健康起來，但更多患者需要耐心等待。

1.?大環(huán)境：限價(jià)壓力空前
藥品價(jià)格增長(zhǎng)速度多年超過通脹率，藥品可及性已經(jīng)成為現(xiàn)在一個(gè)主要社會(huì)問題。支付部門越來越將產(chǎn)品高價(jià)值作為先決條件，對(duì)于常見大眾病藥物態(tài)度更為苛刻、除非價(jià)值非常顯著否則用量太大這一條就令支付機(jī)構(gòu)望而生畏。消費(fèi)者自然怨聲載道，民測(cè)中制藥業(yè)聲譽(yù)在所有行業(yè)中墊底。政治家們則對(duì)藥廠口誅筆伐，病救人的行業(yè)被稱作殺人犯。年初特朗普總統(tǒng)威脅允許從海外進(jìn)口廉價(jià)藥物，年底民主黨通過HR3法案、如果立法將大大降低新藥產(chǎn)出數(shù)量。藥價(jià)是個(gè)復(fù)雜問題,和所有復(fù)雜問題一樣每個(gè)人都有個(gè)簡(jiǎn)單解決辦法。在此重壓之下, 藥廠一方面承諾每年漲價(jià)不超過10%、令一方面被迫重新布局主攻方向和開發(fā)相應(yīng)新技術(shù)。

2.?適應(yīng)癥：讓一部分患者先健康起來
中國(guó)改革開放之初百?gòu)U待興，國(guó)家提出讓一部分人先富起來的戰(zhàn)略方針，現(xiàn)在制藥業(yè)面臨類似選擇。支付部門倫理上不能選擇哪些疾病有優(yōu)先權(quán)，但要求新藥索價(jià)必須與價(jià)值掛鉤。這在事實(shí)上把優(yōu)先權(quán)給了機(jī)理清楚、病理單一、缺少與標(biāo)準(zhǔn)療法、對(duì)毒副作用較寬容的罕見病。常見大眾病藥物不僅技術(shù)上難以顯示突出價(jià)值，證明這個(gè)價(jià)值也需要大量、高風(fēng)險(xiǎn)投人，逐漸成為罕見投資領(lǐng)域。

2.1.?慢性病
按疾病負(fù)擔(dān)看西方主要市場(chǎng)的最主要致死因素是心血管、腫瘤、和老年退行疾病，其中只有腫瘤領(lǐng)域積累了足夠科學(xué)知識(shí)細(xì)分成多種在分子水平相對(duì)單一、可以各個(gè)擊破的疾病，因此成為現(xiàn)在制藥業(yè)投資強(qiáng)度最大、新技術(shù)發(fā)展最快的領(lǐng)域。這個(gè)我們后面詳細(xì)講一下。

心血管疾病盡管沒有足夠的分子水平理解，但血壓、血糖、血脂與CVD關(guān)系相對(duì)清楚。間接降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)雖然難度很大、但因藥物的廣譜性仍有不小吸引力。今年最重要進(jìn)展要算PCSK9 RNAi藥物inclisiran顯示長(zhǎng)期療效、安全性、和使用方便性，諾華因此斥資97億收購(gòu)Medicines Company。另一個(gè)重要進(jìn)展是SGLT2抑制劑繼續(xù)顯示廣譜活性如心衰、CKD療效等。諾和諾德的口服GLP激動(dòng)劑索瑪魯肽上市、Amarin純魚油制劑Vascepa的擴(kuò)展標(biāo)簽也是重要事件但都是意料之中的事情。慢性病藥物開發(fā)難度也是令人生畏，多個(gè)曾被看好的藥物越做窗口越小、商業(yè)前景堪憂。如禮來類GLP/GCP受體雙激動(dòng)劑雖然二期療效不錯(cuò)但安全劑量窗口非常小、是否能威脅GLP難以預(yù)測(cè)，楊森制藥則將類似藥物HM12525A退還給合作伙伴韓美。頑疾HFpEF擊退若干藥物包括Entresto的挑戰(zhàn)，依然天下無敵。12月，傳統(tǒng)心血管、糖尿病藥物巨頭賽諾菲宣布退出這兩個(gè)領(lǐng)域的研發(fā)。

中樞退行性疾病以AD、PD為主，其中AD投人最大、但損傷也最慘重。諾華/安進(jìn)、百健/衛(wèi)材今年先后終止了BACE抑制劑CNP520、elenbecestat的開發(fā)，基因泰克/AC Immune則終止了粉狀蛋白抗體crenezumab的兩個(gè)三期臨床。雖然百健/衛(wèi)材在分析了Emerge、Engage之后準(zhǔn)備遞交粉狀蛋白抗體aducanumab，但遭到業(yè)界一片質(zhì)疑聲。中樞藥物在多年沒有進(jìn)展后2019年發(fā)生了幾個(gè)重要事件。楊森制藥S-氯胺酮鼻腔噴霧制劑Spravato在重癥抑郁、Sage的別孕烯醇酮靜脈滴注制劑Zulresso在產(chǎn)后抑郁的上市都是重要里程碑。但這個(gè)領(lǐng)域更多的是挑戰(zhàn)和阻力，Sage的口服換代產(chǎn)品Sage-217在重癥抑郁三期臨床失敗，艾爾健的改良Spravato抗抑郁藥物則失敗三個(gè)三期臨床。

其它慢性病藥物也面臨類似情況，安進(jìn)/UCB的硬皮蛋白抗體romosozumab雖然批準(zhǔn)上市、但適應(yīng)癥不如原來預(yù)測(cè)的寬，安進(jìn)后宣布退出CNS研發(fā)。輝瑞/禮來原來高度看好的止痛藥NGF抗體因?yàn)榘踩珕栴}只有一個(gè)療效一般的劑量可能獲批、大大影響商業(yè)表現(xiàn)。NASH雖然熱火朝天但真正有商業(yè)潛力的目前看只有甲狀腺素受體激動(dòng)劑。ICPT的FXR激動(dòng)劑奧貝膽酸（Ocaliva）雖然成為第一個(gè)三期臨床成功的NASH藥物，但副作用限制了其商業(yè)前景。吉利德的ASK1抑制劑selonsertib則失敗兩個(gè)三期和幾個(gè)組合療法二期臨床試驗(yàn)，退出NASH也不令人意外。

2.2.?罕見病
罕見病藥物因機(jī)理清楚、標(biāo)準(zhǔn)療法欠缺、毒副作用耐受程度較高、支付部門易接受等原因成為現(xiàn)在大小制藥企業(yè)趨之若鶩的領(lǐng)域。基因療法、RNA療法、PROTAC、CAR-T等如日中天的技術(shù)均指向這一大類疾病，今年最大進(jìn)展是核酸藥物的主流化。多家基因療法被高調(diào)收購(gòu)，一時(shí)間洛陽(yáng)紙貴、可收購(gòu)的基因療法公司明顯不夠用了。FDA批準(zhǔn)了第二個(gè)RNAi藥物Givosiran、inclisiran則有望取代PCSK9抗體這一曾經(jīng)高度看好的藥物，幾乎所有RNAi生物技術(shù)企業(yè)也都與大藥廠建立了合作關(guān)系。基因編輯產(chǎn)品進(jìn)入臨床，雖然大藥廠布局尚在早期、但福泰等企業(yè)已經(jīng)開始搶購(gòu)。mRNA藥物也千呼萬喚始出來，終于公布了一些早期臨床數(shù)據(jù)、包括mRNA抗體。當(dāng)然這些技術(shù)還在早期、必然會(huì)遇到一些bug，Zolgensma今年麻煩事不少。這些新技術(shù)也面臨傳統(tǒng)小分子藥物的威脅，今年FDA批準(zhǔn)輝瑞小分子ATTR藥物tafamidis和GBT的小分子鐮刀細(xì)胞疾病藥物Oxbryta，羅氏 小分子藥物risdiplam在SMA也顯示與核酸藥物類似療效。

