搖搖晃晃的2022終于成為歷史，在新冠肆虐、生物制藥下行周期的雙重壓力下制藥工業(yè)經(jīng)歷了不平凡的一年。2022年FDA共批準36款新藥和1款診斷試劑，新藥包括17款小分子和19款生物大分子藥物、其中21款為首創(chuàng)藥物。多個領域出現(xiàn)重要突破，有些新技術(shù)得到概念驗證。藥物研發(fā)工具箱日益豐富，不僅橫向覆蓋從小分子、抗體、ADC、雙抗、基因療法、細胞療法的多種治療板塊，而且藥物作用機制也向縱深發(fā)展。比如今年先后上市了首款小分子核藥偶聯(lián)藥物Pluvicto、首款偽激酶抑制劑Sotyktu、首款激酶激活劑Mitapivat、首款TCR雙抗Kimmtrak等。

小分子：

Sotyktu成為第一個上市偽激酶抑制劑、也是第一個氘代首創(chuàng)藥物。作為別構(gòu)抑制的一個特殊情況，偽激酶抑制劑突破了選擇性限制、為激酶抑制劑在腫瘤以外大眾常見疾病治療中爭得一席之地。曾幾何時，激酶抑制劑因為選擇性問題只能用在腫瘤這樣致命疾病治療。Tyk2抑制劑憑借口服優(yōu)勢大舉入侵競爭高度激烈銀屑病治療，除了Sotyktu、武田以40億美元首付加20億美元里程金收購Nimbus子公司Nimbus Lakshmi，獲得其Tyk2抑制劑NDI-034858。

組合療法今年收成不錯。老藥組合Relyvrio在兩個少年獵藥人組合領導下通過AA通道上市成為少數(shù)漸凍癥（ALS）新藥， NMDA受體拮抗劑右美沙芬與安非他酮的緩釋復方組合Auvelity則上市用于治療成人重癥抑郁，成為首款口服治療抑郁的NMDA受體拮抗劑。另有一款外周膽堿受體拮抗劑曲司氯銨消除蕈毒膽堿受體M1/M4雙激動劑xanomeline組合KarXT在精分三期臨床意外成功。今年開放后民眾瘋搶的Paxlovid也是一個組合療法。一個好漢三個幫，無論療效不足還是副作用有余都可以通過好的合作伙伴彌補。

NASH是少數(shù)沒有任何標準療法的常見大眾病，今年甲狀腺beta受體激動劑Resmetirom在晚期臨床試驗中同時改善脂肪肝和纖維化，有望稱為NASH這個沉默殺手的首款藥物。另一個類似藥物VK2809也在二期臨床顯示一定前景。肌凝蛋白抑制劑Camzyos成為首款治療HCM的小分子藥物，由我國科學家驅(qū)動的本維莫德乳膏VTAMA批準用于局部成人斑塊狀銀屑病的治療、這是一個里程碑。

小分子一個比較重要的挫敗是Kras抑制劑。Lumakras在三期臨床錯過關(guān)鍵的二級終點OS，令這個優(yōu)質(zhì)靶點的治療價值打了一定折扣。這也間接影響了同類藥物Krazati，與化療比較的二線肺癌三期臨床改為PFS、OS雙終點、一線與K藥的對決也令投資人擔憂。

生物大分子：

今年最重要的進展應該算是HER2 ADC藥物Enhertu在HER2低表達乳腺癌患者的驚人療效。雖然這表明ADC的設計可能比大家經(jīng)常見到的簡單卡通復雜很多，但機制只是降低風險的一個策略、療效是最終的價值所在。Enhertu在HER2無表達腫瘤也有相當不錯應答，另一個Trop2 ADC藥物Trodelvy應答率也與Trop2表達水平無關(guān)。據(jù)統(tǒng)計現(xiàn)在進入臨床的40幾個ADC藥物并沒有降低化療彈頭的最高耐受劑量，ADC的整個設計理念可能需要更新。

禮來的GLP/GIP受體雙激動劑Mounjaro (tirzepatide)在一個減肥三期臨床比安慰劑平均多降低20%體重，這個記錄類似博爾特9.58秒的百米記錄。因為能量儲存對于生物生存的重要作用，安全減低10%體重都很困難、15%被認為是天花板，所以tirzepatide是個重要突破。TCR雙抗療法Kimmtrak上市用于治療HLA-A*02:01陽性晚期葡萄膜黑色素瘤治療，成為首款基于TCR的藥物。

在多個粉狀蛋白抗體和小分子藥物失敗多個三期臨床后，一個作用機制獨特的粉狀蛋白抗體Lecanemab終于在一個叫做CLARITY AD的三期臨床達到一級終點和主要二級終點。盡管療效不是很突出、但療效信號明確；盡管時有患者死亡報道，但臨床試驗中用藥組與對照組死亡人數(shù)均衡。與精準療法如NTRK抑制劑根據(jù)生物標記尋找少數(shù)含有變異基因人群不同，靶向粉狀蛋白這種野生蛋白的藥物依靠多次臨床試驗試錯尋找合適的抗體和應答人群。只有對高度創(chuàng)新有強烈支付意愿的市場才能支撐這樣昂貴的創(chuàng)新。

抗體領域的最大挫敗當屬百健的另一個粉狀蛋白抗體Aduhelm。因為療效存疑、定價激進，Adu受到醫(yī)生和支付部門圍攻、第一季度銷售僅為280萬美元。在老年醫(yī)保的KO重擊后這個藥物停止了美國市場推廣、撤回其它主要市場的上市申請。最近國會調(diào)查揭露Adu上市申請與FDA的溝通存在大量違規(guī)行為，最后有什么處罰還不清楚。

另一個備受關(guān)注但沒有什么利好消息的靶點是TIGIT。羅氏的tiragolumab 與PD-L1抗體Tecentriq在至關(guān)重要的NSCLC三期臨床中未能比單獨使用T藥延長PFS、錯過試驗的一個主要終點，這個組合在SCLC的SKYSCRAPER-02試驗也被對照組逼平。吉利德的Domvanalimab與PD-L1抗體組合也比PD-L1抗體改進有限、遠低于市場預期。

新治療板塊:

mRNA: 默沙東宣布以2.5億美元獲得莫德納（MRNA）惡黑腫瘤疫苗mRNA-4157的合作開發(fā)權(quán)，這個產(chǎn)品與K藥組合在一個三四期惡黑二期臨床中比K藥自己顯著延長OS、但因為統(tǒng)計分析細節(jié)引起一些爭議。

基因療法：FDA批準了血友病基因療法Hemgenix ，用于B型血友病治療。基因改造細胞療法Zynteglo 上市用于需要輸血的成人和兒童地中海貧血癥患者的治療，改療法定價280萬美元、成為當今最貴藥物之一。

藥監(jiān)、支付：

FDA準備年底推出一個鼓勵腫瘤早期治療藥物加速審批的新計劃、叫做Project FrontRunner，鼓勵用隨機對照試驗的非生存數(shù)據(jù)（即所謂的代替終點、surrogate endpoints）上市申請，這對早期腫瘤藥物開發(fā)是個利好消息。但FDA對于依靠應答率上市的晚期腫瘤藥物卻變得更加嚴厲，多個AA晚期腫瘤藥物撤市。中國產(chǎn)品進入美國也受到嚴格審查，不僅多個產(chǎn)品出海受阻、準備開辟廉價me-too藥物研發(fā)模式的EQRx也市值跌至現(xiàn)金以下。

美國通過通脹縮減法案（IRA），首次允許美國老年醫(yī)保自2026年起限制10款價格最高處方藥的價格，小分子藥物上市9年、生物藥上市13年以后將面臨限價壓力。支付是創(chuàng)新的根本動力，如果這個法案以后繼續(xù)擴大化會嚴重影響醫(yī)藥創(chuàng)新。

2022年新冠仍然是制藥工業(yè)的工作重點。因為CoV2變異速度較快，針對新型變異的二價疫苗已經(jīng)開始臨床。因為變異多數(shù)抗體藥物已經(jīng)失效，廠家的大量投入也因此隨風而去。小分子藥物成為新冠抗病毒主力軍，尤其是中國開放后Paxlovid和Molnupiravir都是一藥難求、草野望之如時雨。新冠藥物疫苗和藥物創(chuàng)紀錄開發(fā)速度是現(xiàn)代制藥工業(yè)裝備日益精良的結(jié)果，正是我們現(xiàn)在的多種技術(shù)（小分子、抗體、mRNA、各種疫苗技術(shù)）選擇和深厚知識積累保證了人類對健康危機的快速有力應對、也集中展示了生物技術(shù)領域投入的巨大社會價值。

【新聞事件】：今天FDA批準了施貴寶的Tyk2別構(gòu)抑制劑Sotyktu用于治療中重度銀屑病，成為10年來首款口服銀屑病藥物。這個批準是根據(jù)兩個分別叫做POETYK PSO-1和POETYK PSO-2的三期臨床結(jié)果，Sotyktu不僅擊敗安慰劑、也優(yōu)于另一個口服藥物、PDE4抑制劑Oteza，分別達到一級、二級終點。用藥16周PASI 75比例分別為58%、13%、和35%。Sotyktu耐受性良好，在三期臨床退組率低于安慰劑和Oteza、今天的批準也沒有JAK家族抑制劑的黑框警告。

【藥源解析】：銀屑病是個常見大眾病，全球估計有一億患者。除了口服藥物還有幾個注射抗體藥物如TNF、IL12 、IL17、IL23抗體，療效非常好。另外今年5月FDA還批準了Roivant Sciences旗下Dermavant Sciences的本維莫德乳膏（tapinarof, 商品名VTAMA? )用于中輕度患者的局部外敷藥物，這個產(chǎn)品中國權(quán)益被冠昊獲得、2019年在中國已經(jīng)上市。銀屑病這種慢性病患者還是口服藥物依從性更好，小分子口服藥物此前是安進PDE4抑制劑Otezla的天下。Otezla本來是新基的主打產(chǎn)品，新基被施貴寶740億美元收購之后因為該產(chǎn)品與當時尚未上市的Sotyktu可能形成口服銀屑病市場壟斷而被迫拍賣、后被安進以130億美元收編。

【新聞事件】：5月24日， FDA批準了Roivant Sciences旗下Dermavant Sciences的本維莫德乳膏（tapinarof, 商品名VTAMA? )用于局部成人斑塊狀銀屑病的治療。在兩個注冊三期臨床試驗中本維莫德顯著改善PGA分值，用藥12周36-40%用藥組患者基本清除銀屑、安慰劑組只有6%患者銀屑清除，間歇用藥療效可以維持療效52周。這個產(chǎn)品已經(jīng)在中國上市，是繼青蒿素、砒霜后第三個先在中國上市然后登陸美國市場的原創(chuàng)藥物，也是美國市場25年來第一個全新機理外敷銀屑病藥物。

【藥源解析】：本維莫德（又名Benvitimod ）是一個白藜蘆醇類似物、是一個細菌代謝產(chǎn)物，最早是加拿大一家公司研發(fā)。其中國權(quán)益被冠昊獲得、2019年在中國已經(jīng)上市。中國以外權(quán)益則被葛蘭素旗下Stiefel獲得，后來以2億首付、總額3.3億賣給Dermavant。Stiefel號稱本維莫德是AhR受體調(diào)控劑，而冠昊則說這是一個激酶抑制劑。從化學結(jié)構(gòu)看這個化合物正構(gòu)抑制激酶的可能性較小，但每條通路上都有一些激酶，上游其它蛋白活性受到影響都可能間接影響激酶活性。這是個完全依靠細胞、動物表型而開發(fā)成功的藥物，機理是表型發(fā)現(xiàn)后的破案推理。

