靶點選擇和化合物評價貫穿新藥發(fā)現的復雜過程。 這哥倆磕磕絆絆走過漫長的十幾年，時而同床異夢彼此懷疑、時而相互打氣一起仰望星空。這個過程與古代科舉考試選拔人才有相似之處，靶點相當于應試學子、評價則是一層層的考試。顯然沒有人能準確預判哪個少年能中進士，科舉制度下選出的進士不乏廢物、也淘汰了不少真正國家棟梁，但這個制度還是起到一定富集人才的作用。用這樣粗糙體系選拔人才結果受運氣影響很大，張好古雖然是個虛構人物但也有現實的影子。這與新藥發(fā)現殊途同歸，抗癌藥的發(fā)現尤其如此。

最早的化療藥物氮芥來自化學武器芥子氣泄露事故，29歲的醫(yī)生Alexander細心地發(fā)現中毒者白細胞被大量殺傷，從而想到用來治療白血病、揭開化療的序幕。70年代美國化學家Rosenberg想研究電流對細菌的影響，他選擇惰性鉑電極以避免化學反應干擾。結果他發(fā)現通電后細菌停止繁殖，但他并沒有馬上得出電流影響細菌的結論。他把電解液加到另一個培養(yǎng)皿結果發(fā)現也能抑制細菌繁殖，繼而發(fā)現他的惰性電極并不是完全惰性、而是生成了少量的順鉑。接著他又來了個智慧跳躍，說順鉑能殺細菌估計也能殺腫瘤，最重要的一類化療藥物從此誕生。現在我們知道能治療肺癌的Kras抑制劑都無法治療同樣有Kras突變的胰腺癌，抑制細菌繁殖大多數時候無法轉化成抑制腫瘤。

這種靠到民間找打油詩人選拔人才方法太不穩(wěn)定，制藥界需要更系統(tǒng)的選拔機制。70年代美國國立腫瘤研究院開始了一項大規(guī)模篩選天然產物抗癌藥物計劃，由于當時篩選通量和模型限制只有一個叫做紫杉醇的化合物在B16和一個白血病模型有一定活性，但無論從治療譜和療效看都談不上驚人。當時的機制研究顯示這個化合物能夠中斷有絲分裂、是一個全新機制，另外實在沒有更好的選擇、NCI也要交差。所以矮子里拔將軍紫杉醇進入臨床研究，科學家驚喜發(fā)現這個化合物在患者腫瘤療效要廣譜很多、只是后來發(fā)現治療劑量下紫杉醇并無終止有絲分裂活性。

從氮芥到現在抗癌藥有了近100年的發(fā)展時間，我們的現在科舉考試是否能可靠找到超重磅藥物呢？下表是2021年銷售最高的5個機理（共6個藥物），代表過去十幾年最成功抗癌藥物。

最近密歇根大學藥學院孫篤新教授發(fā)表了一篇討論為什么90%藥物在臨床試驗階段失敗。 盡管靶點驗證、高通量篩選、計算輔助藥物設計、毒性預測、成藥性優(yōu)化、患者選擇、臨床試驗設計等技術不斷完善，但臨床藥物研發(fā)的成功率在過去幾十年一直處在10-15%左右。作者認為忽略藥物組織分布和選擇性是一個重要因素，并建議將structure?tissue exposure/selectivity–activity relationship (STAR)作為一個化合物優(yōu)化指標。孫教授作為行業(yè)專家提出的這個問題和解決辦法對新藥發(fā)現是非常有幫助的，但我今天想從支付的角度分析一下為什么新藥發(fā)現的失敗率一直維持在90%左右。

西方有一個Sturgeon定律說“ninety percent of everything is crap”，所以不止新藥研發(fā)、很多領域最好的10%與其它打醬油產品都有比較明顯的區(qū)別。不僅進入臨床的產品只有少數能成功上市、上市的產品也只有少數能真正為廠家賺錢，所以這個定律應用相當廣泛。當然什么算crap每人觀點不同，如果沒有一個硬指標容易進入循環(huán)定義、比如定義底層90%是crap標準當然這個定律成立。當然新藥審批總的來說還是有客觀標準的、雖然也有藥監(jiān)部門的主觀成分，所以新藥成功率多年在10%附近徘徊可能有更深層的原因。

決定人類行為的兩個制衡因素是貪婪與恐懼，新藥研發(fā)也不例外。一般來說風險越大回報越高，所以風險上限是主要因素。新藥成功的回報和單個藥物成本決定了廠家對失敗率的容忍程度，根據MIT大學Andrew Lo教授的計算，如果單個新藥開發(fā)成本為2億美元、成功上市可以按每年20億銷售賣10年（上市時NPV為123億美元），那么5%的成功率是可以接受的。按這個成本300億美元可以支持150個新產品開發(fā)，按單藥5%的成功率這150個項目至少有3個成功上市的幾率大于98%，因此產生360億美元回報。過去幾十年雖然研發(fā)成本不斷飆升、但藥價也在同步上升，因此市場回報相對恒定、也決定了廠家對風險的耐受也穩(wěn)定在10%左右的一個相對恒定值。

10%的成功率在不同環(huán)境下意味著不同類型項目，藥廠會根據技術水平、支付環(huán)境做出適應性調整來維持這個成功率。雖然現在me-too是個遭受鄙視的字眼，但技術落后時代即使歐美大藥廠也是me-too橫行、以降低風險。James Black、Paul Janssen這樣宗師級人物都發(fā)表過很多贊美m(xù)e-too的言論，有興趣的讀者可以自己搜一下。你要是穿越到80年代抱怨靶點驗證數據不好別人會問你靶點在哪、如果穿越到70年代人家會問你靶點是什么東西。那時候項目是非常稀缺的，beta-阻斷劑至少上市了20個結構類似藥物、即使是較新靶點如他汀也上市了10個高度類似產品。21世紀初藥監(jiān)環(huán)境發(fā)生了根本性變化，藥廠曾有幾年大規(guī)模裁人和項目以滿足支付部門要求、因此避免了成功率的大幅下滑。支付寬松、技術突破時期（如剛剛過去的7、8年）則吸引了大量資本進入以探索更高風險靶點，因此成功率也沒有大幅度提高。不同疾病領域的新藥成功率其實也是不同的，在支付意愿較高疾病如AD、新藥成功率遠低于10%。

所以STAR雖然可能顯著提高新藥發(fā)現成功率，但其凈結果可能是會讓廠家去追逐更高回報、因此也更高風險靶點，多半會與文章提到的其它新技術一樣提高整體水平、但不能改變只有10%產品在內卷中勝出的現實。We always pursue the best programs that money can buy。當然上面計算是根據歐美市場、尤其是美國市場現在的參數。如果美國開始限制藥價、或者產品無法進入美國市場，那么風險耐受度會發(fā)生變化。如果必須達到20%成功率才能生存那你或者練就更好本領、或者血拼更成熟項目，或者回家賣紅薯徹底規(guī)避所有風險。

孫教授原文：Why 90% of clinical drug development fails and how to improve it? - ScienceDirect

【新聞事件】：今天一位叫做Maxx Chatsko的投資人分析了18家市值超過1000億美元的制藥廠從達到這個市值起到去年九月的投資總回報（股值+分紅）。與標普500指數比較，除了強生、諾和諾德、和莫德納其余藥廠成為千億巨無霸后投資總回報都不如標普、其中默沙東比標普低529%。強生是唯一經常擊敗標普的大藥廠，但強生醫(yī)藥之占一半收入。莫德納是個新冠驅動企業(yè)，算是個例。羅氏和基因泰克因為數據不可尋而未被列入分析中。

【藥源解析】：為什么頭部藥廠這樣一個高度創(chuàng)新、對社會非常重要的板塊投資回報如此不堪令人思考。首先是體量，畢竟這些公司在成長期還是擊敗過標普的。投資100塊錢獲得10%回報容易，但投資100億讓其中每一分錢都賺10%就要難很多。但體量并非核心問題，因為千億體量雖然很大但和標普指數體量比起來還是微不足道。小型生物技術公司雖然擊敗標普的不止三個，但作為一個群體估計還不如大藥廠回報高。

更重要的問題是藥廠是怎么達到千億市值的。與麥當勞每年賣20幾億漢堡不同，藥廠成為巨無霸通常只是依靠幾個重要產品的出現。莫德納完全依賴新冠疫苗一個產品雖然是個極端例外，但很多大藥廠加入到這個俱樂部也是靠少數幾個成功藥物。比如葛蘭素成為葛蘭素主要是因為雷尼替丁、艾博維主要依賴藥王修美樂、賽諾菲在波立維之后一直萎靡不振。這些產品都是黑天鵝事件、任何廠家都不可能反復發(fā)現這樣藥物。即便博爾特也只跑出過一次9.58秒、不可能月月破紀錄，運氣也是要向中值回歸的。據說當年西部淘金熱時淘金者賺的錢不如賣挖金鏟子的多，如馬克吐溫所說“history never repeats itself but it rhymes”。藥廠達到千億市值與麥當勞的千億市值有很大不同，本來就有很大運氣成分、可持續(xù)性較差。

與漢堡永遠會受到吃貨追捧的境遇不同，藥物是有生命周期的。專利是個關鍵因素、尤其是小分子藥物，專利過期后價值會大幅度下降。最近10年生物藥逐漸成為大藥廠支柱產品，這些藥物受專利過期影響較小、在一定程度上緩解了專利懸崖的壓力。但現在產品更新換代速度也在加快，有些產品在專利過期前就被市場淘汰、如治療MS的CD25抗體Daclizumab。同類產品內卷也是一個壓力，最近還出現了EQRx這樣職業(yè)攪局企業(yè)。支持巨無霸藥廠的重磅藥物注定要退出歷史舞臺，卻又不可能用一個打法反復發(fā)現，所以藥廠必然要經歷豐年、災年的循環(huán)。災年到來時一方面藥廠要瘦身裁人、另一方面不得不高價收購晚期資產來維持銷售水平和利潤率，但這兩個策略都不如當年中彩票獲得重磅藥物效率高，導致回報下降。

