1. 為什么會想起多肽？

有些疾病不致命、大分子注射使用不方便成為致命缺點；而有些靶點小分子又沒有足夠結(jié)合位點、不能提供足夠結(jié)合自由能，這個時候介于生物大分子和化學(xué)小分子之間的多肽就有可能排上用場。多肽沒有抗體那么笨拙，因此有時候致命疾病如晚期腫瘤有時也會用到多肽、尤其是作為偶聯(lián)藥物，就是利用多肽比抗體更容易進(jìn)入腫瘤組織、脫靶毒素釋放機制不同等性質(zhì)。與小分子比，多肽特異性更高、也沒有小分子的藥物相互作用。當(dāng)然這些都是錦上添花的性質(zhì)、并不是主要驅(qū)動因素。

2. 多肽與生物過程

生物過程依賴分子之間的結(jié)合與分離，如同人類社會活動依賴不同人在不同時間、空間的分分合合。分子之間結(jié)合類似蓋房子，如果需要牢固程度高那你可以用釘子固定、就是共價結(jié)合。如果以拆裝靈活為目標(biāo)，那就可以用凹凸互補的榫卯（Sashimono）、就是分子間非共價作用。

酰胺鍵是構(gòu)建分子的一個高效共價鍵、形成后對于分子間作用又是一個非常高效的榫卯，一個不大的酰胺鍵同時有一個氫鍵供體和配體、二者空間關(guān)系恰到好處，生物體利用20個天然氨基酸通過酰胺鍵構(gòu)建了支撐所有生命過程的蛋白世界。那為什么自然界沒有用脲、磺酰胺構(gòu)建蛋白呢？這是個好問題，或許在某個遙遠(yuǎn)星球蛋白是用磺酰胺構(gòu)建的、生物反應(yīng)在液氨中進(jìn)行。地球生命模式只是多種選擇中的一個，并不是宇宙各處都適合37攝氏度、一個大氣壓下的化學(xué)反應(yīng)。

蛋白通過折疊可以形成與小分子高強度結(jié)合的口袋，這類蛋白可以通過小分子藥物調(diào)控。但也有很多蛋白通過表面的酰胺鍵和殘基形成的坑坑洼洼與其它蛋白溝通，這種所謂的蛋白蛋白相互作用（PPI）用傳統(tǒng)可口服、可過膜的小分子就很難阻斷。如果PPI發(fā)生在胞外或膜上還好、可以用抗體調(diào)控，但如果在胞內(nèi)就只能靠多肽藥物了。有趣的是雖然PPI很難用小分子分開，但有時候卻很容易用很小分子粘起來、這就是現(xiàn)在另一個火熱領(lǐng)域分子膠的故事。

3.多肽藥物

多肽能做抗體和小分子都干不了的活，那為啥不重點開發(fā)多肽藥物呢？這主要是因為藥代性質(zhì)的限制。首先酰胺鍵本來就是權(quán)宜之計、體內(nèi)有大量蛋白酶隨時可以水解折疊錯誤或損傷蛋白，多肽藥物很容易被誤傷、穩(wěn)定性是個大問題。二是多肽藥物因為分子量比較大所以過膜性比較差，口服和調(diào)控胞內(nèi)靶點都需要大量的優(yōu)化工作。

因此多肽藥物以調(diào)控膜蛋白的注射劑為主，從20年代最有效藥物之一的胰島素到現(xiàn)在的GLP1激動劑。這些藥物雖然很多可以優(yōu)化性質(zhì)，如胰島素有長效、速效、基礎(chǔ)、飯后，但口服仍是很大障礙。胰島素這么重要的藥物到現(xiàn)在還沒有口服制劑，雖然兩個吸入制劑上市。

4. 口服多肽

藥物化學(xué)改善口服生物利用度的經(jīng)驗主要來自小分子藥物的精雕細(xì)琢，有methyl、ethyl、propyl、futile之說，意思是增加兩個碳原子性質(zhì)還沒變化就不用折騰了。多肽這么大分子一個氨基酸側(cè)鏈甲基變丙基幾乎不會有什么影響，優(yōu)化尺度和策略都要探索。

理論上多肽可以優(yōu)化成可口服藥物，因為自然界已經(jīng)提供了標(biāo)桿。比如環(huán)孢素的所有酰胺在溶液中都形成分子內(nèi)氫鍵，根本不像一個武功超人的多肽、而是一個碌碌無為的混子。但與受體結(jié)合時分子內(nèi)氫鍵全部打開、圖窮匕首現(xiàn)，參與和受體的高強度結(jié)合。這種所謂變色龍（chameleonic）設(shè)計在自然界中并不罕見，喜樹堿只有在酸性環(huán)境形成有殺傷力的內(nèi)酯而在血液偏堿性環(huán)境則主要以酸形式存在。天然他汀（當(dāng)然也包括借鑒這個設(shè)計元素的合成他汀）也是在行動更迅速的內(nèi)酯與活性酸之間存在一個平衡。這樣巧奪天工的開關(guān)機制我們目前在口服多肽的設(shè)計中還很難做到、只能欣賞一下而已，連Lipinski都只能給天然產(chǎn)物一塊免死金牌、可不受五規(guī)則限制。

有一些多肽藥物如GLP1受體激動劑優(yōu)化起點是天然荷爾蒙，這些化合物已經(jīng)經(jīng)過千年修煉、高度優(yōu)化過了。這相當(dāng)于買房首付有人代繳了，我們只需要支付一點按揭、進(jìn)一步優(yōu)化穩(wěn)定性和半衰期即可。司美格魯肽只做了三處主要改造，當(dāng)然改造位置和基團也需要很多艱苦的探索工作。

更困難的是阻斷兩個蛋白之間的相互作用，而沒有天然配體可以借鑒，這個領(lǐng)域最近有幾個成功的例子如默沙東的PCSK9口服多肽藥物MK0616、強生的IL23受體激動劑JNJ-77242113、和日健中外制藥的Kras抑制劑LUNA18等，其中MK0616的發(fā)現(xiàn)可以算藥物化學(xué)的一個巔峰之作。MK0616的優(yōu)化起點來沒有經(jīng)歷任何演化篩選過的環(huán)肽化合物庫，盡管經(jīng)過非常復(fù)雜而繁瑣的優(yōu)化、MK0616作為一個口服藥物分子量依然鶴立雞群。

雖然PPI靶點的結(jié)合位點被稱作featureless（沒有特征），但那說跟小分子的蛋白結(jié)合腔比。實際上阻斷PPI依靠藥物分子中每個原子精誠合作、省吃儉用省下的結(jié)合自由能，這些原子的隊形（構(gòu)象）非常重要、因為多肽這種分子量較大化合物的穩(wěn)定構(gòu)象很多、不一定停留在最適合于靶點結(jié)合的構(gòu)象。所以默沙東科學(xué)家在MK0616分子內(nèi)引入兩個大環(huán)加固活性構(gòu)象，這不僅增加合成難度、也需要篩選不同的成環(huán)模式。雖然MK0616骨架酰胺提供了很多結(jié)合自由能，但其中一個非天然氨基酸的氟原子起到定海神針的作用、在甜甜圈的中心與Gly370的NH形成一個錨定氫鍵。這不禁令人想起另一類主要降脂藥合成他汀也有一個氟原子與HMG-CoA還原酶Arg590的關(guān)鍵氫鍵作用。 冥冥之中兩類最重要降脂藥都靠一個關(guān)鍵氟原子與靶點結(jié)合，頗為玄幻。

盡管MK0616分子優(yōu)化已經(jīng)令人嘆為觀止，但單獨使用還是口服生物利用度很低。最后是在吸收增強劑癸酸鈉幫助下才把生物利用度提高到實用的水平，口服司美格魯肽也用了一個類似的吸收增強劑SNAP。這類增強劑的工作機制并不明確，可能是暫時增加了胃腸細(xì)胞的通透性。胃腸屏障不能輕易對外開放，但特殊物質(zhì)還是可能通過非擴散機制進(jìn)入，比如嬰兒可以從母乳中吸收很多生物大分子以獲得免疫力。

MK0616不僅化合物優(yōu)化、劑型開發(fā)都達(dá)到頂級水平，因為潛在用量很大其生產(chǎn)工藝開發(fā)也是合成史上的一個經(jīng)典案例、做合成的讀者可以學(xué)習(xí)一下。這是一個鐵人三項創(chuàng)紀(jì)錄的成就，可算藥物化學(xué)的皇冠。

• 蜱蟲唾液防止凝血蛋白以便高效吸血被用于中風(fēng)治療
• 中風(fēng)藥物開發(fā)是超難領(lǐng)域，答案竟然在蜱蟲唾液里
• 動物以食為天、唾液是重要幫手，GLP-1藥物來自蜥蜴唾液、ACE抑制劑來自巴西蛇毒
• Omics、靶點為中心是新藥研發(fā)主流，但不一定適合所有疾病
• AI會顛覆人類認(rèn)知，但在大自然面前還是小學(xué)生

【新聞事件】：Bioxodes SA 今日公布了中風(fēng)藥物 BIOX-101 治療腦出血 (ICH) 的 BIRCH 2a 期臨床試驗中期分析結(jié)果，BIOX-101 在這個16位患者參與、與標(biāo)準(zhǔn)療法比較的隨機對照試驗達(dá)到主要安全終點，未出現(xiàn)藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件、ICH 體積改變或死亡。BIOX-101無出血增加跡象、數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會確認(rèn)無安全疑慮。次要療效終信號積極，包括血腫和水腫體積及炎癥生物標(biāo)志物都有所改善。鑒于這些發(fā)現(xiàn)，公司提前停止了患者招募、并計劃盡快啟動可能用于注冊的 2b 期試驗。BIOX-101 已獲得美國和歐洲的孤兒藥認(rèn)定，公司計劃進(jìn)一步尋求 PRIME 和快速通道認(rèn)定，有望在 2030 年前提交附條件上市申請。Bioxodes 的首席醫(yī)學(xué)官 Hans Warrinnier 和首席執(zhí)行官 Marc Dechamps 均對數(shù)據(jù)表示高度自信。

【藥源解析】：?出血性卒中（ICH）只占中風(fēng)的13%但造成40%中風(fēng)死亡，是全球范圍內(nèi)導(dǎo)致死亡和嚴(yán)重殘疾的重大原因。盡管醫(yī)學(xué)界長期以來致力于尋找有效的治療手段，但卒中治療領(lǐng)域的研究進(jìn)展異常緩慢，多年前有人統(tǒng)計當(dāng)時數(shù)千項臨床試驗無一成功案例、凸顯了其作為最具挑戰(zhàn)性治療領(lǐng)域之一的地位。出血性卒中目前獲批的治療方案極為有限，是巨大的未滿足醫(yī)療需求。

自然界為我們提供了一些靈感。蜱蟲是一種以吸血為生的寄生蟲，為了在宿主身上有效獲取血液，演化出了一系列精密的生物學(xué)機制來對抗宿主防御反應(yīng)。其中蜱蟲唾液腺分泌的Ir-CPI（Ixodes ricinus Contact Phase Inhibitor）蛋白質(zhì)扮演了關(guān)鍵角色，這個詭異的名字本身就令人不寒而栗。Ir-CPI能夠特異性地抑制宿主的凝血途徑和天然免疫應(yīng)答，從而有效防止血液凝固和宿主排斥、確保蜱蟲順利完成吸血。動物以食為天、唾液是重要幫手，比如GLP-1藥物來自蜥蜴唾液、ACE抑制劑來自巴西蛇毒

Bioxodes SA公司不計前嫌，從蜱蟲的這一“生存智慧”中獲得啟發(fā)、開發(fā)了BIOX-101這個FIC重組Ir-CPI。與傳統(tǒng)的抗凝藥物直接抑制凝血級聯(lián)反應(yīng)不同，BIOX-101通過靶向凝血內(nèi)源性途徑上游的FXIa和FXIIa因子發(fā)揮抗凝作用。這一機制能夠在抑制異常血栓形成的同時對正常生理止血過程影響有限，從而有望降低與傳統(tǒng)抗凝藥物相關(guān)的出血風(fēng)險。研究還表明BIOX-101能夠抑制中性粒細(xì)胞的活化和中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)（NETs）的釋放。中性粒細(xì)胞及其釋放的NETs在卒中后的炎癥反應(yīng)和繼發(fā)性腦損傷中扮演重要角色， BIOX-101這一特性可能為其帶來額外的神經(jīng)保護作用。

BIRCH試驗的中期結(jié)果為腦出血這一治療難題帶來了新的希望，可能成為一種突破性的治療方案。其源于蜱蟲的獨特仿生設(shè)計，不僅提供了一種新型的抗凝和抗炎機制、也展示了從自然界生物演化中汲取靈感用于藥物開發(fā)的巨大潛力。生態(tài)系統(tǒng)中物種在長期“軍備競賽”中形成的復(fù)雜精細(xì)生物學(xué)機制，往往蘊藏著解決人類復(fù)雜疾病的線索。蜱蟲為了生存而演化出的抑制宿主防御分子為我們提供了調(diào)節(jié)人類凝血和炎癥反應(yīng)的潛在工具，這種跨物種的仿生策略為現(xiàn)在靶點正在枯竭的新藥發(fā)現(xiàn)開辟了新途徑、尤其是在那些傳統(tǒng)藥物開發(fā)難以奏效的復(fù)雜疾病領(lǐng)域，不一定總是需要舍近求遠(yuǎn)地利用各種omics發(fā)現(xiàn)新靶點再去找藥。最近AI火出圈，Deepmind的CEO說十年之內(nèi)可能結(jié)束所有疾病。AI可能會顛覆人類認(rèn)知，但在大自然面前還是小學(xué)生。

雖然BIRCH試驗是2a期中期數(shù)據(jù)、仍需后續(xù)更大規(guī)模臨床試驗的驗證，但BIOX-101目前展現(xiàn)出的良好安全性和初步療效、特別是低出血風(fēng)險下的調(diào)控凝血和炎癥能力，使其在腦出血治療領(lǐng)域具有獨特的優(yōu)勢。希望未來的臨床試驗?zāi)軌蜻M(jìn)一步證實這些發(fā)現(xiàn)，令BIOX-101成為腦出血患者的治療選擇、并為其他血栓和炎癥性疾病的治療提供新的思路。

搖搖晃晃的2022終于成為歷史，在新冠肆虐、生物制藥下行周期的雙重壓力下制藥工業(yè)經(jīng)歷了不平凡的一年。2022年FDA共批準(zhǔn)36款新藥和1款診斷試劑，新藥包括17款小分子和19款生物大分子藥物、其中21款為首創(chuàng)藥物。多個領(lǐng)域出現(xiàn)重要突破，有些新技術(shù)得到概念驗證。藥物研發(fā)工具箱日益豐富，不僅橫向覆蓋從小分子、抗體、ADC、雙抗、基因療法、細(xì)胞療法的多種治療板塊，而且藥物作用機制也向縱深發(fā)展。比如今年先后上市了首款小分子核藥偶聯(lián)藥物Pluvicto、首款偽激酶抑制劑Sotyktu、首款激酶激活劑Mitapivat、首款TCR雙抗Kimmtrak等。

小分子：

Sotyktu成為第一個上市偽激酶抑制劑、也是第一個氘代首創(chuàng)藥物。作為別構(gòu)抑制的一個特殊情況，偽激酶抑制劑突破了選擇性限制、為激酶抑制劑在腫瘤以外大眾常見疾病治療中爭得一席之地。曾幾何時，激酶抑制劑因為選擇性問題只能用在腫瘤這樣致命疾病治療。Tyk2抑制劑憑借口服優(yōu)勢大舉入侵競爭高度激烈銀屑病治療，除了Sotyktu、武田以40億美元首付加20億美元里程金收購Nimbus子公司Nimbus Lakshmi，獲得其Tyk2抑制劑NDI-034858。

組合療法今年收成不錯。老藥組合Relyvrio在兩個少年獵藥人組合領(lǐng)導(dǎo)下通過AA通道上市成為少數(shù)漸凍癥（ALS）新藥， NMDA受體拮抗劑右美沙芬與安非他酮的緩釋復(fù)方組合Auvelity則上市用于治療成人重癥抑郁，成為首款口服治療抑郁的NMDA受體拮抗劑。另有一款外周膽堿受體拮抗劑曲司氯銨消除蕈毒膽堿受體M1/M4雙激動劑xanomeline組合KarXT在精分三期臨床意外成功。今年開放后民眾瘋搶的Paxlovid也是一個組合療法。一個好漢三個幫，無論療效不足還是副作用有余都可以通過好的合作伙伴彌補。

NASH是少數(shù)沒有任何標(biāo)準(zhǔn)療法的常見大眾病，今年甲狀腺beta受體激動劑Resmetirom在晚期臨床試驗中同時改善脂肪肝和纖維化，有望稱為NASH這個沉默殺手的首款藥物。另一個類似藥物VK2809也在二期臨床顯示一定前景。肌凝蛋白抑制劑Camzyos成為首款治療HCM的小分子藥物，由我國科學(xué)家驅(qū)動的本維莫德乳膏VTAMA批準(zhǔn)用于局部成人斑塊狀銀屑病的治療、這是一個里程碑。

小分子一個比較重要的挫敗是Kras抑制劑。Lumakras在三期臨床錯過關(guān)鍵的二級終點OS，令這個優(yōu)質(zhì)靶點的治療價值打了一定折扣。這也間接影響了同類藥物Krazati，與化療比較的二線肺癌三期臨床改為PFS、OS雙終點、一線與K藥的對決也令投資人擔(dān)憂。

生物大分子：

今年最重要的進(jìn)展應(yīng)該算是HER2 ADC藥物Enhertu在HER2低表達(dá)乳腺癌患者的驚人療效。雖然這表明ADC的設(shè)計可能比大家經(jīng)常見到的簡單卡通復(fù)雜很多，但機制只是降低風(fēng)險的一個策略、療效是最終的價值所在。Enhertu在HER2無表達(dá)腫瘤也有相當(dāng)不錯應(yīng)答，另一個Trop2 ADC藥物Trodelvy應(yīng)答率也與Trop2表達(dá)水平無關(guān)。據(jù)統(tǒng)計現(xiàn)在進(jìn)入臨床的40幾個ADC藥物并沒有降低化療彈頭的最高耐受劑量，ADC的整個設(shè)計理念可能需要更新。

禮來的GLP/GIP受體雙激動劑Mounjaro (tirzepatide)在一個減肥三期臨床比安慰劑平均多降低20%體重，這個記錄類似博爾特9.58秒的百米記錄。因為能量儲存對于生物生存的重要作用，安全減低10%體重都很困難、15%被認(rèn)為是天花板，所以tirzepatide是個重要突破。TCR雙抗療法Kimmtrak上市用于治療HLA-A*02:01陽性晚期葡萄膜黑色素瘤治療，成為首款基于TCR的藥物。

在多個粉狀蛋白抗體和小分子藥物失敗多個三期臨床后，一個作用機制獨特的粉狀蛋白抗體Lecanemab終于在一個叫做CLARITY AD的三期臨床達(dá)到一級終點和主要二級終點。盡管療效不是很突出、但療效信號明確；盡管時有患者死亡報道，但臨床試驗中用藥組與對照組死亡人數(shù)均衡。與精準(zhǔn)療法如NTRK抑制劑根據(jù)生物標(biāo)記尋找少數(shù)含有變異基因人群不同，靶向粉狀蛋白這種野生蛋白的藥物依靠多次臨床試驗試錯尋找合適的抗體和應(yīng)答人群。只有對高度創(chuàng)新有強烈支付意愿的市場才能支撐這樣昂貴的創(chuàng)新。

抗體領(lǐng)域的最大挫敗當(dāng)屬百健的另一個粉狀蛋白抗體Aduhelm。因為療效存疑、定價激進(jìn)，Adu受到醫(yī)生和支付部門圍攻、第一季度銷售僅為280萬美元。在老年醫(yī)保的KO重?fù)艉筮@個藥物停止了美國市場推廣、撤回其它主要市場的上市申請。最近國會調(diào)查揭露Adu上市申請與FDA的溝通存在大量違規(guī)行為，最后有什么處罰還不清楚。

另一個備受關(guān)注但沒有什么利好消息的靶點是TIGIT。羅氏的tiragolumab 與PD-L1抗體Tecentriq在至關(guān)重要的NSCLC三期臨床中未能比單獨使用T藥延長PFS、錯過試驗的一個主要終點，這個組合在SCLC的SKYSCRAPER-02試驗也被對照組逼平。吉利德的Domvanalimab與PD-L1抗體組合也比PD-L1抗體改進(jìn)有限、遠(yuǎn)低于市場預(yù)期。

新治療板塊:

mRNA: 默沙東宣布以2.5億美元獲得莫德納（MRNA）惡黑腫瘤疫苗mRNA-4157的合作開發(fā)權(quán)，這個產(chǎn)品與K藥組合在一個三四期惡黑二期臨床中比K藥自己顯著延長OS、但因為統(tǒng)計分析細(xì)節(jié)引起一些爭議。

基因療法：FDA批準(zhǔn)了血友病基因療法Hemgenix ，用于B型血友病治療。基因改造細(xì)胞療法Zynteglo 上市用于需要輸血的成人和兒童地中海貧血癥患者的治療，改療法定價280萬美元、成為當(dāng)今最貴藥物之一。

藥監(jiān)、支付：

FDA準(zhǔn)備年底推出一個鼓勵腫瘤早期治療藥物加速審批的新計劃、叫做Project FrontRunner，鼓勵用隨機對照試驗的非生存數(shù)據(jù)（即所謂的代替終點、surrogate endpoints）上市申請，這對早期腫瘤藥物開發(fā)是個利好消息。但FDA對于依靠應(yīng)答率上市的晚期腫瘤藥物卻變得更加嚴(yán)厲，多個AA晚期腫瘤藥物撤市。中國產(chǎn)品進(jìn)入美國也受到嚴(yán)格審查，不僅多個產(chǎn)品出海受阻、準(zhǔn)備開辟廉價me-too藥物研發(fā)模式的EQRx也市值跌至現(xiàn)金以下。

美國通過通脹縮減法案（IRA），首次允許美國老年醫(yī)保自2026年起限制10款價格最高處方藥的價格，小分子藥物上市9年、生物藥上市13年以后將面臨限價壓力。支付是創(chuàng)新的根本動力，如果這個法案以后繼續(xù)擴大化會嚴(yán)重影響醫(yī)藥創(chuàng)新。

2022年新冠仍然是制藥工業(yè)的工作重點。因為CoV2變異速度較快，針對新型變異的二價疫苗已經(jīng)開始臨床。因為變異多數(shù)抗體藥物已經(jīng)失效，廠家的大量投入也因此隨風(fēng)而去。小分子藥物成為新冠抗病毒主力軍，尤其是中國開放后Paxlovid和Molnupiravir都是一藥難求、草野望之如時雨。新冠藥物疫苗和藥物創(chuàng)紀(jì)錄開發(fā)速度是現(xiàn)代制藥工業(yè)裝備日益精良的結(jié)果，正是我們現(xiàn)在的多種技術(shù)（小分子、抗體、mRNA、各種疫苗技術(shù)）選擇和深厚知識積累保證了人類對健康危機的快速有力應(yīng)對、也集中展示了生物技術(shù)領(lǐng)域投入的巨大社會價值。

【新聞事件】：今天阿斯列康公布了其SGLT2抑制劑Farxiga在一個叫做DELIVER的心衰三期臨床的頂層數(shù)據(jù)。這個試驗招募6263位左心室射血分值高于40%的HFpEF患者、包括糖尿病和非糖尿病患者，在標(biāo)準(zhǔn)療法背景上加入Farxiga，一級終點是死亡、心衰住院、心衰急診組成的復(fù)合終點。今天沒有公布具體數(shù)據(jù)，但說區(qū)分達(dá)到統(tǒng)計顯著并臨床上有意義。這是少數(shù)成功的HFpEF三期臨床試驗，此前Farxiga已經(jīng)顯示HFrEF患者收益。

【藥源解析】：心衰是一個機理復(fù)雜的常見大眾病，全球約有患者6400萬、其中輕微射血不足和射血正常（>40%）患者占約一半。雖然HFrEF亞型最近幾年有幾個藥物上市，但HFpEF亞型因為機理復(fù)雜繁多令無數(shù)神藥無功而返、包括Entresto，但后來FDA還是批準(zhǔn)了Entresto用于HFpEF。禮來和BI同類藥物恩格列凈去年在一個叫做EMPEROR-Preserved的HFpEF三期臨床試驗中達(dá)到主要終點，有望捷足先登。去年羅氏的原發(fā)性肺纖維化（IPF）藥物Esbriet在一個叫做Pirouette的二期臨床也顯示一定療效，但并沒有進(jìn)入三期開發(fā)的計劃。