本維莫德按照藥物化學的主流觀點是個問題成堆的化合物。可以預測這個化合物水溶性很差，兩個酚羥基很容易被二級代謝衍生成水溶性磺酸或磷酸鹽，加上高脂溶性這個化合物肝清除率也不會很低，總的來說難以作為系統(tǒng)藥物使用。但是藥物分子本來就是隱藏在正態(tài)分布長尾巴里的罕見物種，很多符合成藥性規(guī)則的分子只是缺點我們還認識不到、并非優(yōu)點一定多于本維莫德這樣的化合物。另外一個方面是即使有缺點的分子也是可以找到應用場景的，不能系統(tǒng)給藥的還可以局部給藥。事實上局部疾病可能更適合局部療法，因為這是降低系統(tǒng)毒性的最直接解決辦法。當然在銀屑病這個超級擁擠的市場分一杯羹也是有難度的，IL17、IL23抗體的療效超出本維莫德的活性。小分子藥物是安進PDE4抑制劑Otezla的天下、療效與本維莫德差不多，TYK2抑制劑也效果非常不錯。

此前的青蒿素和砒霜是借助了國外藥廠的幫助才開發(fā)成國際認可新藥的，但本維莫德似乎最關(guān)鍵的數(shù)據(jù)積累是來自陳庚輝博士和冠昊的信念和堅持。現(xiàn)在中國生物制藥行業(yè)正在進行深刻反思、尋找可持續(xù)發(fā)展路徑，本維莫德提供了一個寶貴成功案例。創(chuàng)新藥是個高度復雜的活動，有些障礙顯而易見、有些則不是很明顯。如Coolidge所言，天分、知識、經(jīng)驗這些大家高度認同的因素雖然很重要但有時并非決定因素，唐僧一樣的執(zhí)著和信念對于結(jié)果很難預測的新藥開發(fā)可能更為重要。中國生物技術(shù)公司與世界的差距已經(jīng)非常有限，進一步追趕技術(shù)當然沒壞處、但這不一定是我們的主要差距。如果說美國企業(yè)是鴨蛋、中國企業(yè)已經(jīng)是雞蛋水平，雞蛋鴨蛋撞人體生物學這塊石頭的成功率所差無幾，沒必要非去撞成功的鴨蛋做me-better。我們真正需要的是敢為天下先的勇氣和唐僧那樣的意志品質(zhì)。

2021年是生物制藥相對慘淡的一年，除了新冠之外改變標準療法的重要進展有限。雖然新藥研發(fā)在微觀層面以不可預測聞名，但在宏觀層面因為人的本性難移、支持新藥創(chuàng)新的強大動力相對穩(wěn)定所以還是有規(guī)律可循。新藥開發(fā)主戰(zhàn)場你唱吧來我登場，一旦某個黑天鵝如PD-1藥物出現(xiàn)自然會吸引很多廠家去重復這些難以復制的成功，失望在中位回歸強大引力下不可避免。而當粉狀蛋白這樣無底洞機理終于失去新引力后也會解放生產(chǎn)力到更多樣、更具前景的新機理探索中，增加下一輪極端個例出現(xiàn)的機會。

新藥發(fā)現(xiàn)的周期波動并非空中樓閣，健康是剛需、真正解決未滿足醫(yī)療需求的新藥總是需要的。資本和技術(shù)支持也比歷史上任何時候都更強力，現(xiàn)在剩余財富前所未有、從DNA到蛋白代謝產(chǎn)物的生命全程都可以用藥物調(diào)控。所以盡管傳統(tǒng)技術(shù)可及的低懸果實越來越少，但新藥創(chuàng)新無論推力和吸引力都前所未有。如某位哲人所說“If you watch close, history does nothing but repeat itself”，這也令預測生物制藥有了一定根據(jù)。閑話少說，這是2022年10個主要預測：

1. 阿爾茨海默新機理藥物出現(xiàn)突破性進展。
Aduhelm被歐洲、日本藥監(jiān)否決，在美國銷售慘淡或許終于能說服廠家放棄粉狀蛋白假說。因為其它假說包括Tau都沒有粉狀蛋白假說這樣統(tǒng)治地位、難以取而代之吸引大部分資本，所以AD將出現(xiàn)諸侯爭霸局面。更多新機理將會獲得上場機會，增加意外突破出現(xiàn)可能性。

2. 輝瑞有一次超過500億美元的收購。
無論公開怎么說，但輝瑞對并購是有情結(jié)的。新冠疫苗和Paxlvoid的巨額收入加上多個產(chǎn)品未來幾年內(nèi)面臨專利到期威脅會促使輝瑞收購一個較大型藥廠，而這些藥廠在2021年惡劣環(huán)境下市值縮水不少也增加了吸引力。如福泰、再生元都有可能。

3. TIGIT 抗體三期臨床數(shù)據(jù)不佳
羅氏的tiragolumab今年將有3-4個臨床試驗會有數(shù)據(jù)出爐，但PD-L1高表達一線肺癌的三期臨床SKYSCRAPER01最為關(guān)鍵。如果這個臨床失敗tiragolumab在PD-L1低表達人群和其它適應癥前景會變得非常暗淡，即使成功因為對照為T藥、而非SOC所以除非HR非常顯著也不一定能馬上稱王稱霸。Tiragolumab無單方活性、與T藥組合還得靠PD-L1高表達人群拉動療效，對照組表現(xiàn)不佳可能是表觀療效不錯的原因。類似的PD-1曾敏新機理TGFb雙抗M7824雖然應答率很高但最后對照試驗中被逼平，加上IO新機理本來就成功率較低令TIGIT出線機會渺茫。

4. 細胞療法在實體瘤出現(xiàn)突破
免疫殺傷細胞是最冷的殺手、一旦有了正確引導會威力無窮。CAR-T在血液腫瘤成功的巨大新引力會吸引各種技術(shù)前赴后繼，TCR 、NK、gama-delta-T其中一個今年可能撕開實體瘤防線。

5. 非肝RNAi療法顯示早期療效
RNAi已經(jīng)在肝靶向疾病治療中成為一路不可忽視的力量，無論先驅(qū)企業(yè)還是整個制藥界都有極大動力把這個強大療發(fā)推廣到肝外靶點。現(xiàn)在的偶聯(lián)靶向遞送技術(shù)已經(jīng)令眼、肺組織的相對選擇性遞送成為可能。

6. 基因療法、基因編輯繼續(xù)強勁勢頭
盡管去年基因療法遭遇多處路障，但一針治愈仍然是疾病治療的終極愿景。即便手術(shù)這樣大傷元氣的療法因為治療時間短、療效持久還是很多疾病的首選療法，基因療法、基因編輯類似化學手術(shù)。另外cool factor也不可忽視，科學家也是人、這種類似科幻的神奇技術(shù)即使應用場景有限也會吸引很多創(chuàng)業(yè)者和投資人。

7. AI號稱發(fā)現(xiàn)新藥
新藥發(fā)現(xiàn)與帶領球隊贏得超級碗類似，就是Vince Lombardi也難以設計一個AI系統(tǒng)重復他的成績。但也和贏得超級碗類似新藥發(fā)現(xiàn)很多時候分不清是什么因素導致成功，所以如果你想把有AI參與項目的成功說成是AI的主要功勞外人也很難有什么理由質(zhì)疑。

8. ADC、mRNA在新適應癥面臨爬坡
Enhertu、新冠mRNA疫苗更可能是各自領域的黑天鵝事件，而非這些技術(shù)的平均水平。Enhertu在HER2陰性乳腺癌的較高響應率和mRNA流感疫苗的相對平庸數(shù)據(jù)說明者兩個產(chǎn)品的成功后面還有其它無名英雄的默默支持，僅僅根據(jù)第一原理設計還是遠遠不夠。

9. 常見大眾病重新受到重視
新冠藥物和疫苗的成功提醒制藥業(yè)體量還是藥品成功的一個關(guān)鍵因素。專科病尤其是腫瘤和罕見病過去十幾年也獲得了足夠支持、現(xiàn)在已經(jīng)出現(xiàn)一些厭戰(zhàn)情緒。而常見大眾病如代謝病、中樞神經(jīng)疾病、心腦血管疾病還有大量未滿足醫(yī)療需求，所以廠家會重新計算。

10. 新冠燃料耗盡、變成普通感冒。
作為一位藥物化學工作者我知道任何結(jié)構(gòu)類型實現(xiàn)某種功能的分子改造都是有極限的，病毒變異本質(zhì)上是分子結(jié)構(gòu)改造、可生存的變異也是有限的。SARS-CoV2已經(jīng)感染3億人，在人作為宿主的變異機會超過其它任何病毒、現(xiàn)在已經(jīng)黔驢技窮。加上易感人群也在迅速減少、新療法的不斷出現(xiàn)都令新冠傳播和復制更加困難，出現(xiàn)更具傳染性毒株的可能性越來越小。

今年年初我們曾做出2021年的10大預測，現(xiàn)在年底了來回顧一下當初的預測有多少實現(xiàn)了、有哪些完全離譜。這些所謂預測有些是根據(jù)大趨勢對相關(guān)技術(shù)的推測、有些是警惕過度樂觀對風險的忽視、有些則是一廂情愿的期待。預測正確與否并非目的，更多的是為讀者提供一些值得關(guān)注和思考的問題。

1. NASH繼續(xù)低迷，AD、PD濤聲依舊
? NASH領頭羊ICPT今年下滑37%，整個領域無重要突破。AD在Adu上市后多個粉狀蛋白抗體開始上市申請，但這可能是虛假的繁榮。PD濤聲依舊。

2. Adu被拒，Sotorasib上市
? Adu被EMA拒絕，雖然FDA批準、但引起巨大爭議。Sotorasib今年5月上市。

3. Lag-3取代Tigit成為PD-1首選組合伙伴，HPK成為小分子熱門靶點
? Lag-3成為少數(shù)三期臨床成功的新型IO藥物、勢頭上超過TIGIT，但TIGIT依舊是個熱門靶點。幾個HPK抑制劑進入臨床加固了小分子IO領頭羊的地位。

4. 局部給藥、系統(tǒng)起效的新型免疫療法出示陽性臨床數(shù)據(jù)
? 局部療法腫瘤治療場獲得一線HCC突破性藥物地位、四期NSCLC的一個三期臨床從530人縮小到270人。局部放療與PD-1藥物聯(lián)用NSCLC二期臨床薈萃分析證明放療延長了PD-1藥物的生存時間。

5. PROTAC發(fā)現(xiàn)E3相關(guān)毒性
? 沒有發(fā)生，現(xiàn)在E3相關(guān)毒性還是個理論上的擔心。但象CRBN這樣E3調(diào)控的蛋白多種多樣，離開天然區(qū)域或錯誤激活都可能引起毒副作用。

6. TCR2、Fate、或Allogene被收購
? 沒有發(fā)生。TCR技術(shù)還在爬坡、iPSC技術(shù)和NK細胞療法卻更加成熟，但大藥廠還在觀望。羅氏1.5億首付聯(lián)手Adaptimmune、輝瑞繼續(xù)持有25%的 Allogene股權(quán)，但今年沒有大型細胞療法企業(yè)收購。

7. 小規(guī)模爆發(fā)超級耐藥菌感染
? 謝天謝地超級耐藥細菌沒有發(fā)生，但超級耐藥真菌C.auris今年在華盛頓和達拉斯的醫(yī)院中再度現(xiàn)身。這個可能性每年都存在，我們越放松警惕、發(fā)生時損失就越大。

8. 人工智能全面進入新藥研發(fā)
? 來勢比預想的還兇猛。

9. 國會討論專利法改革
? 參議員Massie提議恢復first-to-invent體系，但沒有認真的國會討論。專利法直接決定創(chuàng)新環(huán)境，但因為太小眾與選票關(guān)系較小。Welcome to the real world。