腫瘤因?yàn)榛A(chǔ)研究投入很大所以現(xiàn)在被分割成大量罕見病。腫瘤領(lǐng)域今年最重要的進(jìn)展是KRAS抑制劑的閃亮登場(chǎng)。KRAS是最常見的變異致癌基因、被制藥界懸賞已久，但成藥性差。今年終于有了突破，AMG510和MRTX849兩個(gè)針對(duì)G12C變異的藥物都報(bào)道不錯(cuò)的早期臨床數(shù)據(jù)。另一個(gè)重要靶點(diǎn)是BTK，百濟(jì)神州上市了第一款中國(guó)企業(yè)獨(dú)立研發(fā)的BTK抑制劑贊步替尼。禮來、默沙東等巨頭則開始布局一代BTK抑制劑耐藥后市場(chǎng)，默沙東27億收購(gòu)了可逆BTK領(lǐng)先的ArQule、禮來則買了Loxo。今年首款XPO-1抑制劑XPOVIOTM上市，雖然毒性不小但畢竟是個(gè)末線選擇。老牌重磅藥物如PD-1、PARP、CDK4/6雖然也在擴(kuò)大適應(yīng)癥或積累生存優(yōu)勢(shì)數(shù)據(jù)、但顛覆性進(jìn)展有限，更多的是默默地?cái)?shù)錢。

PROTAC今年有兩個(gè)老靶點(diǎn)產(chǎn)品進(jìn)入腫瘤臨床，主要是驗(yàn)證這個(gè)技術(shù)平臺(tái)。CAR-T則回歸現(xiàn)實(shí)，除了幾個(gè)血液腫瘤抗原外進(jìn)展有限。CAR-T也面臨ADC的威脅，與其說這個(gè)技術(shù)平臺(tái)具有顛覆性不如說CD19、BCMA是難得的耐擊打靶點(diǎn)。另外CAR-T的生產(chǎn)問題到現(xiàn)在也沒有徹底解決，臨床試驗(yàn)患者退組率太高夸大應(yīng)答率也受到質(zhì)疑。HER2似乎是實(shí)體瘤中最接近CD19的腫瘤抗原，三共的DS8201以高載藥量、高局部毒性、高免疫激活力在嚴(yán)重耐藥人群產(chǎn)生近100%疾病穩(wěn)定率，被阿斯列康70億收購(gòu)部分權(quán)益、又提前4個(gè)月被FDA批準(zhǔn)。Fc改良的margetuximab、HER2雙抗Z25也在不同方面超過已有HER2藥物。

其它罕見病主要進(jìn)展包括囊腫性肺纖維化（CF）三藥組合Trikafta上市，令90%以上CF患者有了治療藥物。Reata的Nrf2激活劑Omaveloxolone在多個(gè)ROS相關(guān)罕見病顯示注冊(cè)水平療效，加深業(yè)界對(duì)成藥性的理解。新基的JAK2抑制劑fedratinib上市用于骨髓纖維化，演藝?yán)俗踊仡^。罕見病的極限是單例患者，RNA藥物milasen專門為一位叫做Mila的小患者量身定做。這個(gè)模式雖然還不是主流，但針對(duì)清楚機(jī)理的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)確實(shí)代表未來、廣譜抗癌藥在某些人眼中已經(jīng)是個(gè)自相矛盾的提法。

3.?社會(huì)責(zé)任
根據(jù)現(xiàn)在的技術(shù)水平新藥應(yīng)該是所有奢侈品中最奢侈的產(chǎn)品、找到優(yōu)質(zhì)新藥難度遠(yuǎn)高于找到極品鉆石，但因藥品獨(dú)特功能、可及性是個(gè)必須解決的問題。愛馬仕定價(jià)高于99%人口承受能力無人質(zhì)疑，但Keytruda不行。壟斷是價(jià)格保證，今年幾個(gè)并購(gòu)受到FTC的嚴(yán)格審查。新基被迫拍賣銀屑病藥物Otezla，羅氏收購(gòu)Spark被延遲10個(gè)月。藥品合法壟斷需要專利系統(tǒng)的支持，但專利過期后應(yīng)該允許仿制藥的快速進(jìn)入以緩解支付壓力。遺憾的是雖然抗體藥物已經(jīng)是藥品支付的大頭，但生物類似藥的監(jiān)管并未與時(shí)俱進(jìn)、美國(guó)市場(chǎng)生物類似藥滲透率不盡人意。阿片類止痛藥濫用雖然原因復(fù)雜但制藥業(yè)也難脫干系，普渡藥廠今年被罰120億破產(chǎn)、強(qiáng)生也被判罰金數(shù)億。默沙東為非洲地區(qū)幾乎免費(fèi)開發(fā)的埃博拉疫苗上市是個(gè)難得亮點(diǎn)。

喬治?默克1950年在弗吉尼亞醫(yī)學(xué)院講演的那段名言“藥物不是為了利潤(rùn)、而是為了患者”過去70年成為制藥工業(yè)的最高理想。但任何行業(yè)生存必須有足夠利潤(rùn)，這段話更應(yīng)該是一個(gè)藥廠獲取利潤(rùn)方式而不是生存方式的指南。默克并沒有說利潤(rùn)不重要，只是說獲取利潤(rùn)的最佳路徑不是直接盯著利潤(rùn)、而是首先要考慮能為患者帶來什么收益。在這個(gè)講演中他還提到藥品可及性問題，說我們?cè)谡业剿腥硕寄茇?fù)擔(dān)得起的最好藥物前不能停止努力。70年過去了，藥品價(jià)值和可及性問題仍然是決定制藥工業(yè)大事小情的核心驅(qū)動(dòng)力。

4.?小結(jié)
現(xiàn)實(shí)與理想總會(huì)有一定差距，否則理想也就失去存在的價(jià)值。月有陰晴圓缺，但制藥業(yè)主流是積極的。現(xiàn)在多數(shù)新藥顯示明確治療價(jià)值，很多改變疾病進(jìn)程而不僅僅控制癥狀。新技術(shù)令以前根本無法想象的療效成為現(xiàn)實(shí)，如晚期肺癌患者長(zhǎng)期生存、失明兒童看見彩虹、血友病患者告別出血。盡管可及性是個(gè)問題，但社會(huì)總體對(duì)醫(yī)藥創(chuàng)新是認(rèn)同的。FDA經(jīng)常提前數(shù)月批準(zhǔn)急需藥物，資本也在高強(qiáng)度支持高風(fēng)險(xiǎn)技術(shù)的開發(fā)。作為新藥研發(fā)一員我也可以作證科學(xué)家們?cè)诜浅ＥΦ貙ふ蚁乱粋€(gè)Keytruda，只是生命過程復(fù)雜程度超過多數(shù)人的想象。FDA今年批準(zhǔn)了45個(gè)新藥，雖然不如去年多但也遠(yuǎn)超歷史平均水平。這說明患者、支付、藥價(jià)、資本、藥廠等多方關(guān)系相對(duì)和諧，新藥生態(tài)系統(tǒng)健康情況良好。當(dāng)然制藥業(yè)也有諸多需要改進(jìn)的地方，這正是2020年就要到來的原因。

祝所有讀者圣誕、新年快樂！

【新聞事件】：今天美國(guó)眾議院以230對(duì)192票在兩黨分界線通過了一個(gè)叫做HR3的新藥價(jià)格法案。這個(gè)法案有三個(gè)主要條款，以控制日益高漲的處方藥價(jià)格。第一，這條法案把老年醫(yī)保的每年自負(fù)額控制在2000美元以內(nèi)；第二，要求2016年以來漲價(jià)超過通脹率的藥品或者降價(jià)、或者把高于通脹的銷售交給財(cái)務(wù)部；第三，允許衛(wèi)生部參與至少50個(gè)藥品、最多250個(gè)藥品的定價(jià)。眾議院領(lǐng)導(dǎo)Perlosi說第三點(diǎn)是關(guān)鍵，HR3將用6個(gè)發(fā)達(dá)國(guó)家藥品價(jià)格給出一個(gè)國(guó)際藥價(jià)指數(shù)作為定價(jià)依據(jù)。據(jù)估計(jì)如果這個(gè)法案通過將在未來十年為美國(guó)節(jié)省4560億美元開支，但也因?yàn)檠邪l(fā)投入的降低可能減少最多近百種新藥的上市。