這個數據也說明即便頭部藥廠面對新藥發(fā)現的復雜性也是沒有還手之力，更可持續(xù)發(fā)現重磅藥物是高科技巨無霸藥廠擊敗漢堡店的唯一出路。現在多個技術平臺如基因編輯、基因療法、RNAi、mRNA、蛋白降解等都可能令重磅藥物的發(fā)現更加高效，但是新藥技術歷史提示我們人體復雜性通常會讓我們的雕蟲小技相形見絀。創(chuàng)業(yè)難、守業(yè)更難，大藥廠長期保持高估值難度很大。開發(fā)顛覆性技術的小快靈生物技術公司可能帶來更大回報，但如果運氣是新藥真正主宰者的話、那么早期識別這樣的企業(yè)也幾乎是個不可能完成的任務。多樣化這個最簡單的策略可能還是最可靠策略。

原文鏈接：https://7investing.com/articles/why-are-100-billion-drug-developers-such-lousy-investments/

今年年初我們曾做出2021年的10大預測，現在年底了來回顧一下當初的預測有多少實現了、有哪些完全離譜。這些所謂預測有些是根據大趨勢對相關技術的推測、有些是警惕過度樂觀對風險的忽視、有些則是一廂情愿的期待。預測正確與否并非目的，更多的是為讀者提供一些值得關注和思考的問題。

1. NASH繼續(xù)低迷，AD、PD濤聲依舊
? NASH領頭羊ICPT今年下滑37%，整個領域無重要突破。AD在Adu上市后多個粉狀蛋白抗體開始上市申請，但這可能是虛假的繁榮。PD濤聲依舊。

2. Adu被拒，Sotorasib上市
? Adu被EMA拒絕，雖然FDA批準、但引起巨大爭議。Sotorasib今年5月上市。

3. Lag-3取代Tigit成為PD-1首選組合伙伴，HPK成為小分子熱門靶點
? Lag-3成為少數三期臨床成功的新型IO藥物、勢頭上超過TIGIT，但TIGIT依舊是個熱門靶點。幾個HPK抑制劑進入臨床加固了小分子IO領頭羊的地位。

4. 局部給藥、系統(tǒng)起效的新型免疫療法出示陽性臨床數據
? 局部療法腫瘤治療場獲得一線HCC突破性藥物地位、四期NSCLC的一個三期臨床從530人縮小到270人。局部放療與PD-1藥物聯用NSCLC二期臨床薈萃分析證明放療延長了PD-1藥物的生存時間。

5. PROTAC發(fā)現E3相關毒性
? 沒有發(fā)生，現在E3相關毒性還是個理論上的擔心。但象CRBN這樣E3調控的蛋白多種多樣，離開天然區(qū)域或錯誤激活都可能引起毒副作用。

6. TCR2、Fate、或Allogene被收購
? 沒有發(fā)生。TCR技術還在爬坡、iPSC技術和NK細胞療法卻更加成熟，但大藥廠還在觀望。羅氏1.5億首付聯手Adaptimmune、輝瑞繼續(xù)持有25%的 Allogene股權，但今年沒有大型細胞療法企業(yè)收購。

7. 小規(guī)模爆發(fā)超級耐藥菌感染
? 謝天謝地超級耐藥細菌沒有發(fā)生，但超級耐藥真菌C.auris今年在華盛頓和達拉斯的醫(yī)院中再度現身。這個可能性每年都存在，我們越放松警惕、發(fā)生時損失就越大。

8. 人工智能全面進入新藥研發(fā)
? 來勢比預想的還兇猛。

9. 國會討論專利法改革
? 參議員Massie提議恢復first-to-invent體系，但沒有認真的國會討論。專利法直接決定創(chuàng)新環(huán)境，但因為太小眾與選票關系較小。Welcome to the real world。

10. 美國醫(yī)保參與個別藥物如胰島素定價
? 參議院投票通過H.R-5376號法案，規(guī)定糖尿病患者每月胰島素花費不得超過35美元。

【新聞事件】：據彭博和華爾街日報報道，默沙東已經非常接近收購Acceleron。收購價格為每股180美元、總值110億美元。XLRN的技術平臺為靶向TGFbeta超家族蛋白藥物開發(fā)，主要關注肺動脈高血壓和血液疾病。XLRN目前有一個MDS藥物Reblozyl上市，另有一個肺動脈高血壓藥物sotatercept在三期臨床。

【藥源解析】：默沙東過去是個慢性病藥物巨頭、包括心血管疾病，但最近因為Keytruda的巨大成功而越來越象一個以腫瘤為核心的專科藥企業(yè)。雖然Keytruda成功彎道超車、很可能會成為新的藥王，但是PD-1領域畢竟是個非常擁堵的賽道、競爭異常激烈。不僅已有7個PD-(L)1藥物上市，后面排隊入場的如禮來準備挑起價格戰(zhàn)。還有一些以顛覆新藥定價為模式的新企業(yè)如EQRx也準備拿PD-1祭旗，所以默沙東也需要為PD-1市場的飽和做準備。另外藥物專利總有過期的一天，雖然大分子藥物專利過期銷售不會象小分子那樣經歷手起刀落般的突然死亡，但至少不再會成為增長動力。

K藥這樣超級重磅藥物賺錢的時候確實爽，但要取代這樣的產品卻是非常煎熬。別說取代整個產品，就是找一個K藥10%大小的產品（年銷售~20億美元）也是個不小的挑戰(zhàn)。艾伯維為了緩解修美樂專利過期打擊，先后210億收購Imbruvica的50%權益和620億收購艾爾健。從生物技術公司這邊看如果你有全新機理新藥總會有土豪上門提親，想買XLRN的可能也不止默沙東一家。因為施貴寶已經持有XLRN的11.5%股份，所以很多人以為BMY要捷足先登。XLRN產品線里最重要的資產是sotatercept，這個產品的三期臨床要明年才會揭曉。默沙東也可以等三期結果出來再買，但是價格顯然會有很大區(qū)別。強生買Imbruvica的50%權益只用了10億、但艾伯維買另一半權益時卻用了210億，只因三期臨床的懸念已經不存在。

尋找與Keytruda有協同作用的新機理藥物是個穩(wěn)定K藥統(tǒng)治地位的策略之一、默沙東據說有上千與K藥組合療法的臨床研究在進行，當然能找到新機理的檢查點抑制劑更好。但是新藥發(fā)現非常困難，K藥這種正態(tài)分布長尾巴里的產品需要很大運氣成分、根據定義是很難系統(tǒng)發(fā)現的。即使是默沙東這樣歷史上最成功的藥物發(fā)現企業(yè)在K藥受到市場或專利擠壓時也不能保證找到可以代替K藥的新產品,收購已有晚期產品線和早期上市產品的企業(yè)是維持穩(wěn)定銷售增長的可靠策略。大型收購雖然會增加銷售，但利潤率通常不會顯著提高、而且還會嚴重干擾研發(fā)活動，所以XRLN這類填平補齊型（bolt-on）收購成為折衷的選擇。

收購在制藥工業(yè)由來已久,但進入21世紀收購頻率和規(guī)模明顯加快、從一個側面反映藥廠對高難度大型產品的依賴度在增加，當然支付部門對低區(qū)分度產品的排斥也是個主要驅動因素。輝瑞是收購模式的舉大旗者，不僅先后大手筆收購Warner Lambert、普強、惠氏等大藥廠，還差點把AZN、艾爾健吞并。這種大型收購通常意味著承認自己的研發(fā)機構無法及時開發(fā)維持增長的新產品，所以并不是藥廠引以為豪的做法。默沙東曾經多年拒絕大型收購以顯示有機增長的能力，但是時代在變化、默沙東可能與80年代巔峰時期比也在變化。默沙東作為新藥研發(fā)帶頭大哥于2009年460億收購先靈葆雅（K藥當時還是宋兵甲、而看好的先靈五虎將都成為仲永式產品，說明晚期資產也不可靠），宣告世界上已經不再有能靠自身造血維持長期增長的大型藥廠。

【新聞事件】：今天FDA代理局長Woodcock寫信給美國衛(wèi)生部監(jiān)察官Grimm說因為百健AD藥物Aduhelm的批準引起很多爭議，所以希望HHS能獨立調查百健管理層與FDA官員是否存在不合規(guī)往來。她說FDA監(jiān)管美國1/4的經濟活動，所以有些決定引起爭議在所難免,但他相信FDA官員在批準這個藥物過程中的職業(yè)操守和科學精神。Woodcock本人沒有參與這個藥物的審批，但批準后代表FDA強硬表態(tài)。基本意思是藥已經批了、愛咋地咋地，粉狀蛋白是個可靠標記、不管你信不信反正我是信了。

【藥源解析】：FDA這個舉動非常罕見，估計是因為國會和消費者組織都最近高調要求調查這個審批給FDA不小壓力。今天這封信只要求調查百健和FDA官員是否有不正當往來、不涉及評審標準。當然如果發(fā)現有利益交換的證據將是重磅炸彈，但即使沒有這方面證據也難以平息各方面對這個審批的質疑聲。百健一年5.6萬美元的定價也引起爭議，你唱歌跑調也就算了、門票還這么貴。FDA每年批準幾十個藥物所以偶爾有人有不同意見并不奇怪，事實上多數藥物評審專家組都是有支持、有反對， FDA需要根據多方面因素平衡批準與否的利弊而做出最后決定，但Aduhelm確實與絕大多數新藥批準有重大區(qū)別。

一是雖然專家組10：0反對、但FDA還是批了，結果三位評審專家抗議退出。二是FDA早就內部決定有可能通過AA批準這個藥物，但在專家組討論時卻說AA不在考慮范圍內、所以專家們根本沒有機會評價這個審批通道。三是粉狀蛋白水平這個生物標記不靠譜，FDA自己三年前還說這東西不能作為療效標記、但現在說非常靠譜。早就有多個藥物可以降低這個標記，但沒有一個改善癥狀、還有幾個惡化癥狀。四是降低粉狀蛋白這個治療策略已有大量藥物失敗，即使Adu成功你都得格外小心、別說兩個三期都已經因為療效不足而提前終止。后來的分析只能算是回顧性總結經驗教訓、因為不是事先設定的，你不能躲在暗處什么時候數據好了就跳出來大喊試驗成功了、沒什么發(fā)現就說隨便轉轉。最后FDA給的標簽超出臨床試驗人群、以至于本周百健主動要求縮小標簽，另外沒有腦水腫警告也有點過于友好。