10. 美國醫(yī)保參與個別藥物如胰島素定價
? 參議院投票通過H.R-5376號法案，規(guī)定糖尿病患者每月胰島素花費不得超過35美元。

【新聞事件】：今天輝瑞宣布將以每股100美元、總值67億現(xiàn)金收購Arena Pharmaceutical的全部流通股，溢價超過昨天收盤價的100%。ARNA最值錢的產(chǎn)品是S1P受體調(diào)控劑etrasimod，目前在多個自身免疫疾病的二三期臨床研究階段、包括潰瘍性結(jié)腸炎（UC）和克羅恩氏癥，另有兩個心血管疾病臨床資產(chǎn)temanogrel和APD418。如果FTC因為壟斷擔心終止這個收購ARNA將獲得3.5億美元賠償。

【藥源解析】：ARNA是個老牌生物技術(shù)公司、曾經(jīng)以GPCR為核心技術(shù)平臺。GPCR曾經(jīng)是最主流的藥靶，2000年統(tǒng)計當時上市藥物中有一半是GPCR配體。那時候也是慢性病藥物主宰江湖的時代，而肥胖作為很多慢性病的主要風險是一個誘人的市場、這還不算非治療性減肥的廣闊市場。ARNA歷盡千辛萬苦上市了一個全新靶點減肥藥、5HT2C激動劑Locarserin(商品名Belviq)，但其平庸療效和不可避免的中樞副作用令這個產(chǎn)品成為不折不扣的雞肋，最后以2300萬賣給了合作伙伴衛(wèi)材。俗話說男怕入錯行，即時你身懷絕技也要找對用武之地。當年從事減肥藥的企業(yè)無不流落街頭、倒是糖尿病藥物GLP1激動劑成為減肥的支柱。

Belviq的失敗令ARNA痛定思痛改變方向，2016年裁員3/4后依靠GPCR藥物發(fā)現(xiàn)的深厚功力進入專科病病領域。過去5年成功轉(zhuǎn)型，今天被高價收購完成華麗轉(zhuǎn)身。S1P是一類與炎癥高度相關(guān)的GPCR，已有多個亞型選擇性不同的藥物上市，其中由Receptos開發(fā)、后被新基和施貴寶先后收購的Ozanimod是最主要競爭對手。Ozanimod已經(jīng)上市用于RRMS和UC，是個S1P1和S1P5調(diào)控劑。而etrasimod除了這兩個亞型受體還有S1P5部分激動劑活性，輝瑞認為這是一個區(qū)分點。但沒有人能從體外選擇性差異預測臨床療效，這個區(qū)分只是理論上的。S1P不同亞型的復雜藥理學令這個賽道充滿不確定性，Receptos被收購6年之后ARNA還值67億美元說明這個領域還有很多事情沒搞清楚。靶點功能相對清楚的激酶領域鮮有這樣的機會。

輝瑞是制藥界有名的購物狂，最近雖然宣布放棄高消費但新冠疫苗和即將上市的小分子新冠藥物Paxlovid讓輝瑞支付部余額劇增、這種收購不怎么需要算計。輝瑞在自免領域最值得吹噓的是上市了第一個非腫瘤適應癥的激酶抑制劑、JAK抑制劑Xeljanz，成為第一個口服抗TNF通路藥物。但要重復Xeljanz成功對誰都不容易，趁著手頭寬裕賣點晚期資產(chǎn)以備不時之需無可非議。今天還有多個資產(chǎn)轉(zhuǎn)手，包括齊魯收購ABUS乙肝RNAi藥物中國權(quán)益、百濟與維立志合作開發(fā)Lag3抗體。在產(chǎn)能有余而資產(chǎn)短缺的制藥界，優(yōu)質(zhì)晚期資產(chǎn)會吸引各方資源以實現(xiàn)這些來之不易產(chǎn)品的最大價值。

【新聞事件】：今天阿斯列康宣布FDA批準了其一型IFN（IFNI）受體抗體Saphnelo(通用名anifrolumab-fnia)用于正在使用標準療法的中重度系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者的治療。這個決定是根據(jù)兩個TULIP三期臨床和一個叫做MUSE的二期臨床結(jié)果。Saphnelo緩解多個器官包括皮膚和關(guān)節(jié)癥狀、并降低甾體激素的使用。這是繼2011年葛蘭素Benlysta上市后10年來第一個上市的SLE藥物，也是第一個上市的IFN受體抗體拮抗劑。這個藥物是AZN于2004年從Medarex?收購，現(xiàn)在還有幾個針對不同器官的三期臨床在進行中。

【藥源解析】：SLE是個常見系統(tǒng)性自身免疫疾病，美國據(jù)估計有30-150萬患者。此前過去60年只有葛蘭素的Benlysta一個SLE產(chǎn)品上市、而且效果一般，在一個三期臨床被安慰劑逼平。SLE是個高度異質(zhì)性的疾病大雜燴、機理非常復雜，患者全身多種器官出現(xiàn)自身免疫反應。因為機理復雜所以調(diào)控免疫應答的多個通路的多個節(jié)點都似乎可能有一定幫助，現(xiàn)在的治療策略也是五花八門、基本上有上市藥物的自身免疫機理都有在SLE的臨床。SLE和敗血癥、轉(zhuǎn)移腫瘤等頑疾類似發(fā)病時已經(jīng)亂七八糟、一地雞毛，新藥成功率極低。過去幾年失敗的重要產(chǎn)品包括UCB和百健的CD40L抗體DZP、Xencor的XmAb5871、強生的IL23受體抗體Stelara、和賽諾菲/Ablynx的vobarilizumab。

IFNI是介導免疫應答的重要信號因子，在抗病毒、抗癌領域有重要作用。化學修飾的IFN本身已經(jīng)是上市藥物，很多現(xiàn)在開發(fā)的免疫療法也都與局部促進釋放IFNI有關(guān)，如STING、TLR激動劑，IFNI分泌不足也是重癥新冠患者的一個主要特征。SLE患者通常IFNI水平異常，60-80%的SLE患者IFNI誘導基因（ISG）表達偏高。Saphnelo因阻斷IFNI受體所以可以大范圍抑制這些基因的表達，但IFNI是個功能繁多、見風使舵的信號因子，并不是抑制其功能就能抑制自身免疫反應。Saphnelo的第一個三期臨床TULIP1實際上錯過了主要終點，AZN分析了該試驗結(jié)果在后來的TULIP2設計做出若干重要改動才獲得成功。TULIP1用的臨床終點SRI-4要求部分器官徹底改善，而TULIP2用的BICLA則要求所有器官有部分改善。SRI-4是葛蘭素SLE藥物Benlysta上市用的終點、所以比較容易被FDA接受。BICLA雖然歐洲認為可以作為上市標準，但此前FDA是否接受會這個終點并不明確。

通常FDA批準新機理藥物上市要求兩個三期的陽性結(jié)果，但這個標準似乎有些松動、尤其是缺少標準療法的多發(fā)嚴重疾病。和最近上市的AD藥物Aduhelm一樣，Saphnelo和Benlysta也都分別失敗一個三期臨床。和Aduhelm審批類似，一個二期臨床數(shù)據(jù)也用來打補丁。這些嚴重疾病患者急需即使療效一般的藥物，但因為療效平庸市場滲透通常也比較艱難。Benlysta上市10年剛剛年銷售超過10億美元，而Aduhelm已經(jīng)遭遇多家機構(gòu)拒絕使用或支付的待遇、Saphnelo面臨類似壓力。這些復雜疾病治療必須機理上細分、借鑒腫瘤精準療法各個擊破。多數(shù)近期批準的腫瘤新藥在all-comer中療效會被噪音埋沒，同樣SLE這樣疾病藥物如果想看到明顯療效也要找到類似腫瘤EGFR、ALK變異這樣賊頭明確的部落，否則歷盡千辛萬苦也只能找到雞肋藥物。

【新聞事件】：昨天和今天FDA的關(guān)節(jié)炎和藥物安全部門分別組織專家組討論了輝瑞和禮來的非阿片受體止痛藥、NGF抗體tanezumab用于骨關(guān)節(jié)炎的上市申請，關(guān)鍵問題是風險評估和管理計劃(REMS)不能有效降低關(guān)節(jié)損傷危險。結(jié)果專家組以19票反對、1票支持認為這個藥物風險、尤其是長期用藥風險無法有效控制，支持的一票來自消費者代表。這個一度被認為是止痛領域新獅子王的產(chǎn)品面臨無法上市的窘境。

【藥源解析】: NGF（神經(jīng)生長因子）對神經(jīng)元發(fā)育有重要作用，但在成人的功能相對模糊。NGF的主要受體是激酶受體TRKA，因為需要激酶傳遞信號所以也是個小分子止痛藥熱門靶點。NGF也與功能繁雜、與很多神經(jīng)生長因子關(guān)系曖昧的p75NTK結(jié)合，但結(jié)合力不強。很多炎癥相關(guān)疾病中NGF水平上升，局部注射NGF在人體產(chǎn)生局部痛感、系統(tǒng)注射則產(chǎn)生全身痛感。罕見人體基因變異表明阻斷NGF或其受體TRKA可以終止疼痛信號，對于動物模型非常不可靠的止痛藥來說這是很寶貴的靶點確認數(shù)據(jù)。當時預測這個機制止痛療效廣譜，不僅在OA和糖尿病疼痛前景看好，對慢性背痛、腫瘤疼痛、外傷疼痛也可能有效。僅OA美國就有3000萬患者、其它疼痛市場更是不得了，所以NGF曾是大藥廠追逐的重要止痛靶點。

Tane是第一個進入臨床的NGF抗體，最早由Rinat開發(fā)、后被輝瑞收購。今天專家組討論的是2.5毫克劑量，但早期臨床從2.5到20毫克都用過。高劑量療效確實非常驚人，但很快就發(fā)現(xiàn)有部分患者關(guān)節(jié)快速損傷（RPOA）。當時的假說是患者用藥后療效太好忘了自己的關(guān)節(jié)有病、使用過度造成RPOA。但這個解釋顯然有點過度樂觀，一是發(fā)生RPOA的患者疼痛和功能改善并不比其它患者更明顯、二是有些RPOA發(fā)生在非病變關(guān)節(jié)。2011年Tane因RPOA臨床試驗被FDA叫停，兩年后解禁、禮來以18億美元獲得合作開發(fā)權(quán)。但是這個RPOA副作用一直揮之不去，已經(jīng)在多個臨床、和其它幾個類似藥物上觀測到。比例大體相近，嚴重程度與劑量、用藥時間正相關(guān)，停藥后也可能發(fā)生。這成為NGF抗體的練門，多數(shù)廠家已經(jīng)終止了這類藥物開發(fā)。

NGF最主要教訓是要記住藥物價值的核心是治療窗口、僅有療效是不夠的，門框再高也要注意門檻在哪、這之間有多大空間。早期臨床的高劑量療效確實驚人，以至于大家對小型臨床試驗就已經(jīng)觀測到的嚴重副反應有了不切實際的幻想。后來劑量一降再降、江山喪失殆盡，但ROAP如同幽靈趨之不散。當然如果能發(fā)現(xiàn)可靠規(guī)避ROAP的辦法這個機理還是有起死回生的機會，但這需要很長時間的研究、而Tane已經(jīng)沒有多少專利壽命了。很多藥物雖然一身臭毛病但如果醫(yī)生找到應對方法還是有用武之地的。一個經(jīng)典的例子是抗凝血藥物華法林，這個曾經(jīng)的滅鼠藥和很多藥物有相互作用、PK/PD關(guān)系一塌糊涂。但醫(yī)生經(jīng)過多年的摸索知道怎么用它、廠家開發(fā)新藥都知道要與華法林無相互作用，所以現(xiàn)在這個產(chǎn)品還是用量最大的藥物之一、并且擊敗多種新藥的挑戰(zhàn)。