【藥源解析】：當(dāng)然這個(gè)法案能成為法律的可能性幾乎為0，因?yàn)閰⒆h院是共和黨控制、特朗普總統(tǒng)也宣布將否決這個(gè)提案。眾議院共和黨最近提出一個(gè)更溫和的降價(jià)法案叫做HR19、參議院也有一個(gè)類似提案，二者都提出將自負(fù)額限制在3100美元/年，但沒有強(qiáng)硬限價(jià)或允許衛(wèi)生部良心砍價(jià)。盡管這兩個(gè)法案更溫和但也是對(duì)制藥工業(yè)的一個(gè)威脅，因?yàn)槿魏蜗迌r(jià)最直接的影響就是新藥研發(fā)投入。不僅新藥產(chǎn)出數(shù)量會(huì)下降，而且受影響最大的將是風(fēng)險(xiǎn)大、創(chuàng)新程度高的優(yōu)秀產(chǎn)品。放眼世界、回顧歷史，最具創(chuàng)新力的產(chǎn)品無不出現(xiàn)在回報(bào)最大的市場(chǎng)。

這是因?yàn)楸M管新藥發(fā)現(xiàn)、定價(jià)都十分復(fù)雜，但基本驅(qū)動(dòng)力還是“重賞之下必有勇夫”這個(gè)樸素的規(guī)律。美國(guó)藥價(jià)高于其它發(fā)達(dá)國(guó)家是不爭(zhēng)的現(xiàn)實(shí)，但是哪個(gè)國(guó)家藥價(jià)高低對(duì)投資者影響有限、前提是全球市場(chǎng)總回報(bào)有保證。美國(guó)按國(guó)際藥價(jià)指數(shù)定價(jià)可以，但如果其它國(guó)家藥價(jià)不漲、總回報(bào)下降那么會(huì)有資本會(huì)逃離制藥行業(yè)。如前天我們所說如果社會(huì)愿意花x萬美元救一條人命就會(huì)有人花y億美元去尋找救人辦法，x越小y也越小、而biology doesn’t give a shit你差不差錢。我們多次講過美國(guó)支付最高藥價(jià)也不是完全冤大頭，收益是美國(guó)人民的疾病成為制藥工業(yè)最關(guān)心的疾病。現(xiàn)在整體藥價(jià)遠(yuǎn)高于過去也是不爭(zhēng)事實(shí)，但同樣現(xiàn)在藥價(jià)比過去高還是低對(duì)投資者影響也不大、關(guān)鍵是現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)新藥難度與回報(bào)是否匹配。

所以社會(huì)面臨魚與熊掌不可得兼這個(gè)古老困境。強(qiáng)行降價(jià)很容易，要求所有藥品一毛一片也不違憲。反過來如果舉人類所有資源新藥發(fā)現(xiàn)也會(huì)容易很多。難的是以低成本發(fā)現(xiàn)高價(jià)值新藥，我們現(xiàn)在沒那個(gè)水平。社會(huì)剩余財(cái)富的增加令人類可以享受自然經(jīng)濟(jì)時(shí)代無法想象的福利，免遭疾病折磨是最重要的福利之一。健康的價(jià)格體現(xiàn)一個(gè)國(guó)家發(fā)達(dá)程度，降低藥價(jià)等于承認(rèn)國(guó)民無權(quán)享受現(xiàn)代科技的成果，如同國(guó)會(huì)認(rèn)為所有人開二手車就不錯(cuò)也可以把汽車價(jià)格限制在一萬美元以下。支付環(huán)境的改變已經(jīng)令制藥工業(yè)大規(guī)模從威脅人類健康的重要疾病如糖尿病、心血管、中樞疾病撤離，限制藥價(jià)雖然會(huì)節(jié)約開支、但不可避免地影響顛覆性藥物的出現(xiàn)。這些潛在創(chuàng)新藥不僅會(huì)馬上顯著緩解患者痛苦，還將在專利過期后永久為患者廉價(jià)服務(wù)。控制藥價(jià)與鼓勵(lì)創(chuàng)新是個(gè)難度不小的平衡，并不像政治家們說的那么簡(jiǎn)單。

【新聞事件】：隨著美國(guó)2020年大選開始加速，主要候選人紛紛提出重要執(zhí)政綱領(lǐng)。前副總統(tǒng)拜登宣布參加競(jìng)選后提出如果當(dāng)選他將在任期內(nèi)“治愈”腫瘤，這個(gè)設(shè)想遭到現(xiàn)任總統(tǒng)特朗普長(zhǎng)子的嘲笑、質(zhì)問他過去40年都干嘛去了。無獨(dú)有偶，昨天特朗普正式宣布參與2020年競(jìng)選也提出要“治愈”腫瘤。兩位主要候選人都把腫瘤作為重要社會(huì)問題提出反映現(xiàn)在腫瘤治療在選民心中的地位，這是好事。但二位政治家都缺少對(duì)治愈腫瘤難度和過分低估腫瘤治療不良社會(huì)后果的理解。兩黨在降低藥價(jià)問題上的一致看法也直接與治愈腫瘤的宏偉目標(biāo)相左。

【藥源解析】：受到肯尼迪總統(tǒng)登月計(jì)劃成功的鼓舞和刺激，1971年尼克松總統(tǒng)最早提出向腫瘤開戰(zhàn)，希望證明共和黨也有和肯尼迪民主黨完成同樣龐大計(jì)劃的能力。但腫瘤治療與登月是不同的技術(shù)問題，難點(diǎn)完全不一樣。回顧歷史基本可以認(rèn)為腫瘤贏了war on cancer的第一回合。2016年奧巴馬總統(tǒng)提出腫瘤登月計(jì)劃、就是由拜登副總統(tǒng)操刀主罰，目標(biāo)含糊地定為5年完成10年的進(jìn)展。過去三年雖然腫瘤治療有了很多重要進(jìn)展，但幾乎都與這個(gè)計(jì)劃無關(guān)。方便患者參加臨床試驗(yàn)、建立免疫療法網(wǎng)絡(luò)、耐藥性研究、共享大數(shù)據(jù)、強(qiáng)化兒童腫瘤研究、腫瘤藥物副作用控制、腫瘤預(yù)防與診斷、深挖歷史數(shù)據(jù)、腫瘤3維演化地圖、新抗腫瘤技術(shù)等腫瘤登月計(jì)劃提議即使得到徹底執(zhí)行也是慢工夫，不太可能短期看到結(jié)果。

腫瘤生物學(xué)的復(fù)雜性還在不斷在科學(xué)家面前展現(xiàn)，真正大幅度改善腫瘤治療結(jié)果的PD-1藥物是個(gè)意外禮物、當(dāng)年沒人能預(yù)測(cè)得到。沒有嚴(yán)肅的科學(xué)家認(rèn)為一兩屆總統(tǒng)任職（4-8年）內(nèi)能治愈腫瘤，因?yàn)槟[瘤異質(zhì)性極高，發(fā)病、耐藥機(jī)理復(fù)雜，橫向縱向都不是一個(gè)疾病，能控制成慢性病已經(jīng)很不容易。當(dāng)然個(gè)別類型腫瘤被治愈是可能的，但全面治愈腫瘤是個(gè)長(zhǎng)期任務(wù)。把這樣復(fù)雜問題簡(jiǎn)單化會(huì)給患者和整個(gè)社會(huì)不現(xiàn)實(shí)的期望，10年后進(jìn)展遠(yuǎn)不如預(yù)期會(huì)令科學(xué)界失去信譽(yù)、影響社會(huì)對(duì)科學(xué)研究的支持。當(dāng)然并非只有政治家滿嘴跑火車，科學(xué)家自己也經(jīng)常把轉(zhuǎn)化成功率極低的早期科學(xué)發(fā)現(xiàn)當(dāng)作治愈腫瘤的萬能藥宣傳。媒體也經(jīng)常推波助瀾，甚至NCI的局長(zhǎng)也曾在2001年預(yù)測(cè)到2015年“腫瘤的痛苦”將被消除。顯然如果這個(gè)預(yù)言準(zhǔn)確就不會(huì)有今天兩黨候選人都畫治愈腫瘤大餡餅的局面。