SGLT-2抑制劑通過抑制葡萄糖在腎小管重吸收而降低血糖，最早作為糖尿病藥物開發(fā)。今天這個試驗糖尿病和非糖尿病患者都受益說明降糖并非改善心衰機制，心衰收益的速度也與降糖機制不符。事實上SGLT2抑制劑作為降糖方法都顯得簡單粗暴、說白了就是把葡萄糖都尿出去，早期并不被業(yè)界看好。Farxiga本來是AZN與施貴寶合作開發(fā)、后來施貴寶把糖尿病業(yè)務(wù)賣給AZN退出。雖然Farxiga是繼強生首創(chuàng)藥物坎格列凈的第二個同類藥物，但上市并不順利。FDA曾因為這個藥物在三期臨床試驗中顯示有可能增加膀胱癌、乳腺癌風(fēng)險并引起尿路感染拒絕過其上市申請。

SGLT2抑制劑上市時正是DPP4抑制劑最風(fēng)光的時候，這類血糖依賴性降糖藥使用方便、安全性非常好，幾個產(chǎn)品都在上市后超大型CV安全性試驗中顯示非常好的安全性。SGLT2抑制劑卻在臨床試驗中小毛病不斷，所以整個家族與DPP4抗?fàn)幹刑幱谙嘛L(fēng)。禮來與BI在DPP4也有合作，但開發(fā)進(jìn)度不如默沙東、linagliptin是第四個上市的同類藥物。雖然沒有腎排泄問題所以腎功能障礙患者也適用，但憑這點靈活性未能撼動Januvia的先發(fā)優(yōu)勢。禮來和BI因此深刻感受到落后就要挨打的困境，做出一個改變SGLT2整個家族命運、當(dāng)然也改變二者開發(fā)的第三個同類藥物恩格列凈命運的決定。當(dāng)時FDA因為Avandia事件要求新機理糖尿病藥物必須做心血管安全性試驗，禮來一不做二不休，把CV安全性試驗改成CV收益試驗。

2015年這個叫做EMPA-REG的四期臨床試驗顯示使用3年恩格列凈可以降低38%的心臟病死亡率，32%全因死亡率，令恩格列凈成為第一個顯示心血管收益的降糖藥物、也彎道超車成為SGLT2家族老大。這個重要發(fā)現(xiàn)為其它同類藥物指明了前進(jìn)方向，多個SGLT2抑制劑都顯示心衰活性、包括HFpEF這種長期無法解決的醫(yī)學(xué)難題。后來SGLT2抑制劑的應(yīng)用還擴展到另一個超大慢性病CKD，和GLP1激動劑類似成為過去20年慢性大眾病治療最重要的一類藥物。今天這個結(jié)果進(jìn)一步鞏固了這類多才多藝藥物的地位，也說明天下無馬可能主要是因為我們目不識丁。

【新聞事件】：今天再生元、阿斯列康宣布將聯(lián)手開發(fā)GPR75拮抗劑作為新型減肥藥，二者將平分開發(fā)成本和銷售利潤。GPR75是個孤兒GPCR(即內(nèi)源性配體未知)，最近再生元通過對64萬人的基因分析發(fā)現(xiàn)萬分之四的人群GPR75蛋白缺失部分片段，這個人群比對照體重低5.3公斤、肥胖風(fēng)險低54%。小鼠GPR75敲除后對高脂肪食物耐受（即體重增加放緩）、而且純合子效果優(yōu)于雜合子（體重增加分別比野生對照低44%、25%）(https://science.sciencemag.org/content/373/6550/eabf8683)。

【藥源解析】：在基因編輯、mRNA、PROTAC等高度復(fù)雜生物技術(shù)興起的現(xiàn)在，這是向最傳統(tǒng)小分子藥物的回歸。GPCR是一大類膜受體，負(fù)責(zé)將來自胞外信息通過第二信使傳遞到胞內(nèi)。很多傳統(tǒng)藥物都是GPCR配體，2000年統(tǒng)計當(dāng)時有約一半上市藥物是GPCR配體、可見成藥性的優(yōu)勢。但這些傳統(tǒng)GPCR藥物多是通過動物表型篩選而來，之所以數(shù)目眾多一是因為很多GPCR是感應(yīng)5HT、多巴胺這樣小分子信號分子，所以配體分子結(jié)構(gòu)非常簡單、容易得到。二是GPCR配體影響動物行為，也容易在當(dāng)時的篩選體系中被發(fā)現(xiàn)。三是20世紀(jì)整個工業(yè)界對me-too藥物非常友好，很多GPCR藥物都是me-too藥物。

但這個項目卻是現(xiàn)代藥物發(fā)現(xiàn)框架下的產(chǎn)物。64萬人基因測序20世紀(jì)是無法想象的，人體基因?qū)W數(shù)據(jù)遠(yuǎn)比動物給藥后躺平更能預(yù)測治療效果。現(xiàn)在的篩選程序也復(fù)雜、嚴(yán)格很多，不僅化合物規(guī)模和多樣性已經(jīng)不是Paul Janssen時代能比擬的，大范圍蛋白選擇性、組織暴露、通路生物標(biāo)記等測試也都有了突飛猛進(jìn)的改善。GPR75拮抗劑與80年前的阿片受體拮抗劑雖然名稱接近，但藥理內(nèi)涵不可同日而語。前者可能需要與GPR75高活性結(jié)合、與類似受體幾乎沒有活性、在中樞甚至中樞不同區(qū)域藥物分布與活性可以合理解釋GPR75下游信號影響和體重變化。而后者可能除了能與阿片受體結(jié)合外其它信息非常有限，所以到底怎么讓動物對疼痛更耐受、到了人體如果無效怎么改進(jìn)都是一頭霧水。

肥胖是很多常見病如糖尿病、心血管疾病的根基，現(xiàn)在更有一個尚無任何藥物的NASH正在成為肝移植頭號殺手，所以減肥可以說是慢性病正本清源的總閘。但是減肥也是對藥物安全性要求最高的適應(yīng)癥，此前所有中樞減肥藥無不因為毒副作用（主要是中樞副作用）而面對肥胖這個巨大市場望洋興嘆。Qysmia、Contrave、 Beliq曾令投資者報以厚望，CB1拮抗劑Acomplia 更是被譽為明日之星。它們之前的Fen-Phen組合令惠氏、甚至后來的仿制藥廠傷筋動骨。正是中樞靶點的復(fù)雜性令注射用GLP1激動劑成為最成功的減肥藥，減肥針在以前是個自相矛盾的術(shù)語。人體基因?qū)W雖然揭示了終端用戶需求但也不是包退包換。PSCK9可以說是人體基因?qū)W發(fā)現(xiàn)的模范靶點，但最后市場環(huán)境令這類藥物表現(xiàn)欠佳。減肥領(lǐng)域最重要的突破之一是瘦素（leptin）的發(fā)現(xiàn)，但并未因此上市大眾減肥新藥。再生元的研究也重新發(fā)現(xiàn)了一些已知減肥靶點如MC4等，但這些靶點即使在現(xiàn)在技術(shù)支持下成藥性障礙還是無法解決。

Aduhelm的銷售預(yù)測展示了常見大眾病藥物的巨大潛力，這可能吸引制藥界重新思考所謂的重磅藥物模式、最近幾天中樞藥物曝光頻繁。另一個因素是社會可能開始重新評估不同疾病藥物的投入與收益比。早就有人抱怨專科病如腫瘤有點投資過度、但給社會的回報卻有限，比如美國1991年有4.3萬人死于乳腺癌、22年后的2013年仍有4.1萬人死于這個疾病。雖然人口在增加（這22年人口增長~25%）、在變老，但這個改進(jìn)與165億美元的乳腺癌治療費用有點不匹配。肥胖這個影響數(shù)億人的基礎(chǔ)病確實需要制藥業(yè)一些關(guān)注。

【藥源解析】：促紅細(xì)胞生成素（EPO）主要在腎臟合成，所以慢性腎病（CKD）的主要癥狀之一是貧血，其它常見慢性病如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、艾滋病、腫瘤化療也并發(fā)貧血。目前的療法是所謂的紅細(xì)胞生成刺激劑(ESA)如阿法依泊汀，雖然已是重磅藥物一族但不僅需要注射、而且療效也有爭議。EPO失控不是貧血的唯一病因，有些患者天然對EPO耐受。HIF是個感應(yīng)氧氣的轉(zhuǎn)錄因子，HIF-PH則羥基化HIF的alpha片段誘導(dǎo)降解。所以抑制HIF-PH傳遞虛假缺氧信號、增加血紅蛋白的合成。HIF-PH抑制劑不僅分子機制與ESA不同、所以應(yīng)答人群可能不同，而且可以口服、所以理論上有附加價值。HIF可以因為VHL缺陷過度活躍而引起一類罕見腎癌，默沙東正在開發(fā)一類小分子HIF抑制劑治療這類癌癥。

Roxadustat已經(jīng)在中國、日本上市，本來以為美國上市沒問題、但去年評審日期推遲。今年三月FDA突然要求增加外部專家組評議，更增加了不確定性、當(dāng)天令FGEN暴跌30%。今年四月FGEN宣布他們提交給FDA上市申請材料的安全性數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)錯誤。因為使用了回顧性分組方法分析安全性數(shù)據(jù)、所以該產(chǎn)品比老藥阿法依伯汀心血管事件更少的結(jié)論不再成立，令 FGEN應(yīng)聲下跌30%。昨天的專家組投票令這個產(chǎn)品前途更加暗淡，今天FGEN再度被腰斬也反映投資者的煩躁心情。Daprodustat也已在日本上市。

GSK過去10年磕磕絆絆，除了HIV沒有大的成功。2014年退出腫瘤被認(rèn)為是大昏招，雖然很快重返這個當(dāng)今最有價值市場、并將羅氏原研發(fā)老大Barron挖來負(fù)責(zé)重建產(chǎn)品線，但高手比賽勝負(fù)只在毫厘之間，腫瘤業(yè)務(wù)清零一年相當(dāng)于4x1接力第三棒缺席。最近幾年GSK為彎道超車被迫連續(xù)大手筆收購相對落后或高風(fēng)險資產(chǎn)，即使有Barron操盤勝率也不盡人意。大股東頻繁施壓要改朝換代，CEO立下2031年銷售460億美元的軍令狀。2014年GSK轉(zhuǎn)賣腫瘤資產(chǎn)時AZN則面臨輝瑞收購的壓力，當(dāng)時CEO也立下看上去幾乎無法實現(xiàn)的軍令狀。后來因為EGFR、PD-L1、Enhertu等一系列專科藥物的成功令A(yù)ZN浴火重生，這個經(jīng)歷可能令A(yù)ZN對Roxadustat這樣低附加值但患者群巨大的慢性病產(chǎn)品沒有太大胃口。

GSK過去高調(diào)失敗過好幾個超大型臨床試驗，覆蓋腫瘤、心血管、呼吸疾病。Daprodustat五個三期臨床換來峰值銷售不過5-10億美元、回報似乎不如TIGIT這種豪賭，但這種平衡風(fēng)險與回報的紀(jì)律性對可持續(xù)發(fā)展卻是非常重要的。GSK的Tykerb曾做過最大的乳腺癌試驗ALTTO，即使成功可能也不如Enhertu或Imfinzi值錢，但是后者的成功更難復(fù)制。如同體育比賽的trick plays，偶爾用會有出其不意的效果、不過作為一個模式卻不可持續(xù)。但trick play的吸引力難以抵御，現(xiàn)在制藥界似乎更愿意去復(fù)制80米遠(yuǎn)射的成功而鄙視“3 yard and a cloud of dust”的贏球策略。上帝保佑吧。

【新聞事件】：今天禮來和BI宣布其SGLT2抑制劑恩格列凈在一個叫做EMPEROR-Preserved的三期臨床試驗中達(dá)到主要終點。這個試驗招募5,988位左心室射血分?jǐn)?shù)保留心衰患者（HFpEF）， 比較10毫克恩格列凈與安慰劑對由心血管疾病死亡和住院組成復(fù)合終點的影響。此前恩格列凈已經(jīng)顯示降低HFrEF患者的死亡率、并已經(jīng)在歐洲獲此標(biāo)簽，在美國是上市申請今年有望批準(zhǔn)。今天這個結(jié)果令恩格列凈成為唯一一個在HFpEF 有預(yù)后收益的藥物，也是唯一能改善這兩大類心衰預(yù)后的藥物。這個試驗詳細(xì)結(jié)果將在今年的ESC年會上公布。

【藥源解析】：SGLT-2是一個葡萄糖在腎小管重吸收的轉(zhuǎn)運蛋白，阻斷這個蛋白可以讓血糖通過尿排出系統(tǒng)而降低血糖。血糖調(diào)控系統(tǒng)復(fù)雜龐大，所以很多人認(rèn)為把葡萄糖排到尿中這個降糖方法過于簡單粗暴。當(dāng)時的主流思路是胰島素耐受是糖尿病的練門所在，當(dāng)然這個理念可能仍然是正確的、因為SGLT2抑制劑降低心衰死亡風(fēng)險與患者是否有糖尿病無關(guān)。SGLT-2抑制劑的降糖療效和其它口服產(chǎn)品差不多，但有泌尿系統(tǒng)感染隱患、腫瘤風(fēng)險信號，所以整個家族已經(jīng)做好茍全性命于亂世的準(zhǔn)備。當(dāng)時最炙手可熱的降糖藥是DPP4抑制劑，即使在這個被熱捧領(lǐng)域禮來和BI合作開發(fā)的linagliptin因為排名第四也基本上人嫌狗不待見，被迫從德國撤市。所以眼看作為第三個SGLT2的恩格列凈要成為更沒味的雞肋，這兩個公司估計也沒少掉頭發(fā)。

不僅市場前景不看好、這時候FDA因為Avandia事件要求新機理糖尿病藥物必須做心血管安全性試驗，這大大增加了研發(fā)時間和成本。武田的alogliptin因為在火車離站一分鐘后趕到而淪為一個邊緣藥物，成為新政第一個犧牲品。糖尿病的一個主要后果是引起心血管疾病，但此前從未有任何降糖藥物能在降糖的同時也降低心血管事件，倒是當(dāng)時最當(dāng)紅的糖尿病藥物PPARg激動劑被心血管大佬Nissen指控有增加心血管風(fēng)險副作用。禮來和BI怎么想的不知道，但二者一不做二不休、決定做一個比心血管安全性試驗更昂貴的心血管療效試驗。2015年EMPA-REG顯示使用3年恩格列凈不僅沒有增加心血管風(fēng)險、而且可以降低38%的心臟病死亡率，其中心衰收益是主要驅(qū)動。這是降糖藥第一次顯示能降低心血管風(fēng)險、業(yè)界一時不知如何反應(yīng)，以至于當(dāng)天大家更多的在討論第一個上市的女性性功能藥物Addyi。

但是心衰畢竟是個影響6000萬患者的大病種，所以SGLT2抑制劑治療心衰立即成為一個新方向。后來不僅多個SGLT2顯示心衰患者的心血管收益，而且也顯著改善CKD這個常見大眾病患者的預(yù)后。不僅降糖療效似乎與心血管收益脫鉤，甚至患者血糖是否正常都無關(guān)緊要、非糖尿病患者甚至收益更大。恩格列凈因為第一個進(jìn)入心衰現(xiàn)在銷售已經(jīng)是其它同類藥物總和，降糖比賽拿銅牌的記錄也無人再追究。HFpEF因為多個靶向心臟系統(tǒng)藥物失敗、包括諾華的降壓復(fù)方組合Entresto和荷爾蒙松弛素類似物Serelaxin，被稱作心血管疾病最大未滿足醫(yī)療需求。誰能想到治療這樣一個頑疾只需要把更多葡萄糖尿出去，另一個出人意料的發(fā)現(xiàn)是超小分子Esbriet最近在二期臨床顯示一定療效。

SGLT2抑制劑、尤其是恩格列凈的開發(fā)是制藥史上一個傳奇，演繹了不想治療CKD的降糖藥不是好心衰產(chǎn)品的曲折故事。里面大道至簡的靶點選擇、恩格列凈稀里糊涂的彎道超車、降糖me-better變CKD、心衰first in class的意外收獲、FDA高標(biāo)準(zhǔn)下的嚴(yán)師出高徒政策令整個故事充滿了謀事在人、成事在天的無奈。EMPA-REG無疑是個天賜意外，但EMPEROR-Preserved這類試驗卻是跨國藥廠對意外發(fā)現(xiàn)快速反應(yīng)的突出體現(xiàn)。靠天吃飯并不意味著你可以抱著個空碗怨天尤人，而是要刻苦練就解讀老天爺眼神和做出快速反應(yīng)的本領(lǐng)。

【藥源解析】：HFpEF類似三陰性乳腺癌、是“none of above”心衰的大雜燴，所以病因復(fù)雜、包括蛋白蓄積、炎癥、心肌受損、毒素等，治療也難以用一個機理藥物覆蓋大部分患者。雖然HFrEF心衰有多個藥物批準(zhǔn)，但HFpEF療法很少。最近只有諾華的復(fù)方組合Entresto憑借PARAGON-HF數(shù)據(jù)上市，盡管這個試驗一級終點是失敗的、Entresto被纈沙坦逼平。現(xiàn)在有多個機理藥物包括SGLT2抑制劑、GLP激動劑在三期臨床中，希望能有個別產(chǎn)品、尤其SGLT2抑制劑能為這個患者人群帶來一定收益。

Esbriet是個化學(xué)結(jié)構(gòu)超簡單的化合物，因為在表型篩選中能改善纖維化被Intermune開發(fā)用于治療當(dāng)時沒有任何療法的IPF。2014年羅氏以84億美元收購了Intermune，同年這個產(chǎn)品與BI的Ofev同一天被FDA批準(zhǔn)用于IPF。Intermune的原班人馬前幾年創(chuàng)立了乙肝藥物企業(yè)Aligos，去年上市。Esbriet的物質(zhì)專利早已過期，當(dāng)年用于IPF得益于FDA的獨占期規(guī)則。這個規(guī)則為鼓勵開發(fā)專利過期但有新發(fā)現(xiàn)生物功能的老化合物，允許第一個上市適應(yīng)癥有5年獨占期、如果獲得孤兒藥資格可以加兩年、如果是抗生素還可以加一點時間。另外ANDA審批需要1-2年、而FDA只在獨占期結(jié)束后才接受ANDA申請，所以全加起來也與完整專利保護接近。

Esbriet能夠改善纖維化、但分子機理未知。從結(jié)構(gòu)看這么簡單的化合物與任何蛋白的結(jié)合力都應(yīng)該很有限，因為蛋白與配體之間通過分子間弱相互作用結(jié)合、能力是有上限的，一般來說最有利的結(jié)合每個重原子也只能提供0.3千卡/摩爾的結(jié)合自由能。隨著藥物化學(xué)的發(fā)展，小分子化合物抑制酶活性、阻斷受體信號傳導(dǎo)以外的功能也逐漸受到科學(xué)注意。一個新的功能區(qū)域就是小分子對某些蛋白穩(wěn)定性的影響，這種影響不需要化合物與蛋白有很強結(jié)合力。一是蛋白可能演化出這種類似汽車打火的調(diào)控機制、本來就是允許四兩撥千斤。二是這種調(diào)控本質(zhì)上是催化過程，即使復(fù)合物能量很高只要turnover足夠還是可以完成目標(biāo)功能。Esbriet這樣超小分子藥物最可能是通過這類機制，現(xiàn)在正在建立的新型化合物評價體系應(yīng)該回頭研究一下這些藥物、或許可能優(yōu)化成更好的新藥。

當(dāng)然分子機理未知并不一定就無法開發(fā)成新藥，尤其HFpEF這種高度異質(zhì)性、高度復(fù)雜的疾病，即使知道部分機理除了有篩選人群的生物標(biāo)記在整體人群見到顯著療效也不容易。Serelaxin可能是心衰領(lǐng)域過去20年機理最清楚的藥物，但即使在相對簡單的HFrEF也未能上市、當(dāng)然這個產(chǎn)品主要是作為急性心衰藥物開發(fā)。現(xiàn)在被寄予厚望的SGLT2抑制劑也是臨床的意外發(fā)現(xiàn)，當(dāng)時禮來把糖尿病必須要做的心血管安全性試驗改成療效試驗。結(jié)果意外發(fā)現(xiàn)Jardiance的心血管收益幾乎完全來自心衰風(fēng)險下降、而且與降糖無關(guān)，到現(xiàn)在Jardiance怎么改善的心衰還是個未知數(shù)。多數(shù)藥物的發(fā)現(xiàn)除了謝人外更要還要謝天、謝地。

第五章：精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和營養(yǎng)學(xué)

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和營養(yǎng)學(xué)的要義在于有的方矢，在基因檢測的基礎(chǔ)上把疾病預(yù)防提到最早最有針對性。從生物學(xué)的角度可以這么描述：我們所有的人生下來都會患上一個共同的疾病，這個病就是動脈粥樣硬化。沒有一個人能夠逃脫，只是這個病的病程很長，從出生就開始，早期隱避沒有癥狀；極少數(shù)基因組合特別差又沒有極早診斷治療的人，50歲以前可能發(fā)病，突發(fā)心肌梗塞或腦卒中；大多數(shù)人會在50歲到90歲之間陸續(xù)發(fā)病；在現(xiàn)實的醫(yī)療條件下，一小部分有極佳基因組合的人可能把發(fā)病時間推遲到120歲。目前還沒有任何藥物可以逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化，但是可能減緩進(jìn)程；如果精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和營養(yǎng)學(xué)得到充分的發(fā)展和應(yīng)用，讓診斷預(yù)防和治療一條龍執(zhí)行得早執(zhí)行得精準(zhǔn)恰當(dāng)，是有可能幫助大多數(shù)人在現(xiàn)有的平均壽命基礎(chǔ)上更健康的多活20年，讓100歲成為常態(tài)。

圖1. 精準(zhǔn)時代分子營養(yǎng)學(xué)原理完全整合到數(shù)字化的生活中，在不知不覺間達(dá)到最佳的疾病預(yù)防效果。

我們在前面四章中分別介紹了動脈粥樣硬化的分子生物學(xué)基礎(chǔ)和病理過程。我們可以清晰的看到，只要身體的各器官組織需要用膽固醇構(gòu)建細(xì)胞膜，合成負(fù)責(zé)身體每天運著的甾體激素，只要膽固醇供應(yīng)鏈依賴血液循環(huán)搞運輸，只要人還活著心臟在跳血液在流動，我們就沒有人能夠逃避動脈粥樣硬化的命運。動脈粥樣硬化的程度與年齡成正比，與血液中膽固醇的濃度成正比，與高血壓成呈正相關(guān)，與吸煙呈正相關(guān)，與男性性別呈正相關(guān)。更準(zhǔn)確的說，與這些因素的終生累積劑量呈正比，可以簡化的表示為，終生累積劑量=（年齡X濃度）。這樣，假設(shè)一個人攜帶有家族性高膽固醇癥基因突變，從小膽固醇就很高在190mg/dL水平，那么這個人在40歲的時候血管內(nèi)壁所面對過的膽固醇累積總劑量就相當(dāng)于一個正常人（假設(shè)膽固醇是100mg/dL) 在76歲所面對過的累積總劑量。這就難怪那些有高膽固醇血癥基因突變的病人如果沒有及早實施降膽固醇治療，男的55歲以前女在60歲以前發(fā)生心肌梗塞事件的幾率是普通人的13-20倍。而如果有這些突變的人被早期診斷，從青少年時期起就開始釆用降膽固醇藥物和飲食治療，臨床跟蹤實驗結(jié)果證實這些人的心血管病癥狀出現(xiàn)的時間會推遲15-20年。除了膽固醇以外，其他的風(fēng)險和保護因素也多半是以終生累積總劑量的方式加快或減緩動脈粥樣硬化的進(jìn)程。

分子營養(yǎng)學(xué)-如何減緩動脈粥樣硬化的進(jìn)程
在討論下面內(nèi)容前作者特此申明，作者本人既不是執(zhí)照醫(yī)生，也不是執(zhí)照營養(yǎng)師，作者是專注于基因營養(yǎng)學(xué)研究的分子生物學(xué)家。以下內(nèi)容旨在為讀者解析基本概念，討論可實施方法的分子生物學(xué)基礎(chǔ)，不應(yīng)作為醫(yī)學(xué)推薦使用。

圖2. 動脈粥樣硬化

在第三章我們詳細(xì)介紹過動脈粥樣硬化的形成過程，包括動脈血管壁的損傷，血流動力學(xué)的影響，脂蛋白微粒和膽固醇沉積，免疫細(xì)胞吞噬和泡沫細(xì)胞形成，炎癥反應(yīng)和鈣化，以及膽固醇反轉(zhuǎn)運清掃過程。這一章我們將按同樣的步驟來分析如何才能最大程度減緩動脈粥樣硬化的進(jìn)程。