這個批準顯然鼓勵了南郭先生們集體應聘，禮來、羅氏分別表示要如法炮制也加速申請自己已經失敗的類似藥物。Abeta領域的交易和投資也立即活躍起來，促生沒有價值的研發(fā)泡沫。AD是個高度未滿足醫(yī)療需求、整個神經退行性疾病都是，所以FDA希望矮子里拔將軍批準一兩個藥物也是有情可原。這樣一來可以防止制藥業(yè)放棄這個領域、二來也給患者一線希望，但adu是個錯誤的樣板。新藥是個非常復雜的領域，大眾沒有能力自己判斷、完全依賴藥監(jiān)部門嚴格按科學原則辦事。去年新冠CDC、FDA有些官員出于好心為了支持或反對某些政策（比如口罩）而片面解讀科學數據已經令公眾懷疑科學讓位于政治，這次FDA的表現也確實像是為了已經做好的決定去搜集有利證據和審批途徑、而不是根據數據決定是否批準。作為裁判的FDA不能為了比賽更精彩就改變比賽規(guī)則，公眾信任一旦失去需要很長時間才能找回。當然如果還有不正當交易那是更嚴重的問題。

【新聞事件】：今天Novocure 宣布他們的腫瘤治療場（TTF）療法在一個叫做LUNAR的三期臨床中期分析中顯示可能提前結束，DMC建議把534人18個月的三期縮小為276人12個月。雖然細節(jié)沒有公布但這意味著該療法療效好于預期，不需要大型試驗就可以看出OS區(qū)分、太多患者或太長時間有悖倫理。這個變化令這個臨床縮短一年多時間，也增加了成功幾率。該中期分析根據210位患者數據，與276人的要求已經很接近。受此消息影響NVCR和合作者再鼎分別上揚50%和22%。

【藥源解析】：這個試驗招募鉑類藥物耐藥的NSCLC患者，比較TTF與PD-1藥物或多西他賽聯用分別與這兩個單方的OS區(qū)分。TTF根據交替電場對細胞分裂微管結構的影響而設計，電場轉換令極性較大的微管蛋白陣型被打亂、從而制造所謂的有絲分裂災難（mitotic catastrophe，即細胞無法正常分裂成兩個子細胞），這和紫杉醇類微管穩(wěn)定劑機理類似。如果TTF與多西他賽都是誘導有絲分裂災難，那么二者出現協同效應的幾率應該較小、這個亞組對試驗總收益貢獻有限。如果看到一定加合作用可能是因為TTF局部治療的優(yōu)勢，因為理論上加大多西他賽劑量可以達到同樣結果、但系統(tǒng)給藥的多西他賽耐受有限度。多西他賽當然也可以局部給藥但小分子在腫瘤停留時間太短、而長時間輸注使用不現實，而TTF可以長時間使用、這個試驗患者每天至少戴這個電療器18小時。

TTF已經在末線GBM批準，但肺癌顯然是個更大的市場。TTF本質上與放療類似、適合治愈早期局部腫瘤，但這個試驗是四期NSCLC的二線治療。這時局部療法只能作為姑息療法、對OS影響有限。TTF雖然設計是干擾有絲分裂，但和其它抗癌藥一樣估計真正機理要復雜很多。這個試驗雖然排除腦轉移患者，但四期肺癌已是系統(tǒng)疾病、局部使用物理療法僅僅干擾有絲分裂估計不足以產生全身反應。細胞發(fā)生有絲分裂災難除了死亡外還可能勉強分裂但造成染色體異常。染色體異常的子細胞可以發(fā)生免疫原性死亡，給本來沒有受到藥物傷害的腫瘤細胞也帶來威脅。但也有研究顯示紫杉醇類藥物在治療濃度對有絲分裂影響有限，到底怎么殺傷腫瘤還不清楚。

TTF也可能通過其它機理改變局部腫瘤免疫反應而增加了PD-1藥物療效，OS收益可能主要來自這部分患者。如果真是這樣那相當于替放療圓了遠端效應的夢想，但另一方面隨著PD-1藥物在一線治療的普及、鉑類耐藥二線患者將越來越少。即使這個臨床成功，這個療法在PD-1耐藥人群的價值可能還需要新的臨床試驗驗證。雖然PD-1藥物與化療在NCSLC一線治療的地位已經不容置疑，KN189可能是過去10年晚期肺癌治療最重要的臨床試驗、根據機理和KN189的結果今天這個TTF與PD-1藥物有協同作用的幾率更大。但是PD-1藥物與微管抑制劑組合在NCSLC二線以后治療的臨床試驗并不多，去年發(fā)表的一個小型臨床顯示在鉑類藥物進展的NCSLC患者用K藥/多西他賽組合比多西他賽單方降低76%的進展風險、但與PD-1藥物的區(qū)分還未知。

今天這個結果我是沒有能力預測到的，畢竟高度優(yōu)化的藥物都沒有什么選擇性和治療窗口、物理照射如何做到？另外局部療法用于四期二線NSCLC這樣頑固系統(tǒng)疾病據我所知沒有成功先例。但這正是探索新方向的價值，第10個Kras抑制劑很難有類似的意外驚喜。如果TTF真能延長OS那將是一個重要突破，也為其它局部給藥療法拓寬了道路。腫瘤治療局部給藥不僅對全身正常組織影響更小、更重要的是對控制腫瘤的主要內源性武裝免疫系統(tǒng)損傷也更小，而健全的免疫系統(tǒng)可以根據局部腫瘤免疫反應制造全身療效。我們現在藥物設計水平如同根據牛頓力學指導球員突破，雖然偶爾出現一個梅西但與力學原理通常沒有多大關系。“If you don’t know where you’re going, any road will get you there”，不拘一格降人才是最好的策略。

【新聞事件】：今天禮來宣布其粉狀蛋白抗體Donanemab在一個叫做TRAILBLAZER-ALZ的二期臨床成功。這個試驗招募272位已有癥狀但相對早期、并且有粉狀蛋白沉積和Tau水平中低的AD患者，分別使用Dona和安慰劑，一級終點是76周由認知分值ADAS-Cog13 和功能分值ADCS-iADL組成的一個叫做iADRS發(fā)復合終點。結果用藥組減緩32%的疾病進展速度，但是禮來說二級終點并沒有都達到統(tǒng)計顯著區(qū)分。這個試驗的詳細結果將在以后的學術會議上公布，Dona還有一個Tau水平較高人群的TRAILBLAZER-ALZ 2試驗在進行中。受此消息影響今天禮來大幅上揚12%，百健因為其類似抗體Adu結合位點與Dona比較接近也上揚3%。

【藥源解析】：AD是現在最大的未滿足醫(yī)療需求，粉狀蛋白不僅是最明顯的病例特征，而且多種人體基因變異顯示這個蛋白變異改變AD發(fā)病風險。所以過去20年制藥業(yè)圍繞粉狀蛋白假說開發(fā)了多種大小分子藥物，包括靶向不同階段粉狀蛋白、不同結合位點的抗體和粉狀蛋白代謝酶抑制劑。遺憾的是到目前為止除了百健的Adu的一個三期臨床外，其余十幾個三期臨床都已失敗告終、包括PSEN變異人群。即使Adu也還有一個設計幾乎一樣的三期臨床失敗，上市申請去年被FDA專家組高票否絕，當然這尚不能排除FDA仍會批準這個藥物的可能。

粉狀蛋白是新藥發(fā)現史上少見的一個大坑，可以算是個另類不可成藥靶點。其難點是找到同一基因諸多蛋白產品中的那個有AD毒性，倒不是因為活性藥物不好找。人體基因學數據說明這個蛋白有較大可能與發(fā)病有關，但遺憾的是這個蛋白有多種形式的表達后修飾和加工，所以哪個是真正的毒性物種只能用非常昂貴的臨床試驗試錯。甚至有可能這些粉狀蛋白都是良民，是隨著年齡增加蛋白老化造成了毒性。當然也不排除粉狀蛋白如同上周所說的DMD營養(yǎng)肌蛋白不過是個傳話信使，只是AD比DMD發(fā)病滯后時間要長上幾十年。這些比較招搖的蛋白之所以被當作嫌疑犯可能只是因為更容易被發(fā)現，如愛因斯坦所說everything that can be counted does not necessarily count。

Dona的設計假說是折疊出錯的粉狀蛋白是罪魁禍首，這個抗體靶向一類叫做N3pG的粉狀蛋白。另外患者的Tau水平也可能影響粉狀蛋白抗體的療效，所以不同水平Tau患者分別測試。當然如果療效不能在三期臨床中驗證所有這些假說也只是假說而已，過去十幾年粉狀蛋白藥物已經烏龍過幾次。盡管粉狀蛋白假說有較強的基因學數據支持，但失敗的多個抗體、BACEi、分泌酶抑制劑也強烈質疑這個假說的成藥性。

當然10個藥物失敗不等于第11個不會成功，但同樣有基因學數據支持也不等于藥物干預就一定有效、連直接生產營養(yǎng)肌蛋白的SRP9001還失敗呢。臨床試驗假陽性很多、尤其是這種人數較小試驗，停擺的鐘表一天也有兩次報時準確。禮來是在AD領域下注最多的藥廠之一，如果今天這個試驗能在晚期試驗中重復不僅對禮來百折不撓的精神是個巨大安慰、也會令AD患者看到一線希望。

【新聞事件】：FDA今年新冠未敢忘批藥，到今天為止共批準了36款小分子藥物。這些化合物結構千奇百怪，除了多個分子量600左右違法五規(guī)則的藥物外，硝基、酚羥基、雙羧基、過氧基、二硫鍵、氮氧基、亞胺、糖、多肽、雙吡啶、酯基、酮基等很多藥物化學家敬而遠之的官能團也出現在這些藥物中。當然有些藥物是前藥、并不是活性藥物，另外這些大家不愿招惹的基團也不是聞所未聞，但是這些分子還是挑戰(zhàn)藥物設計的邊界。

【藥源解析】：藥物要在安全劑量起效必須與靶點有足夠強的結合力。雖然藥物靶點結合腔結構各不相同、擇偶標準千差萬別，但藥物也都要面臨一些共同問題，如溶解、吸收、過膜、對抗肝代謝酶的騷擾等。所以小分子藥物設計一方面是為了增加與靶點結合能力優(yōu)化配體與蛋白的分子間相互作用，另一方面是規(guī)避各種代謝、毒性風險。有經驗的藥物化學家看到一個化學結構會立即指出這個結構有哪些潛在風險，比如硝基會代謝成有毒的亞硝基、雙吡啶絡合金屬離子、酚羥基的葡萄糖醛酸化等，所以在先導物優(yōu)化初期會盡量遠離這些麻煩制造者。藥物化學還有一個著名的設計準則即Lipinski的五規(guī)則，這個很多人都知道、不再贅述。