科學(xué)發(fā)現(xiàn)難以預(yù)測(cè)，下一個(gè)PD-1還將會(huì)是一個(gè)意外發(fā)現(xiàn)。但不可預(yù)測(cè)不等于不可控制，友善的科研和投資環(huán)境是加速這種顛覆性藥物發(fā)現(xiàn)速度的保證。與空喊治愈腫瘤不同，增加基礎(chǔ)研究投入、鼓勵(lì)真正創(chuàng)新確實(shí)可能會(huì)加速征服腫瘤的步伐。遺憾的是這不如直接宣布治愈腫瘤那么容易理解。吉利德當(dāng)年冒傾家蕩產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)以113億美元收購(gòu)丙肝藥物Sovaldi，上市后大大改善了患者生活質(zhì)量和治愈率、長(zhǎng)期看比標(biāo)準(zhǔn)療法更經(jīng)濟(jì)，但仍遭到國(guó)會(huì)多次提審要求解釋為何定價(jià)到1000美元一片。這樣的政策環(huán)境誰當(dāng)總統(tǒng)也是白扯。本屆政府曾提議削減基礎(chǔ)研究投入，驢象兩黨也都把降低藥價(jià)作為一個(gè)主要執(zhí)政任務(wù)。既要驢拉磨又不讓驢吃草，空喊能當(dāng)生產(chǎn)力？ 加速治愈腫瘤是可能的，停止質(zhì)疑真正創(chuàng)新藥物定價(jià)是個(gè)好的開端（當(dāng)然南郭先生不在保護(hù)范圍之內(nèi)）。

【藥源解析】：大小分子臨床前評(píng)價(jià)程序幾乎同樣，所以發(fā)表專利后（通常意味著已經(jīng)有了一個(gè)高質(zhì)量候選藥物）到IND二者時(shí)間接近不能算是意外。這個(gè)研究的核心目的是質(zhì)疑大分子是否需要在政策上給與特殊保護(hù)而影響生物類似藥的上市，但根據(jù)最低獨(dú)占期差別決定藥監(jiān)政策意義有限。大分子藥物在美國(guó)至少有12年的獨(dú)占期，而小分子的最低獨(dú)占期為5年（即使藥物沒有專利）。雖然FDA只能在5年獨(dú)占期后才能開始評(píng)審仿制藥令小分子最低獨(dú)占期實(shí)際上可達(dá)到7年左右，但與生物大分子的12年比還是差了近一半。實(shí)際情況是每個(gè)藥物所需開發(fā)時(shí)間不同、新藥臨床試驗(yàn)和FDA審批消耗的時(shí)間也會(huì)按一定比例補(bǔ)償?shù)姜?dú)占期。另外藥物除了物質(zhì)專利還有其它專利保護(hù)、尤其生物大分子，所以多數(shù)藥物上市后受獨(dú)占保護(hù)的時(shí)間都比12年或7年更長(zhǎng)。

生物類似藥進(jìn)入歐洲市場(chǎng)較早，但在美國(guó)進(jìn)展比較緩慢。FDA目前只批準(zhǔn)了20個(gè)、真正上市進(jìn)入市場(chǎng)的只有6個(gè)。目前阻止生物類似藥在美國(guó)參與競(jìng)爭(zhēng)的因素與最低獨(dú)占期幾乎沒有關(guān)系、甚至與專利期長(zhǎng)短都關(guān)系不大，幾個(gè)因素限制了生物類似藥。生物藥專利網(wǎng)復(fù)雜、除了物質(zhì)專利外還有大量生產(chǎn)、純化等專利保護(hù)，這是一個(gè)主要風(fēng)險(xiǎn)。連默沙東都曾誤闖白虎堂侵權(quán)，不得不在項(xiàng)目進(jìn)行一半時(shí)終止該項(xiàng)目。遇到安進(jìn)這樣律師團(tuán)更是麻煩，別說用他的序列、賽諾菲自己的PCSK9抗體都差點(diǎn)被安進(jìn)律師趕出市場(chǎng)。生物類似藥臨床開發(fā)的復(fù)雜性和高成本是另一個(gè)重要障礙，這導(dǎo)致生物類似藥與原研價(jià)格差遠(yuǎn)小于小分子。歐洲市場(chǎng)的經(jīng)驗(yàn)表明多數(shù)生物類似藥價(jià)格在原研藥的70%左右，雖然最近出現(xiàn)一些例外。FDA對(duì)生物類似藥與原研藥物等同性要求一直沒有確定也影響前者的市場(chǎng)吸收。雖然FDA早在2015年就批準(zhǔn)了第一個(gè)生物類似藥Zarxio，但關(guān)于可交換性的明確要求今年3月才最后出臺(tái)。目前申請(qǐng)可交換的生物類似藥也很少，所以只能競(jìng)爭(zhēng)新增患者市場(chǎng)。

行政獨(dú)占期是專利法的一個(gè)補(bǔ)充，并不是藥品獨(dú)占市場(chǎng)的決定因素。藥品價(jià)格持續(xù)走高是個(gè)社會(huì)問題，但藥品在專利/獨(dú)占期內(nèi)受到保護(hù)是有顯而易見的原因的。甚至有人提出要想降低新藥價(jià)格應(yīng)該延長(zhǎng)專利/獨(dú)占期，因?yàn)楦嗷颊呖梢詤⑴c分擔(dān)新藥開發(fā)成本。另外現(xiàn)在新藥技術(shù)的高速發(fā)展也令專利/獨(dú)占期的意義越來越模糊，很多產(chǎn)品在獨(dú)占期內(nèi)已經(jīng)在競(jìng)爭(zhēng)壓力下銷售下降甚至撤市、包括重磅藥物如Incivek和Sovaldi。生物大分子與小分子不僅大小不同，而且利用不同生物過程、治療不同疾病。大分子靶向細(xì)胞表面和細(xì)胞外靶點(diǎn)、只能注射，通常用于較嚴(yán)重的專科病。而小分子可以靶向細(xì)胞內(nèi)和膜受體，大多數(shù)是口服、更適合常見病尤其是中樞疾病。政策變更顯然會(huì)影響投資者對(duì)開發(fā)者兩類不同藥物回報(bào)的計(jì)算而間接影響疾病優(yōu)先度，可誰有權(quán)力決定晚期腫瘤和阿爾茨海默藥物哪個(gè)更需要政府支持？有時(shí)變革是必須的，但需要認(rèn)真考慮可行性和社會(huì)倫理后果。

【新聞事件】：這兩天美國(guó)國(guó)會(huì)又開始討論藥品漲價(jià)、藥廠如何使用利潤(rùn)、以及政府如何控制藥價(jià)問題，其中以紐約新科參議員Alexandra Ocasio-Cortez在眾議院監(jiān)察改革委員會(huì)聽證會(huì)上與證人之一、哈佛大學(xué)教授Aaron Kesselheim的對(duì)話最引人注目。這位極左議員問NIH是否是很多新藥的早期投資者、但從新藥中沒有獲得任何回報(bào)，該教授回答說是這樣。言外之意藥廠從中不合理地獲取了暴利。同一天IDEA的CEO Mike Rea在Endpts發(fā)表一篇文章統(tǒng)計(jì)過去5年上市新藥的贏利情況。2013-2017年FDA批準(zhǔn)了217款新藥、平均每款成本近60億美元，但只有6個(gè)新藥在這5年累積銷售達(dá)到60億（收回成本）、只有24款在2017年銷售超過10億美元。當(dāng)然這里面很多藥物還沒有達(dá)到峰值銷售，但是不可否認(rèn)的是絕大多數(shù)上市新藥沒有贏利能力。雖然會(huì)有部分企業(yè)贏利，但作為一個(gè)行業(yè)制藥界能否收回這些成本存疑。