據(jù)統(tǒng)計輝瑞和禮來已經(jīng)在過去15年進行了大大小小41個臨床試驗，劑量從早期的20毫克降到三期臨床的5毫克、最后申請上市的只有2.5毫克這個劑量。這個劑量下Tane與便宜的老藥NSAID療效并無區(qū)分、有時與安慰劑的區(qū)分都有限。當然NSAID也有自己的問題、如胃腸道不良反應，所以輝瑞本來想退避三舍只申請NSAID不耐受人群。但是即使2.5毫克Tane也增加一倍的關(guān)節(jié)替換手術(shù)風險，而且REMS計劃難以降低這個風險、尤其是在真實世界使用中。美國阿片止痛藥濫用已經(jīng)到了影響人均壽命的程度、市場急需新型止痛藥，兩個巨無霸有頂尖經(jīng)驗、只許成功的信念、釣魚的耐心、和近乎無限的資源，NGF則是個罕見有人體數(shù)據(jù)支持的新靶點。但tane占盡天時地利人和還是難逃八千里路大星頹之厄運，可嘆止痛藥開發(fā)之艱難。

【新聞事件】：美國生物技術(shù)公司Moderna最近在ESMO TAT年會上公布了其IL-12 mRNA腫瘤疫苗MEDI1191的一期臨床結(jié)果。這個臨床招募10位失敗1-2種療法、至少有兩個病灶（一個用于瘤內(nèi)注射、一個用于觀察全身應答）的實體瘤患者，同時使用MEDI1191和PD-L1抗體Durvalumab。結(jié)果10位患者中有兩位（HNSCC、惡黑）出現(xiàn)部分應答，沒有患者發(fā)生三級以上不良反應。

【藥源解析】：去年新冠橫空出世之前腫瘤一直是mRNA技術(shù)的主攻方向，但是和新冠不同腫瘤與免疫系統(tǒng)的博弈要復雜很多、這也是腫瘤疫苗多年進展有限的原因。當然這樣表面上比較不算公平，因為90%的新冠患者不用疫苗就可以戰(zhàn)勝新冠。可能有更多人的免疫系統(tǒng)成功地控制了腫瘤的發(fā)生，需要使用腫瘤疫苗的是少數(shù)擊敗免疫系統(tǒng)的個別腫瘤，可能更接近于新冠的重癥人群。另外MEDI1191是治療性疫苗，在免疫系統(tǒng)已經(jīng)無力翻盤時入場。而新冠疫苗是預防性產(chǎn)品，在病毒尚未成氣候前就參戰(zhàn)、勝率要高很多。

更重要的區(qū)別在于病毒與腫瘤存在本質(zhì)不同。人體免疫系統(tǒng)非常強大、如同核武器，要想殺傷腫瘤細胞易如反掌。但和所有抗癌藥物免疫應答也一樣面臨如何避免殺傷無辜正常細胞的難題，所以如同核武、免疫系統(tǒng)啟動也有多重關(guān)卡。病毒因為是外源異物，所以免疫系統(tǒng)做決定比較容易。但腫瘤疫苗以前是利用自身蛋白，判斷要更困難。蛋白抗原既不能太大也不能太小，太大抗原處理部門效率不高、太小抗原呈現(xiàn)不足。現(xiàn)在所謂的新抗原雖然避免了這個問題但也有自己的難處，主要是難以準確預測哪些變異蛋白的降解片段能在腫瘤細胞表面有所表達，最近一個臨床研究顯示現(xiàn)在預測準確率近乎于零。DNA、RNA疫苗則卡在遞送階段，后面還不知有多少障礙。DC細胞可以在體外事先裝好抗原再回輸給患者，現(xiàn)在已有一個產(chǎn)品Provenge上市用于前列腺癌。但是所有這些技術(shù)都面臨免疫系統(tǒng)的復雜官僚機構(gòu)、要蓋完所有章激活免疫系統(tǒng)每座廟都得拜到，尤其面對已經(jīng)練就免疫抑制的晚期腫瘤通常顧此失彼。

MEDI1191是個瘤內(nèi)給藥的所謂原位疫苗，IL-12在腫瘤組織表達后激活T細胞和呈現(xiàn)抗原的DC細胞。抗原呈現(xiàn)是激活免疫系統(tǒng)一個關(guān)鍵步驟，對這一步和免疫抑制機制重視不夠被認為是以前疫苗失敗的主要原因。現(xiàn)在美國有兩個類似產(chǎn)品在市場上，一個是膀胱內(nèi)給藥的BCG疫苗、一個是瘤內(nèi)給藥的溶瘤病毒T-Vec。目前這個領域創(chuàng)新較為活躍，去年Mount Sinai 的科學家用一個吸引DC細胞的因子Flt3L加上局部放療和TLR激動劑在晚期淋巴瘤患者產(chǎn)生非常好的全身療效，考慮到他們沒有使用系統(tǒng)PD-1藥物這是個了不起的成就。但這還是個年輕的領域，T-Vec與K藥聯(lián)用雖然在一期臨床有43%的完全應答率、但最近在三期臨床因無效提前終止。

腫瘤疫苗如同課堂上在打瞌睡同學邊上故意打呼嚕吸引老師的淘氣學生、令腫瘤更容易被免疫系統(tǒng)識別，與提高識別腫瘤抗原能力的CAR-T相互補充。同樣PD-1藥物也經(jīng)常因為腫瘤太冷無法起效，也可以與疫苗聯(lián)手擴大應答率。腫瘤疫苗利用免疫系統(tǒng)與腫瘤已經(jīng)打的火熱的復雜戰(zhàn)爭，不象化療那樣重建海陸空另開辟戰(zhàn)場。而且如果獲勝可能產(chǎn)生免疫記憶、獲得長期統(tǒng)治權(quán)，所以是個誘人方向。根據(jù)其它疾病疫苗的經(jīng)驗，腫瘤疫苗可能更適合相對簡單、需要長期控制的早期腫瘤，雖然現(xiàn)在的產(chǎn)品都是治療轉(zhuǎn)移疾病。而偶爾一現(xiàn)的晚期腫瘤自身康復和局部放療的遠端效應也說明這是一個理論上可行的策略，只是執(zhí)行更為復雜。

【新聞事件】：今天默沙東宣布將以每股60美元、總值18.5億美元收購自身免疫疾病藥物生物技術(shù)公司Pandion Therapeutics，這個價格是PAND昨天收盤價的1.34倍。PAND的核心資產(chǎn)是選擇性激活Treg的IL-2制劑PT101，在一期臨床增加基線水平3.6倍的Treg。對于CD25高表達Treg活性更強、增殖63倍，但對殺傷性T細胞和NK無顯著影響。PAND的技術(shù)平臺是一個叫做TALON的 融合蛋白平臺。這個設計由三部分組成，包括一個靶向組織的蛋白域、一個調(diào)節(jié)成藥性的抗體骨架、和一個功能性蛋白藥物。因為是三段組裝，所以可以根據(jù)配體、PK性質(zhì)、和靶向組織需要排列組合。

【藥源解析】：IL-2是T細胞生長因子，能夠促進各種T細胞繁殖。因為T細胞在自身免疫和腫瘤控制中的重要作用，重新分配T細胞內(nèi)部各諸侯地盤會深刻影響免疫應答。IL-2敲出動物顯示嚴重自身免疫疾病，主要是因為失去IL-2后Treg損失最大、影響了勢力平衡。IL-2受體由三個亞單位組成、在不同類型T細胞表達有所區(qū)分，可以用來設計不同性質(zhì)的IL-2制劑。其中alpha鏈（也叫CD25）在免疫抑制性Treg表達較多，現(xiàn)在已有CD25抗體上市、用于治療自身免疫疾病多發(fā)性硬化病。因為CD25在Treg表達較高所以在一定窗口的IL-2濃度下可能選擇性增生Treg，但PT101除了IL-2還有其它兩個蛋白片段可以靶向Treg的設計，進一步擴大窗口。IL-2化學修飾后（主要是PEG化）對IL-2受體的幾條鏈結(jié)合力改變程度不同，2017年禮來從Nektar花4億美元買了一個選擇性與CD25結(jié)合的IL-2制劑NKTR358，也是用于自身免疫。安進和羅氏也有類似產(chǎn)品在臨床階段。

殺傷性T細胞也表達IL-2受體，所以重組 IL-2能激活殺傷T細胞、可以用于抗癌。作為最早上市的免疫療法IL-2在腎癌和惡黑產(chǎn)生15%應答，但是有效劑量很高、副作用很大。前幾年Nektar開發(fā)了一個與IL-2受體beta鏈CD122選擇性結(jié)合的NKTR214，因為在早期臨床與PD-1藥物聯(lián)用產(chǎn)生較高應答在2018年2月14日被施貴寶以36億美元買走三分之一權(quán)益，這狗糧撒的讓人措手不及（2.14既是情人節(jié)又是該產(chǎn)品代號）。但這個產(chǎn)品后來表現(xiàn)平平， NKTR現(xiàn)在市值也就40億。羅氏有個FAPxIL-2融合蛋白 RO6874281，最近也停止了臨床開發(fā)。CD25抗體作為MS藥物表現(xiàn)不佳，但最近有新的研究發(fā)現(xiàn)如果改造CD25抗體的Fc片段增加與NK細胞Fc受體的結(jié)合力，NK細胞可以選擇性清除Treg、所以也可以用于抗癌。

IL-2是個歷史悠久的靶點，PT101雖然有一些特色但畢竟只是個一期臨床資產(chǎn)、所以默沙東出此高價有點令人意外。默沙東最近CEO、CSO相繼退休或即將退休，新領導想燒幾把火也可能是個原因。另外去年疫情美聯(lián)儲印了不少錢、但社會產(chǎn)出不增反降，增加通脹壓力。雖然白菜沒怎么漲價，但股價卻連創(chuàng)新高、也可能是個原因。免疫藥物的一期臨床與抗癌藥不同，主要是證明耐受性。療效最多能看看生物標記物，后面臨床療效和安全性不確定都很大。PAND還有一個PD-1激動劑在臨床前，默沙東靠打壓PD-1掙得盆滿缽滿、現(xiàn)在又開發(fā)PD-1激動劑。藥廠能這樣吃了被告吃原告的原因是有些關(guān)鍵蛋白多了少了人都得生病，所以抑制和激活都有用武之地。有人估計PAND的三塊板平臺也值一些錢，所以也不排除默沙東有其它產(chǎn)品可以利用這個平臺開發(fā)更優(yōu)質(zhì)或?qū)＠鞔_的新產(chǎn)品。

【新聞事件】：今天禮來宣布將以1.25億美元、總值9.6億獲得Rigel的幾個RIPK1項目。這些項目最領先的是R552、已經(jīng)完成一期臨床，禮來將負責全球開發(fā)和商業(yè)推廣，但Rigel有權(quán)參與美國市場推廣。Rigel另有幾個在臨床前可進入中樞的后續(xù)產(chǎn)品，禮來將完全負責這些產(chǎn)品的全部開發(fā)和推廣工作。今天Rigel小幅上揚10%。

【藥源解析】：RIPK參與激活炎癥反應的主要轉(zhuǎn)錄因子NF-kB、后果之一是調(diào)控一種叫做壞死性凋亡的炎癥細胞死亡過程，因此是抗炎和抗癌領域的一類熱門靶點。與細胞凋亡不同，這種死亡方式會釋放多種免疫細胞因子。RIPK1有很多動物實驗證明與炎癥反應高度相關(guān)，但2018年一個RIPK1基因變異人群研究發(fā)現(xiàn)在人體這個激酶的功能更為復雜。用患者細胞做的體外實驗顯示這些RIPK1變異細胞對不同的炎癥反應誘導因素可能高于也可能低于正常細胞。與此相對應的是這些患者一方面缺乏抵御某些感染能力、經(jīng)常被細菌病毒感染，另一方面這些RIPK1變異人群又容易得關(guān)節(jié)炎、胃腸道免疫疾病。但得病時間并不統(tǒng)一，說明其它基因或環(huán)境因素對RIPK1功能有影響。RIPK1變異患者有嚴重的免疫失調(diào)、通常在20歲前死亡，說明長期、深度抑制RIPK1安全性是個隱患。RIPK1甚至可能是機體對危險信號做出棄車保帥的最安全應對，僅僅抑制它的活性而不切斷危險信號源頭可能迫使機體做出危害更大的選擇。