今年批準這些藥物違背這些設計原則反映了成藥的苛刻條件。藥物是萬里挑一的分子，深藏在正態(tài)分布的長尾巴里、所以期望每個性質都是主流不現實。藥物設計永遠是個綜合選擇，你希望把分子量控制在500以下、但可能所有低分子量類似物都活性不夠。你想不用硝基，但可能只有硝基有足夠選擇性。很多蛋白的天然配體都是生物大分子，你現在想用合成小分子去阻斷這些數以億年磨合的相互作用本來難度就非常大、因為這些靶點不是為小分子而演化的，你還要考慮選擇性、水溶性、代謝穩(wěn)定性等因素，能滿足所有條件的化合物鳳毛麟角。魚我所欲也，有時候必須犧牲局部利益以獲得綜合質量足夠高的全能選手。

問題的另一面是這些老中醫(yī)的寶貴經驗到底有多寶貴。巰基確實可能被氧化、但首創(chuàng)ACE抑制劑卡托普利就有這個基團；過氧鍵誰見了都害怕但青蒿素每年數百人使用。多數這些結構風險都是模糊概念、沒有量化指標，幾乎沒有可能計算總風險。所以雖然很多結構片段是業(yè)界公認的反動分子，但到底哪個更需要規(guī)避卻沒有定論。普強曾做過一個實驗讓多名經驗老道藥物化學家從一堆化合物挑選自己認為看上去最好的化合物，結果每人都有一個不同的哈姆雷特。五規(guī)則也問世以來受到不少質疑，兩年前諾華科學家Michael Shultz曾發(fā)表一篇綜述文章( DOI: 10.1021/acs.jmedchem.8b00686)要推翻類藥性這個更廣泛概念。今年批準的這些小分子藥物有不少進入所謂非成藥空間并不是說這些基團都和酰胺一樣合法化了，只是說明藥物十分罕見、不能因為經驗或者偏見把某些分子一棍子打死。藥是老天的選擇，而類藥只是個人間的概念。

2020年始于一個RNA病毒、止于一個mRNA疫苗。

反人類的新冠病毒無情懲罰近距離接觸這個人類社會最基本生活方式，mRNA疫苗則把新冠病毒表面突刺蛋白畫像貼在免疫系統(tǒng)的大街小巷，在患者感染新冠之前設下十面埋伏、消滅95%的不速之客。兩條RNA一個經過千年修煉、一個用現代科技以warp speed速成，今年這場搏擊代表迄今為止人類對抗自然災害的最高競技水平。制藥工業(yè)取得這個戰(zhàn)績使出了吃奶的力氣，但喘息之間仍在多個領域有不俗進展。到今天為止FDA共批準48個新藥，包括小分子RNA調控藥物Evrysdi、首款HMT抑制劑Tazverik、首款電子游戲療法EndeavorRx、第三個RNAi藥物Oxlumo、ADC藥物 Blenrep、Trodelvy等高度創(chuàng)新藥物。

1. 定義2020年的新冠病毒

去年寒假我女兒申請某獎學金寫了一篇短文比較1920與2020美國不同階層在新技術革新出現后的不同境遇，指出21世紀的二十年代與100年前的 “咆哮二十年代” 有著驚人的相似。她無法預測的是更驚人的相似還在后面，幾個月后整個世界將重復100年前的一次世紀瘟疫。醫(yī)務人員和制藥工業(yè)作為主力部隊自然全力以赴，今年的基礎研究、新藥項目選擇、臨床試驗、生產供應鏈無不以新冠為中心，所有與病毒復制、免疫應答相關的新藥老藥都參加到抗新冠戰(zhàn)線中。最后，一個多年飽受質疑的新技術mRNA疫苗一舉成名，成為挽救世界健康與經濟的超級英雄。

新冠最早在年初報道，一月就公布了其基因序列。手里有錘子的制藥企業(yè)立即開始琢磨怎么敲打這顆釘子，這里面包括一直等待用武之地的mRNA企業(yè)Moderna和BioNTech。當然其它疫苗廠家也積極投入戰(zhàn)斗，包括滅活病毒、DNA疫苗、甚至煙草表達疫苗。老牌疫苗廠家默沙東和葛蘭素表現消極，公開質疑一兩年內能產生上市疫苗的可能。其實在新冠成為全球大流行之前，歐美的制藥企業(yè)普遍隔岸觀火。一是事不關己、是發(fā)生在大洋彼岸的事情，二是很多人以為公共衛(wèi)生技術如隔離追查就會和非典一樣控制這次疫情。新冠被認為是個轉瞬即逝的市場，新藥投入不會有什么回報。后來發(fā)現大量無癥傳染和高溫地區(qū)并未降低感染率令大家意識到這個病毒與非典完全不同，必須有藥物的干預才能被終止。除了為新冠量身打造的抗體藥物已經使用，更多的是在臨床篩選一些相關老藥以解燃眉之急。

武漢病毒所因為近水樓臺一月就篩了7個有可能有廣譜抗病毒活性的藥物，發(fā)現老藥羥氯喹和埃博拉藥物瑞德西韋在新冠感染Vero細胞效果最好。羥氯喹因為歷史悠久、便宜易得馬上進入多個臨床，法國醫(yī)生第一個公布了一個設計粗糙小型臨床試驗的陽性結果，令全世界為之歡欣鼓舞。遺憾的是后來多個大型臨床證明這個藥物并無太大幫助。FDA一度允許緊急使用羥氯喹用于新冠治療，后被撤回。

瑞德西韋因為機理相對清楚、加上早期非對照試驗的一些陽性結果被報以最大希望，一度被冠以“人民的希望”綽號，但是后來中國的三期臨床以失敗告終。雖然這個試驗因為病人入組問題提前終止，但已有幾百人入組、一點降低病毒載量和改善預后信號沒見到令人大失所望。美國政府牽頭的試驗雖然試驗接近結束時把一級終點改成相對容易的改善癥狀時間，但第一次在大型對照試驗中顯示一定收益還是給了世界一點安慰。但后來WHO的所謂大型簡單試驗發(fā)現瑞德西韋不僅不能降低死亡率，而且對癥狀改善時間也無影響、令人懷疑這個藥物是否是個濫竽充數的南郭先生。廠家吉利德本來有機會澄清瑞德西韋的療效，但在兩個共4000人的所謂三期臨床試驗中并未加入對照組。結果浪費了寶貴的臨床資源和時間，對定義瑞德西韋療效沒有任何貢獻。

科學家們也第一時間開始了新冠感染的基礎研究，新冠的生命周期、每個蛋白的攻擊目標、對不同組織的影響很快都有了清晰的了解。新冠患者多數沒有癥狀或自愈，只有10%左右患者因為免疫應答失控造成重癥。大量研究顯示一型干擾素分泌失調或自身干擾素抗體是主要免疫應對缺陷，但WHO的大型試驗表明beta干擾素療法并無幫助、雖然英國一個小公司的吸入beta干擾素產生一定早期療效。重癥患者以IL6為代表的細胞因子風暴令人自然想起CAR-T療法CRS的成功經驗，遺憾的是IL-6、IL6受體抗體藥物三期臨床均以失敗告終。其它高選擇性免疫抑制藥物如JAK、BTK抑制劑也只產生模棱兩可的治療結果。倒是一個廣譜免疫抑制老藥地塞米松在大型三期臨床中顯示可以降低20%死亡率，這也是唯一有公開數據顯示生存收益的新冠藥物。一個CD24-Fc藥物因為在三期臨床顯示一定療效被默沙東收購。

禮來和再生元利用自己的抗體技術平臺很快開發(fā)了新冠S蛋白抗體和抗體雞尾酒，但即使是幾克的高劑量也只在早期患者產生一定療效。雖然這兩個產品都被允許緊急使用，但因為療效一般、供應有限，所以對控制新冠只起到輔助作用。雖然多數新冠藥物開發(fā)以失敗告終，但開發(fā)抗病毒藥物本來也不容易、控制細胞因子風暴更是制藥界多年來的軟肋，敗血癥等疾病仍是久攻不下。這么多藥物能在短時間內被臨床試驗證明無效已經是個不小的成績，反映新藥開發(fā)整個鏈條的高效率。10個月內有兩個疫苗完成從設計、篩選、到3、4萬人的大型試驗、最后向全世界的配送顯示制藥工業(yè)技術、支持設施、組織資源能力的強大。

2. 動蕩時期的其它新藥開發(fā)

2.1. ADC
今年一個主要事件是ADC藥物的再度崛起。ADC因為設計清晰所以多年來成為劇毒藥物擴大治療窗口的一個主要策略，但實際操作中困難重重、理論上存在的窗口很容易在復雜的運作中迅速消失。連羅氏這樣ADC先驅和腫瘤巨無霸都宣布這個領域問題成堆、準備退出。但隨著Enhertu和幾個新靶點如TROP2 ADC的巨大成功，這個領域今年高調卷土重來。不僅上市了兩個ADC新藥，而且大藥廠紛紛慷慨解囊收購ADC資產。吉利德210億收購IMMU、默沙東70億美元先后收購兩款ADC資產、BI則14億收購NBE，葉酸受體ADC藥物STRO-002則可能為這個古老的靶點正名、改善卵巢癌的治療。

2.2. Aducanumab
現在制藥界最大懸念當屬百健的粉狀蛋白抗體Adu，這個產品如果上市可能成為少見的超重磅藥物、盡管療效充滿爭議。Adu本來已經失敗兩個三期臨床，按理說應該和其它粉狀蛋白藥物一樣輕輕的走了。但是百健根據補充數據的分析提交了新藥上市申請，FDA中樞藥物評審機構公開給與這個藥物名不副實的高度評價。這個反常舉動一度令專家認為這個產品將成為第二個Exondys51，說你行你就行、不行也行。但FDA外部專家組給與這個產品8:1反對意見伺候，最近消費者組織甚至要求FDA局長停止該部門負責人的工作。FDA面對如此強烈反應仍然批準Adu可能性很小，百健已經另謀出路、出資31億參與Sage神經甾體藥物的開發(fā)。