【藥源解析】：NIH確實(shí)資助了絕大部分早期基礎(chǔ)研究，沒有這些研究制藥業(yè)成了無本之源。除了少數(shù)情況科學(xué)家和所在大學(xué)獲得豐厚回報(bào)外（如Lyrica、Ziagen）確實(shí)多數(shù)研究沒有得到商業(yè)回報(bào)，但是NIH并非早期投資者、極少參與藥物的開發(fā)和商業(yè)化，而這是新藥成本的主要部分。這如同科學(xué)家發(fā)現(xiàn)北極有頂級(jí)鉆石儲(chǔ)藏，但不想去開采。只有愿意冒險(xiǎn)、有開采能力的冒險(xiǎn)家才會(huì)到那種極端環(huán)境下去尋找、開采挖掘。人家缺胳膊斷腿挖回鉆石你說價(jià)格太高就沒有道理了，因?yàn)槿澜缍贾滥愕倪@個(gè)基礎(chǔ)研究，只有少數(shù)人有能力、有膽識(shí)去商業(yè)化你的發(fā)現(xiàn)。當(dāng)然NIH可以自己組織人力物力利用自己的基礎(chǔ)研究成果去開發(fā)新藥，但是歷史經(jīng)驗(yàn)表明企業(yè)是商業(yè)行為的最高效執(zhí)行者。國(guó)會(huì)也可以立法要求所有利用NIH基礎(chǔ)研究成果的藥品都要交使用費(fèi)，但這只會(huì)進(jìn)一步推高藥價(jià)、現(xiàn)在的藥價(jià)只是對(duì)開發(fā)部分的回報(bào)。

為什么藥價(jià)這么高廠家還掙不到錢呢？從上面的統(tǒng)計(jì)數(shù)字可以看出藥價(jià)高、但成本更高，其中最核心的原因是現(xiàn)在的技術(shù)水平與社會(huì)的消費(fèi)要求不匹配。這和有些人借貸超前消費(fèi)本質(zhì)上沒有區(qū)別，借錢消費(fèi)是要支付利息的。現(xiàn)在的技術(shù)能以合理成本找到降血糖藥物，但如果要降糖同時(shí)還要降低30%心腦血管發(fā)病率、嚴(yán)重不良反應(yīng)率要低于萬分之一，那么廠家就要冒與技術(shù)水平不匹配的風(fēng)險(xiǎn)。如果社會(huì)堅(jiān)持這個(gè)高標(biāo)準(zhǔn)那么就要象獎(jiǎng)勵(lì)樂透獎(jiǎng)中獎(jiǎng)?wù)咭粯营?jiǎng)勵(lì)成功產(chǎn)品，否則不會(huì)吸引足夠的參與者。當(dāng)然這個(gè)鼓勵(lì)政策也吸引了一些乙組選手到甲級(jí)聯(lián)賽湊熱鬧，有人高估了市場(chǎng)、有人高估了成功率、有人高估了自己武功，造成現(xiàn)在雖然藥價(jià)很高、但制藥作為一個(gè)行業(yè)已經(jīng)透支資本的現(xiàn)狀。如果社會(huì)不愿意支付高藥價(jià)，那么就要承擔(dān)相應(yīng)的療效不確定性或罕見不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。否則制藥行業(yè)無法存在。

這位Alexandra Ocasio-Cortez（簡(jiǎn)稱AOC、在美國(guó)只有少數(shù)影響力較大政治家才會(huì)有這種簡(jiǎn)稱如JFK）年僅28歲，不僅要求降低藥價(jià)、還提出對(duì)頂級(jí)富人課以70%重稅并對(duì)家產(chǎn)收稅。反對(duì)者認(rèn)為她的這些政見都是在懲罰成功的努力，而消滅成功的最有效政策就是讓成功與失敗待遇一樣。無論蓋茨的創(chuàng)業(yè)還是Keytruda的開發(fā)本質(zhì)上都是美式冒險(xiǎn)，有人愿意參與這樣冒險(xiǎn)是因?yàn)橛信c之匹配的回報(bào)。Keytruda肯定是賺的盆滿缽盈，但是從Rea的數(shù)據(jù)可以看出這是個(gè)極端個(gè)例。這樣個(gè)例的出現(xiàn)依賴一個(gè)允許這樣個(gè)例出現(xiàn)的市場(chǎng)環(huán)境，國(guó)會(huì)可以要求藥品降價(jià)、也可以收蓋茨70%稅，但是這樣的環(huán)境阻礙高端產(chǎn)品和頂級(jí)公司（Krauthammer所說的“finer things”）的出現(xiàn)。世界上絕大多數(shù)國(guó)家即使愿意出資60億美元也不會(huì)發(fā)現(xiàn)Keytruda是有原因的。

【新聞事件】：今天EMA發(fā)出通知建議醫(yī)生停止使用禮來的軟組織肉瘤藥物L(fēng)artruvo (通用名olaratumab)、除非醫(yī)生認(rèn)為病人確實(shí)從中收益，并要求新增病人不要使用這個(gè)產(chǎn)品。這個(gè)產(chǎn)品根據(jù)二期臨床在2016年上市，成為軟組織肉瘤40年來首個(gè)新藥，現(xiàn)在歐洲約有1000多病人在用這個(gè)藥物。但前幾天在一個(gè)叫做ANNOUNCE的三期臨床中與阿霉素聯(lián)用未能比阿霉素自己延長(zhǎng)OS、錯(cuò)過一級(jí)終點(diǎn)，聯(lián)合用藥組的PFS甚至短于阿霉素單方。

【藥源解析】：Lartruvo在美國(guó)是通過加速審批上市，按照藥監(jiān)規(guī)定如果上市后在三期臨床無法證明生存優(yōu)勢(shì)將面臨撤市危險(xiǎn)。今天FDA剛剛公布了新的加速審批指南，但更多強(qiáng)調(diào)的是推廣此類藥物時(shí)需要更明確證據(jù)的局限性，對(duì)于無效撤市問題意見不是很清楚。此前已有PD-1藥物在多個(gè)適應(yīng)癥未能在加速審批上市后在三期擊敗標(biāo)準(zhǔn)療法，但現(xiàn)在還沒有撤銷任何這樣適應(yīng)癥，所以EMA在ANNOUNCE頂級(jí)數(shù)據(jù)分析公布后幾天之內(nèi)就做出反應(yīng)令人驚訝。當(dāng)然PD-1因?yàn)橛卸鄠€(gè)適應(yīng)癥會(huì)仍然留在市場(chǎng)上，醫(yī)生依然可以超標(biāo)簽使用。Lartruvo只有這一個(gè)標(biāo)簽，去掉就撤市了。通過加速審批上市后被撤銷的著名案例是Avastin在三陰性乳腺癌標(biāo)簽，但當(dāng)時(shí)引起很多患者抗議。現(xiàn)在美國(guó)政府關(guān)門可能更無暇管這個(gè)事情，但禮來宣布將停止這個(gè)產(chǎn)品的市場(chǎng)推廣。

加速審批是為了讓患者盡早使用可能有效藥物，但最近幾年通過這個(gè)渠道上市的藥物有增加趨勢(shì)。尤其是某些腫瘤ORR、PFS與OS相關(guān)性很差，令有些人質(zhì)疑這個(gè)政策。當(dāng)然也有人認(rèn)為這個(gè)政策還過于保守，21世紀(jì)治愈法案要求審批標(biāo)準(zhǔn)繼續(xù)放寬。也有人認(rèn)為標(biāo)準(zhǔn)療法不斷改進(jìn)，加速審批上市后可能有更新藥上市影響三期臨床結(jié)果。盡管被研究新藥有OS優(yōu)勢(shì)，但因?yàn)檫M(jìn)展患者還會(huì)去交叉使用其它藥物可能會(huì)干擾OS比較。但是如果其它援救療法可以追平，那你在上一線使用這種新藥還是不合理。現(xiàn)在抗癌藥物價(jià)格都很昂貴，如果無功受祿必然影響其它疾病的支付。

Lartruvo是PDGF因子alpha型受體抗體，原來由ImClone開發(fā)、后被禮來收購(gòu)。在二期臨床中與阿霉素聯(lián)用OS、PFS都幾乎翻倍，所以在三期徹底失敗有點(diǎn)令人意外。PDGF是個(gè)無處不在的生長(zhǎng)因子，在腫瘤細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境中的其它細(xì)胞都有表達(dá)，功能非常復(fù)雜。PDGF有四種單體、組成五種二聚體、與兩種PDGF受體結(jié)合，調(diào)控多種生理功能。這個(gè)領(lǐng)域現(xiàn)在基本處于探索階段，雖然有抗體、配體trap、RNA aptamer、小分子激酶抑制劑等多種干預(yù)途徑，但真正作用機(jī)理難以確定。小分子藥物如Ofev雖然上市但因選擇性問題不一定是完全通過PDGF途徑，aptamer以Fovista最為有名、但在AMD已經(jīng)失敗三個(gè)三期臨床。Lartruvo已經(jīng)在腦瘤、前列腺癌等實(shí)體瘤失敗，在軟組織肉瘤的失敗令這個(gè)機(jī)理更加雪上加霜。

