搖搖晃晃的2022終于成為歷史，在新冠肆虐、生物制藥下行周期的雙重壓力下制藥工業(yè)經(jīng)歷了不平凡的一年。2022年FDA共批準(zhǔn)36款新藥和1款診斷試劑，新藥包括17款小分子和19款生物大分子藥物、其中21款為首創(chuàng)藥物。多個(gè)領(lǐng)域出現(xiàn)重要突破，有些新技術(shù)得到概念驗(yàn)證。藥物研發(fā)工具箱日益豐富，不僅橫向覆蓋從小分子、抗體、ADC、雙抗、基因療法、細(xì)胞療法的多種治療板塊，而且藥物作用機(jī)制也向縱深發(fā)展。比如今年先后上市了首款小分子核藥偶聯(lián)藥物Pluvicto、首款偽激酶抑制劑Sotyktu、首款激酶激活劑Mitapivat、首款TCR雙抗Kimmtrak等。

小分子：

Sotyktu成為第一個(gè)上市偽激酶抑制劑、也是第一個(gè)氘代首創(chuàng)藥物。作為別構(gòu)抑制的一個(gè)特殊情況，偽激酶抑制劑突破了選擇性限制、為激酶抑制劑在腫瘤以外大眾常見疾病治療中爭(zhēng)得一席之地。曾幾何時(shí)，激酶抑制劑因?yàn)檫x擇性問題只能用在腫瘤這樣致命疾病治療。Tyk2抑制劑憑借口服優(yōu)勢(shì)大舉入侵競(jìng)爭(zhēng)高度激烈銀屑病治療，除了Sotyktu、武田以40億美元首付加20億美元里程金收購(gòu)Nimbus子公司Nimbus Lakshmi，獲得其Tyk2抑制劑NDI-034858。

組合療法今年收成不錯(cuò)。老藥組合Relyvrio在兩個(gè)少年獵藥人組合領(lǐng)導(dǎo)下通過AA通道上市成為少數(shù)漸凍癥（ALS）新藥， NMDA受體拮抗劑右美沙芬與安非他酮的緩釋復(fù)方組合Auvelity則上市用于治療成人重癥抑郁，成為首款口服治療抑郁的NMDA受體拮抗劑。另有一款外周膽堿受體拮抗劑曲司氯銨消除蕈毒膽堿受體M1/M4雙激動(dòng)劑xanomeline組合KarXT在精分三期臨床意外成功。今年開放后民眾瘋搶的Paxlovid也是一個(gè)組合療法。一個(gè)好漢三個(gè)幫，無(wú)論療效不足還是副作用有余都可以通過好的合作伙伴彌補(bǔ)。

NASH是少數(shù)沒有任何標(biāo)準(zhǔn)療法的常見大眾病，今年甲狀腺beta受體激動(dòng)劑Resmetirom在晚期臨床試驗(yàn)中同時(shí)改善脂肪肝和纖維化，有望稱為NASH這個(gè)沉默殺手的首款藥物。另一個(gè)類似藥物VK2809也在二期臨床顯示一定前景。肌凝蛋白抑制劑Camzyos成為首款治療HCM的小分子藥物，由我國(guó)科學(xué)家驅(qū)動(dòng)的本維莫德乳膏VTAMA批準(zhǔn)用于局部成人斑塊狀銀屑病的治療、這是一個(gè)里程碑。

小分子一個(gè)比較重要的挫敗是Kras抑制劑。Lumakras在三期臨床錯(cuò)過關(guān)鍵的二級(jí)終點(diǎn)OS，令這個(gè)優(yōu)質(zhì)靶點(diǎn)的治療價(jià)值打了一定折扣。這也間接影響了同類藥物Krazati，與化療比較的二線肺癌三期臨床改為PFS、OS雙終點(diǎn)、一線與K藥的對(duì)決也令投資人擔(dān)憂。

生物大分子：

今年最重要的進(jìn)展應(yīng)該算是HER2 ADC藥物Enhertu在HER2低表達(dá)乳腺癌患者的驚人療效。雖然這表明ADC的設(shè)計(jì)可能比大家經(jīng)常見到的簡(jiǎn)單卡通復(fù)雜很多，但機(jī)制只是降低風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)策略、療效是最終的價(jià)值所在。Enhertu在HER2無(wú)表達(dá)腫瘤也有相當(dāng)不錯(cuò)應(yīng)答，另一個(gè)Trop2 ADC藥物Trodelvy應(yīng)答率也與Trop2表達(dá)水平無(wú)關(guān)。據(jù)統(tǒng)計(jì)現(xiàn)在進(jìn)入臨床的40幾個(gè)ADC藥物并沒有降低化療彈頭的最高耐受劑量，ADC的整個(gè)設(shè)計(jì)理念可能需要更新。

禮來的GLP/GIP受體雙激動(dòng)劑Mounjaro (tirzepatide)在一個(gè)減肥三期臨床比安慰劑平均多降低20%體重，這個(gè)記錄類似博爾特9.58秒的百米記錄。因?yàn)槟芰績(jī)?chǔ)存對(duì)于生物生存的重要作用，安全減低10%體重都很困難、15%被認(rèn)為是天花板，所以tirzepatide是個(gè)重要突破。TCR雙抗療法Kimmtrak上市用于治療HLA-A*02:01陽(yáng)性晚期葡萄膜黑色素瘤治療，成為首款基于TCR的藥物。

在多個(gè)粉狀蛋白抗體和小分子藥物失敗多個(gè)三期臨床后，一個(gè)作用機(jī)制獨(dú)特的粉狀蛋白抗體Lecanemab終于在一個(gè)叫做CLARITY AD的三期臨床達(dá)到一級(jí)終點(diǎn)和主要二級(jí)終點(diǎn)。盡管療效不是很突出、但療效信號(hào)明確；盡管時(shí)有患者死亡報(bào)道，但臨床試驗(yàn)中用藥組與對(duì)照組死亡人數(shù)均衡。與精準(zhǔn)療法如NTRK抑制劑根據(jù)生物標(biāo)記尋找少數(shù)含有變異基因人群不同，靶向粉狀蛋白這種野生蛋白的藥物依靠多次臨床試驗(yàn)試錯(cuò)尋找合適的抗體和應(yīng)答人群。只有對(duì)高度創(chuàng)新有強(qiáng)烈支付意愿的市場(chǎng)才能支撐這樣昂貴的創(chuàng)新。

抗體領(lǐng)域的最大挫敗當(dāng)屬百健的另一個(gè)粉狀蛋白抗體Aduhelm。因?yàn)榀熜Т嬉伞⒍▋r(jià)激進(jìn)，Adu受到醫(yī)生和支付部門圍攻、第一季度銷售僅為280萬(wàn)美元。在老年醫(yī)保的KO重?fù)艉筮@個(gè)藥物停止了美國(guó)市場(chǎng)推廣、撤回其它主要市場(chǎng)的上市申請(qǐng)。最近國(guó)會(huì)調(diào)查揭露Adu上市申請(qǐng)與FDA的溝通存在大量違規(guī)行為，最后有什么處罰還不清楚。

另一個(gè)備受關(guān)注但沒有什么利好消息的靶點(diǎn)是TIGIT。羅氏的tiragolumab 與PD-L1抗體Tecentriq在至關(guān)重要的NSCLC三期臨床中未能比單獨(dú)使用T藥延長(zhǎng)PFS、錯(cuò)過試驗(yàn)的一個(gè)主要終點(diǎn)，這個(gè)組合在SCLC的SKYSCRAPER-02試驗(yàn)也被對(duì)照組逼平。吉利德的Domvanalimab與PD-L1抗體組合也比PD-L1抗體改進(jìn)有限、遠(yuǎn)低于市場(chǎng)預(yù)期。

新治療板塊:

mRNA: 默沙東宣布以2.5億美元獲得莫德納（MRNA）惡黑腫瘤疫苗mRNA-4157的合作開發(fā)權(quán)，這個(gè)產(chǎn)品與K藥組合在一個(gè)三四期惡黑二期臨床中比K藥自己顯著延長(zhǎng)OS、但因?yàn)榻y(tǒng)計(jì)分析細(xì)節(jié)引起一些爭(zhēng)議。

基因療法：FDA批準(zhǔn)了血友病基因療法Hemgenix ，用于B型血友病治療。基因改造細(xì)胞療法Zynteglo 上市用于需要輸血的成人和兒童地中海貧血癥患者的治療，改療法定價(jià)280萬(wàn)美元、成為當(dāng)今最貴藥物之一。

藥監(jiān)、支付：

FDA準(zhǔn)備年底推出一個(gè)鼓勵(lì)腫瘤早期治療藥物加速審批的新計(jì)劃、叫做Project FrontRunner，鼓勵(lì)用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的非生存數(shù)據(jù)（即所謂的代替終點(diǎn)、surrogate endpoints）上市申請(qǐng)，這對(duì)早期腫瘤藥物開發(fā)是個(gè)利好消息。但FDA對(duì)于依靠應(yīng)答率上市的晚期腫瘤藥物卻變得更加嚴(yán)厲，多個(gè)AA晚期腫瘤藥物撤市。中國(guó)產(chǎn)品進(jìn)入美國(guó)也受到嚴(yán)格審查，不僅多個(gè)產(chǎn)品出海受阻、準(zhǔn)備開辟廉價(jià)me-too藥物研發(fā)模式的EQRx也市值跌至現(xiàn)金以下。

美國(guó)通過通脹縮減法案（IRA），首次允許美國(guó)老年醫(yī)保自2026年起限制10款價(jià)格最高處方藥的價(jià)格，小分子藥物上市9年、生物藥上市13年以后將面臨限價(jià)壓力。支付是創(chuàng)新的根本動(dòng)力，如果這個(gè)法案以后繼續(xù)擴(kuò)大化會(huì)嚴(yán)重影響醫(yī)藥創(chuàng)新。

2022年新冠仍然是制藥工業(yè)的工作重點(diǎn)。因?yàn)镃oV2變異速度較快，針對(duì)新型變異的二價(jià)疫苗已經(jīng)開始臨床。因?yàn)樽儺惗鄶?shù)抗體藥物已經(jīng)失效，廠家的大量投入也因此隨風(fēng)而去。小分子藥物成為新冠抗病毒主力軍，尤其是中國(guó)開放后Paxlovid和Molnupiravir都是一藥難求、草野望之如時(shí)雨。新冠藥物疫苗和藥物創(chuàng)紀(jì)錄開發(fā)速度是現(xiàn)代制藥工業(yè)裝備日益精良的結(jié)果，正是我們現(xiàn)在的多種技術(shù)（小分子、抗體、mRNA、各種疫苗技術(shù)）選擇和深厚知識(shí)積累保證了人類對(duì)健康危機(jī)的快速有力應(yīng)對(duì)、也集中展示了生物技術(shù)領(lǐng)域投入的巨大社會(huì)價(jià)值。

【新聞事件】：上周有兩個(gè)重要臨床試驗(yàn)失敗引起較大反響。一個(gè)是輝瑞新冠藥物Paxlovid在一個(gè)叫做EPIC-SR二/三期臨床（SR是standard risk的縮寫）失敗，這個(gè)試驗(yàn)招募正常風(fēng)險(xiǎn)人群和打過疫苗的高風(fēng)險(xiǎn)人群，結(jié)果Paxlovid未能幫助緩解癥狀、錯(cuò)過一級(jí)終點(diǎn)。在打過疫苗高風(fēng)險(xiǎn)人群亞組，Paxlovid降低57%的住院/死亡風(fēng)險(xiǎn)、但未能達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著區(qū)分。另一個(gè)是羅氏的粉狀蛋白抗體crenezumab在一個(gè)叫做API-ADAD的二期臨床失敗。這個(gè)試驗(yàn)招募169位有早老素1 E280A變異但尚無(wú)癥狀的哥倫比亞高危人、另加53位正常人使用安慰劑以保護(hù)變異人群隱私，結(jié)果Crene作為預(yù)防藥物未能延遲AD癥狀的出現(xiàn)。