2.3. 小分子藥物
小分子藥物中最火熱的技術當屬蛋白誘導降解，很多大公司紛紛加入這個領域的競爭、降解機理也從胞內蛋白擴展到膜蛋白和胞外蛋白。Arvinas的首創(chuàng)藥物ARV-110今年公布一些早期數據，雖然療效信號非常一般、但也沒有意外毒副作用。對一個全新治療方法來說這是一粒定心丸，類似當年基因療法首次亮相的腫瘤發(fā)生、CAR-T療法的CRS等嚴重副作用完全可能發(fā)生在PROTAC上。

小分子的一個熱門靶點是Kras。這個老牌不可成藥靶點因為最近的突破變得技術可行，年初默沙東聯手大冢進入這個領域、年末安進首創(chuàng)藥物Sotorasib 獲得FDA突破性藥物地位。但是Kras抑制劑在不同腫瘤表現不穩(wěn)定、應答時間較短也遭到部分投資者做空，但Mirati憑借 adagrasib的數據今年一路飆升，說明信徒也大有人在。

2.4. 新modality
除了傳統(tǒng)小分子、抗體藥物和RNAi、ASO這些相對較新治療手段的進展，今年最重要的新治療方法當屬mRNA疫苗。這個技術是個傳說中的餡餅，到底啥味、有沒有味一直有人質疑。新冠的出現大大加速了這個技術的開發(fā)進程，當然mRNA也沒有令大家失望。盡管很多人對這些產品報有很大希望，但最了解這類產品的Moderna高層卻不斷集體拋售股票。應該說最后兩個疫苗療效遠遠超出專家預期。

另一個全新治療手段是用于ADHD治療的電子游戲EndeavorRx，雖然不是通過傳統(tǒng)的新藥審批通道上市。人腦雖然是個物理、化學信號處理系統(tǒng)，但是其它輸入也會影響系統(tǒng)功能。把電子游戲這種ADHD人群喜聞樂見的娛樂方式開發(fā)成達到FDA審批標準的新療法絕對是個創(chuàng)新。

2.5. EQRx
今年一個重要事件是著名制藥人Alexis Borisy在頂級VC包括ARCH、GV等支持下的EQRx，如果普通人提出這個想法多半會被認為生錯了年代、但這是一個誰做比做什么更重要的行業(yè)。這個怎么看都像me-too模式的制藥企業(yè)以降低藥價為核心目標、而不是開發(fā)更優(yōu)質新藥。新藥價格已經到了各國政府都必須想辦法解決的程度，制藥界自我糾錯或許能避免更致命監(jiān)管。但無論何種干預方式，原創(chuàng)新藥回報下降都會降低投資者興趣。你花人力物力開發(fā)廉價的第10個PD-1藥物逼迫K藥降價還不如直接限制藥價。

小結

2020年全世界所有活動都以新冠為中心，新藥研發(fā)也不例外。值得驕傲的是多年在信譽民調墊底的制藥工業(yè)在11個月內開發(fā)出高度有效疫苗，將大大加快社會生活和經濟活動恢復正常的步伐。這一方面說明科學技術是第一生產力，另一方面也說明如果緊迫感足夠新藥發(fā)現的速度還有大幅度提高空間。這個多事之秋即將過去，希望2021年一切恢復常態(tài)、抗擊新冠不再是制藥工業(yè)的主旋律。

【藥源解析】：這個結果無疑是個巨大成就。蛋白本是一個長鏈氨基酸聚合物，可能構象數目巨大。據估計一個普通蛋白的構象數目在10的300次方，而且很多構象能量非常接近、所以預測天然結構如大海撈針。很多天然蛋白可在極短時間內折疊成極少數具有高選擇性、高活性的三維結構，如同一根鐵絲眨眼間自己折成一個大熊貓。獲得三維結構可以通過實驗如X光、冷電鏡、核磁等實驗手段，也可以同源蛋白做模板預測。這個AlphaFold利用機器學習技術擺脫了上面這些技術限制，而且準確度驚人。這顯然對新藥發(fā)現可能有一定幫助。

但是這并一定能轉化成新藥產出的大幅增加。一是對于復雜蛋白復合物現在AI還預測能力有限，而這些蛋白-蛋白、核酸-蛋白復合物如表觀遺傳蛋白、DNA解旋酶等正在成為制藥業(yè)關注的新興靶點家族。二是雖然蛋白結構很重要但蛋白因為上面提到存在多個能量類似構象也很容易變形，尤其是與小分子配體結合后，所謂誘導契合是個很老的現象。所以如果沒有與先導物的共晶結構藥物設計還是會受到限制。很多做CADD的朋友認為docking等計算技術可以根據蛋白結構預測小分子配體結合強度，我不否認有成功案例、但當代最重要的有機化學家George Whitesides最近還說總體上docking仍是一個懸而未決的技術難題。三是蛋白結構只能提供更可靠思路，但把設計變成化合物還受合成技術的限制、也與結合腔的內在結構有關。分子間相互作用是有極限的（0.3 kcal/mol/重原子），如果沒有足夠的接觸面積是無法達到藥物水平的結合力的。

找到高活性小分子配體也只是新藥發(fā)現的一小部分，選擇性、過膜性、穩(wěn)定性等成藥性質也需要優(yōu)化。雖然活性配體越多選擇也越多，但如何評價這些性質并不是精準科學。除了化學問題還有更難的生物問題，這個靶點是否在治療疾病有用幾乎是無法在三期臨床前可靠預測的，這也是為什么臨床試驗失敗率多年高居不下的原因。蛋白結構在很多藥靶并非限制因素，一些有實驗晶體結構的靶點如Kras還是找不到高效配體。當然能加快可成藥靶點配體的發(fā)現速度也是一個重要貢獻，但說能改變一切有點過于樂觀。當年RBW合成奎寧后也令很多人樂觀地預測人類將不再依賴自然界獲取藥物，但現在合成技術與RBW時代不可同日而語但還是不能產業(yè)化全合成紫杉醇。AI如此高效也引起有些人擔心會取代科學家的工作，當然有些工作會被AI代替、但AI進步的凈結果基本是會擴展人類技術的可及范圍，而不僅僅是把科學家踢出現在的小圈子。

【新聞事件】：本周三FDA公開了內部專家對百健/衛(wèi)材粉狀蛋白抗體aducanumab的上市申請給出非常積極的評價，說臨床數據非常有說服力、并否認腦水腫副作用起到揭盲作用。但其中一個統(tǒng)計學家提出不同意見，認為即使高劑量組也證據不夠完善。今天在外部專家組討論會上FDA神經藥物負責人的講話有點站臺過度嫌疑，令專家質疑其動機。最后專家組以8票反對、1票贊成、2票不確定否認adu的Emerge試驗證明這個藥物在中輕度AD患者的療效，7：0：4否認一期臨床103試驗的數據。另外幾個問題也是負面回答，如10：1質疑把Emerge作為主要證據的合理性。

【藥源解析】：這個申請主要根據三個試驗的結果，其中三期臨床Emerge作為主要數據、一期臨床103試驗作為輔助、另一個失敗的三期Engage作為累贅。Adu是諸多粉狀蛋白通路抑制劑之一，2015年因為103試驗顯示一定療效令百健幾個月內市值增長370億美元。受此試驗結果激勵，百健開始了兩個設計幾乎一模一樣的三期臨床，2019年因為中期分析顯示無效而雙雙終止。但因為這兩個試驗中間做過兩次改動，一次是2016年7月允許高劑量組重新使用10毫克劑量（因為腦水腫風險一度終止使用高劑量），二是2017年3月允許APOE4變異攜帶者使用高劑量。所以這些患者在19年的中期分析時用藥時間較短，數據沒有包括在內。

到了去年10月把這些患者數據匯總分析顯示Emerge試驗10毫克組顯著改善CDR-SB分指，達到試驗一級終點。這個劑量也顯著改善二級終點之一的Adas-Cog分值，但錯過另外兩個二級終點，低劑量組錯過所有試驗終點。Engage高低劑量則錯過所有試驗終點。本周FDA的專家認為去除少數幾個快速進展的患者，Engage也達到一級終點、與Emerge結果一致。但反過來看也可以說如果不是Emerge的安慰劑組在最后一個時間點表現比Engage略差，也是一個失敗的三期。這兩個三期的設計幾乎一樣、前半段結果也幾乎一樣，只是后半程的安慰劑組表現不同才有了Megamind與Metra Man的區(qū)別。

但如果可以挑自己喜歡的數據點，那么你說它延年益壽也是可以做到的。把兩個一模一樣的三期分開，把其中一個作為主要證據、另一個視而不見也引起專家質疑。有人問你事先指定把Emerge作為主要證據了嗎？如果沒有就有先開槍后畫靶之嫌。103試驗根本不是療效試驗，作為輔助證據更勉強。事先設定的中期分析顯示無效，改變試驗條件后又在事后自選時間點重新分析也會引入誤差。失敗的Engage也顯示adu顯著降低粉狀蛋白但無效也挑戰(zhàn)這個機理的可靠性。另外過去10年制藥界已經失敗十幾個從不同角度降低粉狀蛋白藥物的三期臨床，Emerge是唯一成功案例，這也要求我們更謹慎對待這個試驗結果。今天專家組投票的不確定選項也是奇怪。啥叫不確定？藥物都是無效推斷，證明療效不是隨機事件（推翻零假設）的負擔在廠家身上。不確定就是無效。

權威評價新藥與發(fā)現新藥同樣重要，失去金標準假藥比DEL庫里的化合物還多。幾年前FDA已經在DMD藥物Exondys 51的審批嚴重失職，今年新冠藥物審批雖然有歷史原因但實在令人不敢恭維。和新冠、DMD一樣AD也是患者急需新藥的疾病領域，但是FDA的責任是選拔新藥、而不是畫大餅。FDA放任自流也令制藥業(yè)本身受損，你花幾十億開發(fā)的新藥可能要和地下室勾兌的神藥競爭。當然現在支付部門逐漸承擔起裁判的角色，上市藥物如果沒有足夠證據也不一定會得到支付部門認同。但是納稅人雇傭FDA不是為了考驗保險公司業(yè)務能力的。權威建立需要幾十年的努力但失去只需片刻、重建可能需要幾倍努力，你只有幾次機會玩“狼來了”的游戲。