除了RIPK1本身功能復雜外，找到高選擇性的抑制劑也是個難題、因為激酶大家族有518位兄弟姐妹，生活習性非常接近。葛蘭素因為通過當時比較新穎的DEL技術(shù)找到一個高選擇性RIPK1抑制劑而大大提高了這個年輕技術(shù)的知名度，后來所有推廣DEL的宣傳都必須提到這次過五關(guān)斬六將、但后來這個成功在其它靶點并未真正重復過。另一個提高選擇性的策略是利用蛋白降解技術(shù)如PROTAC，因為蛋白降解除了與目標蛋白結(jié)合還需要E2、E3與目標蛋白的空間關(guān)系要到達一定要求，所以即使選擇性很差的化合物做成PROTAC后可能會因為鏈接酶的問題無法降解脫靶蛋白、當然這需要一定的篩選工作。但這個技術(shù)尚在早期，也有自己的問題如過膜性較差。還有一些其它策略如不可逆軟藥，與目標蛋白反應馬上被代謝、也可能增加選擇性。

現(xiàn)在有一個假說認為RIPK1不僅和炎癥有關(guān)，也與粉狀蛋白的合成有關(guān)，所以可能同時解決AD患者的中樞炎癥和粉狀蛋白蓄積問題。禮來對AD一向難舍難分，據(jù)說這是他們收購的主要目的。Denali曾高價將其中樞RIPK1抑制劑賣給賽諾菲，但主打產(chǎn)品DNL747已經(jīng)因毒性終止開發(fā)、另外兩個產(chǎn)品還在開發(fā)中。葛蘭素也有兩個RIPK抑制劑因為治療窗口不足終止開發(fā)。

復雜的生物過程加上藥物選擇性難題令這類靶點成藥性較差、不僅僅是RIPK，上周吉利德重金投入的autotaxin抑制劑ziritaxestat 也因安全問題終止。JAK是小分子自身免疫疾病靶點的代表，雖然參與炎癥反應人證物證具在、但成藥性是個較大挑戰(zhàn)。JAK雖然有多個藥物上市，但一直走在剃刀邊緣、經(jīng)常出現(xiàn)安全性緋聞。BTK在進入腫瘤之前也有過抗炎的開發(fā)經(jīng)歷，窗口有限。JAK2抑制劑靶向變異JAK2驅(qū)動的MDS、 TYK2抑制劑靶向一個偽激酶，所以活動空間略大，現(xiàn)在看還都不錯。這些野生蛋白主要是炎癥或細胞死亡信號的執(zhí)行者，在疾病狀態(tài)也只是執(zhí)行本職工作、并不是因為自身增活變異導致疾病發(fā)生的誘因。水能載舟亦能覆舟，這類靶點確實可能制造平臺藥物、但安全窗口是個令人頭疼的難題。

【新聞事件】：今天輝瑞公布了其JAK抑制劑Xeljanz與TNF抗體、包括艾伯維的藥王修美樂和安進的恩利比較的一個上市后四期臨床試驗結(jié)果。這個試驗招募4400位50歲以上、至少有一個心血管風險因素的風濕性關(guān)節(jié)炎患者，比較Xeljanz和注射抗體藥物對惡性腫瘤和心血管事件的影響。結(jié)果Xeljanz組3.37%患者發(fā)生心血管事件、抗體組只有2.55%，惡黑以外惡性腫瘤發(fā)生率為4.19%對2.89%，心梗和肺癌為最主要風險。Xeljanz是輝瑞重要產(chǎn)品、去年銷售超20億。受此消息影響輝瑞今天下滑近3%。

【藥源解析】：當今藥王修美樂雖然面臨K藥的威脅和專利過期即將卸任，但這個產(chǎn)品以及整個TNF抑制劑家族是新藥史上最成功的藥物之一。一個主要原因是這條通路與很多自身免疫疾病相關(guān)，修美樂有十幾個大大小小的適應癥、成為平臺藥物的經(jīng)典案例。但是如此重要的通路也參與很多正常生理過程，所以風險與收益哪邊更重得看疾病的嚴重程度、其它競爭療法、藥物干預方式、藥物選擇性等諸多因素。

修美樂上市于2002年，彼時常見慢性病是制藥業(yè)主攻的方向。當時藥王一日一次口服的降脂藥立普妥是大小藥廠的最高理想，潛移默化地影響新藥開發(fā)策略。修美樂很快獲得了幾個大型自身免疫疾病標簽，銷售從第二年開始就顯示重磅藥物潛力。但是這個抗體藥物有個明顯的缺陷就是需要注射，尤其是對于關(guān)節(jié)炎這個特殊疾病、很多患者因為關(guān)節(jié)活動不便自我注射困難很大，另外也有一些患者天生暈針。在當時口服藥物如日中天的壓力下很多廠家都竭盡全力去尋找口服版的修美樂。

TNF與受體結(jié)合后需要胞內(nèi)的JAK家族激酶傳遞這個信息，所以JAK家族抑制劑、包括現(xiàn)在銀屑病新貴TYK2抑制劑成為第一目標。但當時激酶抑制劑還處于萌芽期，用途完全限制在腫瘤領域。輝瑞第一個上市了腫瘤以外激酶抑制劑Xeljanz，這個化合物與當時的其它激酶抑制劑比無論選擇性和理化性質(zhì)都好不少、大大提高了激酶抑制劑的信譽。盡管這個化合物選擇性在激酶抑制劑里算是好的，但仍然是個JAK1/JAK3雙抑制劑。當時輝瑞發(fā)表的文章認為這個雙靶點活性可能是療效好于預期的原因，但現(xiàn)在回頭看可能也參與了副作用的發(fā)生。

不僅是Xeljanz，最近幾年整個JAK家族抑制劑都副作用緋聞纏身、多半帶有黑框警告，專家預測今天這個結(jié)果會令FDA對這類藥物更加謹慎。JAK這樣表達廣泛、參政積極的野生型靶點雖然可能在多種疾病發(fā)生中起重要作用、因此可能產(chǎn)生平臺型藥物，但硬幣的另一面是也可能有更多副作用。即使不考慮藥物選擇性，單個蛋白功能障礙既然能導致癥狀廣泛的所謂綜合征、藥物干預也可能產(chǎn)生多種副作用。當然JAK家族也遇到有用的副作用如促進毛發(fā)再生。

這個結(jié)果也令人想起另一類抗炎藥物COX2抑制劑的經(jīng)歷。當年COX2也是前景一片光明的關(guān)節(jié)炎藥物，但后來也發(fā)現(xiàn)能增加心血管事件、導致萬洛的撤市。人體在演化過程中要平衡各種得失，做抗癌藥的經(jīng)常問為何免疫系統(tǒng)不能工作再努力點防止腫瘤的發(fā)生。事實上自身免疫疾病可能就是為了避免對物種延續(xù)影響更大的心血管、腫瘤等疾病在傳宗接代前出現(xiàn)機體付出的代價。用選擇性有限、接近KO活性的粗獷劑量去干擾這個精雕細琢的復雜機制還不能有副作用也是有點難為藥物化學家了。

2020年的新冠之戰(zhàn)是制藥業(yè)的一次綜合考試，考量了現(xiàn)在制藥業(yè)在不計成本理性情況下的新藥產(chǎn)出能力。新冠的基因序列、生物結(jié)構(gòu)、感染宿主、逃避宿主免疫系統(tǒng)的分子機制、病理特征等關(guān)鍵信息都在極短時間內(nèi)搞清楚了，但最后成功的療法還是很少。提出治療假說容易、找到新藥卻很難，說明技術(shù)空白大量存在、資源并不總是主要限制因素。地塞米松和mRNA疫苗的成功都出人意料、說明運氣的重要性，但多數(shù)機會主義老藥新用以失敗告終也說明治療假說質(zhì)量的重要。尋找新藥自古以來就是個平衡藝術(shù)，2021年不會例外。

1. 熱門領域
隨著疫苗的普及，2021年下半年很多社會活動可以開始恢復正常、新冠相關(guān)產(chǎn)品將逐漸離開制藥工業(yè)的核心。腫瘤、自身免疫疾病因為社會需求和技術(shù)能力的相對匹配仍然是制藥業(yè)投入的重點。慢性病如中樞疾病、尤其中樞退行性疾病雖然社會需求巨大，但因為技術(shù)空白太多仍然可望不可及。這令制藥界有賊心沒賊膽，將是投入最謹慎的領域，不過心理疾病因為去年新冠的影響可能重新引起制藥業(yè)關(guān)注。

罕見遺傳病則相反，技術(shù)可及性較高、但市場規(guī)模限制了投資人的熱情。當然如果療效突出可能以高價入市，Zolgensma 200萬美元一針的藥價記錄不會一直保持下去。另外這些機理清楚的罕見病也是高新技術(shù)概念驗證的最佳選擇，基因編輯、基因療法、RNAi、mRNA等全新、半新技術(shù)即使在這些適應癥掙不到錢也可以通過這些罕見病先找個立足點，所以研發(fā)活動也會相當活躍。

2. 主要技術(shù)
新技術(shù)永遠令人期待，但因為新藥的復雜性幾乎沒有任何新技術(shù)能達到人們的期望值。根據(jù)制藥業(yè)幾十年新技術(shù)你唱罷來我登場的歷史看，多數(shù)這些技術(shù)只在某些特殊靶點成為niche產(chǎn)品的可能性遠大于顛覆新藥研發(fā)模式。2020年業(yè)界忙于應付新冠、沒有特別有潛力的全新技術(shù)出現(xiàn)，2021年或許會出現(xiàn)令人耳目一新的新技術(shù)如成藥性更好的蛋白降解技術(shù)或遞送范圍更廣泛的核酸遞送技術(shù)。基因編輯和細胞療法、尤其是T細胞以外的細胞療法都有巨大改進空間，也可能出現(xiàn)重要突破。人工智能有望完成熱身全面進入新藥研發(fā)活動。

念完小學的技術(shù)則需要證明仍保留幼兒園時期顯示的潛力。小分子的PROTAC和別構(gòu)抑制劑都已經(jīng)進入臨床開發(fā)階段，但成藥性是個限制其廣泛應用的重要因素。PROTAC的主要問題是分子太大、剛性不足，催化劑量的優(yōu)勢可以彌補這些缺陷但量效關(guān)系顯然更復雜，重塑蛋白降解配對關(guān)系的長期安全性也是一個需要回答的問題。別構(gòu)抑制劑的核心問題是別構(gòu)調(diào)控在生命過程中到底是個多普遍的機制，任何酶都需要與底物結(jié)合、但不一定都需要別構(gòu)調(diào)控，調(diào)控是微調(diào)還是徹底開關(guān)也不一定。另外結(jié)合腔的成藥性是不是普遍更好、調(diào)控除了與配體結(jié)合是否還需要誘導特定構(gòu)象變化也是問題。

大分子方面2020年是ADC的豐收年，但是ADC與胞內(nèi)靶點的靶向療法比難度要大很多。一是腫瘤特異抗原十分罕見，二是動力學也更復雜，涉及內(nèi)化、旁觀者殺傷等問題，CMC也是一個不小的障礙。火熱的雙抗面臨一些類似基本問題，強生的EGFR/cMET雙抗是個令人興奮的概念驗證，但這類CD3以外雙抗的適用范圍仍令人擔心。2020年基因療法已經(jīng)顯示持久性、安全性方面的缺陷，2021年人們對這些已經(jīng)不再是小孩的技術(shù)會有更嚴格要求。