【藥源解析】：新冠和阿爾茨海默癥都是影響人類健康的重大疾病，但是這兩個(gè)產(chǎn)品失敗的原因卻大相徑庭、也反映現(xiàn)在新藥技術(shù)與人類疾病戰(zhàn)線的深度和廣度。新冠覆蓋面遠(yuǎn)大于AD，致死率雖然不高但殺傷面廣、殺傷速度快。制藥工業(yè)以創(chuàng)紀(jì)錄的速度發(fā)現(xiàn)幾個(gè)高度有效疫苗、病毒本身也因?yàn)樨潏D傳播能力而自廢一定武功，雖然Paxlovid在高風(fēng)險(xiǎn)未接種疫苗輕度新冠患者比安慰劑降低89%的住院風(fēng)險(xiǎn)，但在接種疫苗人群已經(jīng)難以施展拳腳、因?yàn)楝F(xiàn)在的新冠在疫苗的防御下已經(jīng)不再是一個(gè)嚴(yán)重疾病。藥物再好也不能治療不存在的疾病。

當(dāng)然制藥業(yè)一般不會(huì)去開發(fā)不存在疾病的藥物，多數(shù)藥物從江湖隱退是因?yàn)闃?biāo)準(zhǔn)療法的改變。以前技術(shù)進(jìn)步速度較慢、標(biāo)準(zhǔn)療法的壽命長(zhǎng)于專利壽命，所以盡管高血壓這樣疾病已經(jīng)沒有多少改進(jìn)空間、但至少還能保證多數(shù)藥物在專利期內(nèi)有尊嚴(yán)地過一輩子。現(xiàn)在的技術(shù)進(jìn)步明顯提速，多個(gè)疾病標(biāo)準(zhǔn)療法改變太快、有些藥物還有很長(zhǎng)專利期就被擠出市場(chǎng)。新冠疫苗的上市速度比原歷史紀(jì)錄提高了一個(gè)數(shù)量級(jí)、加上病毒本身的變異，令Paxlovid這樣的優(yōu)質(zhì)抗病毒藥物上市即面臨失業(yè)的境地、因?yàn)槎鄶?shù)高風(fēng)險(xiǎn)人群都是接種過疫苗的。在此之前丙肝、惡黑也出現(xiàn)過類似情況。還有一類有藥無(wú)病的情況是有些定義模糊疾病的藥物，被有些人指控為制藥業(yè)販賣疾病。這類藥物通常需要強(qiáng)大的市場(chǎng)推廣才能成功。

AD則是另一個(gè)極端，這是一個(gè)高度未滿足需求、但技術(shù)進(jìn)步還不足以與疾病抗衡，屬于有病無(wú)藥的類別。如果說新冠顯示了現(xiàn)代制藥技術(shù)的巨大威力，AD則展現(xiàn)了現(xiàn)代技術(shù)的局限和有些疾病的復(fù)雜性。Crene是AC Immune開發(fā)，2019年兩個(gè)針對(duì)早期AD人群試驗(yàn)的三期臨床CREAD 1、CREAD 2因?yàn)楠?dú)立監(jiān)察委員會(huì)中期分析顯示這兩個(gè)試驗(yàn)成功可能性很小而被提前終止。多數(shù)AD是衰老的代價(jià)、但少數(shù)AD則有明顯的遺傳基礎(chǔ)，比如這類E280A變異人群四十多歲就會(huì)出現(xiàn)AD癥狀、而且這個(gè)變異與粉狀蛋白代謝有關(guān)。以前雖然有多個(gè)粉狀蛋白藥物失敗，但業(yè)界多以AD異質(zhì)性太高、藥物介入太晚作為繼續(xù)探索的理由。上周這個(gè)試驗(yàn)是最可能出現(xiàn)應(yīng)答的預(yù)防試驗(yàn)（無(wú)法更早了）、進(jìn)行了近10年（受專利限制臨床試驗(yàn)也不能再長(zhǎng)了），但依然無(wú)效說明粉狀蛋白假說確實(shí)需要重新考慮，最近唯一上市的粉狀蛋白抗體Aduhelm黯然退市也說明粉狀蛋白更可能是AD的一個(gè)伴隨現(xiàn)象。

新冠感染是由外源病毒引起，治療目標(biāo)非常清楚。輝瑞手性拿下高風(fēng)險(xiǎn)未接種疫苗這個(gè)最可能出現(xiàn)應(yīng)答人群，但向更大人群擴(kuò)展中遭遇邊際遞減效應(yīng)伏擊。現(xiàn)在英國(guó)還有接種疫苗人群的一個(gè)大型三期試驗(yàn)進(jìn)行中，如果還是陰性那么Paxlovid市場(chǎng)價(jià)值會(huì)嚴(yán)重受損、甚至FDA在多數(shù)人已經(jīng)接種疫苗的現(xiàn)實(shí)下EUA這個(gè)藥物的決定都會(huì)受到一定質(zhì)疑。AD藥物則反過來、病理高度復(fù)雜，藥物開發(fā)從大群開始、最后被逼到E280A變異預(yù)防這個(gè)最可能成功人群，依然失敗說明我們AD藥物開發(fā)還在雞蛋撞石頭的階段。雖然AD、ALS這種有病無(wú)藥的失敗更令人沮喪、尤其是唯一線索還是幻影的情況,但有藥無(wú)病也正在成為一個(gè)影響廠家回報(bào)的現(xiàn)實(shí)問題。

【新聞事件】：上周鹽野義公布了其3CL抑制劑S-217622一個(gè)新冠二/三期臨床試驗(yàn)的二期臨床部分?jǐn)?shù)據(jù)和化學(xué)結(jié)構(gòu)。這個(gè)68人參與的試驗(yàn)中給藥5天后高低劑量組病毒陽(yáng)性比例分別比安慰劑組降低100%、54%，病毒載量也劑量相關(guān)降低（但目測(cè)沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著區(qū)分）、而且沒有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重毒副作用。S-217622化學(xué)結(jié)構(gòu)與輝瑞的PF-00835231完全不搭杠，沒有多肽特征、也不是共價(jià)配體。這個(gè)化合物雖然PK也一般但不需要利托那韋增加穩(wěn)定性，這可以降低藥物相互作用壓力。

【藥源解析】：這個(gè)藥物如果能在三期臨床達(dá)到Paxlovid的療效將會(huì)對(duì)抗擊新冠做出重要貢獻(xiàn)。一是這個(gè)藥物不需Cyp抑制劑利托那韋的幫助，所以對(duì)于很多使用其它藥物的患者來說大大降低藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)，而很多高風(fēng)險(xiǎn)新冠患者正是那些需要服用多種慢性病藥物的基礎(chǔ)病患者。二是這兩個(gè)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)完全不同，令病毒變異對(duì)二者同時(shí)耐藥難度增加、增加了防疫深度。三是如果以后需要PROTAC這樣新技術(shù)應(yīng)對(duì)耐藥、兩個(gè)不同骨架提供了更多機(jī)會(huì)。最后，臨床試驗(yàn)中難以發(fā)現(xiàn)的罕見嚴(yán)重副作用兩個(gè)藥物可能不同，上市后如果一個(gè)出現(xiàn)嚴(yán)重罕見副作用被迫撤市還有一個(gè)結(jié)構(gòu)完全不同的同類藥物可以保家衛(wèi)國(guó)。

PF-00835231以創(chuàng)紀(jì)錄速度上市一方面依靠輝瑞雄厚的研發(fā)實(shí)力和臨床試驗(yàn)基礎(chǔ)設(shè)施，另一個(gè)方面非典藥物研發(fā)積累的經(jīng)驗(yàn)和已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的先導(dǎo)物也起了關(guān)鍵作用。同樣鹽野義這個(gè)藥物也是站在巨人肩膀之上，他們根據(jù)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院分子探針項(xiàng)目找到的兩個(gè)3CL分子探針ML188和ML300與3CL的晶體結(jié)構(gòu)建立了一個(gè)藥效團(tuán)模型、然后根據(jù)結(jié)合腔三維結(jié)構(gòu)通過虛擬篩選去尋找骨骼清奇的潛在抑制劑。NIH分子探針是當(dāng)年NIH的一個(gè)5年項(xiàng)目，主要是為制藥界尚未關(guān)注的新靶點(diǎn)尋找足夠活性、足夠選擇性的所謂分子探針，以便學(xué)術(shù)界有一個(gè)工具化合物來研究這些新靶點(diǎn)的生物學(xué)功能。這個(gè)化合物如果能上市分子探針項(xiàng)目也算沒白費(fèi)勁，也說明所謂curiosity driven研究確實(shí)需要支持、因?yàn)槟悴恢院竽膲K云彩有雨。

所謂藥效團(tuán)是指對(duì)某個(gè)蛋白有一定結(jié)合能力化合物所需要的結(jié)構(gòu)特征，如同招相聲學(xué)徒要求孩子們要能說學(xué)逗唱。有這些結(jié)構(gòu)特征的化合物不一定有活性、更不一定象名字暗示的那樣會(huì)有療效，但如果藥效團(tuán)質(zhì)量比較高確實(shí)可以富集高活性化合物、鹽野義科學(xué)家通過這個(gè)技術(shù)找到一個(gè)活性在10微摩爾左右的苗頭化合物。這個(gè)活性雖然不算太差，但結(jié)構(gòu)與3CL天然底物沒有任何相似之處、也沒有多數(shù)蛋白酶依賴的共價(jià)結(jié)合彈頭，所以鹽野義敢于投入這個(gè)系列還是需要一定勇氣的。先導(dǎo)物活性是一方面、可優(yōu)化性也非常重要，如同少年隊(duì)選拔隊(duì)員不光看你基本功怎么樣、還要測(cè)其它指標(biāo)如骨齡預(yù)測(cè)你將來的潛力。即使活性真上去了也還會(huì)擔(dān)心是否是測(cè)試方法有問題，否則為什么其它蛋白酶抑制劑被迫使用多肽共價(jià)化合物？

判斷化合物的PK可優(yōu)化性有一些依據(jù)、如RO5，但活性是否能優(yōu)化到藥物水平主要靠化學(xué)家的經(jīng)驗(yàn)和偏見、比如要是有PAINS特征很多人會(huì)認(rèn)為朽木不可雕。但例外經(jīng)常出現(xiàn)、比如同梅西小時(shí)候因?yàn)橄忍烊毕莶⒉槐豢春茫芏嗌鲜兴幬锶绻豢唇Y(jié)構(gòu)也會(huì)被一些化學(xué)家拋棄。雖然因?yàn)橄葘?dǎo)物沒有多肽特征、沒有可形成共價(jià)鍵的基團(tuán)所以令活性優(yōu)化難度增加，但同時(shí)也令PK和安全性優(yōu)化難度下降。S-217622的PK優(yōu)勢(shì)已經(jīng)顯現(xiàn)，安全性也可能有一定優(yōu)勢(shì)。尤其是罕見嚴(yán)重毒副作用很難在臨床試驗(yàn)階段發(fā)現(xiàn)，但可逆抑制劑從機(jī)制上講發(fā)生率會(huì)低于共價(jià)抑制劑。在我看S-217622是個(gè)比PF-00835231創(chuàng)新度更高的3CL抑制劑，要為鹽野義科學(xué)家們的勇氣和技巧點(diǎn)贊。

【新聞事件】：今天C&EN News發(fā)表一篇文章回顧輝瑞藥物化學(xué)家發(fā)明首款口服抗新冠藥物Paxlovid的發(fā)明過程。這個(gè)項(xiàng)目開始于去年三月，那時(shí)輝瑞和很多公司一樣多數(shù)員工開始在家工作。項(xiàng)目負(fù)責(zé)人Owen此前負(fù)責(zé)立項(xiàng)工作，老板讓他找個(gè)抗新冠病毒項(xiàng)目。很快靶點(diǎn)就鎖定在3CL（Mpro），一是新冠病毒蛋白有限、而蛋白酶在其病毒 領(lǐng)域已有多次成功經(jīng)歷，二是輝瑞已有一個(gè)抑制非典病毒3CL的優(yōu)質(zhì)先導(dǎo)物PF-00835231。這個(gè)先導(dǎo)物雖然活性很好但需要注射，團(tuán)隊(duì)為了增加口服生物利用度把一個(gè)酰胺環(huán)化去掉一個(gè)氫鍵供體、為了增加化學(xué)穩(wěn)定性和放大生產(chǎn)把一個(gè)羥基酮換成氰基、最后把一個(gè)吲哚基團(tuán)用三氟乙酰胺替換最大化過膜能力。21個(gè)月后Paxlovid通過EUA進(jìn)入市場(chǎng)，成為控制奧米克絨的最后一道防線。