【新聞事件】：最近Kaiser健康新聞雜志發(fā)表一篇題為“希望的高昂代價(jià)”的文章，作者以罕見病胱胺酸癥藥物Procysbi（通用名cysteamine bitartrate）的開發(fā)為例討論現(xiàn)在制藥界莫衷一是的藥品可及性問題。很多罕見病藥物是患者家屬集資開始的早期研究，但后期開發(fā)需要藥廠完成。現(xiàn)在罕見病藥物的高昂價(jià)格令患者感到難以接受、尤其是參與投資早期研發(fā)的患者。

【藥源解析】：胱胺酸癥是個(gè)超級(jí)罕見病，美國(guó)只有500病人。但這是個(gè)嚴(yán)重疾病，患者胱氨酸代謝失常、如果沒有藥物10歲前會(huì)失明或腎衰竭。Procysbi的活性物質(zhì)是個(gè)結(jié)構(gòu)非常簡(jiǎn)單的化合物，即巰基乙胺。這也不是一個(gè)新藥，Cystagon的活性成分就是巰基乙胺、早就上市，但一天需要服用四次，對(duì)兒童患者非常不方便。Procysbi只是一個(gè)一天兩次給藥的緩釋劑型，并非全新藥物。

十幾年前一些患者家屬集資資助了Procysbi的早期研究，后來Raptor收購(gòu)了這個(gè)藥物的開發(fā)權(quán)并于2013年上市了該產(chǎn)品，據(jù)公開數(shù)據(jù)Raptor開發(fā)這個(gè)產(chǎn)品花了8000萬美元。因?yàn)槭袌?chǎng)很小所以Procysbi藥價(jià)極高，上市時(shí)是30萬美元/年，這遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過當(dāng)時(shí)Cystagon的9千美元/年。后來Raptor以8億美元被Horizon收購(gòu)，這個(gè)產(chǎn)品又多次漲價(jià)，現(xiàn)在平均48.6萬/年、部分患者每年要100萬。目前這個(gè)產(chǎn)品累計(jì)銷售為5億美元、估計(jì)從現(xiàn)在到2026年會(huì)有15億美元的總銷售。

很多罕見病藥物因?yàn)槭袌?chǎng)太小沒有廠家愿意開發(fā)，所以患者家屬是早期工作的一個(gè)主要驅(qū)動(dòng)。現(xiàn)在價(jià)值幾十億的CFTR藥物也是患者家屬集資資助的早期研發(fā)。如果產(chǎn)品上市后價(jià)格過高，不僅這些資助過早期研究的家屬、普通患者感到憤怒可以理解。當(dāng)然Raptor也冤，我當(dāng)年開發(fā)投入可能完全打水漂、誰也不會(huì)為我流一滴淚。患者也承認(rèn)沒有Raptor的努力Procysbi不會(huì)上市，并擔(dān)心過度抗議可能導(dǎo)致該藥停產(chǎn)、后果比高價(jià)更為嚴(yán)重。

廠家與支付部門一直在博弈，而患者儼然是夫妻吵架時(shí)的孩子。藥廠認(rèn)為我產(chǎn)品價(jià)值決定價(jià)格、我開發(fā)花多少與各位無關(guān)。支付部門說我手上就這么多錢，性價(jià)比不合理就算挽救兒童性命的CAR-T也不能買單。患者認(rèn)為生命無價(jià)，有了救命藥物還有人因經(jīng)濟(jì)原因死亡有悖人性。藥品可及性是個(gè)非常復(fù)雜的問題，今年一部《我不是藥神》引發(fā)全民討論。所有人都知道解決晚期腫瘤治療這樣技術(shù)難題需要大量艱苦努力，但對(duì)解決倫理難題的難度卻認(rèn)識(shí)有限。藥品可及性可能處在現(xiàn)在我們倫理知識(shí)的邊緣，需要各方認(rèn)真深入討論。遺憾的是各方都認(rèn)為自己完全掌握了這個(gè)問題的正解，這更增加了解決問題的難度。技術(shù)創(chuàng)新這條明線和產(chǎn)品可及性這條暗線將成為定義未來新藥行業(yè)狀況的主要制約力量。市場(chǎng)永遠(yuǎn)會(huì)給出一個(gè)答案，但這個(gè)答案的質(zhì)量決定于談判各方對(duì)這個(gè)問題的理解深度和合作態(tài)度。

新年快樂！

【新聞事件】：今天早上特朗普總統(tǒng)在推特上發(fā)文，感謝諾華暫時(shí)停止處方藥漲價(jià)，并說將繼續(xù)施壓降低藥品價(jià)格、而且有可能大幅降價(jià)。下午默沙東宣布也將藥品漲價(jià)限制在通脹率以下，并將降低6個(gè)品種的價(jià)格、其中丙肝藥物Zepatier降價(jià)60%。其它大藥廠如羅氏、吉利德、諾和諾德?lián)f也漲價(jià)幅度也將有所收斂。衛(wèi)生部長(zhǎng)宣稱總統(tǒng)的政策已經(jīng)起效，希望其它藥廠也降低價(jià)格、把美國(guó)病人利益放在首位。

【藥源解析】：藥品價(jià)格現(xiàn)在是全世界問題。今年特朗普總統(tǒng)在簽署嘗試權(quán)法案時(shí)宣布美國(guó)藥品價(jià)格將大幅度下降，但很多產(chǎn)品隨后不僅沒有降價(jià)反而又漲價(jià)了。最近輝瑞準(zhǔn)備提升40個(gè)產(chǎn)品價(jià)格被特朗普總統(tǒng)抓個(gè)現(xiàn)行，警告政府會(huì)有反應(yīng)，結(jié)果輝瑞宣布年底之前不會(huì)漲價(jià)。藥廠這些讓步暫時(shí)并不傷筋動(dòng)骨，如輝瑞可能年底還會(huì)漲價(jià)，諾華最近也剛剛漲了一次價(jià)，而默沙東的Zepatier本來在競(jìng)爭(zhēng)激烈的丙肝市場(chǎng)就已經(jīng)沒什么生存空間，降價(jià)多少多無關(guān)痛癢。即便如此這也可能預(yù)示一個(gè)新時(shí)代的開始，其后果難以預(yù)測(cè)。

藥品降價(jià)是否就是把病人利益放在首位值得商榷，是否值得總統(tǒng)感謝也同樣存疑。降價(jià)對(duì)現(xiàn)在的病人和支付機(jī)構(gòu)肯定是有利的，但長(zhǎng)遠(yuǎn)看則不一定是好事、當(dāng)然也不一定是壞事。一方面降低藥品價(jià)格會(huì)降低投資者投資熱情，商人無利不起早。新藥產(chǎn)出速度會(huì)下降，這一點(diǎn)對(duì)多數(shù)人很容易理解。而另一方面優(yōu)質(zhì)項(xiàng)目有限，新藥投資也受到邊際遞減規(guī)律制約。資本過剩也會(huì)養(yǎng)育過多南郭先生，產(chǎn)生泡沫浪費(fèi)寶貴資源。今年四月諾華研發(fā)總監(jiān)Jay Bradner發(fā)表文章說現(xiàn)在腫瘤研發(fā)投入可能過度，針對(duì)CD19的CAR-T和檢查點(diǎn)抑制劑吸引了太多投入，后來的產(chǎn)品重復(fù)嚴(yán)重。這個(gè)抗衡因素就比較微妙了。在實(shí)踐中準(zhǔn)確平衡這些復(fù)雜因素幾乎沒有可能，藥價(jià)設(shè)在什么水平才能即保證優(yōu)質(zhì)項(xiàng)目得到有效開發(fā)又不在低價(jià)值項(xiàng)目上浪費(fèi)資源這個(gè)問題估計(jì)最內(nèi)行的專家也數(shù)不清，別說政治家了。