控制高血壓
動脈粥樣化病灶的起始點是動脈血管壁的某些位置出現(xiàn)破損，破損的出現(xiàn)與血壓和血管轉(zhuǎn)彎分岔處的血流動力學(xué)有關(guān)。我們沒法讓血管不轉(zhuǎn)彎不分岔，我們可以做到的是避免高血壓。但是血壓不可能降得太低，只要人活著血液要流動，破損總是會出現(xiàn)的，只是把機率降小一些，減少血管壁上的病灶數(shù)目。從基因的角度看并沒有發(fā)現(xiàn)人群中有人攜帶血壓調(diào)控相關(guān)變異造成心血管病風(fēng)險嚴(yán)重增加，觀察到的最大遺傳風(fēng)險變異發(fā)生在NOS3和GUCY1A1基因上，這兩個基因都是調(diào)節(jié)血管壁平滑肌的緊張度，并不直接控制血壓。為什么沒有高血壓突變大力增加動脈粥樣硬化，作者認(rèn)為人體對血壓大幅升高和降低的容忍度很底，那此會造成大幅血壓變化的變異不被允許在進(jìn)化過程中保留下來。大多數(shù)人是年紀(jì)大了以后動脈粥樣硬化造成血管狹窄才開始血壓升高。臨時緊張激動也會造成高血壓，突然血壓升高也會造成對血管壁的損傷，有時還會是觸發(fā)心肌梗塞或者腦卒中的誘因。降低鈉攝入量，增加鉀攝入量和適度的體育鍛練都可以幫助降低血壓。很大一部分中國人攜帶一個ADD1基因的變異，這個基因在腎臟協(xié)助鈉離子回收，有這個基因變異的人對鹽特別敏感，多吃一點鹽會明顯增高血壓。在飲食方面，對中國人要特別擔(dān)心不咸醬油，有的醬油為了吃起來不咸用的是嘗不出咸味的鈉鹽，一小勺醬油的鈉含量有900mg左右。高鉀食品和利尿食品有利于降血壓。高鉀食品包括各種豆子，根莖類和綠葉蔬菜，土豆紅薯南瓜四季豆菠菜是最常見的例子。當(dāng)飲食和運動不足以維持良好的血壓時，藥物治療就一定要開始，并且需要每天堅持終身服藥。

降低膽固醇
一但血管壁損傷已經(jīng)出現(xiàn)，血液中流動的低密度脂蛋白微粒LDL的數(shù)量，大小以及它所運載的膽固醇的多少就會很大程度決定每一個病灶的含油量和惡化程度。LDL微粒數(shù)量越多，個頭越少，問題就越壞，因此也不單單是膽固醇量的問題。降膽固醇，把膽固醇降到身體能容忍的最低量是目前醫(yī)學(xué)界對有高風(fēng)險人群的推薦治療。有數(shù)據(jù)估計，每降低1mg/dL 低密度膽固醇LDL-C，可以得到2%降低心血管疾病死亡率的收益。對于那些攜帶有家族性高膽固醇血癥基因突變的人來說，在青少年時期就應(yīng)該考慮降膽固醇藥物和飲食治療。對那些沒有嚴(yán)重基因突變但膽固醇水平偏高的人，可以先嘗試飲食控制，如果膽固醇仍達(dá)不到理想水平（100mg/dL)，就應(yīng)該考慮藥物治療。同樣，膽固醇水平也不可能降得無限低，如果膽固醇供運不足會使所有的甾體激素合成不足，這包括所有的性激素和腎上腺皮質(zhì)激素，其結(jié)果是精力差性欲低下，皮膚不保水易感染。另外膽固醇降得太低的另一個副作用是增加二型糖尿病風(fēng)險。食品對膽固醇濃度影響最大的是油脂，特別是飽和脂肪酸，高油脂飲食可能使空腹LDL-C水平增加20-30%。相反，在沒有APOE基因缺陷的情況下，適量攝入高膽固醇食品，例如吃兩個雞蛋黃對空腹LDL-C的濃度并無影響。這是因為脂肪酸是肝臟自主合成膽固醇的更好底物，而食品中攝入的膽固醇會抑制肝臟合成。過度攝入膽固醇也是不對的，例如每天吃10個雞蛋的減肥餐，過多的膽固醇進(jìn)入肝臟也會被肝臟貯存和再分泌到血液中。有APOE基因某些變異的人，包括APOE2/E2純合子，從飲食中吸收的膽固醇不能被肝臟吸收，滯留在乳糜微粒殘體中，也會嚴(yán)重增加動脈粥樣硬化。現(xiàn)在流行的生酮飲食(ketogenic diet)，可能對減肥和降血糖都非常有效，但一個讓人擔(dān)心的風(fēng)險是會升高膽固醇，特別是對那些有膽固醇代謝基因缺陷的人。正在實踐生酮飲食的人應(yīng)該跟蹤一下自已的血脂，任何造成膽固醇升高的飲食都可能是減壽的，只是膽固醇升高動脈粥樣硬化推進(jìn)的壞處一時感覺不出來。低脂與高碳水飲食是美國心臟協(xié)會二十年前推薦的降膽固醇飲食，降膽固醇確實有效，但是這個飲食方案的副作用也顯而易見，容易肥胖和二型糖尿病隨之增加。從一項臨床營養(yǎng)學(xué)實驗的結(jié)果看，低脂飲食，中等度不飽合脂肪酸飲食，和用牛油果(150g)替代部分不飽合脂肪酸的飲食等三種治療飲食(therapeutic diet)相比于普通的飲食（control diet)都能讓LDL-C下降20%，其中牛油果飲食不僅讓LDL-C下降的程度更大，而且是唯一的飲食同時也降低LDL顆粒數(shù)目。低脂飲食雖然降膽固醇的程度差不多，但LDL顆粒數(shù)目有所增加，說明肝臟分泌VLDL數(shù)量增加。這個臨床實驗說明，低脂高碳水飲食并不是最佳方案，中等量不飽和脂肪酸加上大量植物固醇（plant sterols)是比較好的方案。植物固醇是植物中類似膽固醇的成份，在腸道中可以阻止膽固醇吸收。植物固醇高的食品包括牛油果，各種堅果豆類和芝麻油。有很少的人會有ABCG5/ABCG8基因缺陷，這些人不能吃植物固醇。另外高纖維食品能阻止膽固醇和油脂吸收降低膽固醇，最常吃的包括燕麥和各種全谷物食品。

消除氧化自由基
吸煙會直接增加血液中氧化自由基，增加對血管壁內(nèi)膜的損傷。對于某些有SOD3基因缺陷的人，吸煙的危害會更大。

氧化自由基的問題很大，LDL脂蛋白微粒會被氧化自由基氧化成為ox-LDL。氧化過程可以發(fā)生在血液循環(huán)中，但更多發(fā)生在滯留于血管壁夾層中的脂蛋白微粒上。ox-LDL會吸引免疫細(xì)胞進(jìn)入血管壁夾層前來吞食ox-LDL，引發(fā)局部炎癥反應(yīng)，同時形成泡沫樣細(xì)胞，邁向動脈粥樣硬化的里程碑。血管壁夾層中的氧化自由基來源于周圍內(nèi)皮細(xì)胞呼吸鏈泄漏的氧化自由基，可能也有炎癥反應(yīng)時免疫細(xì)胞釋放出來的氧化自由基。由于LDL是油脂分子，主要依靠LDL上的脂溶性維生素E抵擋氧化自由基。流行病學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)攝入維生素E多的人患心血管病的風(fēng)險降低。但是一個分子的維生素E只能抵擋一個分子的氧化自由基，被氧化了的維生素E在體內(nèi)需要維生素C將它還原再生，才能被反復(fù)使用，所以保持強大的維生素C也很重要。維生素E和維生素C屬于可再生抗氧化劑，在體內(nèi)可以被身體自帶的強大還原系統(tǒng)源源不斷的還原再生，重復(fù)使用。身體自帶的抗氧化化系統(tǒng)通過戊糖磷酸化途徑不斷的分解葡萄糖產(chǎn)生還原劑NADPH， 再通過NADPH還原再生谷胱甘肽，再通過谷胱甘肽還原再生維生素C，通過維生素C還原再生維生素E。維生素E最好從食物攝入，不建議維生素E營養(yǎng)補充劑，因為市面上的維生素E營養(yǎng)補充劑是合成的dl-alpha-tocopherol，只有1/8的成份是正確生物構(gòu)象，其他7/8的成份雖然也能中和氧化自由基但是可能不能在體內(nèi)被維生素C還原再生。目前為止所有使用維生素E補充劑的臨床實驗都不能降低心血管病風(fēng)險，而且?guī)缀跻恢碌氖窃黾痈鞣N病因的死亡率。天然維生素E的最好來源是各種種子和堅果，含量最高的是小麥胚芽油(wheat germ oil)和葵花籽油。維生素E嚴(yán)重缺乏的一個癥狀是男性不育，維生素E對精子起抗自由基保護作用。在植物中維生素E也是主要存在于芽胚和種子中。除了維生素E脂溶性抗氧化劑，還有很多植物來源的脂溶性抗氧化劑包括胡蘿卜素和原花青素等多酚化合物，這些抗氧化劑大量攝入時有一定的抗氧化作用，但是這些分子不像維生素E可以通過維生素C還原而與身體中的強大抗氧化系統(tǒng)衍接，這些分子與氧化自由基一對一反應(yīng)后就失去抗氧能力，不能被還原再生。

圖3. 維生素C和維生素E在體內(nèi)被谷胱甘肽及NADPH系統(tǒng)還原再生.

加強膽固醇反轉(zhuǎn)運通道活性
膽固醇反轉(zhuǎn)運是身體中清掃多余和損壞膽固醇的通道，加強反轉(zhuǎn)運通道活性可能也可以減緩動脈粥樣硬化，不過還沒有一個藥物在這條通道上取得成功。膽固醇反轉(zhuǎn)運通道的活性與血液中高密度膽固醇HDL-C有關(guān)，一般而言這個通道活性增加HDL-C升高，但是簡單的通過阻礙膽固醇反轉(zhuǎn)運來提高HDL-C是適得其反，比如通過抑制CETP提高HDL-C。這個通道上兩個最重要的基因APOA1和ABCA1的表達(dá)水平可以分別被雌激素和維生素A調(diào)節(jié)。APOA1編碼合成的apoA1是組成HDL微粒的核心脂蛋白，HDL就像收集膽固醇費品的小車，從肝臟出發(fā)隨血液循環(huán)去到身體各組織器官收集多余和受損的膽固醇，然后運回肝臟再利用或消毀。動脈粥樣硬化病灶里的膽固醇也靠HDL來清除。APOA1基因的表達(dá)部分受雌激素調(diào)節(jié)，這也是為什么女性的HDL-C水平較高（平均在60mg/mL)，比男性平均高20%(男性平均在50mg/dL)；絕經(jīng)期后女性的HDL-C水平會下降，下降大概20%到男性相當(dāng)?shù)乃健＿@個現(xiàn)象部份解釋了女性發(fā)生心腦血管病的年齡比男性晚5-10年，同時壽命也平均比男性長大約五年。黃豆和其他豆類食品含有大量異黃酮（isoflavons)，又稱為植物雌激素，雄性馬大量攝入異黃酮后確實會生育力下降，異黃酮營養(yǎng)補充劑能幫助有些人改善更年期綜合癥癥狀。經(jīng)常吃豆腐喝豆?jié){可能也能增高APOA1基因的表達(dá)，從而會對膽固醇反轉(zhuǎn)運有一定的幫助。

膽固醇反轉(zhuǎn)運通道上的另外一個重要基因ABCA1負(fù)責(zé)將細(xì)胞中多余的膽固醇泵出細(xì)胞傳遞到HDL上運走，血管壁中沉積的膽固醇也是依靠免疫巨噬膜上的ABCA1泵出來由HDL運送回肝臟消毀。ABCA1基因的表達(dá)主要受維生素A調(diào)節(jié)，在高膽固醇血癥的動物模型中發(fā)現(xiàn)，高表達(dá)ABCA1不能減少動脈粥樣硬化斑塊的數(shù)量，但是會減小斑塊的大小。這說明ABCA1不能影響粥樣硬化的起始，但是能夠減緩粥樣硬化的發(fā)展和惡化。在基因關(guān)聯(lián)性研究發(fā)現(xiàn)，負(fù)責(zé)降解維生素A的CYP26A1基因的一個活性增強變異，會造成體內(nèi)活化維生素A的濃低，攜帶這個變異的人在年齡，性別和膽固醇濃度相當(dāng)?shù)臈l件下，動脈粥樣硬化的斑塊比沒有這個變異的人明顯增大，再次證明ABCA1受維生素A調(diào)節(jié)，增加ABCA1的表達(dá)可以減小動脈粥樣硬化斑塊的大小。更進(jìn)一步的動物實驗還發(fā)現(xiàn)，給小鼠喂食胡蘿卜素也會使動脈粥樣斑塊縮小，但是小鼠模壁同時刪除BCO1基因后，胡蘿卜素的保護作用也就消失了。胡蘿卜素是維生素A的前體，在體內(nèi)需要經(jīng)過BCO1基因編碼的酶轉(zhuǎn)化后成為視黃醇（retinol)才有生物活性，刪除BCO1基因后胡蘿卜素失去保護作用進(jìn)一步說明保護作用是通過維生素A增加ABCA1基因表達(dá)實現(xiàn)的。胡蘿卜素在綠葉蔬菜紅蘿卜紅薯南瓜中很豐富，但是紅胡蘿卜素是脂溶性分子，必須和油脂混合在一起才能被吸收。啃新鮮紅蘿卜幾乎吸收不到什么胡蘿卜素，白水煮青菜也很難獲得胡蘿卜素，對于維生素A胡蘿卜素來說在肉湯油湯中煮熟煮爛會增加40倍的吸收。人群中有不少一部分人攜帶BCO1基因的變異，這些人轉(zhuǎn)化胡蘿卜素成為視黃醇的能力有限，最好直接攝入動物來源的維生素A(視黃醇）。蛋黃，豬肝，魚肝油和全脂牛奶含有豐富的活性維生素A視黃醇，在美國超巿里賣的牛奶豆?jié){和其他代奶制品都添加過視黃醇，但是家里自制的豆?jié){是缺乏視黃醇的。

這里可以看到，豆腐青菜紅薯等看似又便宜又大量的家常食品，在減緩動脈粥樣硬化的功能上，包含著深刻的分子生物學(xué)原理。

適度運動但避免過度運動
動脈血管壁上的物理損傷是動脈粥樣硬化的起始，那么我們不禁會問體育鍛練時心跳加快，血流加快速，血壓升高，是不是也會增加對血管壁的損傷，促進(jìn)動脈粥樣硬化的形成？流行病學(xué)的研究結(jié)果顯示，適當(dāng)體育鍛練可以降低心血管疾病風(fēng)險。那么高強度體育運動是增加還是減少心血管疾病風(fēng)險呢？有研究顯示，在馬拉松運動員中，如果有家族性高膽固醇血癥，這些運動員的動脈粥樣硬化會更顯著。但是如果發(fā)生心肌梗塞，運動員比非運動員死亡率低。究其原因是長期鍛練的過程中，因為動脈狹窄造成的心肌供養(yǎng)不足會促使補嘗性小動脈血管增生，當(dāng)冠狀動脈堵塞時，增生的小血管會承擔(dān)部份供血供氧，降低心肌缺血猝死風(fēng)險。一項稱為測量運動員心血管疾病風(fēng)險（Measuring Athlete's Risk of Cardiovascular events (MARC)）的研究釆用CT掃描評估中年運動員冠狀動脈硬化程度，包括CT掃描檢測鈣化斑塊和冠狀動脈造影。這項研究有284名運動員參加，結(jié)果顯示運動員比非運動員的血管壁上有更多動脈粥樣硬化鈣化斑塊，男運動員比女運動員有更多鈣化斑塊，鈣化程度和數(shù)量隨運動員一身運動總量(life long excise volume )的增加而增加。比較不同種類的運動，騎自行車的運動員動脈鈣化程度最低，跑步運動員動脈鈣化程度最高，其他種類的運動員在這兩者之間。雖然動脈鈣化一定是動脈粥樣硬化病變，但是這些運動員并沒有發(fā)生急性心肌梗塞，說明運動員的鈣化斑塊比較穩(wěn)定，不容易破裂。這項研究也顯示運動員身上的動脈硬化斑塊比較簡單干凈，沒有太多油脂沉積和炎癥。

作者認(rèn)為，如果你有家族性高膽固醇血癥，或者Lp(a)特別高，這兩樣都會大大加速膽固醇在動脈血管壁破損處的貼附，加速動脈粥硬化的進(jìn)程。長期并且高強度體育鍛練對這部份人可能是弊大于利。這部份人建議極積就醫(yī)尋求降低膽固醇和高血壓治療，保持適度但避免高強度體育鍛練，堅持每年體檢，警惕心血管病癥兆。

圖4. 分子營養(yǎng)學(xué)減緩動脈粥樣硬化

以上內(nèi)容可以總結(jié)為簡單的幾點：
1. 避免高血壓，如果靠食品和運動調(diào)節(jié)不夠，就需要吃藥。
2. 降低膽固醇，如果光靠食品不夠就需要吃藥。
3. 戒煙，不過度飲酒，享受生活保持心情舒暢。
4. 攝入充分的新鮮瓜果疏菜，外加小量的堅果以獲取充足的抗氧化劑維生素C和維生素E。多吃豆腐青菜紅薯南瓜五谷雜糧，少吃大油大肉；雞蛋牛奶和魚可以天天有, 補充一點omega-3。
5. 適當(dāng)鍛練但避免過度鍛練，特別是膽固醇特別高的人。
6. 阿斯匹林是預(yù)防急性心肌梗塞最有效的，但是對于Lp(a)特別低的人，長期服用要考慮腦溢血風(fēng)險。

降膽固醇藥物的工作原理
他汀類降膽固醇藥物從八十年代開始推廣和普及，是近三十年人類平均壽命顯著增長的最主要原因。他汀類藥物的作用機制是通過抑制內(nèi)源性膽固醇合成通道上的限速酶，HMG-CoA 還原酶，降低細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成，致使細(xì)胞內(nèi)部膽固醇濃度下降。我們在第二章講過肝臟負(fù)責(zé)身體中所需膽固醇的合成和調(diào)度分配，肝細(xì)胞內(nèi)有一套精密的生物反饋系統(tǒng)來監(jiān)測和決定是否開啟膽固醇自主合成，是否增加回收血液循環(huán)中的膽固醇。這套反饋系統(tǒng)依賴細(xì)胞內(nèi)膽固醇的濃度為開關(guān)，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)膽固醇濃度變低，膽固醇感應(yīng)蛋白就會被激活，相反就會被抑制。當(dāng)他汀類藥物抑制了肝細(xì)胞內(nèi)的膽固醇合成，細(xì)胞內(nèi)部的膽固醇濃度降低，膽固醇感應(yīng)蛋白激活，進(jìn)入到細(xì)胞核啟動一系列基因表達(dá)，從而反饋性刺激細(xì)胞膜表面低密度脂蛋白受體LDLR數(shù)量增加，從而增加肝臟從血液中回收低密度脂蛋LDL，結(jié)果LDL-C濃度下降。

他汀類藥物是效果最好價格最便宜的降膽固醇藥物，對大多數(shù)人來說安全性也非常好。但他汀類藥物對那些攜帶有LDLR基因雙突變的人沒有效果。因為他汀類藥實際上是靠增加細(xì)胞膜上LDLR的數(shù)量來達(dá)到降低膽固醇療效，如果兩條染色體上的LDLR基因都突變失活了，增加數(shù)量也沒有用。另外，他汀類藥物不能降低Lp(a)的那部份LDL-C。我們在第四章詳細(xì)講過Lp(a)，它比普通的LDL更壞。因為Lp(a)的清除主要不是通過肝細(xì)胞膜上的LDLR，所以他汀類藥對降低Lp(a)無效。如果一個人Lp(a)很高，服用他汀類藥物后可以降低由普通LDL運載的那部份膽固醇，但是由Lp(a)運載的那部份膽固醇就下不去了。現(xiàn)在Lp(a) 高還沒有藥物可以治療，也不受飲食和鍛練影響，對于Lp(a)特別高的病人，現(xiàn)在唯一的治療方法是體外脫脂法，但這個治療很麻煩很貴，運用得很少。可以看出降Lp(a)是一個很大并且尚未滿足的需求，治藥公司也沒閑著，已有好幾家公司正在開發(fā)RNAi藥物。脂蛋白a是肝臟合成的蛋白質(zhì)，應(yīng)該說特別適合作為RNAi藥物的靶點。

有一部份人對他汀類藥物不耐受，最主要的問題是肌肉疼痛。造成肌肉疼痛的原因有多種，最常見的一類是藥物進(jìn)入肝臟受阻，造成血藥濃度太高；另一類是線粒體不能用長鏈脂肪酸為燃料，肌肉本身容易疲勞。SLCO1B1基因上的某些變異是造成肌肉疼的最常見原因。SLCO1B1基因編碼一個細(xì)胞膜上的分子轉(zhuǎn)運泵(solute carrier organic anion transporter)，這個泵負(fù)責(zé)將血液中的他汀類藥物轉(zhuǎn)運進(jìn)入肝臟。肝臟既是他汀類藥的靶向組織，也是代謝降解藥物的組織。SLCO1B1基因變異失活結(jié)果導(dǎo)致他汀類藥物在血液中的半衰期增長，血液中statin濃度過高，進(jìn)入肌肉細(xì)胞造成肌肉毒性。大約有15-20%的人服用標(biāo)準(zhǔn)劑量的他汀類藥物會出現(xiàn)不同程度的肌肉疼痛。SLCO1B1 gene, c.521T>C是最常見的會導(dǎo)致肌肉疼痛的變導(dǎo)，20%亞洲人有這個變異。攜帶SLCO1B1變異的人，可以降低他汀類藥物的起始劑量，然后逐步升高劑量以尋求達(dá)肌肉能夠忍受的可降低膽固醇的最佳劑量，但不應(yīng)該放棄用藥。另外，也可以選擇耐受性較好的他汀類藥物，比如普伐他汀(fluvastatin）肌肉疼痛較少，而辛伐（simvastatin）降膽固醇效果最好，但是更容易發(fā)生肌肉痛。另外，可以考慮非他汀類降膽固醇藥依澤替米貝(Ezetinibe)和飲食輔助降膽固醇。一些會加重他汀類藥物肌肉疼痛的基因與氧化長鏈脂肪酸有關(guān)，包括CPT2和CPT1A ，這些基因上的某些變異會造成肌肉細(xì)胞不能很好的燃燒脂肪作為能量，在禁食或長時間運動的情況下，肌肉細(xì)胞中葡萄糖耗盡，但又不能用脂肪作為能量，再加上他汀類藥物對肌肉的毒性，很容易發(fā)生肌肉疼痛。由于CPT2基因變異造成的肌肉疼痛可以通過多吃是碳水化合物，避免禁食，縮短每次運動的時間，運動前喝一點含糖飲料等方法來減輕肌肉癥狀。

最近幾年新出來的降膽固醇神藥應(yīng)該算PCSK9抑制劑（PCSK9 inhibitors)。有兩種類型的PCSK9抑制劑，一類是抗體，另一類是RNA干擾。兩種類型的PCSK9抑制劑都有很好的降膽固醇效果，對那些心血管疾病風(fēng)險很高并且已經(jīng)使用了最大劑量他汀類藥物但膽固醇仍不理想的病人，PCSK9抑制劑是最好的選擇，唯一的副作用是膽固醇有時降得太低了，增加二型糖尿病風(fēng)險。PCSK9的抑制劑的另外一個好處是不會引起肌肉疼痛，對那些心血管疾病風(fēng)險很高，但又不能服用高劑量他汀類藥物的病人，PCSK9抑制劑就是必須的選擇。PCSK9抑劑最大的問題是價錢非常昂貴，需要約$15,000一年，而他汀類僅僅幾百塊。所以多數(shù)醫(yī)療保險不支付PCSK9抑制劑在普通高膽固醇病人身上使用。除了價錢問題，PCSK9抑制不像他汀類藥可以口服，需要每兩到四周注射一次。最新出來的RNAi更方便些，可以每6個月注射一次。

PCSK9抑制劑靠增加肝細(xì)胞膜上的LDLR受體的數(shù)量增快回收血液中LDL微粒，使LDL-C下降。大家可能已經(jīng)注意到了PCSK9是會造成家族性高膽固醇血癥的基因之一，造成高膽固醇的突變是活性增加的突變(gain of function)，相反PCSK9失去活性的突變（loss of function)則會造成家族性低膽固醇血癥。正是因為在人群中觀察到有些人PCSK9基因完全失活，但這些人除了血液中膽固醇特別低以外活得很健康。受這一觀察的啟發(fā)因此發(fā)明了PCSK9抑制劑用于降膽固醇。PCSK9參與LDLR的循環(huán)使用, 當(dāng)PCSK9活性增加，內(nèi)吞進(jìn)入細(xì)胞的LDLR會更多的被消化掉，不能再循環(huán)回到細(xì)胞膜表面繼續(xù)使用，相反，當(dāng)PCSK9活性被抑制，LDLR不會在細(xì)胞內(nèi)被消化掉，而是更多的循環(huán)回到細(xì)胞膜表面繼續(xù)參與回收血液中的LDL微粒，從而使LDL-C降低。