【藥源解析】：新冠病毒和很多病毒一樣是一個(gè)脂雙層包裹的一團(tuán)RNA，新冠RNA表達(dá)29個(gè)蛋白、各個(gè)身懷絕技組成一個(gè)破壞力極強(qiáng)的犯罪集團(tuán)。但很多新冠蛋白表達(dá)之初是鏈接在一起的、如同關(guān)在一輛軍車?yán)锏奶胤N兵，只有被3CL逐個(gè)切割后才能自由行動(dòng)、抑制3CL活性新冠病毒則無(wú)法復(fù)制。3CL是一個(gè)蛋白酶，與特定序列的多肽結(jié)合、然后活性腔的一個(gè)半胱氨酸用親核性巰基水解瞄準(zhǔn)的酰胺鍵。一般蛋白酶除了與底物類似的多肽結(jié)合能力較強(qiáng)外對(duì)其它化合物親和力很差，所以蛋白酶抑制劑都是多肽類似物、這令水解穩(wěn)定性和過膜性成為主要優(yōu)化難題。因?yàn)檠褐幸灿懈鞣N蛋白酶、酯酶，而多肽的高極性令穿透細(xì)胞膜非常困難。設(shè)計(jì)沒有多肽特征的多肽類似物（所謂peptidomimetics）是藥物化學(xué)中一個(gè)歷史悠久的難題。

即使是多肽通常也要求分子量較大才能有足夠親和力，這就更降低了成藥性、因?yàn)榉肿恿吭酱笕芙庑院瓦^膜性都越差。為了減少對(duì)分子量的依賴有時(shí)化學(xué)家會(huì)利用巰基的親核化學(xué)反應(yīng)活性在分子中引入一個(gè)親電基團(tuán)、與之形成共價(jià)鍵。先導(dǎo)物5231用的是一個(gè)羥基酮，這個(gè)基團(tuán)會(huì)與巰基通過兩步反應(yīng)形成不可逆共價(jià)鍵、所以活性比Paxlovid的PF-07321332更好。1332的氰基也能與巰基形成共價(jià)鍵但是可逆的，所以活性較差。但羥基酮有幾個(gè)缺點(diǎn)，一是羥基極性較大、影響口服生物利用度，二是酮基令旁邊的手性中心更容易反轉(zhuǎn)、穩(wěn)定性差，三是大規(guī)模合成難度也較大。平衡利弊后輝瑞團(tuán)隊(duì)選擇了氰基。

10年、10億美元是新藥發(fā)現(xiàn)最廣為人知的數(shù)字，一般新藥發(fā)現(xiàn)需要很長(zhǎng)時(shí)間。Paxlovid不到兩年上市一方面是因?yàn)橛蠸ARS研究的基礎(chǔ)、SARS與新冠病毒3CL配體結(jié)合腔序列完全一致，另一方面輝瑞也是全力出擊、顯示了大藥廠的制度優(yōu)越性。另外過去20年小分子藥物發(fā)現(xiàn)對(duì)成藥空間理解的加深也是一個(gè)重要原因，現(xiàn)在業(yè)界對(duì)如何提高溶解度、過膜性、代謝穩(wěn)定性已經(jīng)非常門清，結(jié)構(gòu)改造該去哪、不該去哪都很清楚，利托那韋增加cyp底物穩(wěn)定性也廣為人知。最后靶點(diǎn)選擇的清晰性也是非常重要的一個(gè)因素。大家常說千里馬常有而伯樂不常有，但如果象新冠病毒這樣只識(shí)別（或培育）能跑千里的馬還算是容易的。更多疾病藥物發(fā)現(xiàn)是讓你挑選會(huì)跳芭蕾的馬、讓你去珠峰頂上跳，這樣項(xiàng)目藥物設(shè)計(jì)可能并非最關(guān)鍵步驟、如何可靠評(píng)價(jià)候選藥物性質(zhì)才是決定成敗和研發(fā)效率的關(guān)鍵。這個(gè)有時(shí)間我們可以詳細(xì)討論一下。

原文鏈接：How Pfizer scientists transformed an old drug lead into a COVID-19 antiviral (acs.org)

2021年是生物制藥相對(duì)慘淡的一年，除了新冠之外改變標(biāo)準(zhǔn)療法的重要進(jìn)展有限。雖然新藥研發(fā)在微觀層面以不可預(yù)測(cè)聞名，但在宏觀層面因?yàn)槿说谋拘噪y移、支持新藥創(chuàng)新的強(qiáng)大動(dòng)力相對(duì)穩(wěn)定所以還是有規(guī)律可循。新藥開發(fā)主戰(zhàn)場(chǎng)你唱吧來我登場(chǎng)，一旦某個(gè)黑天鵝如PD-1藥物出現(xiàn)自然會(huì)吸引很多廠家去重復(fù)這些難以復(fù)制的成功，失望在中位回歸強(qiáng)大引力下不可避免。而當(dāng)粉狀蛋白這樣無(wú)底洞機(jī)理終于失去新引力后也會(huì)解放生產(chǎn)力到更多樣、更具前景的新機(jī)理探索中，增加下一輪極端個(gè)例出現(xiàn)的機(jī)會(huì)。

新藥發(fā)現(xiàn)的周期波動(dòng)并非空中樓閣，健康是剛需、真正解決未滿足醫(yī)療需求的新藥總是需要的。資本和技術(shù)支持也比歷史上任何時(shí)候都更強(qiáng)力，現(xiàn)在剩余財(cái)富前所未有、從DNA到蛋白代謝產(chǎn)物的生命全程都可以用藥物調(diào)控。所以盡管傳統(tǒng)技術(shù)可及的低懸果實(shí)越來越少，但新藥創(chuàng)新無(wú)論推力和吸引力都前所未有。如某位哲人所說“If you watch close, history does nothing but repeat itself”，這也令預(yù)測(cè)生物制藥有了一定根據(jù)。閑話少說，這是2022年10個(gè)主要預(yù)測(cè)：

1. 阿爾茨海默新機(jī)理藥物出現(xiàn)突破性進(jìn)展。
Aduhelm被歐洲、日本藥監(jiān)否決，在美國(guó)銷售慘淡或許終于能說服廠家放棄粉狀蛋白假說。因?yàn)槠渌僬f包括Tau都沒有粉狀蛋白假說這樣統(tǒng)治地位、難以取而代之吸引大部分資本，所以AD將出現(xiàn)諸侯爭(zhēng)霸局面。更多新機(jī)理將會(huì)獲得上場(chǎng)機(jī)會(huì)，增加意外突破出現(xiàn)可能性。

2. 輝瑞有一次超過500億美元的收購(gòu)。
無(wú)論公開怎么說，但輝瑞對(duì)并購(gòu)是有情結(jié)的。新冠疫苗和Paxlvoid的巨額收入加上多個(gè)產(chǎn)品未來幾年內(nèi)面臨專利到期威脅會(huì)促使輝瑞收購(gòu)一個(gè)較大型藥廠，而這些藥廠在2021年惡劣環(huán)境下市值縮水不少也增加了吸引力。如福泰、再生元都有可能。

3. TIGIT 抗體三期臨床數(shù)據(jù)不佳
羅氏的tiragolumab今年將有3-4個(gè)臨床試驗(yàn)會(huì)有數(shù)據(jù)出爐，但PD-L1高表達(dá)一線肺癌的三期臨床SKYSCRAPER01最為關(guān)鍵。如果這個(gè)臨床失敗tiragolumab在PD-L1低表達(dá)人群和其它適應(yīng)癥前景會(huì)變得非常暗淡，即使成功因?yàn)閷?duì)照為T藥、而非SOC所以除非HR非常顯著也不一定能馬上稱王稱霸。Tiragolumab無(wú)單方活性、與T藥組合還得靠PD-L1高表達(dá)人群拉動(dòng)療效，對(duì)照組表現(xiàn)不佳可能是表觀療效不錯(cuò)的原因。類似的PD-1曾敏新機(jī)理TGFb雙抗M7824雖然應(yīng)答率很高但最后對(duì)照試驗(yàn)中被逼平，加上IO新機(jī)理本來就成功率較低令TIGIT出線機(jī)會(huì)渺茫。

4. 細(xì)胞療法在實(shí)體瘤出現(xiàn)突破
免疫殺傷細(xì)胞是最冷的殺手、一旦有了正確引導(dǎo)會(huì)威力無(wú)窮。CAR-T在血液腫瘤成功的巨大新引力會(huì)吸引各種技術(shù)前赴后繼，TCR 、NK、gama-delta-T其中一個(gè)今年可能撕開實(shí)體瘤防線。

5. 非肝RNAi療法顯示早期療效
RNAi已經(jīng)在肝靶向疾病治療中成為一路不可忽視的力量，無(wú)論先驅(qū)企業(yè)還是整個(gè)制藥界都有極大動(dòng)力把這個(gè)強(qiáng)大療發(fā)推廣到肝外靶點(diǎn)。現(xiàn)在的偶聯(lián)靶向遞送技術(shù)已經(jīng)令眼、肺組織的相對(duì)選擇性遞送成為可能。

6. 基因療法、基因編輯繼續(xù)強(qiáng)勁勢(shì)頭
盡管去年基因療法遭遇多處路障，但一針治愈仍然是疾病治療的終極愿景。即便手術(shù)這樣大傷元?dú)獾寞煼ㄒ驗(yàn)橹委煏r(shí)間短、療效持久還是很多疾病的首選療法，基因療法、基因編輯類似化學(xué)手術(shù)。另外cool factor也不可忽視，科學(xué)家也是人、這種類似科幻的神奇技術(shù)即使應(yīng)用場(chǎng)景有限也會(huì)吸引很多創(chuàng)業(yè)者和投資人。

7. AI號(hào)稱發(fā)現(xiàn)新藥
新藥發(fā)現(xiàn)與帶領(lǐng)球隊(duì)贏得超級(jí)碗類似，就是Vince Lombardi也難以設(shè)計(jì)一個(gè)AI系統(tǒng)重復(fù)他的成績(jī)。但也和贏得超級(jí)碗類似新藥發(fā)現(xiàn)很多時(shí)候分不清是什么因素導(dǎo)致成功，所以如果你想把有AI參與項(xiàng)目的成功說成是AI的主要功勞外人也很難有什么理由質(zhì)疑。

8. ADC、mRNA在新適應(yīng)癥面臨爬坡
Enhertu、新冠mRNA疫苗更可能是各自領(lǐng)域的黑天鵝事件，而非這些技術(shù)的平均水平。Enhertu在HER2陰性乳腺癌的較高響應(yīng)率和mRNA流感疫苗的相對(duì)平庸數(shù)據(jù)說明者兩個(gè)產(chǎn)品的成功后面還有其它無(wú)名英雄的默默支持，僅僅根據(jù)第一原理設(shè)計(jì)還是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。

9. 常見大眾病重新受到重視
新冠藥物和疫苗的成功提醒制藥業(yè)體量還是藥品成功的一個(gè)關(guān)鍵因素。專科病尤其是腫瘤和罕見病過去十幾年也獲得了足夠支持、現(xiàn)在已經(jīng)出現(xiàn)一些厭戰(zhàn)情緒。而常見大眾病如代謝病、中樞神經(jīng)疾病、心腦血管疾病還有大量未滿足醫(yī)療需求，所以廠家會(huì)重新計(jì)算。

10. 新冠燃料耗盡、變成普通感冒。
作為一位藥物化學(xué)工作者我知道任何結(jié)構(gòu)類型實(shí)現(xiàn)某種功能的分子改造都是有極限的，病毒變異本質(zhì)上是分子結(jié)構(gòu)改造、可生存的變異也是有限的。SARS-CoV2已經(jīng)感染3億人，在人作為宿主的變異機(jī)會(huì)超過其它任何病毒、現(xiàn)在已經(jīng)黔驢技窮。加上易感人群也在迅速減少、新療法的不斷出現(xiàn)都令新冠傳播和復(fù)制更加困難，出現(xiàn)更具傳染性毒株的可能性越來越小。