近日，PD-1新藥艾瑞卡推出了“全年藥費39600元”的第四季度大促銷活動。而在此前，算上贈藥，艾瑞卡年花費要在12萬元左右。雖然這只是短期促銷活動，但考慮到國產PD-1市場競爭激烈，未來艾瑞卡繼續(xù)以該價格搶占市場，一點也不奇怪。國產PD-1的價格戰(zhàn)，遠未到白熱化階段，更有甚者認為，隨著眾多中國PD-1新藥的批準上市，PD-1每年的治療費用短期內降低到數千元人民幣應該是一個大概率事件，因為總有人會通過降價來獲得市場機會。

而此前，大家一致認為PD-1人均年費用會超過10萬元、甚至達到20萬元，這才有了千億市場的說法。如今PD-1降價幅度超預期，市場縮水的同時伴隨著眾多的同類產品來分一杯羹，所以此前過度樂觀的投資者必然要失望了。

艾瑞卡的生產企業(yè)是中國腫瘤市場的長期耕耘者，即使面對眾多同質化的產品的競爭，艾瑞卡勝出的概率比同類PD-1產品要大很多，只是要想實現過去預期的利潤，也是不現實了，但是其他的PD-1產品想收回開發(fā)成本恐怕更難。

“重磅產品”在中國的實際市場規(guī)模較預期大幅縮水，PD-1不會是個例。隨著進口藥的專利斷崖以及國內同質化產品的競爭，導致中國特色的跟蹤性新藥在未來的市場機會越來越小，這也大概率是其它跟蹤性“創(chuàng)新藥”會發(fā)生的故事。

中國新藥投資人在經歷了20多年的新藥投資以來，很多投資人通過資本市場實現了財務回報，但是被投公司通過新藥實現商業(yè)盈利的回報仍然遙遙無期，并且漸行漸遠，如果隨著越來越多的跟蹤性新藥在中國上市而無法收回成本，資本市場的故事還會支撐多久？

試想連百年不遇“重磅產品”PD-1的快速跟蹤性新藥都無法實現盈利，其他靶點的跟蹤性新藥在中國還會盈利的嗎？那么這些跟蹤性新藥公司未來是否還會有投資人期望的盈利的機會？是什么樣的投資邏輯導致當下中國新藥投資人步入跟蹤性新藥的投資怪圈？

其實20多年來中國新藥的投資邏輯一直沒有改變，他們根深蒂固的認為，中國新藥應該首選跟蹤性新藥的模式才是務實之舉，新藥從業(yè)者通常會把自己的跟蹤性新藥稱之為優(yōu)于FIC（first in class）的 me better新藥，而不愿意承認自己的產品是me too新藥，其實這二者在臨床和商業(yè)的機會上并沒有區(qū)別。

中國新藥投資者認為只要能夠爭取到在中國同靶點新藥前5名批準上市，那么在中國盈利的機會非常高，畢竟與FIC新藥比較，跟蹤性新藥優(yōu)勢非常明顯：MOA明確，SAR清晰，開發(fā)周期短，投入少，風險低，這似乎完全顛覆了國際新藥的研發(fā)規(guī)律。投資人偏愛跟蹤性的新藥還有一個好處，就是通過同靶點FIC新藥的對標，容易讓經驗不足的中國新藥投資人建立信心。但是冷靜分析跟蹤性新藥的投資邏輯，就會發(fā)現其存在重大邏輯缺陷。

首先，如果在FIC基礎上優(yōu)化的 me better新藥有臨床或者市場價值，該靶點的FIC新藥的原研企業(yè)為什么不做？難道他們對于該類靶點的了解不如后來的中國新藥企業(yè)嗎？

其次，即使該靶點FIC的原研企業(yè)不愿意做這類me better新藥，為什么國外其他新藥公司也不做這類me better新藥？事實上是這類跟蹤性新藥只在中國存在，連非洲都不認可，眾所周知一個新藥的國際市場規(guī)模遠大于中國市場的規(guī)模，這類me better新藥至今沒有進入國際市場，是中國新藥公司不喜歡me better新藥的國際市場收益嗎？

第三，在目前的醫(yī)療支付系統(tǒng)下，me better新藥還可以通過高的銷售費用占比來開拓中國市場，但是未來中國的醫(yī)療支付系統(tǒng)改進后，跟蹤性新藥目前的商業(yè)模式就會失去機會。即使現在，因為可成藥的靶點數量有限，導致每個靶點的me better新藥在中國幾乎都是一擁而上，造成同質化新藥眾多，即使不考慮同靶點進口新藥的專利斷崖，僅僅是看這些同靶點的me better新藥在中國市場上的競爭態(tài)勢，收回投入的研發(fā)成本是否可能？

因此投資跟蹤性me better新藥其邏輯根本不通，跟蹤性新藥不論是在中國還是國際市場都沒有任何商業(yè)機會。現在多數投資人其實已經看清楚了這個新藥投資邏輯，問題是如何改變，就是一個仁者見仁智者見智的事情了。

很多投資人選擇繼續(xù)在跟蹤性me better新藥投資的老路是擊鼓傳花，雖然一級市場投資人明白了me better新藥沒有什么商業(yè)機會，但是如果IPO以后二級市場的投資人對于新藥的邏輯很難明白，特別是國內的股民，對于什么是新藥都完全沒有概念，怎么可能知道其中的新藥邏輯是否靠譜？所以現在這些跟蹤性新藥公司都積極開始了IPO的進程。問題是這種類似龐氏騙局的新藥投資邏輯能夠持續(xù)多久？已經投資在跟蹤性新藥公司的巨大資金，未來究竟由誰來買單，的確是一件細思極恐的事件。

隨著越來越多的中國新藥投資人已經清醒認識到跟蹤性新藥沒有任何商業(yè)機會，越來越多的投資人已經開始了新藥投資的新征途，所謂的新征途就是開始投資那些真正的國際化新藥。這個國際化新藥投資邏輯與跟蹤性me better新藥的投資邏輯有質的不同，這種新藥投資邏輯的轉變可謂是鳳凰涅槃，浴火重生，讓世界看得了中國新藥投資人的眼界和勇氣，必然會將中國原創(chuàng)新藥帶向國際化，為全球人類健康做出我們的中國貢獻，在這個困難重重的2020年這無疑是極大的亮點。

簡單歸納這類中國新藥投資人的投資邏輯，發(fā)現他們重點關注新藥的二個方面的特征：

首先是要有明確的國際競爭性，只有切實解決了全球人類的臨床未滿足需求，才能形成排他性的競爭優(yōu)勢。排他性臨床優(yōu)勢是目前中國新藥走向國際化唯一機會，畢竟中國新藥公司的實力和國外大藥廠差距太大，避免競爭才是目前的生存之道。只有被國際認可的新藥才能回到中國被市場認可，未來將不再存在那些只在中國被認可的跟蹤性me better新藥。

其次成藥性要好，新藥畢竟有高風險的特征，所以盡可能早的通過國際臨床研究來證明其成藥性，將新藥的風險前置才是中國新藥目前的實用策略。

果斷放棄了目前跟蹤性新藥投資邏輯的中國新藥投資人，雖然投資難度較過去大幅提升，但是他們深知走國際化新藥道路才是未來的唯一機會，所以他們是當代中國醫(yī)藥產業(yè)的脊梁，這個新藥投資邏輯的轉變其歷史意義偉大而深遠。

【新聞事件】：今天阿斯列康宣布其長效新冠抗體 (LAAB)組合將開始一個6000人的預防三期臨床試驗和一個4000人的治療三期臨床。這個代號為AZD7442的藥物是兩個叫做COV2-2196和COV2-2130抗體混合物，分別與新冠S蛋白的兩個不同位點結合。這是AZN今年6月從Vanderbilt大學收購、用自己Fc修飾延長半衰期技術改造而來。AZN從美國政府拿到4.6億美元資助用于這個項目的開發(fā)、這是第三個美國政府支持的抗體藥物，政府承諾如果這個產品上市作為預防藥物可以免費提供。根據協議AZN今年會提供10萬支AZD7442、明年提供100萬支。

【藥源解析】：新冠在全世界的大流行把大小藥廠都號召到這個百年一遇的健康危機。最早通過細胞篩選老藥有兩個藥物進行了真正的三期臨床研究，即瑞德西韋和羥氯喹。恰好昨天NEJM同時發(fā)表了這兩個藥物最近的三期臨床結果。雖然在細胞實驗二者幾乎活性一致、但到了臨床效果有所不同。瑞德西韋顯示可以縮短住院時間但不能降低四周死亡率、而羥氯喹則無效。最近JAK抑制劑與瑞德西韋聯用可進一步能縮短住院時間。當然瑞德西韋也在此前的一個三期臨床失敗過，而羥氯喹在多個治療性三期失敗。這兩個小學一年級的三好學生長大后都沒有達到大家當時的預期，縮短住院時間雖然也是成就、但令世界恐慌的還是死亡率。

現在唯一顯示生存優(yōu)勢的是甾體激素老藥地塞米松，但是這個藥物不能降低病毒載量、而且只對重癥患者有效。對于早期輕癥患者盡快降低病毒載量、避免轉為重癥是最好結果。瑞德西韋雖然適合輕癥患者但作為一個直接抗病毒藥物也不能降低病毒載量，令人懷疑其工作機制有抗病毒以外成分。最近禮來和再生元先后公布了新冠抗體和抗體混合物的二期臨床結果，這些抗體盡管組織分布不是最理想但因為直接中和病毒所以顯示較強病毒清除療效。尤其是抗體混合物REGN-CoV2和LY-CoV555因為含有與S-蛋白不同位點結合的兩個抗體，所以能更有效避免病毒變異逃逸、顯示比較可信降低病毒載量療效。最近美國總統(tǒng)川普得了新冠馬上使用REGN-CoV2后似乎在好轉更令這個療法受到關注。

但是這些抗體有效劑量很高，每4針在7-8克左右。按一般抗體幾周的半衰期算如果用于治療可能一針就夠了，但是作為預防就不太方便了、成本也太高。AZN這個長效抗體在一定程度上可能解決這個問題，據說療效可以維持6-12個月、這可能比疫苗的保護期還長。當然長效藥物也不是沒有風險，一旦出現不良反應逆轉也更難。因為疫情突發(fā)這些抗體應該是沒有做長期安全性實驗，所以如果沒有逆轉措施使用還是有一定風險的。通常長效版藥物都是藥物本身已經經過長時期使用安全性沒有問題才值得冒險，如半年一針的PCSK9 RNAi藥物之前已經有抗體多個大型三期臨床和上市后的安全性數據支持。這種沒有大型臨床安全性數據的新藥上來就半年半衰期也顯示新冠十萬火急的特殊情況。