他汀類和PCSK9抑制劑都是通過增加肝細(xì)胞表面LDLR的數(shù)量，從而增加肝臟對膽固醇的回收來達(dá)到降低血液中膽固醇的功效。另外一類降膽固醇藥物是通過阻礙膽固醇從腸道吸收, 最常用的是默克公司的依澤替米貝(Ezetinibe)，其作用機理為阻斷Niemann-Pick C1-like 1 （NPC1L1）蛋白質(zhì)，藉此抑制小腸吸收膽固醇。臨床上可以用於對他汀類藥物不耐受患者，或者與他汀類聯(lián)合使用進(jìn)一步降低膽固醇。

除了直接降低膽固醇的藥物外，最近出來的ANGPTL3抑制劑可以同時降低甘油三酯和膽固醇，改善心血管病風(fēng)險。

結(jié)語
隨著科學(xué)的進(jìn)步和對基因-疾病的深入認(rèn)識，分子營養(yǎng)學(xué)的原理可以整合到數(shù)字化的生活中，在不知不覺中達(dá)到最佳的疾病預(yù)防效果。這一天可能離我們并不遙遠(yuǎn)。

從基因的角度解析心血管疾病風(fēng)險
（一）從肝臟到心臟
（二）細(xì)說膽固醇
（三）沒人能逃避的動脈粥樣硬化
（四）遺傳組合
（五）精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)與營養(yǎng)學(xué)

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【新聞事件】：今天EMA一位高級官員稱阿斯列康的新冠疫苗與罕見凝血副作用有關(guān)、但機制不明，牛津大學(xué)則叫停了這個疫苗在青少年的臨床試驗。同一天AZN的合作者Fibrogen宣布二者合作的貧血藥物、HIF-PH抑制劑Roxadustat提交給FDA上市申請材料的安全性數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)錯誤。因為使用了回顧性分組方法分析安全性數(shù)據(jù)、所以該產(chǎn)品比老藥阿法依伯汀心血管事件更少的結(jié)論不再成立， FGEN應(yīng)聲下跌30%。

【藥源解析】：AZN上個月痛失研發(fā)總監(jiān)，對正在崛起的腫瘤業(yè)務(wù)是個沉重打擊。新冠疫苗雖然幾個老牌勁旅都犯了不同程度錯誤，但AZN從三期臨床劑量出錯開始就不斷摔跟頭。雖然凝血副作用非常罕見但現(xiàn)在有多種更安全的疫苗，令這個產(chǎn)品價值存疑。Roxadustat雖然是FGEN發(fā)現(xiàn)，但也是合作者AZN的重要產(chǎn)品線。該產(chǎn)品已經(jīng)在中國、日本上市，本來以為美國上市沒問題、但去年評審日期推遲。今年三月FDA突然要求增加外部專家組評議，更增加了不確定性、當(dāng)天令FGEN暴跌30%。

HIF是個應(yīng)對缺氧壓力的轉(zhuǎn)錄因子。其中alpha片段在正常供養(yǎng)環(huán)境下濃度較低，因為這個蛋白被HIF-PH羥基化后被E3鏈接酶識別被泛素系統(tǒng)快速降解。在缺氧環(huán)境下降解速度下降，導(dǎo)致HIF功能加強、令很多蛋白包括血紅蛋白表達(dá)增加。抑制HIF-PH、增加HIF令機體誤以為氧氣不夠所以增加血紅蛋白合成。這個調(diào)控機制也在部分腫瘤被劫持用于增加微血管生成、促進(jìn)細(xì)胞增生、分化。其中最明顯的是RCC，有90%的RCC缺失一個叫做VHL的E3鏈接酶、導(dǎo)致HIF降解失控，增加腎癌風(fēng)險。現(xiàn)在默沙東有一個收購的HIF-2alpha抑制劑Belzutifan 即將上市。

慢性腎病（CKD）的主要癥狀之一是促紅細(xì)胞生成素（EPO）缺乏導(dǎo)致的貧血，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、艾滋病、腫瘤化療也并發(fā)貧血。這些疾病人群巨大、并呈較快增長趨勢，所以HIF-PH抑制劑潛在市場很大。但是現(xiàn)在已經(jīng)有相對便宜的重組人促紅細(xì)胞生成素(rhEPO)產(chǎn)品能有效控制貧血、并在CKD人群改善預(yù)后，是主流治療貧血藥物。除了安進(jìn)最早的阿法依泊汀（Epogen）、 “高糖基化” 長效藥物阿法達(dá)貝泊汀（Aranesp）， 還有日本協(xié)和麒麟公司的長效產(chǎn)品NESP、和羅氏的長效產(chǎn)品Mircera。這些產(chǎn)品有的已經(jīng)專利過期、有的接近過期，生物類似藥可能進(jìn)一步降低價格。所以Roxadustat要按新藥賣高價需要出示一定證據(jù)。

這個證據(jù)就是安全性更好。rhEPO系列產(chǎn)品雖然增加紅細(xì)胞，但有增加心血管事件風(fēng)險的副作用。Roxadustat此前提交給FDA在不同CKD人群（需要透析、不需要透析等）的薈萃分析顯示至少在部分人群的部分心血管事件風(fēng)險（MACE、MACE+、全因死亡）比rhEPO低。但今天公開的按事先確定分組標(biāo)準(zhǔn)分析則顯示所有人群、所有風(fēng)險指標(biāo)的HR上限都超過1，無法否定零假設(shè)。這令Roxadustat上市機會大大下降，也令FGEN一個月內(nèi)股票兩次跳水、給屋漏的AZN請了一塊連陰雨的云彩。

第四章 遺傳組合

我們經(jīng)常看到這樣的例子，父母都非常健康長壽，但其中的一個子女卻在相對年輕的時候就發(fā)生了心血管疾病。或者是祖父母那一輩有過心血管病史，好像隔代遺傳到了自己這一輩。一般來說，如果父母中的一方很年輕時就發(fā)生過心腦血管疾病，子女的風(fēng)險也會增高；如果父母都不曾被診斷過心腦血管疾病，子女的風(fēng)險也會相應(yīng)降低。但是這里說的是相對風(fēng)險，具體對每一個體來說，絕對風(fēng)險是由父母那兒遺傳來的確切基因組合決定的。這有點像漂亮的父母多半會生出漂亮的孩子來，但沒有絕對保證。

作者見證過一名十四歲就發(fā)生腦卒中的少年的DNA樣本。腦卒中是動脈粥樣硬化造成腦局部缺血引起的。這名不幸的少年從母親處遺傳了會造成高膽固醇血癥的LDLR致病突變和APOE4變異，又從父親處遺傳了造成高Lp(a)的LPA短型變異。這種最差組合讓這名少年的血液中除了低密度膽固醇LDL-C極高外同時Lp(a)也非常高，這兩個血液指標(biāo)分別是獨立的也是最大的兩個促使動脈粥樣硬化形成的原因。然而，這位少年的父母本人都沒有心腦血管病癥狀。基因檢測發(fā)現(xiàn)，母親雖然攜帶著與兒子相同的LDLR致病突變和APOE4變異，但她的LDL-C只是中等程度增高，原因是這位母親是APOE2/E4雜合子，APOE2變異可以顯著降低膽固醇和Lp(a)，而APOE4變異會增加; 同時這位母親還攜帶會降低膽固醇的ANGPT3基因變異，這兩個有保護性的基因變異恰恰沒有遺傳給兒子；而父親那邊也攜帶著與兒子同樣的會造成Lp(a)升高的短型LPA變異，但父親是APOE2/E3雜合子，APOE2變異會使膽固醇和Lp(a)都降低，這個有保護作用的APOE2變異也恰恰沒有遺傳給兒子；兒子剛好從父母那兒遺傳到了最壞的基因組合：LDLR致病突變+LPA短型變異+APOE4變異。繼續(xù)追蹤發(fā)現(xiàn)，這名少年的姨媽(母親的姐姐）有高膽固醇和心血管病，但是很晚才發(fā)病。基因檢測揭示姨媽也攜帶有和她母親一樣的LDLR致病突變，但是沒有她母親的兩個保護性變異，所以得病風(fēng)險比她母親高。與他姨媽相比，這名少年又從父親那兒遺傳了額處的有嚴(yán)重致病風(fēng)險的LPA短型變異，這個最差基因組合讓他在如此年輕的年齡就發(fā)生了腦卒中亊件。這個一病例讓我們看到雖然子女的基因是從父母來的，但不能完全依據(jù)父母有無心腦血管病史來推測子女的得病的風(fēng)險，子女可能得到父母的好基因組合也可能得到他們的壞基因組合。

圖1. 心血管疾病屬于復(fù)雜多基因疾病，由多個遺傳因子和多種環(huán)境因素相互作用最終決定得病風(fēng)險

心血管疾病屬于復(fù)雜型多基因疾病，這類疾病的遺傳成份復(fù)雜，由多個遺傳因子相互作用而決定，同時飲食營養(yǎng)，生活習(xí)慣，體育鍛煉等會與遺傳因素相互作用而改變得病風(fēng)險。多基因疾病不屬于經(jīng)典的遺傳病，很難用單個基因的突變來解釋得病的風(fēng)險，既不屬于隱性遺傳，也不屬于顯性遺傳，屬于多基因風(fēng)險組合遺傳。參與風(fēng)險決策的基因涉及多個生物通道，包括膽固醇的運送回收和反轉(zhuǎn)運通道，血壓和血管緊張度的調(diào)節(jié)，抗氧化自由基通道，炎癥反應(yīng)，血栓形成等。遺傳風(fēng)險是由來自父母雙方的多個基因決定，而且增加風(fēng)險的變異有時可以被降紙風(fēng)險的變異中和。 第一，有的人恰好幸運，遺傳了父母基因的最佳組合，即便有心腦血管疾病家族史，自己可能完全沒亊；而有的人剛好倒霉，遺傳了父母基因的最差組合，即便父母從來沒有心腦血管病史，自己也可能才人到中年就發(fā)生心血管病事件。第二，即便在相等的遺傳風(fēng)險下，飲食營養(yǎng)和生活習(xí)慣可能會很大程度改變得病的年齡和輕重。作為中國人，我們的父母輩曾經(jīng)很長時間生活在食品缺乏的環(huán)境里，一生中大魚大肉吃得較少，而青菜豆腐稀飯吃更多，在這樣的飲食環(huán)境下，他們的血脂血壓和血糖總體比我們這一輩人低，因此患心血管疾病的年齡也可能會向后推遲幾年。第三，多基因高風(fēng)險變異可以隔代組合。因為是多基因病，某個基因增加的風(fēng)險可能被另一個基因抵消，如果一個人同時攜帶等量的增加風(fēng)險和降低風(fēng)險的變異，這個人就可能完全沒有臨床癥狀，但是仍然可以將風(fēng)險變異傳給下一代。比如祖輩有明顯心血管病史，而父輩沒有心血管病史，但是這不能肯定父輩沒有遺傳到祖輩的風(fēng)險變異，而有一種可能是風(fēng)險變異造成的危害被另一個起保護作用的變異抵消了；到了子輩，子輩可以從父輩那兒遺傳到了來自祖輩的風(fēng)險變異，卻沒有遺傳到起保護作用的變異，更差的組合還可能是遺傳到父母兩個家族所有風(fēng)險變異的最差組合。

壞基因組合，好基因組合
最常見的最差基因組合應(yīng)該是家族性高膽固醇血癥LDLR突變+LPA短型變異。大約1/200的人攜帶有家族性高膽固醇血癥基因突變，這些人發(fā)生心血管事件的幾率大約是沒有攜帶突變者的13-20倍，如果這些人同時還攜帶LPA短型變異，那么發(fā)生心血管病事件的幾率會在原來基礎(chǔ)上再增加二倍，同時發(fā)病時間還會再提早4-5年。LPA短型變異很常見，大約20%的白人，30%的非洲人和6%的亞洲人攜帶LPA短型變異。只要攜帶一條LPA短型變異，就會使血液中Lp(a)升高。有這種組合的人表現(xiàn)為LDL-C很高，Lp(a)也很高。

其次，家族性高膽固醇血癥基因突變與膽固醇反轉(zhuǎn)運通道上的任何基因突變組合在一起，例如ABCA1，APOA1，LCAT和SCARB1等。也會進(jìn)一步增加心腦血管病的發(fā)病幾率同時使發(fā)病年齡提前。但是固醇反轉(zhuǎn)運基因突變遠(yuǎn)沒有LPA短型變異那么常見，所以這種組合雖然也很壞但是并不常見。有這種組合的人表現(xiàn)為LDL-C很高，HDL-C很低或很高。

隱型殺手
LPA短型變異與SCARB1失活變異的組合也是很壞的組合，而且是隱性殺手。SCARB1又稱為清道夫受體，負(fù)責(zé)膽固醇反轉(zhuǎn)運的最后一步，吸收由HDL收集來的膽固醇HDL-C。某些SCARB1基因變異會造成膽固醇反轉(zhuǎn)運通道受阻，結(jié)果血液中HDL-C水平會顯著升高，同時伴隨心血管病風(fēng)險也增加。最近有研究發(fā)現(xiàn)，SCARB1至少部分參與Lp(a)的清除，如果SCARB1失活，血液中的Lp(a)會進(jìn)一步升高。因為常規(guī)體檢中并不檢測Lp(a)，Lp(a)升高只會表現(xiàn)為中輕度LDL-C升高，而SCARB1失活會表現(xiàn)為HDL-C升高，因此有這種基因組合的人，血脂檢查報告完全看不到問題。一般情況下我們會認(rèn)為HDL-C是”好”膽固醇，所以越高越好，很難會想到HDL-C高有可能是膽固反轉(zhuǎn)進(jìn)通道出了問題。由于Lp(a)升高造成的LDL-C中輕度升高也不太會引起注意，常用的LDL-C/HDL-C比例仍然很好，基本上是完美的血脂報告。如果沒有發(fā)生心腦血管病事件，完全沒有人會想到有這么好的血脂檢查報告的人其實有很高風(fēng)險。這種基因組合在人群中應(yīng)該相對常見，大約20%的人有LPA短型變，2%的人有一個已知的SCARB1失活變異。如果一個人血脂檢測報告近乎完美，無不良生活習(xí)性，卻在五六十歲的年齡就突發(fā)心肌梗塞亊件，可能就要懷疑有這種隱性殺手基因組合了。

好基因組合
與心血管病風(fēng)險相關(guān)的好幾基因都與長壽有關(guān)。最常見的是APOE2變異，這個變異在人群中很常見，亞洲人中大概20%的人攜帶這個變異。有單個拷貝APOE2變異的人的最大特征是血液中膽固醇水平較低，同時APOE2也會降低血液中Lp(a)水平，高膽固醇和高Lp(a)是兩個最大的心血管疾病風(fēng)險，因此可見遺傳到APOE2變異的雙重好處。另外與APOE4相反，APOE2變異也降低老年癡呆風(fēng)險。但并不是APOE2變異越多越好，有兩個拷貝APOE2/E2變異的人有20-50%風(fēng)險會患上三型高血脂癥，表現(xiàn)為甘油三脂嚴(yán)重升高，總膽固醇升高，LDL-C正常或微弱升高，心血管病風(fēng)險增加5-10倍。不過有APOE2/E2的人數(shù)很少，在人群中不大于1%。

另一個著名的長壽基因變異是APOA1的米蘭變異，這個變異在意大利的一個長壽村發(fā)現(xiàn)，有制藥公司還曾模仿這個變異設(shè)計了一個多肽藥物用于治療動脈粥樣硬化，但是藥物最終沒有上市。

我們中的大多數(shù)人會在最差與最佳組合之間，從父母那兒遺傳到多個中等風(fēng)險程度的變異同時也遺傳到一些有保護作用的變異。因為基因組合的不同再加上飲食營養(yǎng)和生活方式的參與，有的人早到20多歲的年齡就可能發(fā)生第一次心血管病事件，有的人可能晚到100多歲才出問題，而我們中的大多數(shù)人則在他們之間。

家族性高膽固醇血癥基因和LPA基因短型變異是兩個最大的心腦血管疾病的遺傳因素，我們將在下面詳細(xì)介紹。

基因和家族性高膽固醇癥
家族性高膽固醇血癥(famila hypercholesterolemia，F(xiàn)H) 是目前研究得最多，致病機理最清楚，與心血管病相關(guān)性最強的遺傳病。主要癥狀為血液中低密度膽固醇（LDL-C）濃度很高，而且是從年輕時侯就開始高。LDL-C就是我們常說的”壞膽固醇”。在沒有使用降血脂藥物情況下，LDL-C超過190mg/dL（4.9 mmol/L)，并且有心血管疾病家族史，就被臨床診斷為FH。基因檢測是確診FH的黃金標(biāo)準(zhǔn)(gold standard)。如果FH沒有被早期診斷和治療，男性在55歲以前，女性在60歲以前發(fā)生心肌梗塞或者腦卒中的幾率比一般人高10-20倍。很憒撼，即使在醫(yī)療發(fā)達(dá)的美國，90%以上的FH仍然沒有被診斷和治療。絕大多數(shù)FH是在心肌梗塞事件發(fā)生后才被診斷。然而，早發(fā)心肌梗塞是可以預(yù)防的，通過基因檢測早期確診的FH患者，從青少年時期就開始采用降膽固醇藥物治療，可以推遲心血管病發(fā)病時間10-15年。

圖2. 家族性高膽固醇血癥（FH）是顯性遺傳，如果一個人有FH，這個人的孩子50%的機會也有FH

家族性高膽固醇血癥分為單基因型（mongenic FH)和多基因型（polygenic FH)。一般而言，單基因FH患者比多基因FH患者膽固醇水平更高，會在更年輕的時候發(fā)生心肌梗塞或其他心腦血管病。如果年齡小于二十歲的年輕人膽固醇水平就很高，是單基因FH的可能性就很高。單基因FH是指一個基因的突變就足于導(dǎo)致疾病癥狀。單基因FH被認(rèn)為是顯性遺傳，也就是說只需要攜帶一個拷貝的致病突變，就會出現(xiàn)高膽固醇。父母雙方中只要一方有單基因FH，子女就有50%的機率遺傳到這種病。絕大多數(shù)單基因FH由三個基因造成，最常見的是LDLR基因突變，90%以上的單基因FH都是LDLR突變，5% 來源于APOB基因突變，1%來自于PCSK9基因突變，還有極少數(shù)的病例由LDLRAP1和STAP1 等基因突變造成。在FH中，有些患者同時攜帶兩個拷貝致病突變（homozygous FH)，這些患者的膽固醇濃度會非常非常高，如果沒有被極時診斷和采取極積的降膽固醇治療，可能在二十幾歲的年齡就會發(fā)生缺血性腦卒中或心肌梗塞。

圖3. 家族性高膽固醇血癥 (FH)患者的膽固醇水平與對應(yīng)的心血管病風(fēng)險

LDLR是在肝臟和其他需要膽固醇的組織上表達(dá)的一種LDL脂蛋白受體，主要功能是與血液中運載膽固醇的低密度脂蛋白微粒LDL結(jié)合，通過受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)吞機制，將膽固醇轉(zhuǎn)運進(jìn)入肝臟和目標(biāo)組織。LDLR是一個特別容易發(fā)生突變的基因，已經(jīng)在人群中檢測到超過1200種突變，其中有些突變是致病的，會使LDLR轉(zhuǎn)運膽固醇的功能全部或部分喪失，因此造成不同程度的高膽固醇。除了點突變外，LDLR基因大片斷刪除或插入也比較常見，大約3%的LDLR致病突變是外顯子刪除，這些突變造成的LDL-C升高也是往往更加嚴(yán)重。在歐洲和日本人中都發(fā)現(xiàn)不少外顯子刪除突變，在中國人中未見報道，可能是還沒有人研究過。通過插樣估計，中國太約有三百八十萬人攜帶FH致病突變，但是已經(jīng)診斷的人數(shù)很少，說明大多數(shù)沒有被正確診斷。總之LDLR是一個突變特別多的基因，在我們做過基因檢測的FH病人中，幾乎每個家族都有各自特殊的突變位點，很難見到重復(fù)。所以FH突變必須用二代DNA測序來檢查，像23andMe那樣的基因芯片對檢測FH突變幾乎沒有用。

APOB基因變異導(dǎo)致的FH癥狀較輕。只有很少幾個APOB基因上的突變會導(dǎo)致FH, 這些突變都發(fā)生在受體結(jié)合區(qū)域(LDLR-binding domain), 結(jié)果會造成APOB編碼的蛋白apoB不能很好的與LDLR結(jié)合, 減慢LDL微粒被肝臟回收。APOB基因上的大多數(shù)變異并不導(dǎo)致FH, 相反，這些變異導(dǎo)致低血脂癥(hypolipidemia)。同樣，大多數(shù)PCSK9基因變異導(dǎo)致低血脂癥，只有很少幾個造成PCSK9活性增加的變異會導(dǎo)致FH。PCSK9是一個酶控LDLR的降解和重復(fù)使用。PCSK9活性升至高，LDLR被降解增加，PCSK9失去活性，LDLR不被降解而被循環(huán)回到細(xì)胞膜表面再次使用。這也是PCSK9抑制劑可以降膽固醇的原理。

這里可以看出，三個FH基因表面上看起來生物功能完全不同，一個是細(xì)胞膜上的受體，另一個是組成脂蛋白微粒的核心蛋白，最后一個是蛋白酶，但是這三個基因的突變都會影響LDLR轉(zhuǎn)運膽固醇的能力，最終影響肝臟回收血液中膽固醇的能力。如果肝臟不能有效回收膽固醇，血脂就會升高，動脈粥樣硬化就會加速，心腦血管病風(fēng)險就隨之增加。

Lp(a)的故事
Lp(a)發(fā)音叫L P little a，它是LDL脂蛋白微粒的一個亞型，比普通的LDL多了一條尾巴。每個Lp(a）是由一個LDL微粒通過二硫鍵與一條脂蛋白a肽鏈連接在一起。Lp(a)不像普通的LDL會被肝細(xì)胞上的LDLR受體結(jié)合并轉(zhuǎn)運進(jìn)入肝臟被清除，所以降膽固醇他汀類藥不能降在Lp(a)里的這部份膽固醇。更重要的是，Lp(a)的脂蛋白a肽鏈上有一個賴胺酸結(jié)合位點，使它比普通的LDL更容易粘附到血管壁損傷處，因此Lp(a)升高比普通的LDL升高危害更大。血液中Lp(a)升高增加大約兩倍的獨立心血管病風(fēng)險，同時也提早發(fā)病時間。

圖4. Lp(a) 是一種LDL微粒的亞型，Lp(a)像多了一條尾巴的LDL。左邊圖示LDL微粒，右邊圖示Lp(a)微粒。

Lp(a)微粒上的脂蛋白a肽鏈由LPA基因編碼。LPA是一個在進(jìn)化樹上很晚才出現(xiàn)的基因，這個基因僅僅出現(xiàn)在人類和人類的祖先靈長類以及其他很少幾種動物中，例如豚鼠。因為靈長類動物和豚鼠也是少數(shù)幾種在進(jìn)化過程中喪失了合成維生素C基因的動物，LPA基因的出現(xiàn)與失去合成維生素C基因的物種相重合。據(jù)此大科學(xué)家鮑林曾經(jīng)提出一個關(guān)于心血管病起源的進(jìn)化假說：人類因為在進(jìn)化過程中失去了自主合成維生素C的酶，當(dāng)維生素C供應(yīng)不足時，例如冰川時期長期沒有新鮮植物和水果吃，靈長類動物就會因為缺乏維生素C得壞血病死亡；在面對物種生死存亡的時刻，可能是一次偶然的DNA復(fù)制錯誤，PLG基因的部分片斷被插入到染色體中形成了LPA基因。LPA基因編碼的脂蛋白a一邊能與血液中的LDL微粒通過二硫鍵結(jié)合，另一邊又能與血管破損處暴露出來的賴胺酸結(jié)合，從而可以將血液中的膽固醇粘附到血管壁的破損處，起到了修補血管壁防止出血的作用。LPA基因可能拯救了靈長類動物在冰川世紀(jì)沒有因為出血死光，但是添加了這個LPA基因后人類從此增加了動脈粥樣硬化的風(fēng)險。豚鼠是另一個在進(jìn)化上失去維生素C活成酶同時獲得了LPA基因的動物。其他我們熟悉的動物像鼠兔貓狗牛馬豬羊統(tǒng)統(tǒng)都能自主合成維生素C，也統(tǒng)統(tǒng)都沒有LPA這個基因。