【新聞事件】：今天FDA通過緊急使用通道批準(zhǔn)了輝瑞的口服小分子抗新冠病毒藥物Paxlovid用于12歲以上、體重88磅以上輕度新冠患者的治療。患者需要在出現(xiàn)癥狀5天內(nèi)開始使用，一個(gè)療程為5天，共30片。在一個(gè)高風(fēng)險(xiǎn)人群新冠感染臨床試驗(yàn)中，Paxlovid比安慰劑降低89%的住院風(fēng)險(xiǎn)，安慰劑組死亡率約為1%而用藥組為0。在低風(fēng)險(xiǎn)人群的試驗(yàn)結(jié)果尚未披露。專家估計(jì)這個(gè)產(chǎn)品明年的銷售可達(dá)240億美元。

【藥源解析】：Paxlovid是首款FDA批準(zhǔn)的口服抗新冠病毒藥物、另一個(gè)小分子藥物瑞德西韋是注射藥物。口服藥物對(duì)于控制新冠這樣大規(guī)模感染非常重要，抗體藥物雖然也療效非常好，但因?yàn)樾枰o脈滴注所以在醫(yī)療資源高度緊張的大規(guī)模傳染病控制中不太實(shí)用，美國(guó)的新冠抗體藥物使用遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有達(dá)到控制疾病所需要的水平、醫(yī)護(hù)人員實(shí)在沒有精力了。另外抗體與疫苗同源，普遍接種疫苗后病毒變異也經(jīng)常同時(shí)逃避了抗體的打擊，最近的Omicron毒株就令幾個(gè)上市抗體失去大部分中和能力。而口服抗病毒藥物基本都是靶向病毒復(fù)制的酶，與表面S蛋白關(guān)系不大、所以是從另一個(gè)維度打擊病毒。

Paxlovid是一個(gè)新冠病毒主要蛋白酶3CL抑制劑和一個(gè)老藥利托那韋的組合。如昨天的蛋白屏蔽技術(shù)所講，新冠病毒表達(dá)的蛋白需要3CL加工后才能成為有復(fù)制活性的功能蛋白，如果這一步被抑制則無(wú)法復(fù)制。這個(gè)3CL抑制劑是在此前非典病毒抑制劑的基礎(chǔ)上開發(fā)，去年3月才開始構(gòu)效關(guān)系研究、不到兩年就上市使用，創(chuàng)下抗病毒藥物開發(fā)的新紀(jì)錄。新冠疫苗、抗體藥物、口服藥物的開發(fā)速度無(wú)不創(chuàng)歷史記錄，而且比原紀(jì)錄都有大幅度提高。這些成就如同博爾特9.58秒和FloJo 10.49秒的百米記錄，短時(shí)間內(nèi)很難被超越。

利托那韋最早作為一個(gè)HIV病毒蛋白酶抑制劑開發(fā)，但現(xiàn)在更經(jīng)常是利用它抑制肝P450的活性來降低主藥的清除率。Paxlovid雖然站在非典病毒藥物研發(fā)的肩膀上，但把上市時(shí)間從平均的15年降到2年還是需要做出一些妥協(xié)的。Paxlovid的蛋白酶抑制劑因?yàn)橹苄院芨摺⒂质且粋€(gè)三肽，所以清除率較高、半衰期只有半小時(shí)左右。這樣的藥物需要每天服用很多次才能保證足夠的藥物暴露，患者使用很不方便、也會(huì)影響依從性。如果患者在病毒清除前因?yàn)槭褂貌环奖闵米酝Ｋ巹t會(huì)增加變異幾率，令這類藥物失去活性。加入利托那韋把蛋白酶抑制劑半衰期提高到實(shí)用的水平，當(dāng)然代價(jià)是服用其它通過Cyp清除藥物的患者使用Paxlovid受到限制。這是高速上市的成本之一，也是good enough的藝術(shù)。

新冠病毒目前只受到疫苗和抗體藥物的圍攻，Omircon是病毒目前使出的最有創(chuàng)造力一招、S蛋白氨基酸大換血突變30幾個(gè)仍保持感染能力。現(xiàn)在新冠將面臨一輪新的考驗(yàn)，希望蛋白酶對(duì)序列的要求比S蛋白更高，畢竟蛋白酶除了與配體結(jié)合還是需要有水解功能的。但是根據(jù)歷史經(jīng)驗(yàn)病毒通常還是有一定變通空間的，對(duì)Paxlovid產(chǎn)生一定耐藥的新毒株大概率會(huì)出現(xiàn)。幸運(yùn)的是另一個(gè)機(jī)理完全不同的口服藥、默沙東的molnupiravir近期也有望上市，雖然這個(gè)藥物療效差很多、也有基因毒性風(fēng)險(xiǎn)但畢竟提供一個(gè)應(yīng)對(duì)新毒株的治療選擇。

輝瑞疫苗已經(jīng)賺了一大筆，明年P(guān)axlovid又會(huì)有240億的入賬。看看這個(gè)基因里帶有購(gòu)物狂的宇宙第一藥廠明年收購(gòu)誰(shuí)吧。

今年年初我們?cè)龀?021年的10大預(yù)測(cè)，現(xiàn)在年底了來回顧一下當(dāng)初的預(yù)測(cè)有多少實(shí)現(xiàn)了、有哪些完全離譜。這些所謂預(yù)測(cè)有些是根據(jù)大趨勢(shì)對(duì)相關(guān)技術(shù)的推測(cè)、有些是警惕過度樂觀對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的忽視、有些則是一廂情愿的期待。預(yù)測(cè)正確與否并非目的，更多的是為讀者提供一些值得關(guān)注和思考的問題。

1. NASH繼續(xù)低迷，AD、PD濤聲依舊
? NASH領(lǐng)頭羊ICPT今年下滑37%，整個(gè)領(lǐng)域無(wú)重要突破。AD在Adu上市后多個(gè)粉狀蛋白抗體開始上市申請(qǐng)，但這可能是虛假的繁榮。PD濤聲依舊。

2. Adu被拒，Sotorasib上市
? Adu被EMA拒絕，雖然FDA批準(zhǔn)、但引起巨大爭(zhēng)議。Sotorasib今年5月上市。

3. Lag-3取代Tigit成為PD-1首選組合伙伴，HPK成為小分子熱門靶點(diǎn)
? Lag-3成為少數(shù)三期臨床成功的新型IO藥物、勢(shì)頭上超過TIGIT，但TIGIT依舊是個(gè)熱門靶點(diǎn)。幾個(gè)HPK抑制劑進(jìn)入臨床加固了小分子IO領(lǐng)頭羊的地位。

4. 局部給藥、系統(tǒng)起效的新型免疫療法出示陽(yáng)性臨床數(shù)據(jù)
? 局部療法腫瘤治療場(chǎng)獲得一線HCC突破性藥物地位、四期NSCLC的一個(gè)三期臨床從530人縮小到270人。局部放療與PD-1藥物聯(lián)用NSCLC二期臨床薈萃分析證明放療延長(zhǎng)了PD-1藥物的生存時(shí)間。

5. PROTAC發(fā)現(xiàn)E3相關(guān)毒性
? 沒有發(fā)生，現(xiàn)在E3相關(guān)毒性還是個(gè)理論上的擔(dān)心。但象CRBN這樣E3調(diào)控的蛋白多種多樣，離開天然區(qū)域或錯(cuò)誤激活都可能引起毒副作用。

6. TCR2、Fate、或Allogene被收購(gòu)
? 沒有發(fā)生。TCR技術(shù)還在爬坡、iPSC技術(shù)和NK細(xì)胞療法卻更加成熟，但大藥廠還在觀望。羅氏1.5億首付聯(lián)手Adaptimmune、輝瑞繼續(xù)持有25%的 Allogene股權(quán)，但今年沒有大型細(xì)胞療法企業(yè)收購(gòu)。

7. 小規(guī)模爆發(fā)超級(jí)耐藥菌感染
? 謝天謝地超級(jí)耐藥細(xì)菌沒有發(fā)生，但超級(jí)耐藥真菌C.auris今年在華盛頓和達(dá)拉斯的醫(yī)院中再度現(xiàn)身。這個(gè)可能性每年都存在，我們?cè)椒潘删琛l(fā)生時(shí)損失就越大。

8. 人工智能全面進(jìn)入新藥研發(fā)
? 來勢(shì)比預(yù)想的還兇猛。

9. 國(guó)會(huì)討論專利法改革
? 參議員Massie提議恢復(fù)first-to-invent體系，但沒有認(rèn)真的國(guó)會(huì)討論。專利法直接決定創(chuàng)新環(huán)境，但因?yàn)樘”娕c選票關(guān)系較小。Welcome to the real world。

10. 美國(guó)醫(yī)保參與個(gè)別藥物如胰島素定價(jià)
? 參議院投票通過H.R-5376號(hào)法案，規(guī)定糖尿病患者每月胰島素花費(fèi)不得超過35美元。

【新聞事件】：今天多家媒體報(bào)道一個(gè)名叫B1.1.529（Nu）的新冠毒株正在以超過delta亞型的速度迅速蔓延。這個(gè)毒株最早來自博茲瓦那，但已經(jīng)在南非、香港、以色列等國(guó)家和地區(qū)發(fā)現(xiàn)。這個(gè)毒株變異數(shù)碼顯著超過以前引起關(guān)注的beta和delta，與最早的alpha比較總共50多個(gè)變異。其中30個(gè)在突刺蛋白，ACE2受體結(jié)合區(qū)就有十幾個(gè)變異、而過去半年作惡江湖的delta這個(gè)區(qū)域只有兩個(gè)變異。現(xiàn)在科學(xué)家正在研究這個(gè)變異株對(duì)疫苗和藥物的敏感性。

【藥源解析】：病毒其實(shí)無(wú)時(shí)無(wú)刻不在發(fā)生變異，所以出現(xiàn)新毒株是一直在發(fā)生的事情。病毒要生存如同中大獎(jiǎng)、改變?nèi)魏我粋€(gè)數(shù)字都可能失去中獎(jiǎng)資格，所以多數(shù)變異不會(huì)獲得更多功能，因此在大浪淘沙中來去匆匆、不會(huì)引起我們的注意。但是偶爾會(huì)有一些變異組合在目前的游戲規(guī)則下（疫苗加治療）會(huì)勝出，比如beta有一定免疫逃逸能力、delta傳播更快。這個(gè)Nu亞型變異數(shù)量很多，說明新冠RNA序列在很大范圍內(nèi)沒有變異亞型可以戰(zhàn)勝delta。這一方面說明如果控制delta可以在很大程度上控制新冠，但delta周圍土地貧乏也逼迫它鋌而走險(xiǎn)做出更大改革。一旦象Nu這樣成功轉(zhuǎn)型可能造成更嚴(yán)重危害，極端情況可能變成完全不同的病毒。

但現(xiàn)在Nu的數(shù)據(jù)還很有限，雖然已有的數(shù)據(jù)看上去比delta傳播能力更強(qiáng)、但這還需要更多數(shù)據(jù)驗(yàn)證。南非有24%人群完成兩針疫苗，所以這個(gè)新Nu亞型是在多數(shù)人沒有接種疫苗基礎(chǔ)上出現(xiàn)的。這說明Nu可能不是因?yàn)閷?duì)疫苗不敏感才在江湖上取代了delta、所以很可能對(duì)現(xiàn)在的疫苗還敏感。換言之即使Nu亞型在南非可以稱王稱霸、但到了疫苗接種率較高的地區(qū)與delta比可能就沒有什么優(yōu)勢(shì)了。另外現(xiàn)在突刺蛋白抗體藥物、默沙東和輝瑞的小分子藥物因?yàn)椴⑽磪⑴c制定病毒爭(zhēng)奪話語(yǔ)權(quán)的游戲規(guī)則，所以Nu對(duì)這些藥物大概率仍然敏感（24%人群接種了疫苗情況下Nu仍然勝出說明可能對(duì)疫苗有一定程度失敏）。