這兩個抗體改造Fc可能還有一個考慮，就是避免所謂的抗體介導增強（ADE）作用。這個副作用也可以通過Fc受體發(fā)生，表達這些受體的細胞可能內吞已經結合新冠的抗體。多數情況這些內吞抗體和病毒都會被降解，但也有個別情況宿主細胞成立病毒新基地。ADE是抗體和疫苗開發(fā)的一個擔心，但目前尚無證據說明這個現象在新冠存在。所以改造Fc既延長半衰期（可能通過氨基酸變異增加與抗體循環(huán)Fc受體的結合）、又降低與某些免疫細胞Fc受體結合能力降低ADE風險算是一箭雙雕，盡管前者也有自身風險、后者可能是杞人憂天。

【新聞事件】：今天諾貝爾基金會宣布2020年諾貝爾化學獎授予普朗克研究所的法國生物化學家Emmanuelle Charpentier教授和加州大學伯克利分校生物化學家Jennifer Doudna教授，獎勵她們對發(fā)明基因編輯技術CRISPR-Cas9（簡稱CRISPR）技術的貢獻。這是諾獎歷史上首次兩位獲獎者同為女性的獎項，CRISPR技術自2012年問世8年就獲諾獎也是近代較快的獲獎成就。

【藥源解析】：CRISPR是細菌天然免疫系統(tǒng)的一部分，利用RNA導航借助cas9酶活性切斷入侵的病毒DNA。這是最早在酸奶發(fā)酵中發(fā)現的現象，后來被科學家改造成為現在的CRISPR基因編輯技術用于切斷目標DNA。DNA修復如果不能恢復原狀則造成類似基因敲除表型，當然現在也有基因敲低、激活CRISPR技術。和其它諾獎類似，這個技術發(fā)明過程的幾個關鍵人物落選引起不小爭論、尤其是MIT張鋒教授落選在華語圈引起爭論。另一個爭論是化學家為什么總是發(fā)給生物化學家，而屠呦呦這樣的正牌化學家卻得了醫(yī)學獎。化學作為中心學科覆蓋范圍很廣，基因編輯本來也是高度復雜環(huán)境下高選擇性、高效率的化學反應，獲得化學獎不算離譜。

基因編輯可以在更源頭的DNA水平調控蛋白功能、也可以編輯不表達蛋白的DNA序列，所以用途可能比RNAi、蛋白抑制劑更廣泛。在CRISPR之前已有基因編輯技術如ZFN、Talen，但這兩個技術都需要為靶向DNA專門設計量身定制的水解酶、所以使用起來不方便。CRISPR的酶部分是固定的Cas9，要切斷哪部分DNA只要接上一段設計的導向RNA即可，所以簡單易行。CRISPR問世8年已經顛覆了新藥的發(fā)現和疾病的治療。CRISPR可以大規(guī)模系統(tǒng)敲除多個基因而用來體外、體內篩選發(fā)現新靶點，也可以定向敲除某個特定基因作為靶點驗證技術。治療方面的進展也神速，不僅體外編輯的細胞療法在貧血等疾病已經產生很好的臨床療效、直接在患者使用的體內基因編輯療法也已經開始了一種叫做LCA10罕見病的臨床試驗。

當然CRISPR也有其它核酸技術的缺陷，如脫靶活性和遞送問題。曾經一度非常看好的技術如siRNA后來證明選擇性并沒有原來希望的那么高、降低了實用價值，CRISPR也有非特異切斷、基因重排等問題。CRISPR改造作為一個篩選壓力篩選了致癌潛力較大細胞也曾經為這個技術帶來陰影。治療方面雖然這個系統(tǒng)可以以DNA、RNA、或核糖蛋白形式遞送，但各有各的問題。RNAi的遞送突破主要依賴GalNAc的出現，但這把適用范圍限制在肝臟疾病。AAV作為基因療法遞送技術已經比較成熟，但永久植入cas9是個安全隱患。免疫原性也是一個技術問題，濫用也是個倫理風險。

現在新發(fā)明向治療技術的轉化比以前已經大幅度提速，反映學術界、工業(yè)界合作在加深，支持技術如合成、遞送、評價等技術的完善令整個研發(fā)系統(tǒng)效率在提高。抗體、ASO、基因療法等技術向臨床轉化都經歷了30年左右的艱苦歷程，而另一個快速獲得諾獎的新技術RNAi自1998年問世僅20年就上市了首款新藥，今年獲得醫(yī)學獎的丙肝病毒發(fā)現后30年就已經可以用藥物根治。大藥廠通常在新技術較為成熟后才會介入，這方面基因編輯也與RNAi類似，福泰等大中型藥廠已經重金部署基因編輯療法。更精準的單堿基編輯技術也已經在開發(fā)之中，各種遞送技術在其它相似療法的驅動下也在不斷改進。基因編輯有望步RNAi的后塵成為迅速轉化為新型療法的顛覆性技術。

【新聞事件】：今天Endpoints新聞公布了他們認為今年11家最受矚目的生物技術公司，在一定程度上代表了當今新藥研發(fā)創(chuàng)新的前沿。這11家公司集中在細胞療法（5家：Lyell, Orca Bio, Sana, Sonoma, Tmunity），另有基因編輯（2家：Tessera, Verve）、基因療法（1家：Encoded）、小分子靶向不可成藥靶點（2家：RNA調控企業(yè)Skyhawk、靶向轉錄因子企業(yè)Kronos）、和AI企業(yè)Insitro。

【藥源解析】：這個入選名單是Endpts新聞所選、估計主要是主編John Carroll的決定。這類評選無論多少人參與都必然帶有一定偏見，是否真正代表制藥界多數人的看法無從考證。Carroll在Fierce Pharma時每年也要推出Fierce 15，據我過去的觀測投資力度應該是個入選標準。投資力度在一定程度代表了投資者對未來新技術的認同，所以這個名單還是能說明一些事情的。

一個重要的主旋律是這些企業(yè)主要是在發(fā)明、完善治療技術，只有Insitro算是以靶點發(fā)現和確證為平臺的公司。新藥發(fā)現如同打靶，你首先要有一個靶點、或一個需要驗證的靶點。然后你要找最直接、最有力的技術去擊中這個靶點，而不是設計一個戈德堡機械拐上幾十道彎去得到這個表型變化，雖然很多成功藥物確實是繞了一大圈才產生的治療效果。細胞療法、基因編輯、基因療法都是病理基礎明確，但技術上高難的治療策略。靶子早就在那標好了，只是技術上無法達到。如Encoded靶向的SCN1A變異是罕見癲癇病Dravet綜合征的基因學基礎，但因為遞送技術無法遞送這樣大的基因療法所以只能依賴氟苯丙胺、大麻二酚這樣來自毒品的藥物緩解癥狀。Verge靶向的PSCK9也是抗體、RNAi早就驗證過的靶點。細胞療法因為已經有CAR-T療法的上市所以技術可行性已經確證，技術上的革新可能大大擴展這類療法的適應癥范圍。

兩個小分子企業(yè)也是靶向技術難度高但生物功能比較確定的靶點。除了RNAi、ASO，RNA功能也可以通過小分子調控，現在幾個小分子SMA RNA調控藥物即將上市。Skyhawk的目標是更系統(tǒng)地發(fā)現RNA調控劑，并與羅氏等大藥廠達成合成。今年羅氏又與另一家小分子RNA調控劑企業(yè)Arrakis開始了合作，說明這個技術已經成熟到一定水平。Kronos靶向的轉錄因子、輔酶等蛋白/蛋白、蛋白/DNA相互作用等也是傳統(tǒng)不可成藥靶點，為了系統(tǒng)找到小分子配體翻出了90年代的一個小分子篩選技術小分子微陣列（SMM）作為支持平臺。這兩家的技術無疑是小分子藥物比較前沿的，但是沒有一個PROTAC企業(yè)入選還是比較意外的。

作為唯一一個入選的靶點發(fā)現為目標企業(yè)Insitro是一個機器學習為平臺的企業(yè)，其創(chuàng)始人Daphne Koller在業(yè)界如雷貫耳，據說只在星巴克與Arch聊了一個小時就獲得1億美元資助。AI這幾年風生水起、但也有不少懷疑者。Insitro是in silico與in vitro兩個詞的縮寫，這是新藥發(fā)現食物鏈底端的兩個技術、但也是數據吞吐量最大的領域。數據海量、而且魚目混珠，專家看都經常找不到北，AI分析難度可想而知。但現在的現實是數據指數增長而人腦的處理能力有限，AI的參與不可避免、在很多領域可能已經以一定形式參與。新藥研發(fā)體系如同一輛結構復雜的老車，任何新零件無論設計如何精巧都不可能立刻讓它參加一級方程式大賽。不能以一年發(fā)現10個高質量靶點作為評價標準，能讓這部老爺車少出點車禍也是進步。新生事物需要扶持、尤其是整個行業(yè)隨時面臨滅頂之災的現在。

【新聞事件】：今天羅氏和合作伙伴AC Immune宣布其Tau抗體semorinemab 在一個叫做TAURIEL的二期臨床失敗。這個試驗招募457位早期（無癥或輕癥）阿爾茨海默癥患者，比較使用79周semorinemab和安慰對認知功能的改善。試驗一級終點是CDR-SB分值，次級終點是ADAS-Cog13和ADCS-ADL分值，結果semorinemab錯過所有這些療效終點、但安全性不錯。這個藥物在中期AD患者的LAURIET二期臨床仍在進行中。今天ACIU下滑48%。

【藥源解析】：AD是多因素疾病，癥狀也不僅限于失智、還有精神方面和失眠等癥狀。粉狀蛋白是AD最明顯的病理特征，也是制藥界投入最大的領域，但隨著十幾個從不同切入點介入、在不同階段AD患者晚期試驗的失敗、這個假說的勢力在減弱。Tau是另一個容易觀測到的病理特征，有些癡呆癥和Tau變異相關雖然AD病人并未發(fā)現Tau變異。AD病人的Tau被過度磷酸化，導致與其它蛋白聚合造成中樞纖維化、這個變化確實令人生疑。Tau tangle的生長過程也鬼鬼祟祟不象在干好事，一般從一個特定區(qū)域開始然后向其它區(qū)域擴散，所以現在也有阻斷Tau擴散的藥物在臨床研究中。Tau與Abeta也有一定關聯，Tau是Abeta毒性發(fā)作必要的輔助蛋白。另外這兩個蛋白都與中樞鐵代謝有關。