3. 輔助設施
很多這些新技術(shù)與傳統(tǒng)制藥技術(shù)差別很大，要求輔助設施有相應改進。CMC生產(chǎn)是一個日益受到關(guān)注的創(chuàng)新領域，ARCH等著名投資人去年重金投入新型藥物的生產(chǎn)。藥價是全世界都無法回避的問題，今后四年民主黨坐莊會對藥價更為嚴厲、尤其是如果共和黨失守參議院的話。參眾兩院和特朗普總統(tǒng)過去兩年都提出過降低藥價計劃，如果民主黨控制參眾兩院至少會有局部藥價限制政策出臺。專利系統(tǒng)是美國引以為驕傲發(fā)明、而新藥是專利系統(tǒng)的poster child，但現(xiàn)在專利系統(tǒng)越來越成為限制而不是促進新藥創(chuàng)新的機制。新藥從想法到產(chǎn)品有十幾年、數(shù)十億美元的距離，專利作為一個排它機制保護了很多想法但也同時不可避免地限制了很多產(chǎn)品的誕生。小分子骨架有限、多年來的亂砍濫伐令白色空間越來越小，抗體、核酸遞送技術(shù)也面臨類似問題。”obviousness”難題已經(jīng)嚴重限制了新藥創(chuàng)新，希望2021年會有提案關(guān)注這個問題。

藥源2021年10大預測：
1. NASH繼續(xù)低迷，AD、PD濤聲依舊
2. Adu被拒，Sotorasib上市
3. Lag-3取代Tigit成為PD-1首選組合伙伴，HPK成為小分子熱門靶點
4. 局部給藥、系統(tǒng)起效的新型免疫療法出示陽性臨床數(shù)據(jù)
5. PROTAC發(fā)現(xiàn)E3相關(guān)毒性
6. TCR2、Fate、或Allogene被收購
7. 小規(guī)模爆發(fā)超級耐藥菌感染
8. 人工智能全面進入新藥研發(fā)
9. 國會討論專利法改革
10. 美國醫(yī)保參與個別藥物如胰島素定價

2020年始于一個RNA病毒、止于一個mRNA疫苗。

反人類的新冠病毒無情懲罰近距離接觸這個人類社會最基本生活方式，mRNA疫苗則把新冠病毒表面突刺蛋白畫像貼在免疫系統(tǒng)的大街小巷，在患者感染新冠之前設下十面埋伏、消滅95%的不速之客。兩條RNA一個經(jīng)過千年修煉、一個用現(xiàn)代科技以warp speed速成，今年這場搏擊代表迄今為止人類對抗自然災害的最高競技水平。制藥工業(yè)取得這個戰(zhàn)績使出了吃奶的力氣，但喘息之間仍在多個領域有不俗進展。到今天為止FDA共批準48個新藥，包括小分子RNA調(diào)控藥物Evrysdi、首款HMT抑制劑Tazverik、首款電子游戲療法EndeavorRx、第三個RNAi藥物Oxlumo、ADC藥物 Blenrep、Trodelvy等高度創(chuàng)新藥物。

1. 定義2020年的新冠病毒

去年寒假我女兒申請某獎學金寫了一篇短文比較1920與2020美國不同階層在新技術(shù)革新出現(xiàn)后的不同境遇，指出21世紀的二十年代與100年前的 “咆哮二十年代” 有著驚人的相似。她無法預測的是更驚人的相似還在后面，幾個月后整個世界將重復100年前的一次世紀瘟疫。醫(yī)務人員和制藥工業(yè)作為主力部隊自然全力以赴，今年的基礎研究、新藥項目選擇、臨床試驗、生產(chǎn)供應鏈無不以新冠為中心，所有與病毒復制、免疫應答相關(guān)的新藥老藥都參加到抗新冠戰(zhàn)線中。最后，一個多年飽受質(zhì)疑的新技術(shù)mRNA疫苗一舉成名，成為挽救世界健康與經(jīng)濟的超級英雄。

新冠最早在年初報道，一月就公布了其基因序列。手里有錘子的制藥企業(yè)立即開始琢磨怎么敲打這顆釘子，這里面包括一直等待用武之地的mRNA企業(yè)Moderna和BioNTech。當然其它疫苗廠家也積極投入戰(zhàn)斗，包括滅活病毒、DNA疫苗、甚至煙草表達疫苗。老牌疫苗廠家默沙東和葛蘭素表現(xiàn)消極，公開質(zhì)疑一兩年內(nèi)能產(chǎn)生上市疫苗的可能。其實在新冠成為全球大流行之前，歐美的制藥企業(yè)普遍隔岸觀火。一是事不關(guān)己、是發(fā)生在大洋彼岸的事情，二是很多人以為公共衛(wèi)生技術(shù)如隔離追查就會和非典一樣控制這次疫情。新冠被認為是個轉(zhuǎn)瞬即逝的市場，新藥投入不會有什么回報。后來發(fā)現(xiàn)大量無癥傳染和高溫地區(qū)并未降低感染率令大家意識到這個病毒與非典完全不同，必須有藥物的干預才能被終止。除了為新冠量身打造的抗體藥物已經(jīng)使用，更多的是在臨床篩選一些相關(guān)老藥以解燃眉之急。

武漢病毒所因為近水樓臺一月就篩了7個有可能有廣譜抗病毒活性的藥物，發(fā)現(xiàn)老藥羥氯喹和埃博拉藥物瑞德西韋在新冠感染Vero細胞效果最好。羥氯喹因為歷史悠久、便宜易得馬上進入多個臨床，法國醫(yī)生第一個公布了一個設計粗糙小型臨床試驗的陽性結(jié)果，令全世界為之歡欣鼓舞。遺憾的是后來多個大型臨床證明這個藥物并無太大幫助。FDA一度允許緊急使用羥氯喹用于新冠治療，后被撤回。

瑞德西韋因為機理相對清楚、加上早期非對照試驗的一些陽性結(jié)果被報以最大希望，一度被冠以“人民的希望”綽號，但是后來中國的三期臨床以失敗告終。雖然這個試驗因為病人入組問題提前終止，但已有幾百人入組、一點降低病毒載量和改善預后信號沒見到令人大失所望。美國政府牽頭的試驗雖然試驗接近結(jié)束時把一級終點改成相對容易的改善癥狀時間，但第一次在大型對照試驗中顯示一定收益還是給了世界一點安慰。但后來WHO的所謂大型簡單試驗發(fā)現(xiàn)瑞德西韋不僅不能降低死亡率，而且對癥狀改善時間也無影響、令人懷疑這個藥物是否是個濫竽充數(shù)的南郭先生。廠家吉利德本來有機會澄清瑞德西韋的療效，但在兩個共4000人的所謂三期臨床試驗中并未加入對照組。結(jié)果浪費了寶貴的臨床資源和時間，對定義瑞德西韋療效沒有任何貢獻。

科學家們也第一時間開始了新冠感染的基礎研究，新冠的生命周期、每個蛋白的攻擊目標、對不同組織的影響很快都有了清晰的了解。新冠患者多數(shù)沒有癥狀或自愈，只有10%左右患者因為免疫應答失控造成重癥。大量研究顯示一型干擾素分泌失調(diào)或自身干擾素抗體是主要免疫應對缺陷，但WHO的大型試驗表明beta干擾素療法并無幫助、雖然英國一個小公司的吸入beta干擾素產(chǎn)生一定早期療效。重癥患者以IL6為代表的細胞因子風暴令人自然想起CAR-T療法CRS的成功經(jīng)驗，遺憾的是IL-6、IL6受體抗體藥物三期臨床均以失敗告終。其它高選擇性免疫抑制藥物如JAK、BTK抑制劑也只產(chǎn)生模棱兩可的治療結(jié)果。倒是一個廣譜免疫抑制老藥地塞米松在大型三期臨床中顯示可以降低20%死亡率，這也是唯一有公開數(shù)據(jù)顯示生存收益的新冠藥物。一個CD24-Fc藥物因為在三期臨床顯示一定療效被默沙東收購。

禮來和再生元利用自己的抗體技術(shù)平臺很快開發(fā)了新冠S蛋白抗體和抗體雞尾酒，但即使是幾克的高劑量也只在早期患者產(chǎn)生一定療效。雖然這兩個產(chǎn)品都被允許緊急使用，但因為療效一般、供應有限，所以對控制新冠只起到輔助作用。雖然多數(shù)新冠藥物開發(fā)以失敗告終，但開發(fā)抗病毒藥物本來也不容易、控制細胞因子風暴更是制藥界多年來的軟肋，敗血癥等疾病仍是久攻不下。這么多藥物能在短時間內(nèi)被臨床試驗證明無效已經(jīng)是個不小的成績，反映新藥開發(fā)整個鏈條的高效率。10個月內(nèi)有兩個疫苗完成從設計、篩選、到3、4萬人的大型試驗、最后向全世界的配送顯示制藥工業(yè)技術(shù)、支持設施、組織資源能力的強大。

2. 動蕩時期的其它新藥開發(fā)

2.1. ADC
今年一個主要事件是ADC藥物的再度崛起。ADC因為設計清晰所以多年來成為劇毒藥物擴大治療窗口的一個主要策略，但實際操作中困難重重、理論上存在的窗口很容易在復雜的運作中迅速消失。連羅氏這樣ADC先驅(qū)和腫瘤巨無霸都宣布這個領域問題成堆、準備退出。但隨著Enhertu和幾個新靶點如TROP2 ADC的巨大成功，這個領域今年高調(diào)卷土重來。不僅上市了兩個ADC新藥，而且大藥廠紛紛慷慨解囊收購ADC資產(chǎn)。吉利德210億收購IMMU、默沙東70億美元先后收購兩款ADC資產(chǎn)、BI則14億收購NBE，葉酸受體ADC藥物STRO-002則可能為這個古老的靶點正名、改善卵巢癌的治療。

2.2. Aducanumab
現(xiàn)在制藥界最大懸念當屬百健的粉狀蛋白抗體Adu，這個產(chǎn)品如果上市可能成為少見的超重磅藥物、盡管療效充滿爭議。Adu本來已經(jīng)失敗兩個三期臨床，按理說應該和其它粉狀蛋白藥物一樣輕輕的走了。但是百健根據(jù)補充數(shù)據(jù)的分析提交了新藥上市申請，F(xiàn)DA中樞藥物評審機構(gòu)公開給與這個藥物名不副實的高度評價。這個反常舉動一度令專家認為這個產(chǎn)品將成為第二個Exondys51，說你行你就行、不行也行。但FDA外部專家組給與這個產(chǎn)品8:1反對意見伺候，最近消費者組織甚至要求FDA局長停止該部門負責人的工作。FDA面對如此強烈反應仍然批準Adu可能性很小，百健已經(jīng)另謀出路、出資31億參與Sage神經(jīng)甾體藥物的開發(fā)。

2.3. 小分子藥物
小分子藥物中最火熱的技術(shù)當屬蛋白誘導降解，很多大公司紛紛加入這個領域的競爭、降解機理也從胞內(nèi)蛋白擴展到膜蛋白和胞外蛋白。Arvinas的首創(chuàng)藥物ARV-110今年公布一些早期數(shù)據(jù)，雖然療效信號非常一般、但也沒有意外毒副作用。對一個全新治療方法來說這是一粒定心丸，類似當年基因療法首次亮相的腫瘤發(fā)生、CAR-T療法的CRS等嚴重副作用完全可能發(fā)生在PROTAC上。

小分子的一個熱門靶點是Kras。這個老牌不可成藥靶點因為最近的突破變得技術(shù)可行，年初默沙東聯(lián)手大冢進入這個領域、年末安進首創(chuàng)藥物Sotorasib 獲得FDA突破性藥物地位。但是Kras抑制劑在不同腫瘤表現(xiàn)不穩(wěn)定、應答時間較短也遭到部分投資者做空，但Mirati憑借 adagrasib的數(shù)據(jù)今年一路飆升，說明信徒也大有人在。

2.4. 新modality
除了傳統(tǒng)小分子、抗體藥物和RNAi、ASO這些相對較新治療手段的進展，今年最重要的新治療方法當屬mRNA疫苗。這個技術(shù)是個傳說中的餡餅，到底啥味、有沒有味一直有人質(zhì)疑。新冠的出現(xiàn)大大加速了這個技術(shù)的開發(fā)進程，當然mRNA也沒有令大家失望。盡管很多人對這些產(chǎn)品報有很大希望，但最了解這類產(chǎn)品的Moderna高層卻不斷集體拋售股票。應該說最后兩個疫苗療效遠遠超出專家預期。