據(jù)專家估計(jì)這個(gè)毒株很可能來源于一個(gè)免疫系統(tǒng)功能欠缺的患者，因?yàn)殚L(zhǎng)時(shí)間無(wú)法清除病毒給了病毒太多時(shí)間研究對(duì)策。這樣患者其實(shí)應(yīng)該優(yōu)先接種疫苗，但因?yàn)榻衲暌呙绻┎粦?yīng)求造成低收入國(guó)家疫苗供應(yīng)有限。這不僅令低收入國(guó)家新冠控制捉襟見肘，也增加了Nu這種高變異株的出現(xiàn)幾率、最后不可避免地在全球擴(kuò)散。如果疫苗可以早一些在全球普及，即使漏掉個(gè)別免疫缺陷患者產(chǎn)生了新變異、但如果新毒株的傳播能及時(shí)中斷業(yè)會(huì)減慢繼續(xù)變異的速度。正如當(dāng)年《四海一家》中所唱“there is choice we’re making, we’er saving our own lives”。燒了你鄰居房子的大火不會(huì)繞過你的房子。

不幸中的萬(wàn)幸是現(xiàn)在無(wú)論疫苗還是新藥的發(fā)現(xiàn)路徑都已經(jīng)比較清楚，尤其是mRNA疫苗這個(gè)技術(shù)研發(fā)的高速度優(yōu)勢(shì)在應(yīng)對(duì)大規(guī)模傳染導(dǎo)致的高速度變異將起到關(guān)鍵作用。這個(gè)新毒株的出現(xiàn)也調(diào)平了原創(chuàng)廠家和跟蹤廠家的差距，現(xiàn)在大家站在同一起跑線上了。藥物研發(fā)現(xiàn)在也是評(píng)價(jià)系統(tǒng)基本完善、已有兩類高質(zhì)量先導(dǎo)物，所以如果Nu確實(shí)更加兇惡一年之內(nèi)也可能上市應(yīng)對(duì)藥物。在這個(gè)感恩節(jié)全世界要感謝現(xiàn)代科學(xué)對(duì)人類健康的巨大貢獻(xiàn)。

【新聞事件】：今天輝瑞宣布其SARS-CoV2 3CL蛋白酶抑制劑Paxlovid（PF-07321332）在一個(gè)叫做EPIC-HR二三期臨床的中期分析顯示優(yōu)異療效，降低非住院但有基礎(chǔ)病的高風(fēng)險(xiǎn)患者89%的住院和死亡風(fēng)險(xiǎn)。出現(xiàn)癥狀3天內(nèi)用藥的389位用藥組患者入組后28天內(nèi)有3人轉(zhuǎn)為重癥、但無(wú)人死亡，對(duì)照組的385位患者則有27人轉(zhuǎn)為重癥、7人死亡。出現(xiàn)癥狀后5天以內(nèi)的效果類似，607位用藥組患者有6人轉(zhuǎn)重癥、無(wú)人死亡，對(duì)照組612位患者有41位轉(zhuǎn)重、10人死亡。因?yàn)榀熜怀鲞@個(gè)試驗(yàn)將終止入組新患者，輝瑞準(zhǔn)備盡快申請(qǐng)這個(gè)產(chǎn)品通過EUA上市用于新冠治療。

【藥源解析】：輝瑞在已經(jīng)新冠疫苗的開發(fā)做出巨大貢獻(xiàn)，但這個(gè)疫苗并非輝瑞發(fā)明、輝瑞只是參與了開發(fā)和商業(yè)化工作。新冠疫苗雖然大大降低了重癥和死亡率，但仍有部分人群接種疫苗后還會(huì)感染和轉(zhuǎn)重癥、另外還有大量抵制疫苗的人群，所以抗病毒藥物是徹底控制新冠不可或缺的一個(gè)工具。重癥患者現(xiàn)在有效藥物有限，只有老藥地塞米松有比較可靠的數(shù)據(jù)。前幾天有一個(gè)老藥氟伏沙明在重癥患者產(chǎn)生不錯(cuò)療效但因?yàn)闄C(jī)制不清、試驗(yàn)在巴西這個(gè)非主流市場(chǎng)完成所以還有人懷疑這個(gè)結(jié)果是否能重復(fù)。

隨著檢測(cè)的大范圍普及和整個(gè)社會(huì)對(duì)新冠的高度重視，新冠早期發(fā)現(xiàn)已經(jīng)不是太大問題。 新冠病毒S蛋白中和抗體是最早顯示可靠治療效果的新冠藥物，但這類藥物需要住院靜脈注射、價(jià)格也比較昂貴。默沙東剛剛在英國(guó)上市的核苷抗病毒藥物molnupiravir雖然也是口服、但其基因毒性還是一個(gè)有人擔(dān)心的缺陷。雖然不同試驗(yàn)人群不同，但從頂層數(shù)據(jù)看Paxlovid的89%風(fēng)險(xiǎn)降低優(yōu)于molnupiravir的50%。當(dāng)然這兩個(gè)產(chǎn)品因?yàn)闄C(jī)制不同，所以并非競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系、而是可以聯(lián)手更好地治療新冠感染。

和molnupiravir、瑞德西韋、氟伏沙明這些老藥新用不同，Paxlovid是第一個(gè)專門為新冠病毒設(shè)計(jì)的抗病毒藥物，抑制SARS-CoV2的主要蛋白酶3CL。新冠病毒需要這個(gè)蛋白酶加工病毒蛋白，如果功能被抑制則無(wú)法復(fù)制。冠狀病毒都有類似蛋白酶把長(zhǎng)鏈蛋白切割成功不同的片段，當(dāng)年非典的時(shí)候輝瑞就曾找過這個(gè)酶的抑制劑。非典和新冠主蛋白酶底物結(jié)合腔序列完全一樣，所以非常高質(zhì)量的先導(dǎo)物已經(jīng)存在。但即使如此輝瑞能在一年多一點(diǎn)的時(shí)間完成這個(gè)藥物的注冊(cè)臨床試驗(yàn)也是神速，畢竟這個(gè)化合物去年7月才第一次被人工合成。輝瑞與BioNTech合作開發(fā)的新冠疫苗10個(gè)月從設(shè)計(jì)到上市也是遠(yuǎn)遠(yuǎn)快于任何一個(gè)疫苗的開發(fā)，這次新冠戰(zhàn)役絕對(duì)應(yīng)該給輝瑞一朵小紅花。

新冠的故事也說明了現(xiàn)代制藥技術(shù)和制藥工業(yè)對(duì)人類社會(huì)的巨大價(jià)值。新冠一出現(xiàn)科學(xué)家就已經(jīng)做出快速反應(yīng)，其基因序列和表達(dá)的29個(gè)蛋白幾乎是即時(shí)被測(cè)定、為疫苗和新藥開發(fā)提供了靶標(biāo)。制藥工業(yè)積累的大規(guī)模化合物庫(kù)、包括其它冠狀病毒類似酶抑制劑、完整的評(píng)價(jià)、生產(chǎn)體系令化合物的優(yōu)化和生產(chǎn)暢通無(wú)阻，有關(guān)冠狀病毒的知識(shí)積累如S蛋白的2P變異也大大加快了疫苗的開發(fā)。所以新冠雖然是歷史上最為兇惡的病毒之一，但在現(xiàn)代科技面前變成一個(gè)紙老虎。新冠疫苗和藥物開發(fā)遠(yuǎn)比其它病毒感染順利，這里面肯定有一定運(yùn)氣成分、但現(xiàn)代制藥科技的龐大機(jī)器也確實(shí)是一個(gè)主要原因。

【新聞事件】：昨天《柳葉刀》雜志發(fā)表了一個(gè)抗抑郁老藥氟伏沙明治療新冠的三期臨床結(jié)果。這個(gè)叫做TOGETHER的試驗(yàn)篩選9803重癥新冠患者，因療效優(yōu)異而提前終止。終止時(shí)共有741位患者使用了氟伏沙明、756位使用了安慰劑，結(jié)果用藥組住院率為10.6（在急診室超過6小時(shí)或轉(zhuǎn)院）、安慰劑組為15.7%，達(dá)到試驗(yàn)一級(jí)終點(diǎn)。用藥組一人死亡、安慰劑12人死亡。

【藥源解析】：氟伏沙明是個(gè)專利過期老藥，據(jù)說即使在醫(yī)院使用10天只要4美元。一個(gè)抗抑郁的5-羥色胺抑制劑（SSRI）、不遠(yuǎn)萬(wàn)里去抗新冠，這是什么精神？一個(gè)理論認(rèn)為氟伏沙明可以抑制血小板與5-羥色胺結(jié)合而減緩血栓形成、所以降低新冠造成的心臟毒性。另一個(gè)理論認(rèn)為氟伏沙明有個(gè)脫靶活性可以抑制一個(gè)叫做S1R的蛋白、可以抗炎，但這些假說并無(wú)系統(tǒng)、高質(zhì)量科學(xué)數(shù)據(jù)作為支持。雖說黑貓白貓、抓住耗子就是好貓，RCT證明有效機(jī)理是什么并不重要，但越離奇的療效越要求嚴(yán)格的證據(jù)。SSRI類抗抑郁藥已經(jīng)有了幾十年無(wú)數(shù)人使用經(jīng)驗(yàn)，肯定有不少自身免疫疾病患者用過這類藥物但并沒有可靠報(bào)道這類藥物能抗炎。只是在世界最需要抗炎藥的時(shí)候它出現(xiàn)了不得不令人有點(diǎn)懷疑。

但是懷疑歸懷疑，氟伏沙明也可能真就有效。此前非對(duì)照試驗(yàn)已經(jīng)顯示這個(gè)老藥確實(shí)有控制新冠療效，現(xiàn)在美國(guó)還有兩個(gè)正在進(jìn)行的對(duì)照試驗(yàn)。如果最后證明氟伏沙明確實(shí)可以降低32%住院率，那么因?yàn)閮r(jià)格便宜、容易使用、安全性較好這將是一個(gè)主要抗新冠武器。這在一定程度上要?dú)w功于專利系統(tǒng)允許廠家在專利期內(nèi)獲得高額利潤(rùn)、所以我們積累了現(xiàn)在這些藥物，專利過期后這些高質(zhì)量化合物基本就是免費(fèi)使用。與此對(duì)比的是默沙東最近療效類似的新冠藥物molnupiravir，雖然也是一個(gè)老化合物但仍在專利保護(hù)期內(nèi)、這個(gè)藥物上市如果上市定價(jià)估計(jì)在700美元，當(dāng)然這個(gè)價(jià)格還遠(yuǎn)低于全新的抗體藥物。

新冠因?yàn)閬韯?shì)兇猛、制藥界沒有足夠時(shí)間系統(tǒng)開發(fā)新藥，所以老藥新用成為一個(gè)主要迎戰(zhàn)策略。遺憾的是抗病毒藥物并非現(xiàn)代制藥工業(yè)的重點(diǎn)，所以盡管抗病毒藥物體外篩選相對(duì)容易但并沒有多少批準(zhǔn)上市的抗病毒藥物可供篩選。只有現(xiàn)在療效還不清楚的瑞德西韋和默沙東基因毒性有爭(zhēng)議的molnupiravir勝出。其它體外篩出的新冠殺傷藥物主要通過誘導(dǎo)磷脂沉積這個(gè)非特異機(jī)理，到了臨床就被打回原型。

重癥新冠并發(fā)癥是個(gè)免疫疾病、調(diào)控免疫系統(tǒng)的上市藥物比抗病毒藥物多得多，但免疫調(diào)控劑的體外篩選、甚至動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也要復(fù)雜的多。因?yàn)闀r(shí)間緊迫其實(shí)臨床試驗(yàn)成為唯一的篩選模式，新冠可以說是歷史上第一個(gè)臨床高通量篩選（HTS）。這區(qū)別于PD-1藥物大規(guī)模尋找不同適應(yīng)癥的臨床試錯(cuò)，HTS是從大量化合物中找到活性藥物。HTS因?yàn)橥看笠话阋蠛Y選系統(tǒng)便宜簡(jiǎn)單，但新冠顯然是個(gè)極端個(gè)例。

