【新聞事件】：上周諾華宣布研發(fā)總裁Mark Fishman博士將交出研發(fā)帥印，同是來(lái)自哈佛醫(yī)學(xué)院的Jay Bradner將從明年掌管諾華高達(dá)每年100億美元的研發(fā)經(jīng)費(fèi)。Fishman是制藥企業(yè)知名度最高的CSO之一，他的一些理念影響了過(guò)去10年整個(gè)新藥研發(fā)的走向。我們作為外人在這里簡(jiǎn)單分析一下Fishman的諾華研發(fā)。

【藥源解析】：Fishman在2004加入諾華之前是哈佛醫(yī)學(xué)院教授，也是Mass General的心臟病科主任，以斑馬魚（zebrafish，看來(lái)人家叫Fishman不是吹的）模型聞名。雖然有很多大藥廠的CSO來(lái)自名校，但當(dāng)時(shí)人們對(duì)Fishman能對(duì)諾華能做出多大貢獻(xiàn)還是有懷疑的。

2004年是傳統(tǒng)模式向現(xiàn)在大家熟悉的模式轉(zhuǎn)化時(shí)期，現(xiàn)在看上去習(xí)以為常的事情當(dāng)時(shí)還很新潮。2004年利普陀是世界第一大藥，大藥廠都在努力尋找下一個(gè)使用人群巨大的藥物，對(duì)專科藥物興趣不大。新藥機(jī)理新穎性和上市時(shí)間并不十分關(guān)鍵，2003年Bruce Booth的分析（Quest for the best, NRDD）顯示當(dāng)時(shí)多數(shù)重磅藥物是me-too。藥物的價(jià)值定義模糊，F(xiàn)DA很少要求outcome數(shù)據(jù)，新藥只要和安慰劑比較。大藥廠自給自足，和學(xué)校合作很少，收購(gòu)也遠(yuǎn)不如現(xiàn)在普遍。

Fishman一上任就很高調(diào)，在大眾媒體宣布要開(kāi)辟新藥研發(fā)新模式。他提出的生物途徑為核心的研發(fā)理念影響很大（A new grammar for drug discovery， Nature， 2005）。當(dāng)時(shí)格列衛(wèi)剛剛開(kāi)辟靶向療法這個(gè)新領(lǐng)域。CML每年只有5000病人，這在當(dāng)時(shí)是大藥廠根本不愿涉足的小病種。但是隨著CML病人使用格列衛(wèi)壽命的延長(zhǎng)，病人人數(shù)逐年增加。更重要的是格列衛(wèi)又不斷增加了很多適應(yīng)癥，令其成為超重磅藥物，這是多數(shù)人始料未及的。Fishman決定復(fù)制這個(gè)模式。他的看法是每個(gè)生物調(diào)控途徑都和多種疾病有關(guān)。如果能找到有效調(diào)控這個(gè)途徑的藥物，可以不斷擴(kuò)大適應(yīng)癥，雖然一開(kāi)始的適應(yīng)癥不一定很大。后來(lái)的諸多重磅藥物包括藥王修美樂(lè)都采用這個(gè)模式，這和利普陀只靠降血脂一個(gè)適應(yīng)癥的模式有所不同。

Fishman是較早強(qiáng)調(diào)新藥價(jià)值的研發(fā)領(lǐng)導(dǎo)。他認(rèn)為產(chǎn)品使用人群小沒(méi)關(guān)系，但一定要療效優(yōu)異，科學(xué)基礎(chǔ)牢靠，因?yàn)橛辛诉@兩點(diǎn)適應(yīng)癥可以和格列衛(wèi)一樣擴(kuò)大。這在當(dāng)時(shí)還是超前的理念，后來(lái)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)、和標(biāo)準(zhǔn)療法比較、對(duì)outcome數(shù)據(jù)的重視雖然不一定是這個(gè)理念的直接后果，但和這個(gè)理念高度一致。還有一個(gè)背景是2004年正處于新藥上市數(shù)量的歷史低谷，所以依靠小適應(yīng)癥先上市也是一個(gè)分?jǐn)傦L(fēng)險(xiǎn)的策略。諾華成為新藥監(jiān)、市場(chǎng)環(huán)境下最適合生存的藥廠之一，裁員也相對(duì)溫柔。

諾華是較早在波士頓建立研發(fā)中心的大藥廠，說(shuō)明他們較早意識(shí)到新靶點(diǎn)的缺乏是新時(shí)期藥物開(kāi)發(fā)的瓶頸，當(dāng)然他來(lái)自哈佛也是一個(gè)因素。但后來(lái)藥廠和高校之間大規(guī)模的合作成為主流確實(shí)印證了Fishman的超前意識(shí)。搶先占據(jù)最新優(yōu)質(zhì)靶點(diǎn)是現(xiàn)在制藥界的一個(gè)重要戰(zhàn)略部署之一，波士頓顯然是這個(gè)戰(zhàn)場(chǎng)的0號(hào)陣地（詳見(jiàn)"生物制藥公司緣何扎堆美國(guó)波士頓/劍橋地區(qū)？")。

在Fishman執(zhí)掌帥印的十年中，諾華上市了IL17抗體Cosentyx和mTOR抑制劑everolimus等重磅藥物，現(xiàn)在有500多個(gè)正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。最近幾年諾華大規(guī)模進(jìn)軍專科病，包括眼科、器官修復(fù)如NASH、肌肉障礙等。當(dāng)然抗癌是最重要的領(lǐng)域之一，諾華雖然錯(cuò)過(guò)PD-1但是進(jìn)入免疫療法比較及時(shí)的大藥廠，尤其CAR-T的ALL試驗(yàn)堪稱經(jīng)典。但在Fishman最內(nèi)行的心臟病領(lǐng)域他卻選擇了實(shí)用主義。心衰藥物Entresto可能是諾華未來(lái)十年最重要的產(chǎn)品，但這個(gè)產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)和Fishman上述理念卻背道而馳。

Fishman博士過(guò)去10年對(duì)諾華和整個(gè)新藥研發(fā)做出了杰出貢獻(xiàn)，很多病人會(huì)從Cosentyx、Entresto、CTL019等創(chuàng)新藥物中受益。制藥工業(yè)不需要靠綁架病人盈利的Shkreli之流，我們需要更多Fishman博士這樣的visionary leaders。