LPA基因是通過復(fù)制刪切纖維蛋白溶酶原基因PLG衍生出而來，它保留了部分PLG片段同時完全刪除了編碼酶活性的部份，然后其中第四個外顯子又自身重復(fù)成為多個拷貝稱為Kringle IV repeat（KIV2)。LPA基因所含的KIV2拷貝數(shù)目不同造成了LPA基因的長短多態(tài)性，最短的LPA基因只含2個拷貝KIV2，而最長的超過40個拷貝。人群中存在各種長度的LPA基因，幾乎是呈正態(tài)分布。非洲人群攜帶較短的LPA比較多，亞洲人群攜帶較長的LPA比較多。LPA基因的長短決定了血液中Lp(a)濃度的高低，LPA基因越短，Lp(a)濃度就越高，出現(xiàn)動脈粥樣硬化越早。鮑林假設(shè)認(rèn)為人類之所以會患動脈粥樣硬化是進(jìn)化過程中兩害相權(quán)取其輕的結(jié)果。進(jìn)化過程選擇性保留了LPA基因讓人類的祖先靈長類動物在嚴(yán)重缺乏維生素C的環(huán)境下沒有因為出血而死亡，幸存下來的靈長類動物因此保留了LPA基因。作者認(rèn)為LPA基因在進(jìn)化的早期都是短型的，會產(chǎn)生很高的Lp(a)，防止出血的效果很好，但是太容易造成早發(fā)動脈粥樣硬化和心肌梗塞了。隨后的進(jìn)化過程中，冰川紀(jì)結(jié)束，靈長類動物又能獲得足夠的維生素C了，因此不會因為壞血病而死亡，也就不需要LPA基因所產(chǎn)生的Lp(a)了。這時那些復(fù)制過程中偶然增加KIV2拷貝數(shù)目的LPA基因變異有了進(jìn)化選擇優(yōu)勢，那些獲得較長LPA基因的人不會年紀(jì)輕輕就死于心血管病了，壽命變得更長，這就形成了今天我們觀察到的LPA基因有長有短的多態(tài)性。總體來說亞洲人有長LPA變異的人最多，非洲人有短LPA的人最多，這也可能是亞洲人壽命相對其他種類來說較長的原因。

LPA基因特別長的人身上幾乎測不到Lp(a)，這些人得心血管疾病的風(fēng)險也相對低。LPA基因的變長有可能是進(jìn)化過程在選擇性的降低Lp(a)的負(fù)面作用。Lp(a)的濃度幾乎完由LPA基因的長短決定，基因越短，濃度越高。基本不受飲食和鍛練改變，目前也沒有藥物可以降低Lp(a)水平。而且每個人的兩條LPA基因通常也是不一樣長，血液中的Lp(a)濃度主要由短的那條LPA基因決定。Lp(a)的真實生理功能并不清楚，人和人之間Lp(a)濃度差距可以高達(dá)千倍，在有些人身上幾乎一點都檢測不到，而在另一些人身上Lp(a)可以高達(dá)200-300mg/dL，這暗示著我們的身體可能完成不需要Lp(a)的功能，至少是在現(xiàn)在人類生活的環(huán)境下。因為老鼠根本就沒有LPA這個基因，所以無從做基因刪除小鼠(knockout mouse)來驗證LPA的功能。但現(xiàn)實生活中存在完全喪失LPA基因表達(dá)的人，雖然這些人的血液中完全檢測不到Lp(a)，但是他們都活得好好的沒啥毛病，相反Lp(a)高的容易發(fā)生心肌梗塞。這從另一個側(cè)面說明了LPA基因的產(chǎn)生只是進(jìn)化過程中生物面對一種特殊生活環(huán)境的選擇（例如冰川紀(jì)嚴(yán)重缺乏維生素C)，這種特殊生活環(huán)境消失后，LPA基因真正用途也就不被需要了。

不過有一項日本的研究發(fā)現(xiàn)，Lp(a)特別低的人得腦溢血的風(fēng)險會增加。我們前面講過亞洲人群有LPA短型的人比歐美人群要少得多，而且有LPA長型的人要多得多，這就是說亞洲人群Lp(a)的濃度相對比歐美人要低。有一個事實很值特注意，亞洲人腦溢血的發(fā)病率大約是歐美人的4倍，Lp(a)低很有可能是一個原因。

參與動脈粥樣硬化形成和心血管疾病風(fēng)險的基因有將近100個，這里只是給大家建立一個概念，就不一一細(xì)述了。

且聽下回分解

從基因的角度解析心血管疾病風(fēng)險
（一）從肝臟到心臟
（二）細(xì)說膽固醇
（三）沒人能逃避的動脈粥樣硬化
（四）遺傳組合
（五）精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)與營養(yǎng)學(xué)

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第三章：沒人能逃避的動脈粥樣硬化

我們總覺得動脈粥樣硬化是老年人的毛病，與自己無關(guān)，其實這一過程從孩童時期就開始了。對那些攜帶有家族性高膽固醇血癥基因突變的人，膽固醇濃度從小就會很高，由于血管壁長期暴露在高膽固醇環(huán)境，這些人在二三十歲的年齡就可以有明顯的動脈粥樣硬化，四五十歲時發(fā)生心肌梗塞事件的幾率會非常高。表面上看，血液中膽固醇濃度越高，出現(xiàn)動脈粥樣硬化的時間越早，似乎高膽固醇就是問題的源頭。然而大家是否注意到，其實動脈血管和靜脈血管都暴露在相同濃度的膽固醇下，就連抽血檢測膽固醇抽的也是靜脈血。為什么我們沒聽說過靜脈粥樣硬化呢？事實上，如果將一段靜脈血管移植到動脈血管的位置，比如心臟搭橋手術(shù)中將身體中一段靜脈血管移植到冠狀動脈位置，這一段移植來的靜脈血管經(jīng)一段時間后也會出現(xiàn)粥樣硬化斑塊。可見光光是膽固醇并不足以造成動脈粥樣硬化，那么動脈粥樣硬化的起始原因是什么呢？

圖 1. 嚴(yán)重粥樣硬化的動脈血管剖面圖 。膽固醇和油脂沉積在動脈血管內(nèi)皮細(xì)胞與平滑肌之間的夾層中。

動脈粥樣硬化的形成過程
科學(xué)界并不完全知道動脈粥樣硬化的起因和病理過程。一個被廣泛接受的假說把動脈粥樣硬化的過程描述成四步：第一步，動脈血管壁內(nèi)膜的單層內(nèi)皮細(xì)胞層發(fā)生了物理損傷，這是起始點。第二步，富含膽固醇的脂蛋白微粒從損傷處浸潤進(jìn)入血管壁內(nèi)皮細(xì)胞層與平滑肌層之間的夾層，膽固醇滯留在夾層中，形成顯微鏡下可觀察到的脂肪紋。第三步，沉積在夾層中的膽固醇被自由基氧化，觸發(fā)免疫細(xì)胞前來清掃；免疫巨噬細(xì)胞由于吞咽了大量膽固醇，在顯微鏡下看起來像泡沫一樣，因此稱為泡沫樣細(xì)胞；隨著巨噬細(xì)胞死亡，其中的膽固醇和油脂泄漏出來聚合在一起，成為動脈粥樣硬化中的 “粥” 的部分。第四步，血管壁中層的平滑肌細(xì)胞受到生物信號刺激向上遷移增生，把油脂和泡沫樣細(xì)胞復(fù)蓋在下面，這些平滑肌細(xì)胞又進(jìn)一步纖維化和鈣化，結(jié)果在 “粥”的上面形成一層磷酸鈣的硬殼; 磷酸鈣就是骨頭的成分所以很硬，因此這種發(fā)生在動脈血管壁上的病變叫做動脈粥樣硬化。

圖2. 動脈粥樣硬化的進(jìn)程圖。

在生命的前二十年，膽固醇和油脂就開始在血管壁夾層中逐漸積聚，這個階段只有在顯微鏡下可以看到有脂肪紋，沒有臨床癥狀，自己不會有感覺，醫(yī)生也無法診斷。從三十歲開始，一小部份人的血管開始出現(xiàn)稍微的狹窄，也沒有癥狀。從四十歲以后，血管壁夾層中的堆聚物會變得越來越明顯，相當(dāng)一部分人的血管開始出現(xiàn)狹窄，極少一小部分人可能已經(jīng)嚴(yán)重狹窄。超過五十歲以后，隨著年齡的增長，越來越多的人的血管出現(xiàn)有狹窄區(qū)，也就有越來越多的人發(fā)生缺血性心腦血管病事件。這里我們可以看到，動脈粥樣硬化是一個日積月累的過程，在一部份人身上這個過程發(fā)展的快些而另一部份人慢些。那些因素會加快動脈粥樣硬化的進(jìn)程呢？

血壓的影響
為什么動脈粥樣硬化只出現(xiàn)在動脈不出現(xiàn)在靜脈？動脈血管中血壓高是一個重要原因。動脈血管由三層結(jié)構(gòu)組成，外壁由彈性纖維細(xì)胞組成，中間是平滑肌層，內(nèi)層是由單層上皮細(xì)胞組成的內(nèi)膜。粥樣硬化通常只出現(xiàn)在彈性動脈和肌肉動脈上，而不會出現(xiàn)在小動脈上。主動脈，冠狀動脈，頸動脈和股動脈是最早出現(xiàn)粥樣硬化的部位。彈性動脈和肌肉動脈的共同特征是都有很厚的中間層平滑肌，用于控制血管的收縮和舒張從而改變血壓。血壓對血液循環(huán)很重要，沒有血壓血液就不能流動，就無法把含氧和營養(yǎng)物的血液擠壓進(jìn)入需要供氧的器官和組織，比如心肌和大腦等。靜脈血管沒有平滑肌中間層，不能收縮；當(dāng)血液量增加時靜脈血管壁會自動擴張變粗但不會增加血壓。動脈血管壁的內(nèi)膜所受到的血液壓力幾乎是靜脈血管壁的10倍。動脈血管必須時時刻刻維持一定的壓力來保障血液循環(huán)。血壓升高可能加大對血管壁內(nèi)膜的損傷。確實那些參與血管壁平滑肌舒張和控制血壓的基因比如NOS3, GUCY1A1等，這些基因上的某些變異會顯著增加心血管病風(fēng)險。

圖3. 動脈和靜脈血管的結(jié)構(gòu)

血流動力學(xué)的影響
動脈血管中除了血壓高以外，受血液流動沖擊最大的位置也最容易出現(xiàn)粥樣硬化斑塊位置。觀察基因改造后患上高膽固醇血癥的動物模型發(fā)現(xiàn)，粥樣硬化斑塊并不是隨機出現(xiàn)在動脈血管的任何區(qū)域，而是有非常固定的位置，總是在動脈血管急轉(zhuǎn)彎處或分岔處，并且總是在弧形突出來的一側(cè)。這些位置共同的血流動力學(xué)特征是層流減少剪應(yīng)力低（low sheer stress)，同時振蕩流和湍流增加壁面拉應(yīng)力大（high mural tensile stress）。相反在比較直的血管區(qū)段，血流主要是層流，剪應(yīng)力高，血管壁內(nèi)皮細(xì)胞順著血流方向整齊緊密排列，血流中的脂蛋白微粒很難粘附到血管壁上，所以很難發(fā)生粥樣硬化。而在血管轉(zhuǎn)彎和分岔處，血管壁內(nèi)皮細(xì)胞層受到來自湍流的不同方向的沖擊和拉扯，受力不均而且壁面拉應(yīng)力因此對血管壁的損傷較大。一旦有破損出現(xiàn)，血流中的脂蛋微粒就可能粘附到破損處并穿過內(nèi)皮細(xì)胞層進(jìn)入血管壁夾層。同時這樣的流體動力學(xué)特征也會造成LDL微粒這樣大小密度的顆粒更容易聚集在有湍流的區(qū)域，增加隨機碰撞到血管壁損傷處的幾率。因為血液流動分分秒秒都在進(jìn)行中，易受損位置分分秒秒受著血流沖擊，日積月累就會首先出現(xiàn)粥樣硬化病變。

圖4. 血液流動的力學(xué)特征決定了動脈粥樣硬化出現(xiàn)的位置.

除了血壓和血流強度會對血管壁內(nèi)膜造成損傷外，吸煙和高血糖也會增加血管壁內(nèi)膜的易損性。吸煙會增加血液中氧化自由基的濃度，可以直接損傷血管壁內(nèi)膜細(xì)胞。

高膽固醇的影響
有了動脈血管壁損傷在先，血液中的膽固醇高低就很大程度決定了動脈粥樣硬化的快慢。我們可以把血液中的脂蛋白微粒想像成運載著油脂和膽固醇的小球。 在第二章中我們講過血液中的脂蛋白微粒分成五種，其中低密度脂蛋白微粒LDL是載有膽固醇最多的一種，每一個LDL微粒運載大約3000個膽固醇分子。由于血管轉(zhuǎn)彎和分岔處的動力學(xué)特征，個頭較小密度較高的LDL微粒可能更多滯留在轉(zhuǎn)彎處的湍流里，相對于其他個頭更大的脂蛋白微粒，LDL粘附到血管壁的破損處的幾率會更高。血液中大部分膽固醇存在于LDL微粒上，體檢報告上的低密度膽固醇LDL-C指的就是被LDL微粒運載著的膽固醇。不難想象LDL-C升高的結(jié)果會使更多的膽固醇隨機粘附到血管壁的破損處，如果沒有被及時清除，最終會在那些有破損的位置形成粥樣硬化斑塊。另外，比LDL微粒大一點的殘體微粒，包括IDL和乳糜微粒殘體，所含膽固醇量也很高，也相對容易滯留在血管轉(zhuǎn)彎和分岔的位置，只是通常情況下殘體微粒會很快被肝臟清除，只有幾分鐘的半衰期，一般不是動脈粥樣硬化的主要原因。但是如果有APOE基因的某些變異，殘體不能被肝臟快速清除，由殘體運載的膽固醇一樣會造成動脈粥樣硬化。除此以外來自腸道的乳糜蛋白微粒因為特別大特別輕很難停留在分岔和轉(zhuǎn)彎的位置，與動脈粥樣硬化的關(guān)系很小。確實從基因的角度看，LDLR， APOB，PCSK9基因變異會降低肝臟回收LDL的能力，造成更多的LDL滯流在血液中，增加粘附到破損的血管壁上的機會。同理，如果APOE基因發(fā)生變異造成殘體微粒不能被肝臟及時清除，從食品中吸收來的膽固醇就會較長時間滯留在血液中，也會增加進(jìn)入血管壁夾層的機會從而增加動脈粥樣硬化的風(fēng)險。

第二章中我們講過，LDL微粒都起源于肝臟，由LDL微粒運載的膽固醇稱為低密度膽固醇LDL-C，就是我們常說的 “壞“膽固醇。“壞”膽固醇并不是這些膽固醇分子本身壞，而是LDL微粒更容易粘附到血管壁損傷處，并因此將LDL-C帶入血管壁夾層，造成動脈粥樣硬化。

圖5. 動脈粥樣化硬化的病理過程示意圖。富含膽固醇的脂蛋白微粒(LDL, IDL and remnant)進(jìn)入到內(nèi)皮細(xì)胞與平滑肌細(xì)胞之間的夾層，被糖蛋白粘附，被自由基氧化，觸發(fā)免疫單核細(xì)胞浸入，泡沫狀細(xì)胞形成，最后血管壁夾層中形成很復(fù)雜的油脂核心。

LDL微粒進(jìn)入血管壁夾層后，少數(shù)還會跑出來重新回到血液循環(huán)中，而大多數(shù)沒有跑出來的，會被夾層基質(zhì)中帶負(fù)電荷的蛋白多糖吸附，滯留在夾層中。蛋白多糖對LDL微粒的吸附多半是通過apoB100上帶正電荷的區(qū)域。每一個LDL微粒都含有一個apoB100蛋白質(zhì)，apoB100是身體中最大的蛋白質(zhì)分子之一，有四千多個胺基酸，整個分子包裹在LDL微粒的表面，其肽鏈的N端有一個含正電荷的LDL受體結(jié)合區(qū)域，apoB100上這個區(qū)域就像”鑰匙”一樣，用于與細(xì)胞膜表面的LDLR受體結(jié)合，從而將LDL微粒轉(zhuǎn)運進(jìn)入肝臟和其他需要膽固醇的目標(biāo)細(xì)胞。血管壁夾層基質(zhì)含有大量蛋白多糖，在生理條件下這些蛋白多糖帶負(fù)電荷，因此正負(fù)電荷相互吸引，LDL微粒一旦進(jìn)了夾層就很難跑出來。時間一長，LDL上的膽固醇和油脂以及蛋白質(zhì)都會被自由基氧化，成為oxLDL。被氧化了的膽固醇會被免疫系統(tǒng)視為有害物質(zhì)，因此免疫細(xì)胞會前來清除。前來清除oxLDL的免疫細(xì)胞主要是巨噬細(xì)胞，通過吞噬機制把oxLDL粒吞進(jìn)溶酶體中，在那兒LDL被消化拆分，部份油脂和膽固醇分子會被送到線粒體中燃燒產(chǎn)生能量，更多的膽固醇分子則會被酯化后貯存在巨噬細(xì)胞中的油泡里，如果夾層中積有太多的膽固醇和油脂，巨噬細(xì)胞會因為不斷吞入膽固醇和油脂造成細(xì)胞中的油泡變得越來越大，巨大的乳白色的油泡在顯微鏡下看起來像泡沫一樣，所以稱為泡沫細(xì)胞。泡沫細(xì)胞的形成是動脈粥樣硬化的一個里程碑。

這里要單獨講一下Lp(a)，它是LDL的脂蛋白微粒的亞型，比普通的LDL多了一條尾巴，血脂查測時LDL-C濃度包括了Lp(a)上的膽固醇。每個Lp(a）是由一個LDL微粒通過二硫鍵與一條脂蛋白a肽鏈連接在一起。Lp(a)不像普通的LDL會被肝細(xì)胞上的LDLR受體結(jié)合并轉(zhuǎn)運進(jìn)入肝臟被清除，所以降膽固醇他汀類藥不能降Lp(a)這部份膽固醇。更重要的是，Lp(a)的脂蛋白a肽鏈上有一個賴胺酸結(jié)合位點，使它比普通的LDL更容易粘附到血管壁損傷處，因此Lp(a)升高比普通的LDL升高危害更大。Lp(a)與心血管病關(guān)系極大，有很長的故事要講，作者將在第四章遺傳組合中詳細(xì)介紹。

在清掃膽固醇的路上
血管壁夾層中的膽固醇是怎么被清除的呢？清除組織和細(xì)胞中多余的膽固醇主要依靠膽固醇反轉(zhuǎn)應(yīng)機制（reverse cholesterol transport )。膽固醇反轉(zhuǎn)運比較復(fù)雜，主要由HDL來完成。HDL又稱為高密度脂蛋白，專門負(fù)責(zé)去到身體各組織器官回收過剩或損傷的膽固醇，并將它們運回到肝臟加以再利用或消毀。我們可以將HDL想象成回收膽固醇的小車，其車身是apoA脂蛋白。apoA首先由肝臟合成并分泌到血液中，最初始的HDL只是裸體的apoA蛋白質(zhì)，就像還沒載貨的空車。HDL隨血液循環(huán)去到外周組織和細(xì)胞間，在那兒HDL會嵌合到細(xì)胞膜上的分子泵ABCA1上，誘導(dǎo)ABCA1將細(xì)胞內(nèi)的自由膽固醇分子泵出到HDL上。到了HDL上的自由膽固醇分子然后被酯化后包裝成緊密的膽固醇核，這樣每個HDL微粒可以裝載更多的膽固醇。催化膽固醇酯化的酶稱為卵磷脂膽-膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶（Lecithin Cholesterol Acyltransferase，LCAT)，酯化反應(yīng)需要卵磷酯作供體，蛋黃是卵磷酯含量最高的食物，所以吃雞蛋會使HDL-C增高。在血液循環(huán)中，載有回收來的膽固醇的HDL微粒會與主要是甘油三酯的VLDL微粒碰頭，這兩個脂蛋白微粒之間會進(jìn)行甘油三酯-膽固醇互換，這個交換過程由CETP基因負(fù)責(zé)；如果CETP活性不足，HDL上的膽固醇不能交換去到VLDL上，結(jié)果血液中高密度膽固醇HDL-C會升高。HDL-C就是我們通常說的“好”膽固醇。然而由于CETP失活而造成的HDL-C升高是否會有利于健康還不完全清楚，藥物開發(fā)上通過藥物抑制CETP確實能顯著提高HDL-C，但這樣升高的HDL-C在臨床實驗中并沒有顯示降低心血管病的收益，相反在好幾個臨床實驗中顯示增大風(fēng)險。

膽固醇反轉(zhuǎn)運的最后一步，是肝臟接收HDL運載回來的膽固醇，并把多余和受損的膽固醇轉(zhuǎn)化為膽酸，以膽汁的形式排除肝臟。肝細(xì)胞用于回收HDL-C的受體SCARB1又稱為清道夫受體（scavenger receptor)，負(fù)責(zé)膽固醇反轉(zhuǎn)運的最后一步。SCARB1負(fù)責(zé)卸載HDL微粒上的膽固醇，卸完貨的空車HDL可以重新回到血液循環(huán)中再次裝貨，如果SCARB1基因發(fā)生變異，卸貨不完全不及時，會使HDL微粒上膽固醇超載。比較常見的SCARB1 變異會造成HDL運載的膽固醇不能被肝臟有效回收，致使HDL上膽固醇超栽。攜帶這個SCARB1變異的人，會有非常高的HDL-C水平，通常在70-150mg/d L。請注意SCARB1變異造成的HDL-C升高不但不是好亊，反而嚴(yán)重增加心血管病風(fēng)險。這是因為SCARB1缺陷雖然表面上看使血液中HDL-C升高，但實質(zhì)上是卸空HDL出了問題，膽固醇反轉(zhuǎn)運通道受阻。有SCARB1缺陷的人血液中HDL微粒會變得很大，可以比普通人的大出好幾倍，心血管疾病風(fēng)險也隨之比普通人群高出2-3倍。SCARB1導(dǎo)致的HDL-C升高和心血管疾病風(fēng)險只有通過基因檢測才能確定。

圖6. 膽固醇反轉(zhuǎn)運通道上HDL微粒從肝臟出發(fā)再回到肝臟的過程。各個基因在這條清掃膽固醇路上的作用

另外SCARB1基因除了在肝臟大量表達(dá)外，也在合成甾體激素的組織中有高表達(dá)，例如腎上腺，睪丸和輸卵管等組織都表達(dá)大量的SCARB1。這表明由HDL收集來的膽固醇除了去肝臟外，也可被這些組織利用作為原料合成腎上腺皮質(zhì)激素和性激素。

膽固醇反轉(zhuǎn)運通道上的基因突變會影響動脈粥樣硬化的進(jìn)程。但這些基因的作用又遠(yuǎn)小于家族性高膽固醇血癥基因。APOA1，ABCA1 和LCAT基因突變都會造成HDL-C水平極低。ABCA1缺失會造成稱為丹吉爾病（Tangir’s disease），表現(xiàn)為HDL-C極度低，小于20mg/dL， 心血管病增加，但發(fā)病年齡在60-70歲以上。LCAT基因突變會導(dǎo)致魚眼病(Fish eye disease)，因為膽固醇不能被清除而積聚在眼睛角膜上讓角膜看起來發(fā)白。CETP基因活性降低會使HDL-C升高，現(xiàn)在更多的證據(jù)指向如此升高的HDL-C并不降低心血管病風(fēng)險。SCARB1基因突變會造成HDL-C顯著升高同時心血管病風(fēng)險也升高。所以HDL-C不能簡單的理解成”好”膽固醇，HDL-C水平低固然不好，說明膽固醇反轉(zhuǎn)運不給力，然而也不是HDL-C越高越好，要看是什么原因造成的升高。如果HDL-C特別高，超過70mg/dL就不見得是好亊了，最好能通過基因檢測排出膽固醇反轉(zhuǎn)運通道上的基因突變。