【新聞事件】：今天默沙東宣布其口服抗病毒新藥molnupiravir在一個(gè)叫做MOVe-OUT的三期臨床中期分析中顯示顯著降低中輕度新冠患者的死亡和住院風(fēng)險(xiǎn)。入組患者至少有一個(gè)重癥風(fēng)險(xiǎn)因素，在診斷后5天內(nèi)給藥。用藥組385人29天死亡和住院率為7.3%，而安慰劑組377人的則為14.1%。令人振奮的是用藥組無(wú)人死亡、安慰劑組則有8人死亡。不良反應(yīng)率用藥組和安慰劑組分別為35%和40%，退組率分別為1.3%和3.4%。因?yàn)榀熜э@著獨(dú)立數(shù)據(jù)檢查委員會(huì)建議停止招募新患者，默沙東則準(zhǔn)備向FDA遞交緊急使用申請(qǐng)（EUA）。

【藥源解析】：新冠疫苗已經(jīng)在很大程度上降低了新冠感染的危害、尤其是對(duì)降低重癥和死亡風(fēng)險(xiǎn)療效顯著，但是疫苗對(duì)中斷傳染鏈、建立免疫屏障卻不盡人意。即使80%以上人群都接種疫苗的社區(qū)也同樣還有新冠流行，所以有效的抗病毒藥物是徹底控制新冠疫情的一個(gè)關(guān)鍵板塊。病毒感染如流感一般要求在感染早期用藥，現(xiàn)在早期新冠治療主要依賴S蛋白抗體和另一個(gè)抗病毒藥物瑞德西韋。但這兩類藥物都需要在醫(yī)院靜脈滴注，而且前者價(jià)格昂貴、后者療效存疑。一個(gè)可以醫(yī)院外口服的高活性抗病毒藥物是個(gè)非常重要的進(jìn)展，這大大緩解了新冠對(duì)醫(yī)療資源的擠兌壓力和患者生命的威脅。抗病毒藥物在重癥新冠的治療中作用有限，重癥患者現(xiàn)在主要依賴免疫抑制藥物如地塞米松和IL-6抗體。

和瑞德西韋類似，molnupiravir也是一個(gè)可以被新冠RNA聚合酶識(shí)別的非天然堿基，所以可以混入新冠RNA、導(dǎo)致其復(fù)制障礙。Molnupiravir是個(gè)前藥，本來是埃默里大學(xué)科學(xué)家為治療流感和丙肝發(fā)明的藥物，當(dāng)年被吉利德收購(gòu)的Pharmasset也曾研究過molnupiravir的活性代謝藥物。因?yàn)闄C(jī)理的特殊性這類藥物具有較高廣譜性，這也是為什么這兩個(gè)當(dāng)年主要為HCV設(shè)計(jì)的藥物能這么快被重新轉(zhuǎn)向用到新冠病毒感染的原因。不僅molnupiravir對(duì)很多RNA病毒感染有效，而且對(duì)新冠的不同亞型也都有不錯(cuò)療效、這對(duì)新亞型病毒控制非常重要。現(xiàn)在新亞型的出現(xiàn)主要是因?yàn)樵瓉頌橐淮《驹O(shè)計(jì)的疫苗保護(hù)性較差、加上傳染力更強(qiáng)，導(dǎo)致delta在混戰(zhàn)中勝出。但delta亞型還沒有與抗病毒藥物交戰(zhàn)，所以沒遇到耐藥變異壓力。如果病毒想變異同時(shí)逃逸疫苗免疫和對(duì)抗抗病毒藥物困難顯然會(huì)增加。

新冠疫苗上市速度創(chuàng)造了歷史記錄，令molnupiravir這樣的發(fā)現(xiàn)速度相比較好像很平庸。但18個(gè)月能發(fā)現(xiàn)、上市一個(gè)高活性口服抗病毒藥物是個(gè)驚人的成就，這在制藥史上十分罕見。新冠疫苗和抗病毒藥物的快速發(fā)現(xiàn)和上市依賴制藥界多年的技術(shù)積累，而這些研究并非為新冠準(zhǔn)備、顯然2019年前沒人知道新冠是什么。mRNA的遞送、設(shè)計(jì)、堿基修飾等技術(shù)經(jīng)歷了幾十年的完善，molnupiravir也是作為廣譜RNA病毒藥物開發(fā)、主要是為了HCV這個(gè)當(dāng)年頑疾。這兩個(gè)技術(shù)的長(zhǎng)期儲(chǔ)備令世界在短時(shí)間內(nèi)控制成為可能，也顯示開發(fā)暫時(shí)尚無(wú)商業(yè)用途新技術(shù)的重要性。新冠令世界意識(shí)到應(yīng)對(duì)突發(fā)大規(guī)模感染的重要性，在工具箱里多放幾個(gè)新穎工具說不定將來會(huì)在某個(gè)無(wú)法預(yù)見的災(zāi)難中能救你一命。

【新聞事件】：昨天輝瑞/百歐恩泰向FDA遞交了第三針新冠疫苗上市申請(qǐng)的早期數(shù)據(jù)。根據(jù)一個(gè)一期臨床數(shù)據(jù)，完成疫苗接種后6-12個(gè)月補(bǔ)充第三針耐受性良好、針對(duì)已知變異毒株包括現(xiàn)在流行的delta毒株的中和抗體滴度都比基線（兩針疫苗后6-12個(gè)月）大幅度提高。三期臨床試驗(yàn)有望很快完成、結(jié)果將遞交FDA，F(xiàn)DA最快可能下個(gè)月就通過緊急使用（EUA）批準(zhǔn)第三針疫苗。

【藥源解析】：促進(jìn)這個(gè)申請(qǐng)遞交的主要原因是delta毒株的出現(xiàn)。很多疫苗接種率較高的國(guó)家如以色列在新增病例基本被控制的情況下又被delta攻破，美國(guó)前一陣的一個(gè)研究顯示在一個(gè)接種率75%的地區(qū)新增病理患者有75%是完成兩針疫苗接種的人群、說明疫苗對(duì)delta傳染的保護(hù)率不足。上周FDA已經(jīng)批準(zhǔn)免疫缺陷人群可以使用第三針新冠疫苗、CDC也推薦這個(gè)占人口約3%的人群開始接種第三針疫苗。但昨天的這個(gè)申請(qǐng)是面對(duì)其余的97%人口，顯然后果要復(fù)雜很多。與疫苗剛上市“草野望之如時(shí)雨”的熱烈場(chǎng)面不同，第三針疫苗引起業(yè)界很多爭(zhēng)議。除了這里面顯然有巨大的商業(yè)利益外，現(xiàn)在抗疫的情況也與去年12月已經(jīng)完全不同。

一個(gè)原因是雖然現(xiàn)有疫苗接種一段時(shí)間后對(duì)delta傳染的保護(hù)有限、但對(duì)重癥和死亡的保護(hù)仍然非常有效，還是在80%以上。當(dāng)然如果不能阻斷傳染鏈對(duì)控制疫情幫助不大，但如果感染者沒有擠兌醫(yī)療資源、無(wú)性命之憂那么后果也不算嚴(yán)重。如果第三針今年批準(zhǔn)也不會(huì)是正式批準(zhǔn)，如果通過EUA通道批準(zhǔn)一個(gè)重癥率較低疾病疫苗可能也會(huì)有質(zhì)疑聲。現(xiàn)在美國(guó)僅有50%人口完成前兩針疫苗接種，讓這些人趕緊補(bǔ)作業(yè)可能比讓其他人打第三針對(duì)控制傳染、緩解醫(yī)療資源擠兌、挽救生命更有效，當(dāng)然這不是FDA管轄的地段。

輝瑞/百歐恩泰的一期數(shù)據(jù)顯示第三針令delta中和抗體滴度上升約100倍，但這是否能轉(zhuǎn)化為臨床收益還有待證明。以前的研究顯示第一針疫苗后雖然中和抗體滴度只有第二針后的5%、活性T細(xì)胞的濃度也極低，但已經(jīng)有相當(dāng)程度的保護(hù)作用說明中和抗體滴度也不一定是主要的驅(qū)動(dòng)力。當(dāng)然第二針、第三針后的免疫保護(hù)機(jī)制可能會(huì)發(fā)生變化，因?yàn)楹髞硪灿醒芯勘砻骺贵w梯度與病毒載量正相關(guān)。另外二針疫苗后重癥已經(jīng)在較低水平，要看出第三針的貢獻(xiàn)難度較大。如果需要超大人群、較長(zhǎng)時(shí)間才能看到療效也說明這并非嚴(yán)重健康危機(jī)，EUA就難以成立。如果僅以中和抗體滴度作為依據(jù)，那么是否需要每隔6個(gè)月滴度下降到一定程度后就再補(bǔ)一針？

新冠是全球大流行、可能也需要全球策略。世界上還有很多國(guó)家疫苗接種率非常低、包括醫(yī)護(hù)人員，這些人不僅因此面臨較高死亡風(fēng)險(xiǎn)、也是新毒株的培養(yǎng)基。Delta毒株并非出自美國(guó)，而如果全球的新冠不得到有效控制新的毒株還可能繼續(xù)出現(xiàn)。所以有限的疫苗是首先把富裕國(guó)家的重癥降為0還是把全世界的重癥從10%降到1%不僅是個(gè)對(duì)貧窮國(guó)家的倫理問題、也是對(duì)富裕國(guó)家的公共健康問題，如《We are the world》所唱“there’s a choice we are making, we’re saving our own lives”。第三針是否批準(zhǔn)可能要看三期的數(shù)據(jù)，無(wú)論什么結(jié)果這都將是一個(gè)后果復(fù)雜的批準(zhǔn)。

【新聞事件】：昨天賽諾菲宣布將以每股38美元、總值32億美元收購(gòu)美國(guó)mRNA技術(shù)公司Translate Bio。二者2018年起就開始合作，去年賽諾菲以4.25億現(xiàn)金加股權(quán)加深合作。賽諾菲為了快速建立自己的mRNA技術(shù)平臺(tái)昨天徹底收購(gòu)了TBIO，當(dāng)然巨頭的全面介入也將加快TBIO產(chǎn)品線的推進(jìn)和平臺(tái)的完善。

【藥源解析】：mRNA技術(shù)多年來艱難前行，2020年的新冠令這個(gè)技術(shù)一飛沖天。和Moderna千億美元市值比TBIO的32億美元價(jià)格只是小菜一碟，說明TBIO無(wú)論從產(chǎn)品線成熟度和平臺(tái)完整性還有待改善。他們自己也說制劑、知識(shí)產(chǎn)權(quán)在賽諾菲參與下會(huì)得到升級(jí)，另外RNA藥物的生產(chǎn)也是一個(gè)技術(shù)難點(diǎn)。更大的挑戰(zhàn)是如何將mRNA藥物的適應(yīng)癥擴(kuò)大到新冠疫苗以外的其它疾病領(lǐng)域，當(dāng)然這是所有mRNA企業(yè)面臨的問題、所以對(duì)賽諾菲也是機(jī)會(huì)，一個(gè)參加分割新治療板塊蛋糕的機(jī)會(huì)。

mRNA技術(shù)最大的優(yōu)勢(shì)是速度，所以對(duì)新冠這種突發(fā)、變異快的傳染性疾病尤其適用。另外mRNA需要在宿主細(xì)胞翻譯成蛋白、這與病毒感染后復(fù)制過程類似，翻譯后蛋白的體內(nèi)修飾如糖基化、蛋白折疊與切割等過程也與病毒蛋白經(jīng)歷類似，所以誘發(fā)免疫反應(yīng)的強(qiáng)度和特異性比較好。LNP（脂質(zhì)體納米顆粒）包裹的mRNA總體結(jié)構(gòu)與脂膜包裹的RNA新冠病毒類似、是個(gè)簡(jiǎn)化版病毒，所以胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)可能也有類似之處、但這里面很多細(xì)節(jié)未知。疫苗佐劑是個(gè)影響療效的關(guān)鍵組分，mRNA和LNP作為TLR激動(dòng)劑都可以起到佐劑的作用、也簡(jiǎn)化了優(yōu)化程序。