所以限制藥價(jià)的后果并非一目了然，但是美國(guó)政府限制藥價(jià)本身卻是一個(gè)重要事情。美國(guó)一向鼓勵(lì)創(chuàng)新，對(duì)藥價(jià)幾乎沒有實(shí)質(zhì)性限制。這一方面支持了世界新藥的持續(xù)產(chǎn)出，但也令很多人質(zhì)疑這種共產(chǎn)主義情懷。一旦總統(tǒng)開始干預(yù)藥品價(jià)格干預(yù)到什么程度算是合適那就是仁者見仁智者見智了，是比以前價(jià)格低就可以還是要和歐洲定價(jià)水平接近？藥價(jià)可以干預(yù)，那專利保護(hù)時(shí)間是否也可以討論？其它鼓勵(lì)政策如數(shù)據(jù)獨(dú)占期怎么辦？現(xiàn)在新藥生態(tài)系統(tǒng)肯定有浪費(fèi)和濫用職權(quán)，但市場(chǎng)的無形之手被束縛總的來說兇多吉少。

其實(shí)制藥業(yè)早就意識(shí)到這個(gè)風(fēng)險(xiǎn)，這也是為什么Epipen、乙胺嘧啶亂漲價(jià)遭到制藥業(yè)的一致反對(duì)，很多藥廠都保證漲價(jià)尺度低于每年10%。美國(guó)限制藥價(jià)對(duì)其它國(guó)家藥品價(jià)格也會(huì)有一定影響。估計(jì)很少國(guó)家會(huì)允許超過美國(guó)價(jià)格水平的產(chǎn)品存在，但如果美國(guó)市場(chǎng)全面降價(jià)會(huì)增加廠家收回成本壓力，其它國(guó)家可能被迫承擔(dān)更大比例新藥成本。當(dāng)然現(xiàn)在這漲價(jià)承諾都是暫時(shí)的，風(fēng)頭過后可能會(huì)濤聲依舊。另外降低藥品標(biāo)價(jià)不一定影響利潤(rùn)，因?yàn)閹缀跛兴幤穼?duì)消費(fèi)者都有一定折扣，這里面還有一定騰挪空間。投資者總的來說認(rèn)為本屆政府不會(huì)太為難制藥業(yè)。

【新聞事件】：昨天在公布DMD基因療法產(chǎn)生驚人早期療效同時(shí)，廠家Sarepta也宣布不會(huì)按照剛剛通過的嘗試權(quán)法案在產(chǎn)品上市前為患者提供這個(gè)藥物。今天另一個(gè)致命罕見病ALS藥物的研發(fā)廠家之一Brainstorm Cell Therapeutic宣布將為患者提供尚未批準(zhǔn)上市的ALS細(xì)胞療法NurOwn，但要收患者30萬以上的費(fèi)用。這個(gè)模式一旦普及，F(xiàn)DA的權(quán)威將受到威脅，而按照新藥歷史成功率推算患者受益機(jī)會(huì)很小。如果還需要支付大量藥費(fèi)，因?yàn)楸ｋU(xiǎn)公司一般不支付這樣消費(fèi)，這個(gè)缺少監(jiān)管的半商業(yè)市場(chǎng)確實(shí)問題多多。

【藥源解析】：這個(gè)法案一開始就充滿爭(zhēng)議。支持一方說絕癥患者沒有時(shí)間等待新藥的漫長(zhǎng)開發(fā)，反對(duì)者認(rèn)為新藥成功率很低、任何沒有上市藥物收益大于傷害的幾率都不大。而且要求利用這個(gè)法案的病人通常是沒有任何療法的疑難雜癥，新藥失敗率比常見疾病藥物更高。還有一部分人反對(duì)政府過度監(jiān)管，說只要安全應(yīng)該由市場(chǎng)決定患者是否愿意使用。但藥物不是普通消費(fèi)者能判斷優(yōu)劣的商品，F(xiàn)DA的成立和完善是建立在無數(shù)慘痛經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)基礎(chǔ)之上的。現(xiàn)在FDA批準(zhǔn)效率很高，絕不能算是官僚機(jī)構(gòu)。

現(xiàn)在美國(guó)已有38個(gè)州有類似法案允許病人要求使用未上市藥物，F(xiàn)DA也有一項(xiàng)所謂擴(kuò)大可及服務(wù)、據(jù)說99%的申請(qǐng)會(huì)得到批準(zhǔn)。所以這個(gè)法案今年三月在眾議院遭到259對(duì)140否決，但后來修改部分條款后通過，5月30日特朗普總統(tǒng)簽署該法律生效。但這個(gè)法律并沒有要求廠家一定滿足消費(fèi)者請(qǐng)求，所以有SRPT拒絕參與的事情。這當(dāng)然有廠家自己算小賬的成分，但如果有求必應(yīng)象DMD這樣罕見病的三期臨床病人招募會(huì)受到干擾。如果可以現(xiàn)在用上那個(gè)基因療法，很少有家長(zhǎng)看到昨天那樣數(shù)據(jù)還會(huì)讓孩子冒險(xiǎn)參加臨床試驗(yàn)，因?yàn)橛?0%可能會(huì)分到安慰劑組，我們也就可能永遠(yuǎn)不會(huì)知道這個(gè)產(chǎn)品的真正療效和安全性。

另外這個(gè)法案也沒有限制廠家收費(fèi)，所以有了今天Brainstorm這個(gè)故事，這是更嚴(yán)重的問題。根據(jù)這個(gè)法案FDA無權(quán)干涉廠家收費(fèi)提供療效不明藥物，如果患者愿意花錢這又回到1962年以前的藥品市場(chǎng)。雖然廠家推廣仍然有限制，但在久病亂投醫(yī)心理驅(qū)使下仍然會(huì)有人主動(dòng)要求使用在研藥物。因?yàn)闃O少有患者能真正理解新藥成功率，所以總體上看患者肯定得不償失。雖然有人如果愿意傾其所有做最后一搏情理之中，但是這里買賣雙方信息和對(duì)信息理解嚴(yán)重不對(duì)等。即沒有專家為復(fù)雜的療效/風(fēng)險(xiǎn)平衡把關(guān)，也沒有FDA作為裁判，很難形成一個(gè)規(guī)范市場(chǎng)。

很多政府監(jiān)管是畫蛇添足，但是有些監(jiān)管是十分必要的。分辨這二者的區(qū)別是國(guó)會(huì)和總統(tǒng)的責(zé)任，遺憾的是在嘗試權(quán)法案這個(gè)問題上他們都有失職之嫌。現(xiàn)實(shí)很復(fù)雜，一刀切全面去監(jiān)管這樣簡(jiǎn)單粗暴的辦法雖然會(huì)得到部分選民支持，但結(jié)果可能是事與愿違、人財(cái)兩空。

【新聞事件】：今天特朗普總統(tǒng)發(fā)表講話宣稱將出臺(tái)史上最大規(guī)模處方藥降價(jià)政策，但雷聲大、雨點(diǎn)小，基本隔靴搔癢、并無傷筋動(dòng)骨的政策。這個(gè)名為 “美國(guó)病人優(yōu)先”計(jì)劃的主要政策包括縮減中間商利潤(rùn)空間、施壓其它國(guó)家分擔(dān)新藥開發(fā)成本、要求藥品廣告表明藥品價(jià)格等。衛(wèi)生部長(zhǎng)提出幾個(gè)更具體政策，包括取消首仿半年獨(dú)家銷售權(quán)、促進(jìn)生物類似藥上市、把老年醫(yī)保同類藥物最低降到一個(gè)藥物等。這些政策對(duì)制藥工業(yè)影響有限，所以醫(yī)藥股在這個(gè)講話后普遍上揚(yáng)。