氧化自由基
血液中的過氧化自由基會直接損傷血管壁內(nèi)皮細(xì)胞因此增加動脈粥樣硬化。吸煙是已知的心血管疾病風(fēng)險因素，吸煙的一個要害是直接增加血液循環(huán)中的氧化自由基，造成內(nèi)皮細(xì)胞易受損。身體中的氧化自由基通常通過抗氧化劑和抗氧化酶來清除。在血管壁內(nèi)皮細(xì)胞上通過表達(dá)超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）來分解超氧化物，保護血管壁內(nèi)膜。SOD3是一種存在于血管壁內(nèi)皮細(xì)胞外的抗氧化酶，這個基因上某些變異會造成這個酶從內(nèi)皮細(xì)胞表面脫落，結(jié)果血管壁內(nèi)膜更容易被抗氧化自由基損傷。攜帶某些SOD3基因變異的人群患上心血管病的幾率比沒有這個突變的人大約要高1.7倍，而那些既有SOD3變異又吸煙的人，心血管病風(fēng)險會更高。另外一個參與清除氧化膽固醇o(jì)x-LDL的基因OLR1，某些變異會增加大約二倍的獨立風(fēng)險。ox-LDL的形成是動脈粥樣硬化的重要一環(huán)，ox-LDL會觸發(fā)免疫單核細(xì)胞浸潤進(jìn)血管壁夾層，引發(fā)痰癥反應(yīng)，加速動脈粥樣硬化的進(jìn)程。因為膽固醇是脂溶分子，需要脂溶性抗氧化劑來保護。維生素E是身體中最常見的脂溶性抗氧化劑，但是一分子維生素E只能消滅一分子氧化自由基，而氧化自由基是源源不斷的從細(xì)胞中產(chǎn)生，所以實際情況是身體中強大的抗氧化系統(tǒng)通過維生素C不斷還原再生出有抗氧化活性的維生素E。維生素C負(fù)責(zé)還原維生素E，而維生素C本身可以被谷胱甘肽還原，谷胱甘肽被NADPH還原，而NADPH可以通過戊糖磷酸通路（Pentose phosphate pathway)分解葡萄糖源源不斷的生產(chǎn)。想了解身體如何抗擊氧化自由基的讀者可以參考作者曾經(jīng)寫過的科普”維生素生素C的故事”。

另外如果身體缺乏葉酸，血液中同型半胱胺酸增高，也會增加內(nèi)皮細(xì)胞損傷；可以造成同型半胱升高的基因突變，例如CBS基因的某些突變也會顯著增加心血管病風(fēng)險。多吃綠葉蔬菜或補充葉酸可以非常有效的降低同型半胱氨酸。

沒人能夠逃脫的動脈粥樣
通過CT掃描可以檢查和跟蹤病人血管上粥樣硬化斑塊的大小和發(fā)展。這項研究發(fā)現(xiàn)，粥樣硬化斑塊區(qū)域的大小與年齡相關(guān)性最強，年齡可以解釋大約50%原因，其次是性別，男性比女性的情況壞很多，然后分別是吸煙，舒張壓高，在吃降血脂藥（有高血脂）和在吃降血壓藥 (有高血壓）。跟蹤一年后這些病人的斑塊進(jìn)展情發(fā)現(xiàn)，LDL-C高是斑塊繼續(xù)變大變壞的第一大因素，高血壓是第二大因素，高甘油三酯是第三大因素，但比前面兩個因素的作用小很多，其他因素影響甚微。

我們可以清淅的看到動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展是一個長期累積的過程，我們出生就開始一點點沉積病變，但要到了中老年后才會出現(xiàn)癥狀。只要我們活著，只要血液在我們身上流淌，我們就無法逃脫動脈粥樣硬化的命運。有的人運氣好天生有最佳的基因組合，又有良好的飲食健康習(xí)慣，活到100歲動脈血管仍然可以比較暢通；而有的人很不幸天生基因組合就不夠好，再加上飲食生活習(xí)慣選擇與基因不對應(yīng)讓情況更糟，就有可能在正當(dāng)壯年時發(fā)生心肌梗塞亊件。沒有人能選擇自己的基因組合，都是父母那兒遺傳來的，但是我們可以選擇管理好我們的基因，爭取早診早預(yù)防早治療，利用科學(xué)的手段改變命運。

且聽下回分解

從基因的角度解析心血管疾病風(fēng)險
（一）從肝臟到心臟
（二）細(xì)說膽固醇
（三）沒人能逃避的動脈粥樣硬化
（四）遺傳組合
（五）精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)與營養(yǎng)學(xué)

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第二章：細(xì)說膽固醇

毫無疑問高膽固醇是心血管疾病的罪魁禍?zhǔn)祝B我們壽命的長短也很大程度取決于我們血液中膽固醇的高低。大家可能恨透了膽固醇，很多健康食品專門標(biāo)識 “不含膽固醇” ，營養(yǎng)專家也經(jīng)常告誡大家不要吃太多豬肝，蛋黃，奶酪等，因為這些食品膽固醇含量最高。其實膽固醇本身并不是壞人，相反，是我們身體中很重要的生物分子。身體中膽固醇含量最高的器官分別是大腦，肝臟，腎上腺素，性腺和皮膚，這些器官都需要大量的膽固醇供運才能正常運作，可見沒有膽固醇人是活不了的。

圖1. 膽固醇分子的結(jié)構(gòu)

細(xì)胞膜的” 鋼筋“，思想的”鋼筋“
膽固醇是細(xì)胞膜的重要組成成份，它和磷脂一起組成雙層磷脂細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)。細(xì)胞膜中膽固醇與磷脂的比例，決定細(xì)胞膜的流動性；膽固醇比例越高，細(xì)胞膜流動性就越低，越能保持堅挺的細(xì)胞形狀；相反膽固醇比例越低，細(xì)胞膜的流動性越高，細(xì)胞的形狀就只能是圓球形。膽固醇分子的結(jié)構(gòu)僵硬死板特別適合在細(xì)胞膜中起支撐和固定作用。所有動物細(xì)胞都依賴膽固醇分子維持細(xì)胞膜的強度和形狀。微生物和植物細(xì)胞不含膽固醇，所以必須依賴細(xì)胞壁外殼維持細(xì)胞的型狀。這也是為什么所有動物食品都含膽固醇而所有植物食品都不含膽固醇。在細(xì)胞膜上，膽固醇有點像鋼筋混泥土里的鋼筋，由膽固醇組成的脂肪與細(xì)胞內(nèi)的“骨架”蛋白一起支撐起動物細(xì)胞的各種形狀。如果沒有膽固醇，動物細(xì)胞和器官都只能是圓乎乎的一團。膽固醇相對磷脂的比例越高，細(xì)胞膜就越硬扎有型。比如紅血球長得像甜甜圈，為了支撐起甜甜圈的形狀，紅血球細(xì)胞膜中膽固醇含量大約是圓型細(xì)胞的三倍。膽固醇對磷脂比例最高的細(xì)胞膜是神經(jīng)細(xì)胞膜，正是因為大量的膽固醇“鋼筋“在神經(jīng)細(xì)胞膜中才能支撐起神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)層層疊疊的有序連線，才可能形成動物的大腦，也因此才可能產(chǎn)生人類的思想。可見沒膽固醇的微生物和植物都不可能長出大腦和思想來。大腦是我們身體中膽固醇含量最高的器官。因為膽固醇對大腦實在是太重要了，以致于大腦根本不放心把膽固醇供運鏈交給飲食和肝臟掌管，而要全權(quán)控制大腦中膽固醇的自主合成。飲食攝入以及肝臟合成的膽固醇都幾乎不能進(jìn)入大腦。在大腦中負(fù)責(zé)膽固醇運輸?shù)腁POE基因E4變異是迄今為止發(fā)現(xiàn)的老年癡呆癥風(fēng)險相關(guān)性最高的變異；攜帶有一條E4變異癥風(fēng)險增加2-3倍，而攜帶二條E4變異，風(fēng)險增加10-15倍。APOE基因與老年癡呆癥的緊密關(guān)系從另一個角度佐證了膽固醇對大腦功能的重要性。

圖2. 雙層磷脂細(xì)胞膜模型中的膽固醇（黃色）

性欲的源泉，精力的源泉
膽固醇分子還是身體中各種甾體激素合成的起始底物。甾體激素包括我們大家熟悉的性激素，例如雄激素，雌激素和孕激素等。所有性激素都是以膽固醇為底物在性腺中合成的。當(dāng)膽固醇供應(yīng)不足時，就會缺乏性激素缺乏性欲，女人會停經(jīng)生不出孩子來。這也是為什么中國三年自然災(zāi)害時，因為肉食嚴(yán)重缺乏，幾乎沒有小孩出生。除了性激素外，另一大類甾體激素統(tǒng)稱腎上腺皮質(zhì)激素，由腎上腺合成，包括糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素。糖皮質(zhì)激素就是我們經(jīng)常聽說的緊張激素可的松，負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)身體中碳水化合物代謝，日晝平衡，應(yīng)激反應(yīng)和免疫系統(tǒng)；鹽皮質(zhì)激素負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)身體中鈉鉀平衡，維持血壓。如果糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素不足，就會出現(xiàn)低血糖，低血壓，混身乏力，沒有精神。

除了性腺和腎上腺會消耗掉一小部分膽固醇外，膽固醇的兩個最大去處，一個是皮膚，另一個是在肝臟用于合成膽汁。膽固醇是皮膚角質(zhì)層的重要性組成部分，膽固醇不足皮膚會變得不保水粗糙容易感染生瘡。膽固醇也是合成維生素D的前體，曬太陽時陽光里的紫外線會將皮膚上的膽固醇分子轉(zhuǎn)化為維生素D。大部分膽固醇在肝臟被轉(zhuǎn)化成膽汁分泌到腸道，幫助消化吸收脂肪和脂溶性微生素。可見如果身體中沒有足夠的膽固醇供應(yīng)，我們就會體無完膚，不能生育，不能生存。

圖3. 以膽固醇為底物合成各種甾體激素

膽固醇供運鏈
膽固醇對我們的身體如此重要，身體中必須有一整套系統(tǒng)來營運膽固醇供運鏈，以保障各器官對膽固醇的需求，其中肝臟是膽固醇供運鏈的總調(diào)度，負(fù)責(zé)生產(chǎn)，貯存，輸出和回收膽固醇。身體中的膽固醇部分來自食物，部分來自肝臟的自主合成。大腦中的膽固醇是個例外，全部由大腦自主合成，食物和肝臟自主合成的膽固醇都幾乎完全不能進(jìn)入大腦。我們前面講過微生物和植物都不含膽固醇，只有攝入動物食品才會獲取膽固醇。膽固醇含量高的食品包括蛋黃，動物內(nèi)臟以及皮膚。中國人喜歡的雞翅鴨掌豬腦花等小吃都是高膽固醇食品，另外海鮮里的螃蟹大蝦貝類也是高膽固醇食物。當(dāng)從食物中攝入的膽固醇量不足時，肝臟就會啟動自主合成生產(chǎn)線，以補足空缺；反之當(dāng)食物中攝入的膽固醇量充足，肝臟就會降低自主合成產(chǎn)量，以維持供需平衡。在肝細(xì)胞中，這條生產(chǎn)線的“開“與“關(guān)”受肝細(xì)胞內(nèi)部的膽固醇感應(yīng)器調(diào)節(jié)。當(dāng)肝細(xì)胞內(nèi)部的膽固醇量降低到一定水平，這條生產(chǎn)線就會啟動；相反，如果從食品中攝入的膽固醇量已經(jīng)足夠，肝細(xì)胞中的感應(yīng)器會覺查到，相應(yīng)的就會將自主合成生產(chǎn)線關(guān)閉掉。肝臟以乙酰輔酶A（acetyl-CoA)為底物合成膽固醇，乙酰輔酶A的最佳來源是通過氧化分解脂肪酸，這就是為什么吃太多高脂肪食品會造成膽固醇升高的原因。

肝臟就像身體中的后勤部，負(fù)責(zé)采買或自主生產(chǎn)身體中所需的膽固醇和其他營養(yǎng)物質(zhì)，然后把這些營養(yǎng)物質(zhì)搭配包裝成脂蛋白微粒輸出到血液循環(huán)中。這些裝載著營養(yǎng)物質(zhì)的脂蛋白微粒，可以比喻為營養(yǎng)包裹，隨血液循環(huán)到達(dá)身體各目標(biāo)器官，各器官按需截取營養(yǎng)包裹，那些沒有被截取的包裹又隨血液循環(huán)回到肝臟。肝臟然后根據(jù)回收到的包裹的數(shù)量和里面所裝的內(nèi)容的反饋調(diào)整下次輸出包裹的數(shù)量和內(nèi)容，以維持對身體的供需平衡。膽固醇供應(yīng)鏈的工作方式有點像轉(zhuǎn)盤壽司餐廳，廚房把一盤盤整理好的食物放到傳送帶上輸出到餐廳里，食客根據(jù)自己的胃口從傳送帶上選取裝有不同食品的盤子，沒有被食客取走的盤子隨傳送帶再回到廚房。廚房根據(jù)回來的盤子里所剩食品的反饋，就知道什么供應(yīng)得太多了什么供應(yīng)不足，從而調(diào)整下一批出盤的內(nèi)容。肝臟就像這個比喻里的廚房，身體各器官就像餐廳里的食客各取所需，脂蛋白微粒就如裝載著不同食品的盤子，而血液循環(huán)就像運送盤子的傳送帶。事實上在肝臟，膽固醇，脂溶性維生素，磷脂和甘油三醇等油脂類營養(yǎng)物質(zhì)會打包在一起形成極低密度脂蛋白微粒（VLDL），然后分泌進(jìn)入血液中。VLDL隨血液循環(huán)去到外周各組織器官，其所運載的甘油三脂和磷脂首先被肌肉和脂肪細(xì)胞收割，隨著甘油三酯被不斷收割，VLDL微粒縮小成為IDL，最終失去大部份甘油三脂后變成主要含膽固醇的低密度脂蛋白微粒（LDL）。LDL微粒上的膽固醇稱為低密度膽固醇，即LDL-C。LDL-C就是我們常說的“壞”膽固醇，同時也是肝臟向目標(biāo)組織供運膽固醇的主要形式。

身體中所有需要膽固醇的細(xì)胞都會表達(dá)LDL受體，通過受體將載有膽固醇的LDL微粒轉(zhuǎn)運進(jìn)入細(xì)胞，從而獲取膽固醇。LDLR是最重要的一種LDL受體，另外還有近10種類似的受體，稱為LRP家族基因。LDLR表達(dá)量最高的細(xì)胞分別是雄性的睪丸，雌性的卵巢，腎上腺和肝細(xì)胞。性腺和腎上腺細(xì)胞很少自己生產(chǎn)膽固醇，主要依賴它們細(xì)胞膜上的LDLR受體截獲血液循環(huán)中被LDL微粒運載的膽固醇，并用這些膽固醇作為底物合成性激素和腎上腺皮質(zhì)激素。與其他組織不一樣，肝細(xì)胞膜上的LDLR主要負(fù)責(zé)回收沒有被外周組織截走的多余LDL微粒。這些被肝臟回收的LDL-C要么被再加工包裝成VLDL再次進(jìn)入血液循環(huán)，要么被肝臟轉(zhuǎn)化成膽酸后通過分泌膽汁的形式進(jìn)入腸道最終從糞便排出。

圖4. 膽固醇供應(yīng)鏈上的各組織器官

從膽固醇的供運鏈可以看到，肝臟是膽固醇的供應(yīng)協(xié)調(diào)中心。身體中的膽固醇部分來自食品，部份由肝臟自主合成，因為從食品中攝入膽固醇后實際上會抑制肝臟合成，最終結(jié)果對血液中的膽固醇濃度影響很小，相反攝入大量高脂肪食品特別是高飽和脂肪酸食品確實會使血液中LDL-C增高20-30%，原因是燃燒脂肪酸產(chǎn)生的乙酰輔酶A可以被肝臟直接用來合成膽固醇。如果膽固醇濃度極度升高，原因一般不是因為吃高膽固醇食品，多半是因為肝臟回收膽固醇的環(huán)節(jié)出了問題，最常見的是有基因突變發(fā)生在家族性高膽固醇血癥相關(guān)基因上，包括LDLR，APOB，PCSK9基因等。這些基因突變會導(dǎo)致血液循環(huán)中過剩的膽固醇不能被肝臟回收，結(jié)果肝細(xì)胞內(nèi)的膽固醇感應(yīng)器沒有收到來自血液的反饋，以為血液中膽固醇不足，因此不但沒有關(guān)閉肝臟中膽固醇自主合成生產(chǎn)線，反而加大產(chǎn)量和輸出更多的膽固醇。這里我們可以清晰的看到，心血管疾病發(fā)病的位置是心臟，而真正出問題的地方其實是肝臟。

膽固醇在血液中的運輸方式
膽固醇分子是脂溶性分子，不溶于水，必須與其他油脂分子和脂蛋白結(jié)合在一起形成內(nèi)核疏水外表親水的脂蛋白微粒才能在血液中運輸。無論食物來源還是肝臟合成的膽固醇都得依靠脂蛋白微粒運載。油脂分子包括甘油三脂，磷脂，膽固醇和脂溶性維生素等都必須被包裹成脂蛋白微粒的形式，才能在血液中運輸。血液中的脂蛋白微粒是一些大小不同運載的油脂組成也不同的小球，它們隨血液循環(huán)將油脂分子運送到有需求的組織器官。在血液循環(huán)中主要有五種脂蛋白微粒負(fù)責(zé)上述油脂分子的運輸，按大小排例它們分別是乳糜微粒(chylmicrome), 非常低密度脂蛋白微粒（VLDL), 中密度脂蛋白微粒(IDL），低密度脂蛋白微粒（LDL）和高密度脂蛋白微粒（HDL)。這個次序也反映這些脂蛋白微粒的密度從低到高。所有五種脂蛋白微粒都含有甘油三酯，磷脂，膽固醇和脂蛋白，只是每一種油脂的比例不同，其中乳糜微粒來自腸道，核心脂蛋白是apoB48，主要的油脂成份是甘油三酯；VLDL， IDL和LDL都來自肝臟，核心脂蛋白是apoB100，油脂成份VLDL甘油三酯最多，LDL膽固醇最多，IDL在這兩者中間；HDL的核心脂蛋白是apoA，由肝臟合成，然后apoA通過收集外周組織中的膽固醇形成HDL微粒，主要油脂成份是膽固醇。

圖5. 血液中的五種脂蛋白微粒

乳糜微粒
乳糜微粒是個頭最大密度最低的脂蛋白微粒。乳糜微粒由腸細(xì)胞制造分泌并經(jīng)淋巴管進(jìn)入血液，其核心脂蛋白是apoB48，負(fù)責(zé)運載從食物中吸收的脂質(zhì)類營養(yǎng)包括甘油三脂（85-92%)，磷脂（6-12%)，膽固醇（1-2%）和脂溶性維生素等。血液中乳糜微粒的量用餐后達(dá)到最高，很快微粒上的大量甘油三酯會被那些可以用脂肪為燃料和可以貯存脂肪的組織迅速”收割”走，這些組織包括心肌，骨胳肌，肝臟和脂肪組織。當(dāng)乳糜微粒上的甘油三脂被“收割”走后，膽固醇仍留在的乳糜微粒殘體上，殘體個頭較小，但是比LDL微粒大一些，所以有可能沉積到血管壁上。正常情況下殘體上的apoE脂蛋白與肝細(xì)胞上的LDLR受體結(jié)合將殘體內(nèi)吞進(jìn)入肝細(xì)胞，在這里apoE就像一把鑰匙，負(fù)責(zé)打開LDLR這扇通往肝細(xì)胞的門。如果編碼apoE脂蛋白的APOE基因有變異，造成開門的鑰匙有缺陷，結(jié)果會造成乳糜微粒殘體不能被肝臟及時吸收而滯留在血液中。攜帶某些APOE基因變異的人如果吃了高膽固醇食物，食物來源的膽固醇會濃縮在乳糜微粒殘體上，如果不能被肝臟及時清除，滯留在血液中會參與動脈粥樣硬化形成。所以這些人需要特別注意飲食中的膽固醇量。一小部分?jǐn)y帶APOE基因變異的人會出現(xiàn)三型高血脂癥，除了基因變異外三型高血脂癥發(fā)病通常與肥胖和飲食中碳水化合物過高有關(guān)，臨床表現(xiàn)為甘油三酯嚴(yán)重升高，總膽固醇升高，但是低密度膽固醇LDL-C正常或微弱升高。這些病人如果沒有采取藥物和飲食治療，發(fā)生心血管疾病風(fēng)險會比正常人高出5-10倍。飲食治療對三型高血脂癥非常有效。

極低中度和低密度脂蛋白微粒VLDL，IDL 和LDL
VLDL，IDL 和LDL都起源于肝臟，可以把這三種脂蛋白微粒看成肝臟向外周組織運送油脂類營養(yǎng)物的包裹。起源于肝臟的脂蛋白微短核心脂蛋白都是apoB100。VLDL首先由肝臟合成并分泌進(jìn)入血液，在血液循環(huán)中逐漸失去甘油三酯后變成IDL，再從IDL變成LDL。我們前面講過肝臟是身體的后勤部，負(fù)責(zé)釆購合成貯存人體所需的各種營養(yǎng)物質(zhì)，然后根據(jù)身體的需求，將營養(yǎng)物質(zhì)分類打包后釋放到血液循環(huán)中。油脂類營養(yǎng)物質(zhì)包括甘油三酯，磷脂，膽固醇和脂溶性維生素等首先在肝臟打包成極低密度脂蛋白微粒VLDL，剛釋放到血液中的VLDL個頭比較大比較輕，含有很大量的甘油三酯；隨著VLDL微粒上的甘油三酯被肌肉和脂肪細(xì)胞 “收割“走后，個頭逐漸變小，成為中等密度的脂蛋白微粒IDL（也被稱為VLDL殘體）；IDL上的甘油三脂被進(jìn)一步“收割“走后，最后成為個頭很小主要含有膽固醇的低密度脂蛋白微粒LDL。每一個LDL微粒含有大約3000個膽固醇分子，LDL微粒上的膽固醇稱為低密度膽固醇，即LDL-C。因為LDL微粒個頭小膽固醇含量高，最容易進(jìn)入血管壁內(nèi)膜造成動脈粥樣硬化，所以LDL-C被稱為“壞”膽固醇。

LDL-C都是來源于肝臟。食品中攝入的膽固醇并不能直接變成LDL-C，但是飲食中如果攝入大量脂肪，特別是飽合脂肪酸，會促使肝臟自主合成更多膽固醇，所以高脂肪食品會直接造成LDL-C升高，而高膽固醇食品并不能。然而，會造成LDL-C嚴(yán)重升高的原因主要是肝臟回收血液中的LDL微粒的通道出了問題。LDL的核心脂蛋白是apoB100，apoB100上有一個富含正電荷胺基酸的區(qū)域負(fù)責(zé)與LDLR受體相結(jié)合，就像開門的鑰匙一樣打開LDLR這扇門而讓LDL微粒進(jìn)入細(xì)胞。無論“門” 壞了還是 “鑰匙” 壞了其結(jié)果都是LDL微粒不能進(jìn)入肝細(xì)胞而滯留在血液中，造成血液中LDL-C升高。家族性高膽固醇血癥基因LDLR， APOB和PCSK9都是與肝臟回收血液中LDL微粒有關(guān)。這些基因上的某些突變會造成血液中LDL-C極度增高，攜帶這些突變的人如果沒采用降膽固醇治療，發(fā)生早發(fā)心血管病事件的幾率可以是普通人群的10-20倍。

高密度脂蛋白微粒HDL
HDL是血液中個頭最小密度最高的脂蛋白微粒。HDL主要負(fù)責(zé)身體中膽固醇的反轉(zhuǎn)運，就是從外周細(xì)胞和組織中回收多余和破損的膽固醇，并運回肝臟消毀。與前面四種脂蛋白微粒不同，HDL的核心脂蛋白不是apoB，而是由APOA1基因編碼的apoA。apoA首先由肝細(xì)胞合成并以裸體蛋白的形式分泌到血液中。裸體apoA脂蛋就是初始的HDL，它像 “費品回收小車 “，隨血液循環(huán)到身體各器官組織中收集過剩或損壞了的膽固醇，并將這些回收來的膽固醇打包后運載回到肝臟，這個過程稱為膽固醇反轉(zhuǎn)運。越多的膽固醇被HDL收集并運送回到肝臟，沉積在血管壁上的膽固醇就越少，動脈粥樣硬化的進(jìn)程就越慢。因此，由HDL運載的膽固醇（HDL-C）被稱為” 好” 膽固醇。其實并不是HDL上的膽固醇本身更好，只是被HDL收集到的膽固醇量越多，膽固醇反轉(zhuǎn)運機制運行越好，血管壁越干凈，對心血管健康越好。

“壞”與“好”膽固醇之分
我們每年體檢都會查血脂，家庭醫(yī)生會告訴你，LDL-C是 “壞”膽固醇，最好保持在130mg/dL以下，如果高于這個水平，醫(yī)生多半會給你開他汀類降膽固醇藥；而HDL-C是“好”膽固醇，最好高于50mg/dL，如果你的HDL-C太低，醫(yī)生會告你要多吃蔬菜多鍛練，鍛煉可以升高好膽固醇。醫(yī)生只是為了方便病人理解，用“好”和“壞”來形容不同脂蛋白微粒上的膽固醇。其實從血液檢測的角度，并無好壞膽固醇之分，測量的都是一樣的膽固醇分子。事實上，所謂“壞”膽固醇其實是由肝臟合成的新鮮膽固醇，分子本身更完好無損；而所謂“好”膽固醇其實是從外周組織和血管壁上回收到HDL微粒上來的膽固醇，有更多老舊破損的膽固醇分子。