即使有了這樣相對(duì)成熟技術(shù)支持和過去幾十年大量知識(shí)的積累，mRNA要擴(kuò)展到其它領(lǐng)域還是面臨很大挑戰(zhàn)。不用說新冠以外，CureVac的mRNA新冠疫苗都沒有成功。整個(gè)設(shè)計(jì)的任何一個(gè)環(huán)節(jié)出現(xiàn)差錯(cuò)都可能前功盡棄，CureVac為了保持更多的RNA免疫原性而未修飾堿基、結(jié)果IFN表達(dá)雖然增加了佐劑活性但也造成S蛋白表達(dá)效率下降。與RNAi不同mRNA是增加新功能，如同做空股票如果表達(dá)過量可能沒有上限、所以安全窗口可能更小。如果靶向組織、表達(dá)mRNA的細(xì)胞類型需要控制，現(xiàn)在的技術(shù)還是需要很多篩選優(yōu)化工作。mRNA下一個(gè)前沿可能是腫瘤基于新抗原的腫瘤疫苗，目前正在積極開發(fā)中。

新冠疫苗的成功出乎很多人意料之外，連MRNA的管理層都在三期數(shù)據(jù)出來前不斷拋售股票。但這兩個(gè)疫苗的成功意義非凡，不僅是證明mRNA產(chǎn)品可以安全地給數(shù)十億人使用、預(yù)防95%的病毒感染，也證明了堿基化學(xué)修飾、mRNA非表達(dá)區(qū)改造、LNP遞送、大規(guī)模生產(chǎn)等關(guān)鍵平臺(tái)組分都已經(jīng)成熟到可以支持多類藥物發(fā)明的程度。這個(gè)成功也間接驗(yàn)證了mRNA技術(shù)的幾個(gè)關(guān)鍵假說，為以后的新產(chǎn)品開發(fā)提供了理論基礎(chǔ)。賽諾菲作為老牌疫苗廠家可能必須要有這樣一個(gè)新技術(shù)，與再生元合抗體領(lǐng)域作結(jié)束后可能也需要一個(gè)新平臺(tái)作為增長(zhǎng)驅(qū)動(dòng)。

【新聞事件】：這一期的《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志發(fā)表一項(xiàng)賽諾菲與幾所大學(xué)科學(xué)家合作發(fā)現(xiàn)抗瘧候選新藥的工作。與主流的高通量篩選上百萬(wàn)化合物不同，作者從賽諾菲進(jìn)入臨床的化合物中挑選350個(gè)化合物、加上450個(gè)對(duì)瘧原蟲各種蛋白的其它物種同源蛋白有一定活性的化合物作為篩選庫(kù)。用一個(gè)細(xì)胞測(cè)試篩選這800個(gè)化合物得到6個(gè)系列120個(gè)活性好于1uM的苗頭化合物、命中率15%，這遠(yuǎn)高于~0.5%的高通量篩選命中率。作者詳細(xì)報(bào)道了其中一個(gè)系列的優(yōu)化，簡(jiǎn)單化學(xué)修飾得到一個(gè)nM活性候選藥物MMV688533。這個(gè)化合物不僅抗瘧譜廣、起效快，而且療效持久、在人源化小鼠模型口服一次就治愈感染，但耐藥速度較慢。這個(gè)化合物已經(jīng)在澳大利亞開始一期臨床試驗(yàn)。

【藥源解析】：去年的新冠讓世界知道了傳染疾病的厲害。當(dāng)然傳染病自古以來就是威脅人類健康的主要疾病，現(xiàn)代制藥工業(yè)就起源于抗感染藥物。雖然發(fā)達(dá)國(guó)家的傳染病基本得到控制，但世界仍有大量人口受到各種傳染病的威脅。這類所謂被忽視疾病（有別于罕見病，因?yàn)榉浅３Ｒ娭皇菦]有藥廠研究）是貧窮國(guó)家的主要健康問題。據(jù)估計(jì)2019年全球發(fā)生229萬(wàn)例瘧疾感染，40萬(wàn)人死亡。大概10年前制藥界聯(lián)合開始了一個(gè)針對(duì)熱帶被忽視疾病的藥物開發(fā)計(jì)劃，很多工業(yè)界退休的科學(xué)家作為志愿者貢獻(xiàn)余熱。而大藥廠也提供一些支持，如提供篩選化合物、做一些常見測(cè)試（如穩(wěn)定性）等。

新藥發(fā)現(xiàn)通常開始于高通量篩選，但是如果篩選庫(kù)里面沒有合適的分子骨架僅僅增加化合物數(shù)量并不能增加發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物幾率。這個(gè)工作的篩選策略比較巧妙，當(dāng)然也可能賽諾菲不會(huì)把抗瘧藥作為主要工作、所以作者被迫采用這個(gè)策略。生命過程高度復(fù)雜，有一套系統(tǒng)能工作已經(jīng)是難以理解的奇跡。高等生命不過是低等生命的me-better、很多蛋白功能類似，所以對(duì)人體蛋白有活性的化合物對(duì)瘧原蟲蛋白有活性的幾率較大、只要這些蛋白不是人體特有的。800個(gè)化合物中能找到120個(gè)高活性化合物確實(shí)命中率很高，這令我想起一位著名江洋大盜被問起為何要搶銀行、他說因?yàn)槟鞘谴驽X的地方。

另外一半化合物來自進(jìn)入臨床的優(yōu)質(zhì)化合物。雖然這些化合物的治療靶點(diǎn)瘧原蟲未必有，但這都是高度優(yōu)化的化合物。除了對(duì)目標(biāo)靶點(diǎn)活性極高外，很多成藥性質(zhì)如化學(xué)穩(wěn)定性、代謝穩(wěn)定性、分布、脫靶活性等性質(zhì)都已經(jīng)系統(tǒng)優(yōu)化過。所謂近朱者赤近墨者黑，這樣化合物一旦擊中你的篩選靶點(diǎn)要優(yōu)化成藥物難度比隨機(jī)化合物要小很多。先導(dǎo)物質(zhì)量如同足球比賽的場(chǎng)上位置，對(duì)于成功非常關(guān)鍵。后場(chǎng)丟球通常不用太緊張，但如果禁區(qū)前丟球因?yàn)閷?duì)手進(jìn)球機(jī)會(huì)大增、所以通常寧可技術(shù)犯規(guī)也要終止對(duì)方進(jìn)攻。先導(dǎo)物優(yōu)化是一個(gè)道理，如果先導(dǎo)物是個(gè)隨機(jī)化合物任何一個(gè)不起眼的性質(zhì)都可以刪掉你99.9%的新化合物。

MMV688533的分子機(jī)理尚不清楚，這可能是個(gè)重要缺陷。從分子結(jié)構(gòu)看從呱基演變而來的2-吡啶酰胺雖然是個(gè)合理的電子等排體，但也可能是個(gè)金屬絡(luò)合基團(tuán)、在人體可能會(huì)造成一定麻煩。從重氮來的炔基雖然比重氮要穩(wěn)定但也是代謝熱點(diǎn)，氧化后形成的酮基也可能有毒性。好在這個(gè)藥物不需要長(zhǎng)期給藥，所以安全性要求較低。瘧疾是個(gè)嚴(yán)重疾病、但遺憾的是這也是個(gè)被忽視疾病。這些科學(xué)家能以低成本、高創(chuàng)造力發(fā)現(xiàn)這個(gè)候選藥物值得點(diǎn)贊，也值得其它制藥公司借鑒。米高梅固然制作了很多經(jīng)典大片，但以低成本為商業(yè)模式的Blumhouse也出品了過去10年的幾部有影響影片。“人民群眾有無(wú)限的創(chuàng)造力”，科學(xué)家也接近。

【新聞事件】：今天禮來宣布將以總值10億美元收購(gòu)Protomer的葡萄糖敏感胰島素技術(shù)，但沒有公布首付現(xiàn)金額。去年11月禮來曾通過主導(dǎo)的JDRF T1D基金收購(gòu)了Protomer 14%的股份。Protomer 的平臺(tái)叫做Molecular Engineering of Protein Sensors (MEPS) ，據(jù)說可以快速、可逆、選擇性開關(guān)目標(biāo)多肽和蛋白的活性，但具體設(shè)計(jì)沒有公開信息。Protomer成立于2015年，曾獲得另一家胰島素巨頭賽諾菲的支持、但現(xiàn)在二者已經(jīng)分道揚(yáng)鑣。

【藥源解析】：糖尿病是最常見的大眾病之一，胰島素不僅是糖尿病治療最后一道防線、甚至最近有研究顯示一線二甲雙胍后就使用胰島素效果比其它二線藥物更好，所以重要性不言而喻。今年是胰島素發(fā)現(xiàn)100周年，但胰島素因?yàn)槭褂脠?chǎng)景復(fù)雜所以100年來不斷微量創(chuàng)新的步伐正好與專利壽命共振、所以西方市場(chǎng)直到最近一直沒有真正意義上的仿制藥。加上美國(guó)銷售系統(tǒng)的復(fù)雜性，胰島素作為百年老藥價(jià)格不斷攀升已經(jīng)成為美國(guó)藥價(jià)失控的一個(gè)標(biāo)志性產(chǎn)品、今年國(guó)會(huì)成立一個(gè)調(diào)查組研究這個(gè)事情。老牌胰島素廠家諾和諾德宣布不再繼續(xù)胰島素的微量創(chuàng)新，其它胰島素廠家要繼續(xù)占有這個(gè)市場(chǎng)同樣需要迎接顛覆創(chuàng)新的挑戰(zhàn)。

胰島素雖然是個(gè)救命良藥、但也有自己的問題，主要是治療窗口小、有低血糖風(fēng)險(xiǎn)。這要求糖尿病患者頻繁檢測(cè)血糖，成為一個(gè)大負(fù)擔(dān)。低血糖、正常血糖、高血糖的窗口在2–5–20 mM之間，所以控制正常血糖要求胰島素水平非常精準(zhǔn)。如果能讓胰島素以非活性形式存在、只有與血液中葡萄糖結(jié)合才變成活性胰島則可能大大改善治療窗口，所以葡萄糖敏感胰島素（GSI）從70年代就有人研究、但目前尚無(wú)顯示臨床價(jià)值的產(chǎn)品。正常人體胰島素調(diào)節(jié)是通過胰島beta-細(xì)胞對(duì)血糖的感應(yīng)而釋放單鏈前胰島素，被切斷后變成活性雙鏈胰島素。據(jù)有限的專利文獻(xiàn)顯示Protomer模擬的是這個(gè)切斷過程，即胰島素兩個(gè)單鏈通過一個(gè)能感應(yīng)血糖的化學(xué)鏈接偶聯(lián)在一起、葡萄糖水平升高會(huì)與人造受體結(jié)合進(jìn)而誘導(dǎo)雙鏈的分離。

但是具體用的是什么設(shè)計(jì)沒有公開信息，精度有多好不得而知。這個(gè)感應(yīng)系統(tǒng)不僅需要能與葡萄糖在5-20mM區(qū)間結(jié)合，而且要能在足夠快的時(shí)間誘發(fā)鏈分離反應(yīng)。感應(yīng)葡萄糖有特別的挑戰(zhàn)。首先葡萄糖是個(gè)極性很高的小分子、所以在水溶液中與其它化合物結(jié)合力較差，因?yàn)樗菢O性化合物最喜歡的環(huán)境。其次即使有某個(gè)人工受體（如葡萄糖抗體）能與其結(jié)合，但還需要在5mM左右的范圍結(jié)合、太強(qiáng)太弱都不行。第三葡萄糖兄弟姐妹眾多，所以選擇性也是一個(gè)技術(shù)難題。另外結(jié)合后雙鏈分離的速度也必須跟上，一口冰激凌下去兩小時(shí)活性胰島素才送到肯定要拿差評(píng)。

沒有對(duì)比就沒有傷害，一個(gè)感應(yīng)葡萄糖的分子開關(guān)就令整個(gè)制藥界努力半個(gè)世紀(jì)都束手無(wú)策，而生命系統(tǒng)中比這復(fù)雜的工作無(wú)處不在、一個(gè)受精卵可以在規(guī)定時(shí)間、規(guī)定地點(diǎn)準(zhǔn)時(shí)發(fā)育成一個(gè)胎兒。雖然理論上只要有足夠的化學(xué)多樣性和準(zhǔn)確的評(píng)估機(jī)制篩選出這個(gè)功能可以做到，畢竟分子鑷、納米賽車都已經(jīng)存在，但血糖的狹窄范圍令這個(gè)工作非常具有挑戰(zhàn)性。現(xiàn)代胰島素和胰島素泵已經(jīng)可以大大降低低血糖事件、人造胰腺的研發(fā)也在進(jìn)行中，而GSI能徹底消除低血糖的可能性不大、這個(gè)收購(gòu)也是被逼無(wú)奈。