【藥源解析】：兩個(gè)政策可以立竿見影降低美國(guó)藥價(jià)，一是允許老年醫(yī)保與藥廠談判新藥價(jià)格，二是允許藥店從國(guó)外進(jìn)口藥物。這兩個(gè)選擇特朗普今天都沒提，所以制藥業(yè)松了一口長(zhǎng)氣。老年醫(yī)保是藥品消費(fèi)的最大客戶之一、擁有很大話語(yǔ)權(quán)，所以盡管所有大藥廠都有因違規(guī)被司法部重罰10億美元以上的記錄，但沒有一家被排除在老年醫(yī)保之外，因?yàn)檫@與判藥廠死刑無異。如果允許老年醫(yī)保店大欺客參與定價(jià)，藥廠利潤(rùn)將被嚴(yán)重壓縮，最終可能導(dǎo)致新藥研發(fā)投入下降、誰也沒有新藥可用。允許從國(guó)外進(jìn)口藥物也會(huì)降低美國(guó)藥價(jià)，因?yàn)槎鄶?shù)西方國(guó)家的藥價(jià)遠(yuǎn)低于美國(guó)。這個(gè)政策最終可能迫使廠家提高全球藥價(jià)，后果也比較復(fù)雜。特朗普總說美國(guó)優(yōu)先，但能否迫使其它發(fā)達(dá)國(guó)家分擔(dān)藥品開支難以預(yù)測(cè)。即使其它國(guó)家提高藥價(jià)也未必能降低美國(guó)藥價(jià)，除非美國(guó)支付能力下降。

藥品開支總量只是藥品價(jià)格的一個(gè)方面，另一個(gè)重要方面是如何分配這個(gè)龐大開支。很多人認(rèn)為Sovaldi每片1000美元太貴，以至于國(guó)會(huì)曾經(jīng)傳喚吉利德解釋定價(jià)理由、吉利德也曾經(jīng)道歉。但如果平均到每個(gè)治愈病人比這個(gè)藥以前的藥物更便宜，而且用藥時(shí)間短、副作用小很多，支付部門應(yīng)該鼓勵(lì)而不是批判這樣的產(chǎn)品。反過來有些me-too藥物與專利過期的老藥比沒有明顯優(yōu)勢(shì)，但價(jià)格比仿制藥高很多，這不合理地消耗了支付資源。醫(yī)生和支付部門應(yīng)該要求這樣產(chǎn)品出示更優(yōu)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，否則應(yīng)該齊心協(xié)力將南郭先生們趕出市場(chǎng)，把寶貴的支付資源留給真正的創(chuàng)新藥物。今天衛(wèi)生部長(zhǎng)也提到基于價(jià)值的支付系統(tǒng)以保證支付的公平性。

藥品價(jià)格高居不下的最核心原因是研發(fā)效率太低、失敗率太高，這個(gè)問題政府也無能為力。增加基礎(chǔ)研究和技術(shù)轉(zhuǎn)化投入可能在一定程度上改善這個(gè)狀況，但這可能需要增加稅收、也與本屆政府理念相左。理論上政府可以通過稅收引導(dǎo)企業(yè)向真正顛覆性技術(shù)投入，但共和黨政府通常不愿作為企業(yè)競(jìng)爭(zhēng)的裁判、更愿意將此重任留給市場(chǎng)。奧巴馬政府為鼓勵(lì)新能源曾給一個(gè)叫做Solyndra的企業(yè)提供了幾億美元貸款，后來這個(gè)公司倒閉結(jié)果被共和黨討伐很長(zhǎng)時(shí)間。

美國(guó)藥品價(jià)格一直是個(gè)棘手問題，去年特朗普曾指責(zé)制藥工業(yè)是殺人犯。藥品價(jià)格上升速度過快是個(gè)不爭(zhēng)事實(shí)，但醫(yī)療行業(yè)其它領(lǐng)域同樣漲價(jià)超過通脹率。所以新藥在整個(gè)醫(yī)藥系統(tǒng)的比例并未有顯著變化，一直在10%左右徘徊（具體是14%）。但有些個(gè)例吸引眼球，如Sovaldi一片1000美元、Shkreli一夜之間把乙胺嘧啶從每片13美元漲到750美元、基因療法一針100萬美元等，導(dǎo)致公眾甚至國(guó)會(huì)認(rèn)為新藥漲價(jià)無度。但是降低藥品價(jià)格會(huì)減慢新藥上市速度，病人不僅可能承擔(dān)不必要痛苦，而且可能需要使用更昂貴的治療手段如器官移植、長(zhǎng)期住院等，反而令醫(yī)療系統(tǒng)壓力更大。所以粗暴降低藥品價(jià)格可能帶來嚴(yán)重后果，這也是美國(guó)到目前為止沒有限制藥價(jià)的核心原因。用不起的藥總比沒發(fā)現(xiàn)的藥更好。

【新聞事件】：今天美國(guó)眾議院以259對(duì)140否決了所謂的嘗試權(quán)法案，2/3的民主黨投了反對(duì)票，2/3的共和黨投了贊成票。這個(gè)法案提議允許絕癥病人可以繞開FDA監(jiān)管向廠家要求使用尚未批準(zhǔn)上市的藥物，需要得到眾議院2/3支持才能通過。這個(gè)法案已經(jīng)通過參議院，但75個(gè)消費(fèi)者組織昨天給國(guó)會(huì)一封公開信反對(duì)這個(gè)法案。

【藥源解析】：現(xiàn)在美國(guó)已有38個(gè)州有類似法案允許病人要求使用未上市藥物，F(xiàn)DA也有一項(xiàng)所謂擴(kuò)大可及服務(wù)、據(jù)說99%的申請(qǐng)會(huì)得到批準(zhǔn)。但這個(gè)法案是要在全國(guó)范圍內(nèi)推行這種做法，并擺脫FDA的監(jiān)管。支持的人說FDA官僚嚴(yán)重、草菅人命，反對(duì)的人說未上市藥物風(fēng)險(xiǎn)大于收益、而且難以界定什么樣的病人才算絕癥，所以如果通過這個(gè)法案未經(jīng)嚴(yán)格驗(yàn)證的藥物可能擴(kuò)散到輕度病人。

古話說久病亂投醫(yī)，如果得了絕癥想使用在研藥物、死馬當(dāng)活馬醫(yī)是人之本性，但多數(shù)患者過度高估了在研藥物的價(jià)值。這個(gè)法案允許患者使用在一期臨床顯示耐受性較好的藥物，但是業(yè)界人士知道二期、三期臨床依然有60-70%的失敗率。絕癥根據(jù)定義是已有藥物無效的疾病，患者需要的是新機(jī)理藥物。而這類藥物的失敗率更高，歷史數(shù)據(jù)表明失敗原因是無效和有害幾率各占一半，所以患者或者受到虛幻希望（false hope）、或者受到藥物毒性的傷害。

有人說希望就是希望，不存在虛幻希望。但如果患者能真正了解藥物的功能而不是抱有不切實(shí)際的幻想，他們的選擇可能完全不同。最后的時(shí)間你可以去做自己最想做的事，也可以躺在醫(yī)院忍受本來不需要忍受的痛苦。以前有統(tǒng)計(jì)說雖然晚期腫瘤患者的治愈率低于10%，但90%以上患者相信化療可以治愈自己的疾病，所以才愿意忍受嚴(yán)重副作用。未上市的藥物未知因素更多，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量但沒有任何收益的可能遠(yuǎn)高于起死回生的可能。

說FDA官僚與事實(shí)并不相符，其實(shí)FDA的審批標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)相當(dāng)寬松，F(xiàn)DA批準(zhǔn)但廠家放棄上市、或上市后因銷售不好撤市或低價(jià)轉(zhuǎn)讓的新藥呈上升趨勢(shì)。很多人認(rèn)為已經(jīng)過于寬松，去年統(tǒng)計(jì)FDA批準(zhǔn)了96%的上市申請(qǐng)。現(xiàn)在FDA也已有加速審批通道，有一定可能幫助無藥可醫(yī)病人的藥物不需要三期臨床即可提前上市。有些藥物如Keytruda甚至根據(jù)一期臨床數(shù)據(jù)就上市使用。但已有的數(shù)據(jù)顯示這些即使通過FDA審批標(biāo)準(zhǔn)的加速審批藥物通常不能在上市后的驗(yàn)證試驗(yàn)中顯示真正能幫助病人，繞開FDA去用更沒譜的新藥后果可想而知。很多絕癥是罕見病，臨床試驗(yàn)招募病人本來就困難，如果部分患者通過這個(gè)法案提前用藥令臨床試驗(yàn)的進(jìn)行更加困難。雖然嘗試權(quán)本身是個(gè)認(rèn)知誤區(qū)，但已經(jīng)有州法和FDA的同情使用條款，再通過一個(gè)聯(lián)邦法實(shí)在沒有必要。