膽固醇供運鏈與動脈粥樣硬化
膽固醇是我們身體中不可或缺的營養(yǎng)物質(zhì)，所有的細(xì)胞和組織都需要膽固醇。肝臟是膽固醇的釆購和供應(yīng)中心，為了向身體各組織器官供應(yīng)膽固醇，膽固醇和其他油脂類營養(yǎng)物質(zhì)首先在肝臟被打包成脂蛋白微粒并釋放到血液中；脂蛋白微粒是血液中運載膽固醇和其他油脂類營養(yǎng)的球型包裹，這些大小內(nèi)容不同的包裹隨血液循環(huán)去到各組織器官，把它們所載的營養(yǎng)物質(zhì)送到目的地，其中LDL脂蛋白微粒主要運載膽固醇。在膽固醇供應(yīng)鏈的另一端，所有需要獲取膽固醇的組織都會在細(xì)胞表面表達(dá)LDLR，這些受體通過內(nèi)吞機制將LDL微粒轉(zhuǎn)運進(jìn)入細(xì)胞。多余的沒有被外周組織截取的LDL微粒會隨血液循環(huán)回到肝臟，肝臟細(xì)胞表面LDLR會截取LDL微粒并轉(zhuǎn)運進(jìn)入肝臟。被肝臟回收的膽固酸會被再次利用或轉(zhuǎn)化成膽酸后排出體外，被回收的膽固醇會給肝臟反饋，從而調(diào)整肝臟的合成和輸出。如果某些與膽固醇回收相關(guān)的基因發(fā)生突變，例如家族性高膽固醇血癥基因，肝臟不能正常回收膽固醇，血液中膽固醇就會升高，隨之心腦血管病的風(fēng)險也會增大。

膽固醇的主要危害是造成動脈粥樣硬使血管狹窄堵塞。不幸的是只要膽固醇供運鏈通過血液循環(huán)搞運輸，動脈粥樣硬化就時時刻刻在進(jìn)行中，無人能夠逃脫。膽固醇是怎樣參與動脈粥樣硬化的？

且聽下回分解

從基因的角度解析心血管疾病風(fēng)險
（一）從肝臟到心臟
（二）細(xì)說膽固醇
（三）沒人能逃避的動脈粥樣硬化
（四）遺傳組合
（五）精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)與營養(yǎng)學(xué)

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引言：我們也許已經(jīng)多次聽說過這樣的悲劇，正當(dāng)年富力強的男人，在毫無預(yù)兆的情況下，突然發(fā)生心肌梗塞離世，給父母妻兒以及親朋好友們留下無比的傷痛和遺憾。然而對于家族中有過類似經(jīng)歷的人，震驚和惋惜既不能挽回親人的生命， 也不能杜絕悲劇的再次發(fā)生。如果我們今天不以科學(xué)為武器，而是聽天由命，那么同樣的悲劇可能繼續(xù)在我們自己和我們的下一代身上發(fā)生。所幸的是，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)已經(jīng)逐漸揭開造成心肌梗塞和其他心腦血管疾病的致病機制和遺傳因素，而且已經(jīng)有了又好又安全的藥物能夠有效的降低疾病風(fēng)險。如果我們能做到早診斷早預(yù)防早治療，悲劇在很大程度是可以避免的。這篇科普文章通過解析心血管疾病的風(fēng)險基因，向讀者展示基因，血脂，血壓，飲食和生活習(xí)慣等因素是如何相互作用，參與動脈粥樣硬化的形成和發(fā)展，最終導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)生。并且從精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和營養(yǎng)學(xué)的角度探討如何保護好我們自己，力爭健康長壽。本文共分五章：（一）從肝臟到心臟；（二）細(xì)說膽固醇；三）沒人能逃避的動脈粥樣硬化；（四）遺傳組合；五）精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和營養(yǎng)學(xué)。

第一章：從肝臟到心臟

心肌梗塞看似突然發(fā)病，其實發(fā)病前患者的血管早就因為動脈粥樣硬化出現(xiàn)了狹窄區(qū)域。我們一般會以為動脈粥樣硬化是老年人的病，其實從我們出生那天開始，粥樣硬化就一點點開始在我們的動脈血管上發(fā)生。天長日久，隨著年齡的增加，越來越多的動脈血管區(qū)域變得狹窄，這時如果一個偶然事件觸發(fā)血栓形成，血栓剛好堵塞了冠狀動脈的狹窄處，就會導(dǎo)致心肌缺血缺氧，急性心肌梗塞會不期而至。雖然動脈粥樣化硬化在我們每個人身上都會發(fā)生，誰也逃不脫，但是個體之間差異很大。一小部份人在三四十歲時他們的冠狀動脈就已經(jīng)變得很狹窄，隨時可能觸發(fā)心肌梗塞；而另一小部份人活到一百歲，血管仍然很暢通；而我們中的大多數(shù)則在兩個極端之間。一個人如果不得癌癥，其壽命的長短很大程度取決于動脈血管的干凈暢通程度，如果能有效減緩動脈粥樣硬化的速度，就有可能延長壽命。確實，他汀類降膽固醇藥物的普遍使用是近三十年來人類平均壽命顯著增加的最要重原因。基因，性別和飲食是三個決定動脈粥樣硬化進(jìn)程主要的因素。

圖1. 心肌梗塞, 男性比女性發(fā)病更早發(fā)病率更高

基因惹的禍
每當(dāng)聽說某公眾人物突發(fā)心臟病死亡，大家首先會責(zé)怪飲食不健康，鍛煉不夠，或者是工作壓力太大，沒有注意休息等生活因素。然而如果心肌梗塞發(fā)生在40-50歲的壯年男人身上，那么基因就多半是罪魁禍?zhǔn)住Ｆ鋵嵨覀兛赡芤呀?jīng)注意到，不少早發(fā)心肌梗塞的人，通常體質(zhì)看起來很棒，飲食和生活習(xí)慣良好，有的還是體育達(dá)人，如果沒有心肌梗塞事件，他們自己以及外界都會誤以為他們身體很棒。為什么一些看起來很 “健壯” 的男人會在正當(dāng)壯年的年齡突發(fā)心血管事件呢？答案是基因惹的禍。在基因面前，從來都不是人人平等。要想躲過基因惹的禍，就必須對基因如何導(dǎo)致疾病有完整深入的理解，才有可能制作針對惹禍基因的預(yù)防和治療措施，才有可能爭取在健康長壽上的平等。

肝臟，心血管疾病風(fēng)險基因集中地
心血管疾病看似發(fā)病位置在心臟，出問題的基因卻主要在肝臟表達(dá)。己知的與早發(fā)心肌梗塞風(fēng)險密切相關(guān)的基因包括LDLR， APOB， PCSK9，APOE, LPA, APOA1, ABCA1 和SCARB1等，前面六個基因主要在肝臟表達(dá)，而后面兩個基因則主要在肝臟，巨噬細(xì)胞和內(nèi)分泌器官中表達(dá)。無一例外這些基因都與膽固醇的運送，回收和清除有關(guān)。我們在稍后還會講到用于預(yù)防和治療心血管疾病的藥物他汀類和PCSK9抑制劑等作用靶點也在肝臟。

圖2. 肝臟是心血管疾病風(fēng)險基因的集中地。LDLR, APOB, PCSK9, APOE, LPA, SCARB1 和APOA1都主要在肝臟表達(dá), 這些基因負(fù)責(zé)膽固醇在身體中的運送回收和清除，因此影響血液和處周組織中膽固醇的濃度，進(jìn)而影響動脈粥樣硬化的進(jìn)程。最主要的降膽固醇藥物他汀類和PCSK9抑制劑藥物靶點都在肝臟，都是通過增加細(xì)胞膜上LDLR的量以促進(jìn)肝臟對血液中膽固醇的回收而起作用。另外的兩個降膽固醇藥則通過抑制腸道吸收膽固醇。

我們已經(jīng)知道動脈粥樣硬化是絕大多數(shù)心血管疾病的起因和前奏。而動脈粥樣硬化病理過程最相關(guān)的生物通道則以膽固醇為核心，牽涉到膽固醇從肝臟-血液-組織之間的運送回收。如果一個人攜帶風(fēng)險基因，一般會從三個血液檢測指標(biāo)中反應(yīng)出來，它們分別是：1）低密度膽固醇 (LDL-C)；2）高密度膽固醇（HDL-C)；3）脂蛋白a (Lp(a))。前面兩個指標(biāo)大家已經(jīng)很熟悉，每年體檢都會檢查。而第三個指標(biāo)，Lp(a)是一種還不太普極，但已經(jīng)開始成為心血管病專科的熱門血液檢測指標(biāo)。美國專科醫(yī)生會給血肌梗塞高危病人開Lp(a)檢查，特別是對那些膽固醇水平并不高但相對年輕就已經(jīng)發(fā)生心肌梗塞的病人。

圖3. 血脂檢查中的膽固醇指標(biāo)

低密度膽固醇LDL-C
第一個血液指標(biāo)LDL-C，也就是我們通常說的 “壞”膽固醇。LDL-C主要反映肝臟回收血液中膽固醇的能力，如果這個通道上有基因缺陷會表現(xiàn)為高膽固醇血癥，即LDL-C水平嚴(yán)重升高。理想的LDL-C濃度應(yīng)該小于100mg/dL， 小于130mg/dL被定義為正常范圍，如果高于190mg/dL，就被臨床診斷為高膽固醇血癥。攜帶有家族性高膽固醇血癥基因(familia hypercholesterolemia, FH)突變的人，從年輕時膽固醇就比一般人高很多，血管因此長期暴露在高膽固醇環(huán)境中，這些人四五十歲就可能出現(xiàn)嚴(yán)重動脈粥樣硬化和突發(fā)心肌梗塞事件。最常見導(dǎo)致家族性高膽固醇血癥的基因是LDLR， APOB和PCSK9，其中約90% 的FH病人攜帶LDLR突變，5%攜帶APOB突變，小于1%有PCSK9突變，另外3-4%發(fā)生在其他基因上。LDLR編碼低密度脂蛋白LDL受體，負(fù)責(zé)將血液中的LDL微粒轉(zhuǎn)運進(jìn)入細(xì)胞。如果LDLR基因發(fā)生突變使肝臟回收LDL微粒降低，LDL微粒就會滯留在血液中，由它運載的膽固醇LDL-C就會升高。APOB編碼組成LDL微粒的核心脂蛋白apoB100， apoB100上的受體結(jié)合區(qū)域通過與LDLR嵌合促使血液中的LDL微粒進(jìn)入肝臟被回收。如果APOB基因受體結(jié)合區(qū)域發(fā)生突變，同樣會造成血液中LDL-C升高。最后PCSK9編碼一個酶負(fù)責(zé)LDLR的循環(huán)使用，如果這個酶活性太高，LDLR不能循環(huán)回到細(xì)胞膜表面，也就降低了肝臟回收血液中LDL微粒的能力，LDL-C就會升高。任何原因造成的LDL-C升高都會加速動脈粥樣硬化的進(jìn)程和增加心血管病風(fēng)險。我們將在第二章詳細(xì)介紹LDL微粒的組成和它在膽固醇供應(yīng)鏈中的作用。

家族性高膽固醇血癥
家族性高膽固醇癥 (FH) 是目前研究得最多與心血管病相關(guān)性最強的遺傳病。主要癥狀為血液中LDL-C濃度很高，而且是從年輕時侯就高。在沒有使用降血脂藥物情況下，LDL-C超過190mg/dL (4.9 mmol/L), 并且有家族史就要考慮是FH。基因檢測是確診FH的黃金標(biāo)準(zhǔn)(gold standard) 。FH如果沒有被早期診斷和治療，男性在55歲以前，女性在60歲以前突發(fā)心肌梗塞或其他缺血性心腦血管疾病的風(fēng)險可以高達(dá)普通人的二十倍。很憒撼，即使在醫(yī)療發(fā)達(dá)的美國，90%以上的FH仍然沒有被正確診斷和治療。絕大多數(shù)FH是在心肌梗塞發(fā)生后才被診斷。然而，F(xiàn)H導(dǎo)致的早發(fā)心肌梗死是可以預(yù)防的。通過基因檢測早期確診的FH患者，如果從青少年時期就開始采用降膽固醇藥物治療，可以讓心血管病推遲10-15年。

圖4. 家族性高膽固醇血癥 (FH)患者的膽固醇水平與對應(yīng)的心血管病風(fēng)險。在相同膽固醇水平下，攜帶基因突變（mutation positive)比沒基因突變(mutation negative)風(fēng)險要大很多。

高密度膽固醇HDL-C
第二個血液指標(biāo)HDL-C，也就是說我們常說的“好”膽固醇。HDL-C的濃度部份反映機體清除處周組織中過剩膽固醇的能力，又稱為膽固醇反轉(zhuǎn)運通道（cholesterol reverse transport)。這個通道上的基因缺陷可以表現(xiàn)為HDL-C濃度過低也可以表現(xiàn)為HDL-C過高。多數(shù)情況下HDL-C濃度高表明反轉(zhuǎn)運機制運行良好，心血管病風(fēng)險降低。膽固醇反轉(zhuǎn)運是一個比較復(fù)雜的過程，參與反轉(zhuǎn)運的基因也很多，包括APOA1, ABCA1, LCAT, LIPC, LIPG, CETP, SCARB1等，發(fā)生在這些基因上的突變會影響機體清除細(xì)胞和組織中多余膽固醇的能力，包括沉積在血管壁上的膽固醇。女性的HDL-C總體比男性高，這也是女性不容易患心血管病的原因之一。雌激素會刺激APOA1基因表達(dá)，而APOA1基因在膽固醇反轉(zhuǎn)運中扮演至關(guān)重要的角色。APOA1基因由肝臟表達(dá)，其編碼的蛋白質(zhì)apoA1是形成高密度脂蛋白HDL的核心蛋白。裸體的apoA1脂蛋白就像專門收集廢品的小車，從肝臟出發(fā)隨血液循環(huán)到外周組織各處收集多余或受損的膽固醇分子，并將它們打包運回肝臟。這些由apoA1收集運載的膽固醇就是HDL-C，即所謂的“好”膽固醇。其實“好”膽固醇并不是指膽固醇分子本身更好，而是越多的膽固醇分子被收集到HDL微粒上，說明外周組織中多余的膽固醇被清除得越干凈。除了APOA1基因外，膽固醇反轉(zhuǎn)運通道上的另一個重要角色ABCA1是一個分子泵，負(fù)責(zé)將膽固醇從組織細(xì)胞中泵出到HDL微粒上。ABCA1基因表達(dá)不足或有突變均會表現(xiàn)為HDL-C濃度降低。雖然HDL-C低一定是壞事，但并不是所有的HDL-C升高都是好亊，某些膽固醇反轉(zhuǎn)運通道上的基因缺陷會造成HDL-C顯著升高，同時伴隨心血管病風(fēng)險增高。例如SCARB1基因變異，會造成HDL-C不能通過SCARB1進(jìn)入肝細(xì)胞被清除，表觀上HDL-C濃度顯著升高，但實質(zhì)上膽固醇清除受阻，因此患者表現(xiàn)為HDL-C高但伴隨嚴(yán)重動脈粥樣硬化。血液中HDL-C濃度小于40mg/dL或大于70mg/dL都要懷疑膽固醇反轉(zhuǎn)運通道有問題，這里只有基因檢測才能真正區(qū)分好壞。

圖5. HDL-C濃度與心血管病風(fēng)險成U型曲線。HDL-C濃度太高和太低都會增加心血管病風(fēng)險，由APOA1，ABCA1基因變異造成的HDL-C 降低以及由SCARB1造成的HDL-C升高均顯著增加心血管病風(fēng)險。

脂蛋白a - Lp(a)
第三個血液指標(biāo)Lp(a)，稱為Lp little a，是一種LDL微粒的變體。Lp(a)濃度是一個終身穩(wěn)定的指標(biāo)，基本上完全由遺傳因素決定，不受年齡性別飲食結(jié)構(gòu)和生活習(xí)慣調(diào)節(jié)。血液濃度高于50mg/dL被臨床定義為Lp(a）升高。Lp(a)是獨立于LDL-C的另一個心血管疾病風(fēng)險因子，在LDL-C等同條件下，Lp(a)高還會外加大約二倍的心血管病風(fēng)險。Lp(a)完全由肝臟合成，每一個Lp(a)微粒由一個脂蛋白a肽鏈與一個LDL微粒通過apoB上的二硫鍵結(jié)合在一起，所以Lp(a）看起來很像多了一條脂蛋白a尾巴的LDL。 Lp(a)是一種靈長類（或人類）特有的脂蛋白微粒，編碼脂蛋白a的基因LPA很晚才在進(jìn)化樹上出現(xiàn)，只有靈長類和少數(shù)幾種動物才有LPA基因。Lp(a)的生理功能還不完全清楚，可能與促進(jìn)凝血和修補血管壁破損有關(guān)。美國目前才剛剛開始給少數(shù)高風(fēng)險人群檢查Lp(a)水平，主要在心血管病專科。當(dāng)醫(yī)生發(fā)現(xiàn)某些心肌梗塞患者膽固醇水平并不高，但動脈粥樣硬化嚴(yán)重，有經(jīng)驗的醫(yī)生就會懷疑Lp(a)水平高了。決定Lp(a)水平高低的是LPA基因的長短，LPA基因越短，也稱為LPA短型變異（short-isoform)， 血液中Lp(a)水平就越高，反之亦然。人群中攜帶短型LPA的人數(shù)比較大，在非洲人中約30%，白人中大約有20%，亞洲人中約5-7%，所以短型LPA被認(rèn)為是影響心血管疾病風(fēng)險的最常見遺傳因素。現(xiàn)在還沒有任何上市的藥物能夠降低Lp(a)水平，飲食和鍛練也都不能改變Lp(a)水平。LPA基因還有很長的故事要講，將在第四章中詳述。

除了上面講到的家族性高膽固醇血癥基因外，APOE，ABCG5/ABCG8等基因的突變也會造成類似高膽固醇血癥的癥狀，并且心血管病風(fēng)險嚴(yán)重升高。其中APOE基因失活突變導(dǎo)致三型高血脂，臨床表現(xiàn)為總膽固醇升高和甘油三脂嚴(yán)重升高，但LDL-C并不高。APOE參與轉(zhuǎn)運食品中吸收的膽固醇，有APOE基因缺陷的人不能吃太多高膽固醇食品。ABCG5/ABCG8基因參與腸道選擇性吸收膽固醇并將植物類膽固醇排出體外，有這些基因突變的人會患谷固醇血癥(sitisterolemia)，需要避免吃太多的植物油和堅果。

另外，與血管舒張，氧化自由基清除，內(nèi)皮細(xì)胞功能，高甘油三酯，肥胖，二型糖尿病等相關(guān)基因都可能影響心血管病風(fēng)險。

圖6. 與動脈粥樣硬化心血管疾病相關(guān)的生物通道和風(fēng)險基因。

命運之爭
心腦血管疾病看似發(fā)病位置在心臟和大腦，問題卻主要出在肝臟，這是因為肝臟負(fù)責(zé)身中膽固醇供運鏈的調(diào)度和管理，一旦膽固醇管理出了問，血液中的膽固醇濃度就會升高，動脈粥樣化的進(jìn)程就會加快，最終導(dǎo)致心肌梗塞或各種缺血性心腦血管疾病疾病。

LDLR， APOB和PCSK9基因突變會導(dǎo)致家族性高膽固醇血癥，這些基因的功能都圍繞著肝臟對膽固醇的運送和回收。有這些基因突變的人如果沒有及時診斷并尋求降膽固醇治療，心血管疾病風(fēng)險會是普通人的10-20倍。然而，有臨床跟蹤實驗顯示，如果基因突變攜帶者在青少年時期就被診斷，并且釆取了降膽固醇藥物和飲食治療，心血管病風(fēng)險可以大為下降，心血管病出現(xiàn)的時間會比沒有被治療的人晚10-15年。大約1/100 - 1/200的人可能攜帶這類致病突變。

APOE基因突變會造成三型高血脂癥，這些人發(fā)生早發(fā)心血管事件是普通人的5-10倍。改變飲食可以非常有效的讓類人的降膽固醇降下來，但是現(xiàn)在流行的生酮飲食雖然減肥很有效但是也會讓攜帶APOE基因突變的人膽固醇嚴(yán)重升高，心血管病風(fēng)險大增。人群中少于1%人攜帶三型高血脂癥的突變。

LPA基因短型變異是涉及人數(shù)最多的心血管病遺傳風(fēng)險，歐美人群中約有20%，中國人中少一些，大概有5-7%有這種變異。LPA短型變異與血液中Lp(a)升高有關(guān)，是一個獨立的風(fēng)險因子，可以在其他已有的風(fēng)險因素（例如高膽固醇）的基礎(chǔ)上再增加平均兩倍的風(fēng)險。現(xiàn)在還沒有好的藥物來降低Lp(a)，飲食和鍛練也都無法降低Lp(a)。不過現(xiàn)在己經(jīng)有多家制藥公司正在開RNAi降Lp(a)藥物，期待不久的將來會有針對這個最常見的心血管病遺傳風(fēng)險的有效藥物。

另外，與膽固醇反轉(zhuǎn)運相關(guān)的基因APOA1，ABCA1，CETP，LCAT和SCARB1可以增加或減緩動脈粥樣硬化，這些基因的表達(dá)有的可以被豆腐里的植物雌激素調(diào)節(jié)，有的可以被綠葉青菜紅蘿里的維生素A調(diào)節(jié)，有的可以被是否喝酒調(diào)節(jié)，有的可以被蛋黃里的卵磷脂調(diào)節(jié)，總之飲食營養(yǎng)如果應(yīng)用正確，會對動脈粥樣硬化的進(jìn)程和心血管病風(fēng)險有很大改變。

我們每個人會或多或少攜帶有各種程度不同的風(fēng)險變異，這些風(fēng)險變異的組合，就構(gòu)成了不同程度的中間風(fēng)險。有的人基因組合差一些，再加上生活習(xí)慣不好，出現(xiàn)心血管疾病癥狀的時間就早一些，有些人特別幸運，有最好的基因組和，再加上良好的生活習(xí)慣，活到100歲心腦血管還能正常工作。對大多數(shù)人來說，如果幸免不死于癌癥，就或早或晚都逃不脫心腦血管疾病，那些特別長壽的人，都是逃過了癌癥又逃過了心腦血管疾病的人。減緩動脈粥樣硬化的進(jìn)程，是長壽健康的必經(jīng)之路。

雖然我們不能改變自己的基因，那是 “命” ，但是可以通過對致病機理的深入認(rèn)識，為自己的健康謀求最佳出路，追求最好的 “運” 。在醫(yī)學(xué)生物發(fā)達(dá)的今天，我們有機會以知識為武器，改變命運。

且聽下回分解：

從基因的角度解析心血管疾病風(fēng)險
（一）從肝臟到心臟
（二）細(xì)說膽固醇
（三）沒人能逃避的動脈粥樣硬化
（四）遺傳組合
（五）精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)與營養(yǎng)學(xué)

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【藥源解析】：HoFH是超級罕見遺傳疾病，美國、歐洲分別有1300患者。因為脂代謝通路的PCSK9、LDLR、或APOB等關(guān)鍵基因的兩個拷貝同時變異導(dǎo)致LDL-C和甘油三酯（TG）遠(yuǎn)高于正常人，因此也令患者的心血管疾病風(fēng)險大增、很多人在青少年即患上心血管疾病。類似的雜合家族性高血脂（HeFH）要常見得多，但Evkeeza目前不能用于HeFH，因為這類疾病相對容易控制、死亡風(fēng)險也低于HoFH。Evkeeza將來向這個更大眾疾病擴展需要心血管收益數(shù)據(jù)的支持。

心血管疾病仍然是全球致死第一大因素。雖然很多成熟降脂藥非常安全有效，但是因為高血脂患者群體巨大、生活習(xí)慣各異，所以依從性并不是很好。另外現(xiàn)在的降脂藥物雖然可以把LDL-C講到極低水平，如Vytorin平均降到54 mg/dL、PCSK9抗體降到30 mg/dL左右，但心血管收益卻非常有限，用幾年也只能降低10%左右CV風(fēng)險。象HoFH這樣的高難患者這些藥物也力不從心，所以新機理藥物是需要的。Evkeeza除了降低LDL-C還在一期臨床顯示可以降低70%的TG、這也是個獨立的CV風(fēng)險因素。除了抗體，ANGPTL3的ASO和基因編輯療法也在開發(fā)中。因為ANGPTL3主要在肝臟表達(dá)，所以這些主要在肝蓄積的核酸療法比較適用。Verve正在開發(fā)PCSK9和ANGPTL3的體內(nèi)基因編輯療法，如果成功可以解決依從性問題。