另一個全新治療手段是用于ADHD治療的電子游戲EndeavorRx，雖然不是通過傳統(tǒng)的新藥審批通道上市。人腦雖然是個物理、化學信號處理系統(tǒng)，但是其它輸入也會影響系統(tǒng)功能。把電子游戲這種ADHD人群喜聞樂見的娛樂方式開發(fā)成達到FDA審批標準的新療法絕對是個創(chuàng)新。

2.5. EQRx
今年一個重要事件是著名制藥人Alexis Borisy在頂級VC包括ARCH、GV等支持下的EQRx，如果普通人提出這個想法多半會被認為生錯了年代、但這是一個誰做比做什么更重要的行業(yè)。這個怎么看都像me-too模式的制藥企業(yè)以降低藥價為核心目標、而不是開發(fā)更優(yōu)質(zhì)新藥。新藥價格已經(jīng)到了各國政府都必須想辦法解決的程度，制藥界自我糾錯或許能避免更致命監(jiān)管。但無論何種干預方式，原創(chuàng)新藥回報下降都會降低投資者興趣。你花人力物力開發(fā)廉價的第10個PD-1藥物逼迫K藥降價還不如直接限制藥價。

小結(jié)

2020年全世界所有活動都以新冠為中心，新藥研發(fā)也不例外。值得驕傲的是多年在信譽民調(diào)墊底的制藥工業(yè)在11個月內(nèi)開發(fā)出高度有效疫苗，將大大加快社會生活和經(jīng)濟活動恢復正常的步伐。這一方面說明科學技術(shù)是第一生產(chǎn)力，另一方面也說明如果緊迫感足夠新藥發(fā)現(xiàn)的速度還有大幅度提高空間。這個多事之秋即將過去，希望2021年一切恢復常態(tài)、抗擊新冠不再是制藥工業(yè)的主旋律。

【新聞事件】：今天默沙東宣布將以4.25億美元現(xiàn)金收購華裔科學家創(chuàng)建的OncoImmune、獲得其主打產(chǎn)品SACCOVID（曾用名CD24Fc），另外默沙東將投資5000萬美元支持OncoImmune其它產(chǎn)品的開發(fā)。SACCOVID顧名思義是個新冠藥物，今年9月在一個三期臨床的中期分析中顯示可令危重患者癥狀改善幾率提高60%（一級終點之一），并降低50%死亡率（次級終點之一）。新冠偷襲之前CD24Fc主要用于急性移植物抗宿主病(GVHD)，去年CD24因為作為CD47后第二個“別吃我”信號分子名噪一時。

【藥源解析】：默沙東是大藥廠里面新冠研發(fā)比較消極的之一，他們雖然與Moderna在其它疾病有合作但對mRNA新冠疫苗并沒有看好。CEO曾公開質(zhì)疑一年內(nèi)能找到新冠疫苗的可能性，但顯然這是一個誤判。雖然現(xiàn)在幾個新冠疫苗療效都不錯、預計明年世界會開始恢復正常，但這個疾病徹底消失可能還需要一段時間。另外現(xiàn)在新冠藥物上市門檻很低、評審速度極快，如果三期成功還有一定市場價值。現(xiàn)在EUA上市的藥物都只對早期患者有一定幫助，晚期患者除了地塞米松沒有其它藥物顯示可靠療效。一開始被寄予厚望的IL-6通路抗體先后失敗，針對另一個主要細胞因子IL-1beta的藥物也失敗，所以SACCOVID能降低50%死亡率是個很重要的發(fā)現(xiàn)。雖然具體數(shù)據(jù)沒有公布，但默沙東出此價格說明數(shù)據(jù)比較可靠。

CD24去年因為發(fā)現(xiàn)與免疫療法熱門靶點CD47類似可以傳遞“別吃我”信號而引起過一陣轟動，但是總的來說還是個早期有待確證靶點。CD24是個表達廣泛的蛋白，核心結(jié)構(gòu)只有27個氨基酸。表達后會被接上一段糖脂（GPI），幫助這個蛋白鑲嵌到細胞膜。所以這個受體類似一個流動施工隊，召之即來、麾之即去，雖然表達廣泛但居無定所。利用GPI這個機制的受體很多，估計至少上百個、看來是個常見工種。GPI沒有胞內(nèi)結(jié)構(gòu)，CD24需要通過與其它膜上受體結(jié)合傳遞信號、Siglec-10是其中一個。CD24是個干細胞標記、也在很多腫瘤細胞過度表達，當然很多代謝活躍的正常細胞也過度表達這個蛋白。

除了CD24Fc,以色列曾報道一個人源化CD24抗體、文獻中還有幾個鼠源抗體。另外基于CD24的ADC、免疫毒素、CAR-T也都有人在做，倒不一定是對這個靶點有多大信心、而是這些衍生物現(xiàn)在做起來技術(shù)門檻不算高。這類表達廣泛、功能繁雜的靶點通常比較難以成為藥靶，不是說它們不參與疾病發(fā)生、而是也有很多正當工作，要找到有足夠治療窗口的適應癥需要大量工作。新冠是個急性病，治好治不好用藥時間不會太長、長期副作用相對次要。另外重癥新冠危險性很高、也可以容忍一定短期副作用。當然最主要還是這個機理對新冠的毒性炎癥有一定控制能力，找到一個控制微生物誘導炎癥的合適機制絕非易事。

有趣的是另一個對GVHD有一定療效的藥物、JAK抑制劑Olumiant最近也批準用于治療新冠。當然CD24是不是與JAK同樣重要還有待觀察，但在任何疾病顯示一定治療窗口對于一個新靶點來說都是了不起的里程碑，畢竟所有成藥靶點加起來還不超過1000。新冠療效為以后適應癥擴展提供了一個堅實基礎，如果CD24Fc是個CoV2特異抗病毒藥物默沙東也未必會買，其它適應癥的潛力估計也打在賬單里了。

【新聞事件】：今天施貴寶宣布其口服小分子藥物、TYK2抑制劑Deucravacitinib (BMS-986165) 在一個叫做Poetyk-PSO-1 的三期臨床同時擊敗安慰劑和另一個口服小分子藥物、PDE4抑制劑Otezla。這個試驗招募666位中重度銀屑病，一級終點是與安慰劑和Otezla比較達到PASI75和16周sPGA分子在0-1的患者比例。今天BMS沒有公布詳細結(jié)果，估計很快會在某個年會公布。受此消息影響施貴寶今天上揚近4%。

【藥源解析】：銀屑病是個常見自身免疫疾病、但現(xiàn)在市場是超級擁擠，注射劑如TNF、IL12 、IL17、IL23抗體療效非常好，每個機理都有幾個重磅藥物。當然這種慢性病患者還是希望使用口服藥物，小分子口服藥物目前是安進PDE4抑制劑Otezla的天下。今年Dermavant的AhR受體調(diào)控劑 tapinarof也顯示類似療效，這個藥物中國權(quán)益被冠昊獲得、去年在中國已經(jīng)上市。雖然今天Deuc的詳細數(shù)據(jù)沒有公布，但這個產(chǎn)品在二期臨床PASI75差不多是Otezla兩倍。三期臨床頭對頭擊敗Otezla顯示區(qū)分較大，有望成為小分子市場的新霸主。Otezla本是新基的當家產(chǎn)品，施貴寶收購新基因后被FCC質(zhì)疑有壟斷這個市場嫌疑。在當時霸主和未來之星的兩難選擇中BMS把寶壓在Deuc上、將Otezla以134億賣給安進，今天看是個正確決定。

Tyk2是個JAK家族成員，有人說應該叫JAK4。T細胞功能異常是銀屑病發(fā)病主要因素之一，一開始以為是IL12誘導的Th1細胞是主要介導，后來發(fā)現(xiàn)同樣使用p40的IL23才是銀屑病的主謀。Tyk2是這條信號通路胞內(nèi)的執(zhí)行者，所以是個相對確證的靶點。雖然現(xiàn)在已經(jīng)有很多激酶抑制劑上市，但主要是以殺傷為目的的腫瘤藥物。對于銀屑病這樣的相對良性疾病激酶抑制劑選擇性不佳的缺點就更明顯，這是Tyk2抑制劑多年進展緩慢的原因之一。尤其是與同族JAK的結(jié)構(gòu)非常相似，要找到高選擇性藥物難度很大。

激酶組約有10%的所謂偽激酶，即結(jié)構(gòu)與激酶很像但沒有激酶催化功能。Tyk2就有一個偽激酶與催化激酶本身形成一個復合物，有些配體與TKY2偽激酶ATP腔結(jié)合會間接抑制Tyk2活性，這可以算是別構(gòu)抑制的一個特殊情況。因為這個偽激酶與其它激酶結(jié)構(gòu)相差較大、所以給提高選擇性留出更大空間。這個性質(zhì)并不是每個偽激酶都有，所以發(fā)現(xiàn)Tyk2偽激酶這個性質(zhì)對發(fā)明高選擇性藥物非常關(guān)鍵。 除了施貴寶這個首創(chuàng)藥物，輝瑞和Nimbus也有比較高質(zhì)量Tyk2抑制劑在開發(fā)中。

JAK家族激酶抑制劑的上市是這個領域的一個重要突破，令這類藥物從腫瘤擴展到非腫瘤。激酶在很多其它疾病發(fā)生也有重要作用，但目前為止在耐受性更差的慢性病如代謝疾病的治療還是進展緩慢。現(xiàn)在也有一些激酶抑制劑作為免疫療法開發(fā)，這也是一個挑戰(zhàn)性極大的方向，因為免疫激活劑通常需要促進免疫細胞的分化與增生、但多數(shù)脫靶激酶活性都是抑制細胞增生，這令選擇性成為一個非常不容易攻克的難題。小分子藥物開發(fā)有很多靶點被稱作不可成藥靶點，主要是因為這類靶點高活性配體的藥代性質(zhì)、尤其是過膜性太差。但實際上有很多藥物失敗是因為選擇性不夠，沒有高選擇性配體的靶點也可算是不可成藥靶點的一類。

【新聞事件】：繼兩年前收購只有臨床前資產(chǎn)的Jecure后，今天羅氏宣布以4.48億首付加里程金收購另一家炎癥組企業(yè)、英國公司Inflazome。Inflazome是炎癥組領域圈地最多的企業(yè)，共有29個專利。但基本都是最早輝瑞磺酰脲CP-456773的衍生物，只是SAR做的非常詳盡。Inflazome現(xiàn)在有一個可進入中樞藥物inzomelid在一個因NLRP3激活變異引起、叫做隱熱蛋白相關(guān)周期綜合征(CAPS)的罕見中樞炎癥和一個在心血管疾病的somalix在臨床試驗中。

【新聞事件】：到目前為止絕大多數(shù)NLRP3抑制劑都是磺酰脲降糖藥衍生而來，SAR非常嚴格。除了這個核心結(jié)構(gòu)片段左手邊高度疏水、右手邊似乎可以容忍更多變化，但這些化合物分子量都比較大、理化性質(zhì)是個很大優(yōu)化障礙。CP-456773（又名MCC950）一開始是作為IL-beta抑制劑開發(fā)，后來發(fā)現(xiàn)是通過抑制NLRP3起的作用、但每天要給藥3-4次。Inzomelid據(jù)說藥代性質(zhì)很好、而且可以進入中樞，somalix則是限于外周的藥物。盡管磺酰脲幾乎是已知NLRP3抑制劑的唯一分子骨架，但最早進入二期臨床的是一個叫做OLT1177 (Dapansutrile)的結(jié)構(gòu)超級簡單分子。這個分子號稱是nM水平NLRP3抑制劑，但最有可能是某個代謝產(chǎn)物與NLRP3形成了共價復合物。