Tau的藥物研發(fā)多數在臨床前，但抑制Tau的聚合與傳統(tǒng)的酶抑制或受體調控有很大不同。因為Tau并無與AD相關的特定功能，它扎堆就惹人煩。誘導降解是個靠譜的策略，但PROTAC進入中樞很困難。當然也有其它誘導降解技術，只是更缺少技術支持和選擇性。四年前TauRx的甲基藍衍生物TRx0237在三期失敗、但這個藥物是否真的抑制Tau還存疑。今天這個試驗現在缺少一個關鍵的生物標記數據，即中樞的Tau水平是否被semorinemab下調。如果Tau水平沒有下降那么即使假說正確也不可能有療效，失敗是因為這個藥物有瑕疵。但如果Tau水平確實下降了，那影響就更為深遠。或者Tau與AD癥狀并無因果關系，或者這是一個錯誤的介入時間點。但現在的共識是介入越早成功率越高，這個試驗已經是招募最早期患者所以人群錯誤可能性不大。

如果Tau不是AD確證靶點，那么下一步就更加艱難。Tau和Abeta只是案發(fā)現場忙活最熱鬧的、但到底與本案有多大關聯不好說，主謀可能是個不顯眼的看客、也可能早已經離開作案現場。現在中樞炎癥也是一個正在受到關注的假說，很多老人雖然Tau和Abeta水平不正常但無AD癥狀，Tau和Abeta雖然是易燃易爆危險品但沒有中樞炎癥引發(fā)病不會造成太大傷害。當然還有一些其它假說如前幾天講到的神經元再生假說，但要找到合適藥物、合適人群驗證這些假說都很困難，要成功則難上加難。這是一場與疾病的戰(zhàn)爭，如同諾曼底登陸、遇到炮火狙擊是正常的，不能期望人家簞食壺漿以迎王師。但這也是必須打的戰(zhàn)役，看看本文插圖令人心碎。

ACIU是個小號的百健，整個產品線壓在高度復雜、深不可測的老年退行性疾病上。ACIU與羅氏在2006年開始了在AD的深度合作，他們除了這個Tau抗體還有Tau疫苗ACI-35.030 和小分子Tau抑制劑ACI-3024，另有一個Tau標記在臨床試驗中。當然他們也是粉狀蛋白抗體crenezumab的發(fā)明者，但去年因為兩個三期臨床CREAD 1、CREAD 2中期分析無效被羅氏終止晚期開發(fā)。今天ACIU CEO說這個結果很意外，因為Tau與AD癥狀的高度關聯。但是AD藥物開發(fā)極少有成功案例，今天看到一位大佬說我們經常不知道為何臨床試驗失敗，也經常不知為何成功。這是個靠天吃飯的行當，沒什么意外可言。

【新聞事件】：上周五川普總統(tǒng)簽署了4個限制藥品價格的行政法令，分別為藥品折扣、胰島素/EpiPen、藥品進口、和國際藥價指數。藥品折扣是美國比較特殊的機制，由保險公司雇傭的PBM與批發(fā)商討價還價而成。胰島素和EpiPen本應該有便宜仿制藥，但因為各種原因價格高居不下、一直是黑典型。藥品進口和國際藥價指數都與美國藥價高于其它發(fā)達國家有關，但不同國家藥價不好比較、因為有很多復雜因素。這一周很多大藥廠CEO紛紛表示這是錯誤的法令，尤其是現在制藥工業(yè)滿腔熱情地開發(fā)新冠疫苗和藥物的時候挖墻腳給人以還沒卸磨就開始殺驢的感覺。

【藥源解析】：去年年底眾議院通過了一個叫做HR3的新藥價格法案，說是10年能為美國政府節(jié)省近5000億美元開支。眾議院也提出一個降價法案叫做HR19，但這兩個法案能通過兩院成為法律的機會都很小。今年是大選之年、又趕上百年一遇的新冠，所以藥價這個關系老百姓健康和開支的基本生活問題再度成為政治家們騰挪的工具。當然川總這些法令也可能遭到法律挑戰(zhàn)、國會也會有不同意見，執(zhí)行到什么程度不好說。

不僅美國有藥價問題，藥價其實是影響全世界的難題。前幾年中國有一部令人心酸的電影叫做《我不是藥神》，有一句臺詞叫做“世上只有一種病，窮病。你救不了”。其實這句話也同樣適用于制藥業(yè)。消費者沒錢吃不到好藥，藥廠沒錢造不出好藥。世界上沒有物美價廉的新藥，這是二選一的難題。所有降低藥價的政策都會直接或間接影響好藥的發(fā)現速度，而且最有可能受到影響的正是那些創(chuàng)新程度最高、風險最大的顛覆性新藥如PD-1藥物。你看一看顛覆性藥物都是哪些國家搞出來的，就會發(fā)現利潤是創(chuàng)新的唯一驅動力。

但是有人問了藥價現在動不動就一年十幾萬就合理了？這如同所有人都嫌紅燒肉太貴，集體大喊老子就出5毛錢。這并不能令紅燒肉降價到5毛一份，只會迫使飯館每天只賣餃子湯。又有人問了憑啥美國藥價比所有國家都貴很多？這是因為飯館總是先問美國人想吃啥，你想吃啥人家就做啥、全世界都得將就美國人的口味。美國人當然可以選擇放棄這個權力，全世界消費者也可以給創(chuàng)新隨意定價，只是要知道一分錢一分貨這個根本規(guī)律。藥品和毒品有一點是一樣的，都是高利潤驅使的高風險行為。只不過藥品付出的真金白銀、毒品付出的是身家性命。如果白粉和白菜一個價，誰也不會冒殺頭風險去賣毒品，新藥一個道理。

進口藥物廉價獲得優(yōu)質產品的同時也進口了劣質政策。限制藥價并不能讓所有人都用上好藥，而是會導致沒有人能用上當今技術可能帶來的最優(yōu)質藥物。著名記者Tom Wolfe說美國的繁榮是因為美國是“most open country in the world, encouraging one and all to compete pell-mell for any great goal that exists”，這是現在數十種新冠疫苗百舸爭流的原因。如果你承認以這樣代價以最快速度上市新冠疫苗是合理的投入，你也應該知道制藥業(yè)的每一個項目都有患者在焦急地等待。至于美國政府現在已經龐大到開始介入藥品價格這些份外之事是否與立國憲法精神相符，因為與新藥關系不大就不展開講了。

【新聞事件】：今天Intercept宣布其FXR激動劑奧貝膽酸用于NASH新藥上市申請的專家組會議被FDA延遲，因為FDA需要更多數據。ICPT說將在下周提供這些數據，所以估計不是太嚴重問題。這個會議本來定于四月召開，后因新冠推遲到6月9日。FDA說會很快通知具體推遲到哪一天，但原定6月26日的PDUFA估計也要后移，這顯然會延遲這個產品的上市。一碼線被斷球今天ICPT下滑12%、交易量增加3倍。

【藥源解析】：NASH雖然是現在最大未滿足醫(yī)療需求之一，但我們對這個疾病的理解和干預手段探索尚在非常早期。因為巨大市場誘惑最近幾年至少有十來個不同機理藥物進入臨床，但目前除了奧貝膽酸尚無一個在三期臨床成功。這些藥物如同不知敵人火力的敢死隊，雖然失敗后甚至都不知道離成功還有多遠、但顯然是爭奪敵人陣地最重要的一步。奧貝膽酸是唯一在晚期臨床顯示可以改善纖維化的NASH藥物，所以盡管療效一般、并有嚴重皮膚瘙癢副作用，但多數專家估計這個藥上市是沒有問題的。

盡管NASH也是嚴重未滿足醫(yī)療需求，但與真正需求如新冠感染比較還是有很大區(qū)別。如果新冠藥物有這個水平療效估計早就上市了，FDA授權緊急使用的兩個新冠藥物到目前尚無正式發(fā)表RCT結果。奧貝膽酸是個上市藥物，已經以商品名Ocaliva上市用于一種叫做原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）的罕見病。如果醫(yī)生和患者真把NASH當成和新冠一樣的嚴重疾病，他們完全可以標簽外使用Ocaliva。但這個產品上市四年去年銷售2.5億，估計標簽外使用并不常見。當然NASH完全可能是比新冠更嚴重的疾病，重癥NASH可能比重癥新冠死亡率更高。但因為沒有媒體的免費、免責標簽外推廣所以沒人注意。根據美國法律廠家不能做標簽外推廣。

雖然不如新冠受重視，但NASH畢竟也是一個缺醫(yī)少藥的嚴重疾病，FDA還是希望早點上市一個新藥的。FDA在奧貝膽酸關鍵三期臨床REGENERATE開始后將兩個一級終點同時達到的高標準降為達到其中任何一個即可，令這個上市申請成為可能。這個試驗只有高劑量組奧貝膽酸至少改善一級纖維化患者比例顯著高于對照組（23%對12%），低劑量組則未能達到統(tǒng)計顯著區(qū)分。而另一個終點緩解脂肪肝兩個劑量都沒有達到。投資者也曾對這個產品充滿期待，2014年第一個NASH二期臨床成功后股票一天上揚3倍、最高達到462美元/股。現在NASH資產估值有限不是投資者不夠熱情，而是這些產品確實療效有限。

奧貝膽酸可以改善纖維化但不能緩解脂肪肝，但有幾個藥物在二期臨床顯示改善脂肪肝療效，其中以GLP激動劑索瑪魯肽和甲狀腺beta受體激動劑resmetirom、VK2809效果最為明顯。和其它復雜疾病如腫瘤和心血管疾病治療一樣，NASH估計也需要組合療法。這些功能互補組合是理所當然的第一選擇，當然這些藥物首先要上市、這些組合也要在臨床試驗中驗證。當然也有急性子如吉利德已經開始三個未上市藥物的組合療法臨床試驗，這是危險更高的投入。第一代NASH藥物都有一些缺陷如Ocaliva的黑框警告、索瑪魯肽的注射使用（雖然有一個口服制劑用于糖尿病），所以將來會有很多改進工作需要做。