ANGPTL3是個比較復(fù)雜的蛋白，既是降解脂三醇（TG）的酯酶抑制劑、還間接影響膽固醇轉(zhuǎn)運。這是少數(shù)同時影響LDL、TG代謝的靶點，相當(dāng)于脂代謝的車閘、類似免疫療法的檢查點PD-1。人體基因?qū)W研究顯示有少數(shù)人ANGPTL3基因兩個拷貝同時變異，這些所謂家族性低血脂患者和PCSK9失活變異人群類似除了血脂低于正常人、心血管疾病風(fēng)險下降1/3外并無其它異常，并且基本不得糖尿病。ANGPTL3這樣一個復(fù)雜蛋白的存在不大可能只是為了給人類添亂增加心血管、糖尿病發(fā)病風(fēng)險，我簡單搜了一下沒有找到對生存關(guān)鍵的功能。估計和抗感染或能量儲備有一定關(guān)系，演化大部分時間內(nèi)脂肪過剩并非主要問題、有效儲存脂肪對生存才是個關(guān)鍵優(yōu)勢。

這是靶向ANGPTL3的第一個上市藥物，雖然目前人群較小但也是一個首創(chuàng)藥物、而且有向更大人群擴展的潛力。再生元是現(xiàn)在抗體藥物研發(fā)的主要參與者之一，曾經(jīng)與賽諾菲聯(lián)手開發(fā)了首創(chuàng)PCSK9抗體Praluent、首創(chuàng)IL-4/IL-13抗體Dupixent，新冠S蛋白抗體雞尾酒也是再生元第一個上市。雖然再生元最賺錢的產(chǎn)品Eylea不是首創(chuàng)藥物，但這個創(chuàng)新能力令人看到長期增長的原動力。

【新聞事件】：今天荷蘭生物技術(shù)公司NewAmsterdam Pharma宣布獲得1.96億美元A輪融資，主要用于從安進(jìn)收購的CETP抑制劑obicetrapib 的三期臨床試驗。現(xiàn)在這個藥物有兩個二期臨床正在進(jìn)行，關(guān)鍵的三期臨床預(yù)計今年第四季度開始。Obicetrapib 是2015年安進(jìn)以15億美元從Dezima收購的產(chǎn)品，但沒買多久這個領(lǐng)域就發(fā)生幾起空難、令安進(jìn)放棄該產(chǎn)品。NewAmsterdam去年收購了這個產(chǎn)品，其CSO John Kastelein當(dāng)年曾經(jīng)在這個項目上、所以對這個產(chǎn)品非常了解。本輪融資由Morningside Ventures 和Ascendant BioCapital領(lǐng)投。

【藥源解析】：這個故事令人立即想起令JAK2抑制劑fedratinib（商品名Inrebic）起死回生的John Hood和其它幾例鍥而不舍終成正果的案例，但是CETP可是有所不同。和其它機理看著前途無望、但無人能預(yù)測成敗不同，CETP是個類似粉狀蛋白抗體令無數(shù)先輩拋頭顱灑熱血的靶點。輝瑞的torcetrapib是第一個進(jìn)入三期臨床的CETP抑制劑，結(jié)果因為死亡率高于對照被提前終止，導(dǎo)致CEO解職、一個重要分部關(guān)閉。當(dāng)時升高血壓副作用被當(dāng)作替罪羊祭旗。羅氏的dalcitrapib因為升高HDL效果有限很早退出，禮來的evacitrapib進(jìn)入三期、但對CV風(fēng)險無改進(jìn)而終止。只有默沙東的Anacetrapib在三期臨床REVEAL試驗降低9%相對風(fēng)險，但因為療效輕微默沙東并未遞交上市申請。

但是Ana的長期跟蹤顯示CV風(fēng)險隨時間延長而變得更加顯著，據(jù)估計這個產(chǎn)品可能降低20%的CV風(fēng)險。另外現(xiàn)在認(rèn)為當(dāng)年追逐HDL是個錯誤，CETP抑制劑的CV收益可能主要來自LDL的降低、而不是HDL的升高。而在所有CETP抑制劑中obi的LDL療效最好，在二期臨床中降低48%的LDL，相比較ana在REVEAL中只降低18%的LDL。更重要的是如果LDL是療效來源，那么臨床試驗可以選擇性招募LDL失控患者、更增加了成功率。現(xiàn)在obi已經(jīng)重新包裝成降低ApoB 和LDL新藥。

雖然HDL假說現(xiàn)在看是個很不靠譜的假說、而LDL假說則是最可靠的醫(yī)學(xué)假說之一，但是這并不等于obi前進(jìn)的道路已經(jīng)完全清楚了。和其它CETP抑制劑類似，obi也是一個高度脂溶性化合物、也有特氟龍一樣的高氟含量。高脂溶性化合物一是可能在體內(nèi)蓄積、ana曾經(jīng)有患者停藥四年體內(nèi)還有殘存藥物，二是可能有脫靶副作用。Torcetrapib那樣的毒性只能在大型三期臨床中檢測得到，與血壓的關(guān)系目前還只是一個假說、所以難以監(jiān)測和預(yù)測。Obi是個年紀(jì)不小的化合物，專利壽命所剩無幾。最關(guān)鍵是LDL市場現(xiàn)在如同降糖藥一個蘿卜一個坑，論價格有十來個專利過期他汀、論療效有PSCK9抗體和RNAi。PSCK9抗體能三年降低15%的CV風(fēng)險，這對obi是個難度不小的考驗。PSCK9藥物安全性非常好，降LDL基本不用考慮副作用，但obi要重復(fù)48%的LDL療效需要冒多大安全性風(fēng)險？

當(dāng)然這些投資者和創(chuàng)業(yè)者也都是行家里手，如此豪賭一是心血管疾病仍然是最致命的疾病，盡管PCSK9已有兩個抗體和一個半年一針的RNAi藥物、仍有Verve這樣的公司在開發(fā)一針永逸的基因編輯療法，這是個少見的big enough for all的市場。二也是哪個機理都不容易，這本來就是個高風(fēng)險行業(yè)。

【新聞事件】：魚油企業(yè)Amarin本周連遭打擊，先是昨天聯(lián)邦上訴法庭拒絕改變3月份對其唯一產(chǎn)品Vascepa幾個專利因缺少發(fā)明性所以無效的決定，令這個產(chǎn)品幾乎沒有了咸魚翻身的機會，昨天AMRN股票下滑7%。今天他們一個叫做EVAPORATE的小型試驗結(jié)果同時在歐洲心臟病年會和《歐洲心臟雜質(zhì)》公布，但引起很多人質(zhì)疑。這個試驗招募80位TG高、LDL控制較好患者，一級終點是Vascepa對一種叫做低衰減斑塊（LAP）代替物的影響。雖然Vascepa下降17%但對照組上升109%、令部分專家質(zhì)疑其可靠性，另外基線不均也引起專家質(zhì)疑。今天AMRN又下滑5%。幾個專利因缺少發(fā)明性所以無效的決定，令這個產(chǎn)品幾乎沒有了咸魚翻身的機會，昨天AMRN股票下滑7%。今天他們一個叫做EVAPORATE的小型試驗結(jié)果同時在歐洲心臟病年會和《歐洲心臟雜質(zhì)》公布，但引起很多人質(zhì)疑。這個試驗招募80位TG高、LDL控制較好患者，一級終點是Vascepa對一種叫做低衰減斑塊（LAP）代替物的影響。雖然Vascepa下降17%但對照組上升109%、令部分專家質(zhì)疑其可靠性，另外基線不均也引起專家質(zhì)疑。今天AMRN又下滑5%。

【藥源解析】：Vascepa是AMRN唯一產(chǎn)品，連遭重?fù)舨畔禄瑍10%是因為3月份判決其專利無效時股票已經(jīng)跳水70%，這兩件事只是余震。Vascepa是一個老掉牙化合物，現(xiàn)有專利都不是物質(zhì)專利、打起官司很麻煩。一般廠家都會與仿制藥企業(yè)達(dá)成一定協(xié)議換取一些專利時間，藥王修美樂都在物質(zhì)專利過期后與諸多挑戰(zhàn)者達(dá)成停火協(xié)議。但AMRN不是一般廠家，當(dāng)年曾與FDA叫板挑戰(zhàn)其標(biāo)簽外推廣限制違反第一修正案。在Vascepa最開始標(biāo)簽狹窄、銷售不佳的困境下并未退縮，而是傾家蕩產(chǎn)做了一個REDUCE-IT，結(jié)果一鳴驚人成為至今為止唯一在多中心試驗中顯示CV收益的魚油制劑。AMRN已經(jīng)和梯瓦達(dá)成協(xié)議、但不知為何對Dr. Reddy和Hikma失去了耐心。

REDUCE-IT雖然顯示了CV收益，但機理并不清楚、用礦物油作為安慰劑也引起一些人質(zhì)疑。今天這個試驗主要是想增加對這個療效的理解，當(dāng)然如果解釋得通也會增加醫(yī)生的信心。但是這個試驗基線并不完全均勻，用藥組改善17%，但9個月中期分析時還顯示兩組都惡化。其中對照組18個月LAP增長109%與正常增長曲線有較大差異引起眾議。經(jīng)常在推特逗悶子的帝國大學(xué)教授Francis教授調(diào)侃到為什么所有人都不是死于心臟病，他還發(fā)現(xiàn)這個試驗的一個計算錯誤、實際增長是150%而不是109%。著名攪局大師、當(dāng)年把Avandia拉下馬的Steve Nissen教授更為嚴(yán)厲，說他做了這么多年血管斑塊增長/縮小試驗從來沒見過對照組增長這么快的。或者是安慰劑有毒、或者數(shù)據(jù)有誤，進(jìn)而說這個產(chǎn)品可能本來沒什么價值，一系列陽性數(shù)據(jù)都是安慰劑惡化的結(jié)果。但試驗執(zhí)行者說LAP體積較小，漲一倍不算事。

在REDUCE-IT收益都已經(jīng)被業(yè)界基本接受的情況下AMRN做了這個試驗令人匪夷所思，一般情況是先做EVAPORATE這類試驗、以增加豪賭的信心，如當(dāng)年Nissen操刀的默沙東降脂藥Vytorin的ENHANCE試驗。但你現(xiàn)在豪賭已經(jīng)勝了還有什么必要回去證明你押寶押的多么高瞻遠(yuǎn)矚呢？有趣的是Vytorin也是在ENHANCE中沒有顯示療效但在后來的大型三期臨床IMPROVE-IT顯示CV收益、盡管收益很小。REDUCE-IT和EVAPORATE這兩個試驗名字顯然意指心臟病和TG，但這兩天連遭不幸有人調(diào)侃這是指AMRN的股票。

REDUCE-IT是一個非常重要的試驗、也消耗了AMRN大量資金和運氣，最后為他人做嫁衣裳顯示了制藥業(yè)中專利的重要性。對于沒有專利的產(chǎn)品雖然FDA提供3-10年不等的數(shù)據(jù)保護期，但還是專利保護最為慷慨。這個事件也說明如果只有一個產(chǎn)品豪賭要小心、尤其連續(xù)豪賭，如果想豪賭最好有個代替產(chǎn)品。當(dāng)然Vascepa還是比仿制藥知名度更高、在歐洲的專利也沒有過期，所以價值并未歸零。但如果當(dāng)年AMRN能預(yù)見這個判決是斷然不會去冒險做REDUCE-IT的。出人意料的成功尚且如此，更可能的失敗就更慘了。這個投資連賭博都算不上。

【新聞事件】：AZN在正在召開的ESC 2020年會上分別公布了其SGLT2抑制劑Farxiga在慢性腎病Dapa-CKD試驗的詳細(xì)結(jié)果，與安慰劑相比Farxiga降低39%由腎功能惡化與心血管死亡組成的復(fù)合終點風(fēng)險、并降低31%全因死亡率。有趣的是糖尿病患者收益還不如非糖尿病患者，這讓Farxiga這個降糖藥有點尷尬。禮來/BI也公布了同類藥物Jardiance在心衰Emperor-Reduced試驗結(jié)果，和安慰劑相比Jardiance降低25%由住院和CV死亡組成的復(fù)合終點風(fēng)險，但主要是減少了住院、死亡風(fēng)險只降低8%。AZN和禮來/BI分別準(zhǔn)備今年申請這兩個新適應(yīng)癥，二者第一適應(yīng)癥都是降糖。

【藥源解析】：SGLT-2抑制劑顧名思義選擇性抑制一個叫做SGLT-2的酶，當(dāng)時的設(shè)想是通過抑制葡萄糖在腎小管重吸收而降低血糖。血糖對于正常生理功能和應(yīng)激都非常重要，其調(diào)控系統(tǒng)復(fù)雜龐大，所以很多人認(rèn)為把葡萄糖排到尿中這個簡單粗暴降糖方法的作用值得懷疑。SGLT-2抑制劑在糖尿病臨床的數(shù)據(jù)表明療效和其它口服產(chǎn)品差不多，但有泌尿系統(tǒng)感染隱患、還有腫瘤風(fēng)險信號，日子過的捉襟見肘。但這個時候正是FDA因為Avandia事件要求新機理糖尿病藥物必須做心血管安全性試驗，排在第三、還因為生產(chǎn)問題拖延了申請的Jardiance有重蹈linagliptin（禮來/BI合作的DPP4抑制劑）覆轍的風(fēng)險。禮來/BI危機中求生存，把CV安全性試驗改成CV收益試驗。這在當(dāng)時是個大膽的決策，因為當(dāng)時最當(dāng)紅的PPARg激動劑正鬧CV緋聞、此前尚未有任何降糖藥有CV收益。

但2015年EMPA-REG的四期臨床試驗顯示使用3年Jardiance可以降低38%的心臟病死亡率，32%全因死亡率，令Jardiance成為第一個顯示心血管收益的降糖藥物、也彎道超車成為SGLT2家族老大，銷售超出大哥二哥。這個試驗也顯示CV收益主要來自心衰，而這個慢性大眾病制藥界多年眾里尋她千百度、但多次牟然回首也沒看到燈火闌珊處。大型試驗的患者數(shù)據(jù)比小鼠基因敲除要可靠很多，F(xiàn)arxiga今年已經(jīng)獲得心衰適應(yīng)癥、Jardiance根據(jù)今天這個試驗結(jié)果也會獲得這個標(biāo)簽。CKD也是一個非常巨大人群，也是多年沒有什么新藥。SGLT2抑制劑同時獲得三個大病種標(biāo)簽史上罕見，到現(xiàn)在制藥界也不知這個大餡餅是怎么砸到自己腦袋上的。如上所述，這些收益與降糖關(guān)系不大、非糖尿病患者甚至收益更大。而且療效出現(xiàn)速度很快、也與通過降糖間接影響CV不太一致。

這些疾病雖然潛在市場巨大，但說服醫(yī)生和患者使用并非易事。新藥的市場推廣并非酒好不怕巷子深，尤其是常見大眾病市場的建立需要非常艱苦的努力。當(dāng)年他汀市場的建立可以算是一個典范，一個幾乎沒有任何癥狀的疾病（高血脂）能得到廣大患者認(rèn)同是個需要控制的風(fēng)險得益于默沙東的開創(chuàng)性大型預(yù)后試驗（4S試驗）和輝瑞后來的“know your numbers”推廣，說圣作賢述有點夸張、但確實經(jīng)典。有人一提起市場推廣就認(rèn)為是忽悠，實際上專業(yè)的推廣需要設(shè)計嚴(yán)格、有創(chuàng)新性的科學(xué)研究支持。他汀對很多患者來說收益大于風(fēng)險，前幾年行業(yè)組織的推薦認(rèn)為全球大于10億人口可以從中受益。如果沒有默沙東的科學(xué)推廣損失的還是患者。準(zhǔn)確評價風(fēng)險與收益、并讓醫(yī)生和患者認(rèn)同是個技術(shù)活，即使麻疹疫苗到現(xiàn)在還有很多人質(zhì)疑風(fēng)險大于收益。

前幾天我們講過適應(yīng)癥遷躍的提法，已知機理、已有藥物都還有很多價值可以被進(jìn)一步挖掘，只是我們的評價技術(shù)尚不成熟。現(xiàn)在的技術(shù)不僅很難從糖尿病跳到這兩個相對高難適應(yīng)癥、這主要是運氣，即使從肺癌到肝癌的路途都不平坦。心衰、CKD療效似乎與降糖無關(guān)、甚至可能與SGLT2無關(guān)，因為SGLT2抑制劑化學(xué)結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜、按理說選擇性應(yīng)該不錯。新機理、新結(jié)構(gòu)類型固然是個重要前沿，但SGLT2抑制劑如此出人意料的多才多藝也再度說明了其貌不揚的已有藥物也可能是掃地僧。

【新聞事件】：今天丹麥藥廠諾和諾德宣布將以7.25億美元收購美國私營藥廠Corvidia，如果一切順利其股東最多可能獲得21億美元收益。Corvidia的核心資產(chǎn)是長效全人源化IL-6抗體ziltivekimab，正在CKD患者的二期臨床試驗中、用于降低心血管事件。Corvidia還有一個ApoC藥物COR-003在臨床前，用于降低甘油三酯。Corvidia成立于2015年，此前獲得總額8600萬美元的A、B輪融資。

【藥源解析】：諾和諾德是個傳統(tǒng)糖尿病企業(yè)，一直靠換代胰島素長盛不衰。但幾年前宣布停止胰島素的微量創(chuàng)新而開始新產(chǎn)品開發(fā)，最主要成就是GLP激動劑系列產(chǎn)品。GLP激動劑是除了SGLT2抑制劑外唯一顯示心血管收益的降糖藥，但遺憾的是這個CV收益機制不明、所以也難以繼續(xù)優(yōu)化。另一個主要方向血友病進(jìn)展不順利，今年三月concizumab因安全性問題停止了三個中晚期臨床試驗。他們也有一個F8因子模擬雙特異抗體Mim8在臨床前，遠(yuǎn)落后于羅氏已經(jīng)上市的Hemlibra。

和很多慢性病一樣CKD、心血管疾病也有免疫異常的病理成分，控制炎癥被認(rèn)為是控制血壓、血脂之外的第三個支柱。幾年前諾華曾經(jīng)做過一個IL-1b抗體Canakinumab的萬人試驗CANTOS，雖然顯著降低有炎癥心血管患者的死亡率但因為安全性疑問標(biāo)簽擴展被FDA拒絕。CANTOS主要負(fù)責(zé)人、哈佛大學(xué)Ridker教授認(rèn)為雖然阻斷IL-1b顯示療效，但I(xiàn)L-6才是罪魁禍?zhǔn)住L-6是細(xì)胞因子風(fēng)暴的主要成分，IL-6、IL-6受體抗體都已經(jīng)批準(zhǔn)用于與細(xì)胞因子風(fēng)暴有關(guān)的罕見疾病如CAR-T的CRS和HLH導(dǎo)致的兒童關(guān)節(jié)炎。今年的新冠感染也有部分重癥患者IL-1、IL-6嚴(yán)重超標(biāo)，所以IL-6抗體也在新冠的臨床試驗中。Corvidia認(rèn)為Zilti是活性最好的IL-6抗體，所以最有希望有足夠安全窗口。

IL-1、IL-6都是免疫應(yīng)答的主要細(xì)胞因子，抑制其活性牽一發(fā)而動全身。這些細(xì)胞因子雖然可能參與了很多疾病的發(fā)生，但阻斷藥物要找到足夠窗口的適應(yīng)癥需要非常復(fù)雜的評價、遴選機制。這可能是已有抗體藥物只在沒有標(biāo)準(zhǔn)療法的罕見病獲得批準(zhǔn)的原因，也是其它類似機理如NLRP3抑制劑開發(fā)要面臨的問題。Canakinumab在痛風(fēng)、心血管疾病都顯示不錯療效，但不足以平衡副作用、所以尚無這些常見病標(biāo)簽，Zilti要面臨同樣挑戰(zhàn)。幾年前諾華為Canakinumab造勢提出大眾病專科化，把常見病分割成對不同療法敏感度不同的亞型，這可能會令諾華早年提出的基于通路的藥物發(fā)現(xiàn)模式更現(xiàn)實。這個模式說一個機理先從治療窗口較大的罕見病開始，然后向有同樣通路異常的大眾病擴展。

Zilti活性到底比已有同類藥物好多少可能不是最重要問題，現(xiàn)在已有藥物因為專利問題繼續(xù)擴展適應(yīng)癥的動力在逐年下降。一個機理、尤其是調(diào)控主要生物通路上的野生蛋白活性藥物的全部治療用途通常要很長時間才能搞清楚，可能遠(yuǎn)長于藥品專利期限，這令對已有藥物微調(diào)的me-too藥物有了專利上的優(yōu)勢。比如小分子藥王Revlimid是反應(yīng)停的簡單類似物，2017年最佳上市藥物Ocrevus是人源化的美羅華。生物研究的新進(jìn)展令這些老機理藥物有了全新用途，也為微調(diào)已知分子骨架提供一個市場空間。

【新聞事件】： 今天美國生物技術(shù)公司MyoKardia宣布其肌凝蛋白抑制劑mavacamten（Myk-461）在一個叫做EXPLORER的三期臨床達(dá)到一級終點和所有二級終點。這個試驗招募251位肥厚性心肌癥（HCM）病人，一級終點是30周攝氧量和疾病分級組成的復(fù)合終點。結(jié)果mavacamten顯著優(yōu)于安慰劑，65%用藥組患者改善至少一級、是安慰劑組的兩倍。左心室流出道（LVOT）梯度、患者自報生活質(zhì)量等二級終點mavacamten也顯著優(yōu)于對照組。今天MYOK上揚55%,市值達(dá)到44億美元。和上次二期臨床成功立即出售3.5億股票類似，今天MYOK宣布將出售4.5億美元股票來支持尚在早期開發(fā)階段的相關(guān)藥物。

【藥源解析】：HCM是一種相對常見的遺傳疾病，發(fā)病率為500分之一。這個病可能非常嚴(yán)重、是年輕人急性心肌梗死的主要誘因，所以盡管COVID肆虐這個藥物臨床患者幾乎沒有流失。一個著名的患者是NBA球星Reggie Lewis，在一次訓(xùn)練中因HCM死亡。這些病人通常是因為肌凝蛋白變異造成心肌無法正常放松，導(dǎo)致心輸出量超過正常值，最終導(dǎo)致心臟肥大和纖維化。MYOK成立于2012年，2014年與賽諾菲合作、共獲得其2.3億美元資助。三年前mavacamten在一個叫做PIONEER-HCM的二期臨床完成概念驗證，但去年賽諾菲因為戰(zhàn)略方向改變退出了這個合作、令很多人懷疑是mavacamten遇到了麻煩。

HCM是因為肌凝蛋白變異造成，現(xiàn)在已知有300多種變異。肌凝蛋白是個ATP水解酶，通過水解ATP將化學(xué)能轉(zhuǎn)化為機械能、為心肌提供動力來源。Mavacamten是一個通過細(xì)胞篩選發(fā)現(xiàn)肌凝蛋白別構(gòu)調(diào)控劑，雖然化學(xué)結(jié)構(gòu)非常簡單、但也能模糊看到ATP的影子。Mavacamten減慢磷酸水解速度、降低肌凝蛋白與肌動蛋白結(jié)合時間，從而降低心肌收縮。ATP水解酶雖然也以ATP為底物，但作為藥靶遠(yuǎn)不如另一類以ATP為底物的激酶產(chǎn)出高。一是這類酶的構(gòu)效關(guān)系研究不如激酶充分，已有化合物的毒性都較大。另外有些ATP水解酶表達(dá)量非常高，即使藥物活性非常高也需要很高藥物濃度才能徹底抑制酶活性。過去10年一個比較有名的ATP水解酶p97就是這個情況，雖然有些化合物結(jié)合力很強但仍需較高劑量、令治療窗口縮小。Cleave現(xiàn)在有一個產(chǎn)品在早期臨床開發(fā)中。

所以雖然HCM的致病靶點比較清楚，但Mavacamten這樣簡單化合物是否在合理劑量下能有效抑制肌凝蛋白、可靠將抑制活性轉(zhuǎn)化為臨床改善的不確定性比首創(chuàng)激酶抑制劑要高不少，更不用說me-too激酶抑制劑了。這種高風(fēng)險創(chuàng)新雖然失敗率更高，但如果成功會開辟一個新領(lǐng)域、很有價值。除了Mavacamten這樣的肌凝蛋白抑制劑，肌凝蛋白激動劑可能增加其收縮功能而在其它疾病如心衰治療有一定用途。Cytokinetics有一個肌凝蛋白激動劑Omecamtiv mecarbil在臨床開發(fā)中，MYOK自己也有幾個早期類似藥物。除了這些馬上可以想到的新用途，這些新機理還可能以后發(fā)現(xiàn)有意想不到的用途。今天Oyster Point把輝瑞的一個專利過期戒煙藥物用在干眼病治療也顯示一定潛力，而富馬酸二甲酯曾是一個皮炎藥物。MYOK這種創(chuàng)新是制藥業(yè)長盛不衰的原動力，需要點贊。