NLR（Nod like receptor）與TLR、cGAS/STING等通路類似是細胞監(jiān)測危險信號的一類重要受體，其中NLRP3這個亞型研究最為充分。這個所謂炎癥組激活需要兩個信號，一個激活NLR的表達、另一個促進整個炎癥組的組裝和激活。激活后最直接的后果之一是IL-beta、IL-18等細胞因子的釋放，但如果失調(diào)可能參與多種慢性病包括肥胖、糖尿病、NASH、AD等發(fā)生有關(guān)，連重癥新冠都與這些細胞因子密切相關(guān)。正常生理狀態(tài)是個高度復雜但高度有序的結(jié)構(gòu)，要求所有組分精誠合作、任何人走神都可能導致系統(tǒng)出現(xiàn)缺陷。但有些組分影響更大，NLRP3似乎就是保持生物體高度秩序的關(guān)鍵蛋白之一。

雖然有些機制通過單個藥物調(diào)控可能改善多種疾病癥狀如TNF抗體，但是多數(shù)牽一發(fā)而動全身的關(guān)鍵蛋白很難用藥物調(diào)控、雖然理論上這個蛋白與多種疾病相關(guān)。現(xiàn)在沒有發(fā)現(xiàn)人體NLRP3失活變異或過低表達，樂觀的解讀是NLRP3失活沒有什么癥狀。但也可能NLRP3失活連生命體征都沒有，不可能要求基因測序。但動物NLRP3失活表征說明似乎更復合樂觀的假說。如果治療窗口不是決定因素，那么剩下的主要問題就是找到最可能成功的適應癥、尤其是現(xiàn)在化合物還存在不少缺陷的情況下。AD雖然市場誘人、但機制也更復雜，拿個半生不熟的NLRP3抑制劑去冒險不僅成功率低、而且如果失敗可能令整個領域受到不公正質(zhì)疑。從CAPS這種只和NLRP3活性過高有關(guān)的疾病開始可以準確定義這個機理的用途，如果成功繼續(xù)向更大市場擴張也底氣更足。靶向藥物時代這種依據(jù)可靠根據(jù)地、農(nóng)村包圍城市的策略非常流行。

NLRP3是現(xiàn)在小分子藥物最熱門的靶點之一、也是收購最頻繁的資產(chǎn)。2018年羅氏收購了只有臨床前資產(chǎn)的Jecure、主要目標是NASH，現(xiàn)在看可能前景一般。2019年擁有IL-1抗體的諾華以3.1億首付、總值16億收購IFM Tre，獲得正在一期臨床的NLRP3拮抗劑IFM-2427、IFM Tre也有一個靶向胃腸和一個可進入中樞的類似物在臨床前。 今年諾和諾德和賽諾菲等則投入5500萬美元支持NLRP3企業(yè)NodThera。很多人對NLRP3抑制劑單藥可以支撐整個產(chǎn)品線抱有極大希望，到底能成多大氣候我們拭目以待。

【新聞事件】: 今天少俠Vivek R旗下Dermavant的AhR受體調(diào)控劑 tapinarof公布了兩個銀屑病三期臨床結(jié)果，兩個試驗中至少改善兩級評分患者分別為35%、40%；PASI-75患者比例分別為36%和48%，而兩個實驗對照組這些指標都很低。Tapinarof如果上市將是第一個非激素外用銀屑病藥物。Dermavant計劃明年遞交NDA、2022年上市該產(chǎn)品。

【藥源解析】: Tapinarof是Dermavant兩年前以2億首付、總額3.3億從葛蘭素收購的一個臨床資產(chǎn)。2015年Vivek以500萬美元從葛蘭素買了阿爾茨海默癥藥物Intepirdine成立Axovant而橫空出世，創(chuàng)立了一系列戰(zhàn)地醫(yī)院組成的Roivant、救死扶傷挽救大藥廠放棄資產(chǎn)。雖然Intepirdine以慘敗收場、Axovant已改行做基因療法，但去年住友制藥以30億美元首付收購了Roivant旗下幾家公司，為這個模式提供一個強力支持。Roivant以低價收購為經(jīng)營模式，Tapinarof應該是最大的一筆收購。所以這兩個三期臨床是必勝之戰(zhàn)、否則經(jīng)營模式優(yōu)越性將受到質(zhì)疑。

這個Tapinarof（又名Benvitimod ）實際是一個白藜蘆醇類似物、是一個細菌代謝產(chǎn)物，最早是加拿大一家公司研發(fā)。其中國權(quán)益被冠昊獲得、去年在中國已經(jīng)上市，通用名本維莫德。而中國以外權(quán)益則被葛蘭素旗下Stiefel獲得。Stiefel號稱是AhR受體調(diào)控劑，而冠昊則說這是一個激酶抑制劑。從化學結(jié)構(gòu)看這個化合物直接抑制激酶的可能性較小，但每條通路上都有一些激酶，上游其它蛋白活性受到影響都可能間接影響激酶活性。早期很多化合物因為細胞實驗結(jié)果被描述成激酶抑制，但后來證明并無直接激酶抑制活性。AhR是否是真正機理也難說，雖然這個化合物基本上是個hydrocarbon。

這是個完全依靠細胞、動物表型而開發(fā)成功的藥物，這在現(xiàn)在的研發(fā)環(huán)境下已經(jīng)比較少見。現(xiàn)代新藥研發(fā)更講究證據(jù)鏈完整和對機理的清楚理解，以便清除路障更有章法、因為任何首創(chuàng)藥物注定要遇到各種溝溝坎坎。完全依靠表型風險更大，一個最近的例子是STING激動劑DMXAA 。雖然動物實驗結(jié)果很好但有物種差異、對人的STING無活性，進入臨床效果可想而知。當然物種差異是最極端情況，還有很多細小差別如果對機理理解不清也會影響成功率。多數(shù)藥物的治療窗口都很有限，一點小的失誤都可能錯過而前功盡棄。當然表型驅(qū)動新藥研發(fā)一旦成功別人也很難復制，Tapinarof可能會成為一個me-only藥物。

銀屑病雖然患者眾多但現(xiàn)在市場是超級擁擠，IL17、IL23抗體的療效遠超出Tapinarof的活性。但是這些抗體藥物需要注射，雖然注射技術(shù)已經(jīng)非常方便但還是有不少人天生暈針。小分子藥物是安進PDE4抑制劑Otezla的天下，療效與Tapinarof差不多。Otezla本是新基的重磅產(chǎn)品，之所以以130億賣到安進是因為施貴寶自己有一個非常有前景的TYK2抑制劑在三期臨床中，施貴寶收購新基因此有了壟斷小分子銀屑病市場嫌疑。Otezla主專利已經(jīng)到期，但還有一些外周專利正在受到仿制藥廠家的挑戰(zhàn)。TYK2抑制劑二期臨床效果很好，如果三期能復制則會成為新霸主。Tapinarof在夾縫中生存需要一些努力，但考慮到成本較低可能也還是一個賺錢的交易。

【新聞事件】：昨天FDA出人意料地拒絕了吉利德/Galapagos的JAK1抑制劑filgotinib用于風濕性關(guān)節(jié)炎的上市申請，理由是200毫克劑量的風險與收益存疑、尤其是腫瘤風險。FDA需要等正在進行、明年上半年才能結(jié)束的兩個三期臨床Manta和Manta-Ray的結(jié)果才能做成全面判斷，這把上市時間至少推遲到2022年。今天吉利德和Galapagos股票分別下滑4%、30%。大家驚魂未定，今天FDA又拒絕了BioMarin的A型血友病基因療法valoctocogene roxaparvovec (商品名valrox)，原因是現(xiàn)在的三期臨床與二期臨床差別過大、FDA無法判斷這個療法的持久性。FDA要求BMRN對所有三期臨床患者至少觀察2年，而最后一名患者要到明年11月才滿2年，所以valrox上市也至少要2022年以后的事情。這個消息令BMRN下滑35%。

【藥源解析】：FDA最近幾年似乎變得柔情似水，很少拒絕新藥上市申請、尤其是高度創(chuàng)新藥物。最近剛剛批準了第三個DMD的基因療法，但業(yè)界尚無任何可靠證據(jù)說明這三個療法的任何一個能真正令患者受益。前幾年有人統(tǒng)計FDA對抗癌藥的批準率高達96%、質(zhì)疑這個重要把關(guān)部門成了橡皮圖章，今年新冠的幾個EUA也不無爭議。但是老虎不發(fā)威不等于就成了Hello Kitty，過去24小時批發(fā)CRL顯示FDA仍然明鏡高懸。

RA是個常見大眾病，TNF藥物的出現(xiàn)顛覆了這個疾病的治療。幾個TNF抗體都成了超重磅藥物、修美樂連續(xù)多年榮登藥王寶座。但這些抗體藥物需要注射，盡管現(xiàn)在注射技術(shù)已經(jīng)把患者負擔降到最小、但仍有大批恐針患者。尋找這些通路上小分子藥物靶點的口服修美樂自然成為眾矢之的。JAK家族激酶是這些細胞因子介導免疫物質(zhì)表達的關(guān)鍵信號傳遞蛋白，這些細胞因子與受體結(jié)合后會激活JAK、JAK再磷酸化下游STAT家族蛋白誘導基因表達。但激酶抑制劑的選擇性一直是個問題，能否用于腫瘤以外適應癥當時看并非板上釘釘。輝瑞最早上市了JAK1/3抑制劑Tofacitinib (商品名Xeljanz)，這對激酶抑制劑沖出腫瘤、走向世界起了很大的激勵作用。后來JAK2抑制劑Jakafi、Inrebic、JAK1/JAK2抑制劑Olumiant、JAK1抑制劑Rinvoq先后上市。

Filgotinib本來是與艾博維合作的項目，但后來艾博維選擇了自己的Rinvoq作為開發(fā)重點。2015年Galapagos與吉利德聯(lián)手開發(fā)這個產(chǎn)品，去年又把合作擴展到20幾個在研項目。隨著JAK抑制劑的廣泛使用，一些臨床試驗無法觀測到的副作用也開始在真實世界使用者中顯現(xiàn)。去年FDA警告這類藥物可能有家族犯罪嫌疑，當然大規(guī)模使用也發(fā)現(xiàn)了毛發(fā)增生的有益副作用。JAK是生命過程的重要信號傳遞節(jié)點，非組織特異性抑制授權(quán)有限。這不僅要求每個化合物有足夠的自身修養(yǎng)，如何根據(jù)化合物性質(zhì)選擇性合適適應癥和適用人群也十分關(guān)鍵。John Wood令JAK2抑制劑Inrebic起死回生是近年制藥界的一段佳話。反過來如果治療窗口欠缺則造成有效劑量下各種復雜毒副反應的尷尬局面。

Valrox的失敗更令人意外。雖然最近幾年已有幾個基因療法上市、血友病治療也有了Hemlibra等新藥的上市，但Valrox仍然是一個高度創(chuàng)新、可以徹底顛覆患者生活質(zhì)量的藥物。Valrox 此前獲得FDA突破性藥物、優(yōu)先審批資格，并且沒有要求外部專家組評議。雖然一針Valrox令F8號因子水平表達達到近于正常人水平，但去年公布的4年跟蹤結(jié)果顯示F8號因子水平在逐年下降。因為Valrox是用AAV病毒載體遞送，所以很可能只能給藥一次、因為患者體內(nèi)可能產(chǎn)生中和抗體。所以如果Valrox療效不持久，不僅無法給第二針、還可能令其它使用同樣病毒載體但效果更好的療法也失去使用機會。另外基因療法不可逆、所以長期安全性也是一個考慮，加上現(xiàn)有血友病療法雖然不是十全十美、但也可以控制這個疾病，令FDA揮淚斬馬謖。吉利德最近連續(xù)高消費，而BMRN盡管上市了5、6個藥物但尚未實現(xiàn)盈利、市值也只有不到80億。沒準吉利德應該考慮收購BMRN。