【新聞事件】：最近以色列科學(xué)家發(fā)現(xiàn)一類小分子合成受體（也叫分子鑷）可以抑制耐藥葡萄球菌的生物膜生成、促進(jìn)已有生物膜的降解，從而令免疫細(xì)胞更容易進(jìn)入菌群、清除這些細(xì)菌（Inhibition of Staphylococcus aureus biofilm-forming functional amyloid by molecular tweezers: Cell Chemical Biology）。這兩個(gè)分別叫做CRL01、CRL05的分子鑷與細(xì)菌分泌的一個(gè)類似粉狀蛋白、叫做PSMα1的多肽結(jié)合，影響保護(hù)菌群生物膜的動(dòng)態(tài)平衡。這兩個(gè)化合物工作機(jī)制不同，CRL01主要與賴氨酸氨基結(jié)合、CRL05則依靠疏水相互作用。

【藥源解析】：分子鑷并非全新概念、這是所謂超分子領(lǐng)域的一個(gè)分支，2016年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)就是授予這個(gè)領(lǐng)域的另一個(gè)叫做分子機(jī)器的分支。分子機(jī)器可算是更復(fù)雜的分子鑷，如果有能量輸入可以做一些簡(jiǎn)單操作、當(dāng)然都是在分子水平。小分子藥物通常只是靠與天然配體的結(jié)構(gòu)相似性與復(fù)雜生物分子的結(jié)合腔結(jié)合，類似住店的旅客。最近BCL抑制劑和Kras抑制劑的先后上市令所謂的蛋白蛋白相互作用（PPI）也成為一個(gè)成藥前沿，這個(gè)領(lǐng)域藥物和靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)復(fù)雜程度勢(shì)均力敵、平起平坐。分子鑷則反客為主，其生物靶點(diǎn)是結(jié)構(gòu)相對(duì)簡(jiǎn)單的片段、但藥物攜帶復(fù)雜的結(jié)合腔。太陽(yáng)底下無(wú)新事，這個(gè)工作機(jī)理也并非首創(chuàng)。著名的抗生素萬(wàn)古霉素就是一個(gè)分子鑷，與細(xì)胞壁的d-ala-d-ala結(jié)合而中斷細(xì)胞壁的形成。當(dāng)然萬(wàn)古霉素是篩出來的，但CRL01、CRL05是理性設(shè)計(jì)而來、擺脫了靠天吃飯的窘境。

這個(gè)CRL01是個(gè)廣譜賴氨酸結(jié)合受體，此前已經(jīng)在動(dòng)物模型顯示可以干擾粉狀蛋白和突觸核蛋白（synuclein）的聚合，所以可能用于治療阿爾茨海默和帕金森氏癥。當(dāng)然這類合成受體因?yàn)榉肿有　⑷蝿?wù)重，所以對(duì)結(jié)構(gòu)復(fù)雜性要求比較嚴(yán)格。這令其它性質(zhì)比如半衰期、溶解度等優(yōu)化障礙增加，除了篩出來的萬(wàn)古霉素好像還沒有進(jìn)入臨床的合成受體藥物。另外胞外靶點(diǎn)可以用更成熟的生物藥如抗體和融合蛋白，這些藥物也可算是受體、而抗原和分泌信號(hào)多肽可算配體。小分子的優(yōu)勢(shì)是胞內(nèi)靶點(diǎn)，但合成受體要進(jìn)入細(xì)胞膜需要非常高強(qiáng)度的優(yōu)化。

去年的新冠令大眾切身感受到了傳染病的威力。與隨機(jī)出現(xiàn)的新型病毒感染不同，耐藥細(xì)菌的出現(xiàn)是必然的事情、因?yàn)榭股貨]有變但細(xì)菌不斷在變。耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）已經(jīng)是嚴(yán)重威脅人類生命的傳染源，現(xiàn)在美國(guó)每年有2萬(wàn)人死于MRSA。更嚴(yán)重的是對(duì)多數(shù)抗菌素耐藥的超級(jí)細(xì)菌感染時(shí)有發(fā)生，五年前美國(guó)已經(jīng)出現(xiàn)一例對(duì)所有13類抗生素都耐藥的病例。兩年前一個(gè)叫做C.auris的超級(jí)耐藥真菌也曾引起不大不小的恐慌，但新冠的出現(xiàn)暫時(shí)抑制了這些傳染力較差、致死性更強(qiáng)傳染病的流行。小分子藥物最近因?yàn)橹扑帢I(yè)向?qū)？撇∷幬飪A斜收到各種新技術(shù)的擠壓，通過參與抗體藥物的ADC和蛋白降解技術(shù)且戰(zhàn)且退、現(xiàn)在開始站穩(wěn)腳跟，但是要再回到普天之下莫非王土的時(shí)代必須要有更多突破。這些耐藥菌的威脅肯定會(huì)卷土重來，在抗感染領(lǐng)域小分子藥物還是有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)的、但也需要合成受體這樣創(chuàng)新技術(shù)的賦能。

【新聞事件】：這個(gè)周末一篇介紹由Gilead開發(fā)的HIV衣殼抑制劑GS-6207（lenacapavir）的文章刷屏了朋友圈，主要原因是一個(gè)叫做Drug hunter網(wǎng)站經(jīng)統(tǒng)計(jì)化藥專業(yè)人士投票把這個(gè)藥物評(píng)選為2020年度小分子藥物。這個(gè)藥物改變HIV病毒衣殼的組裝動(dòng)力學(xué)所以增加殘次病毒顆粒，間接抑制病毒復(fù)制。該藥物的發(fā)現(xiàn)過程去年發(fā)表在《自然》雜志上。這個(gè)藥物尚未上市，但在二三期臨床產(chǎn)生一定療效信號(hào)、因?yàn)闄C(jī)理新穎可能對(duì)耐藥人群有效獲得FDA突破性藥物地位。

【藥源解析】：據(jù)Drug hunter披露，專家們支持這個(gè)分子的原因主要是化學(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜新穎、藥代性質(zhì)優(yōu)異、工作機(jī)制特別。這個(gè)分子結(jié)構(gòu)相對(duì)復(fù)雜，但相對(duì)于現(xiàn)在的合成技術(shù)還是小菜一碟。不過構(gòu)效關(guān)系研究和全合成是兩項(xiàng)不同的運(yùn)動(dòng)，作為一個(gè)候選藥物這個(gè)分子結(jié)構(gòu)算是復(fù)雜的了、因?yàn)槟愕每焖俸铣纱罅款愃莆锊拍軓闹姓页鲆粋€(gè)全能候選藥物。現(xiàn)在藥物化學(xué)家越來越愿意使用適合高通量合成的簡(jiǎn)單反應(yīng)以最高效率合成大量化合物，導(dǎo)致復(fù)雜結(jié)構(gòu)藥物越來越少。可能是在這個(gè)大背景下盡管這個(gè)分子結(jié)構(gòu)只是相對(duì)復(fù)雜一些但仍有不少專家們因此給了它一票。

這個(gè)藥物靶點(diǎn)和工作機(jī)制的確與眾不同，值得年度桂冠的稱號(hào)。一個(gè)重要因素是衣殼蛋白的濃度極高，在病毒顆粒內(nèi)高達(dá)4 mM。一般成藥靶點(diǎn)都是調(diào)節(jié)性蛋白、濃度通常在nM水平。一些所謂的管家蛋白因工作需要濃度可以達(dá)到uM水平，如負(fù)責(zé)執(zhí)行蛋白降解、轉(zhuǎn)運(yùn)等。這些蛋白的成藥已經(jīng)非常困難，因?yàn)榧词鼓愕幕衔锘钚赃_(dá)到極限也至少需要uM濃度的藥物濃度才能控制這樣靶點(diǎn)。而小分子藥物如果血漿游離藥物濃度達(dá)到uM因?yàn)楣逃械倪x擇性問題就很容易發(fā)生脫靶毒副作用了。4 mM的靶點(diǎn)正常情況下沒有成藥可能、尤其對(duì)于高脂溶性、高復(fù)雜性配體，吉利德曾找過衣殼蛋白抑制劑、結(jié)果無(wú)功而返。這個(gè)藥物之所以能成功主要是因?yàn)楣ぷ鳈C(jī)制特殊，只要結(jié)合少部分蛋白就能造成整個(gè)顆粒的缺陷。

這個(gè)分子含有10個(gè)氟原子，比抑制膽固醇轉(zhuǎn)移酶CETP的藥物還多。膽固醇因?yàn)閹缀鯖]有雜原子所以轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白需要高度親脂的結(jié)合腔，因此也要求抑制劑脂溶性非常高。氟雖然是個(gè)增加活性的重要結(jié)構(gòu)修飾工具，但這么多顯然是被逼無(wú)奈、多半是因?yàn)榉肿哟x不穩(wěn)定需要氟阻斷氧化。外源性物質(zhì)進(jìn)入人體面臨驅(qū)逐出境的危險(xiǎn)，人體主要依靠排泄驅(qū)除外來異物。要通過腎以尿液形式排出藥物需要有極性基團(tuán)與糖基、磷酸基等高極性基團(tuán)反應(yīng)，而那些高脂溶性藥物必須首先被肝臟氧化引入極性基團(tuán)。肝臟的p450酶是主要的氧化酶，因?yàn)榻Y(jié)合腔親脂性高、結(jié)合腔大可以與各類脂溶性藥物結(jié)合然后氧化引入極性基團(tuán)。

為了降低肝代謝，進(jìn)而降低清除率、延長(zhǎng)半衰期藥物化學(xué)家或者增加分子極性降低與p450結(jié)合、或者阻斷氧化位點(diǎn)結(jié)合后免遭氧化。增加極性是首選、因?yàn)橥瑫r(shí)可以改進(jìn)溶解度、選擇性等其它性質(zhì)。但很多時(shí)候這個(gè)做不到，比如CETP、人家結(jié)合腔本來就是給膽固醇設(shè)計(jì)的。所以阻斷氧化位點(diǎn)成為一個(gè)退而求其次選擇。氟原子因?yàn)榇笮∨c氫原子接近、但不能被氧化所以是最常見的阻斷氧化工具。氘因?yàn)橥凰匦?yīng)有時(shí)也可以、但能力遠(yuǎn)不如氟。氟代雖然解決了氧化問題，但沒有解決與p450酶結(jié)合問題、所以可能結(jié)合并抑制這些酶活性，帶來藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)。另外氟對(duì)脂溶性影響不大，所以一謂加氟也不能改善溶解度。

半衰期由清除率和分布體積共同決定，通過增加極性降低清除率通常會(huì)降低體積、所以對(duì)半衰期影響較小。但高脂溶性卻無(wú)法被氧化的化合物通常同時(shí)降低清除率、增加分布體積，所以半衰期可能超長(zhǎng)。比如這個(gè)藥物半衰期37天，可以半年給藥一次。這聽起來是個(gè)好事、不用每天用藥，但也有潛在風(fēng)險(xiǎn)、尤其是作為首創(chuàng)藥物。因?yàn)榍宄砸坏┌l(fā)生副反應(yīng)逆轉(zhuǎn)也慢，這對(duì)于性質(zhì)還不清楚的首創(chuàng)藥物是個(gè)很大風(fēng)險(xiǎn)。我想如果吉利德能找到一個(gè)一日一次口服藥物他們會(huì)寧可放棄年度最佳榮譽(yù)而開發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更可控藥物，lena則可以成為一個(gè)優(yōu)秀的二代產(chǎn)品。

【新聞事件】：美國(guó)生物技術(shù)公司Moderna最近在ESMO TAT年會(huì)上公布了其IL-12 mRNA腫瘤疫苗MEDI1191的一期臨床結(jié)果。這個(gè)臨床招募10位失敗1-2種療法、至少有兩個(gè)病灶（一個(gè)用于瘤內(nèi)注射、一個(gè)用于觀察全身應(yīng)答）的實(shí)體瘤患者，同時(shí)使用MEDI1191和PD-L1抗體Durvalumab。結(jié)果10位患者中有兩位（HNSCC、惡黑）出現(xiàn)部分應(yīng)答，沒有患者發(fā)生三級(jí)以上不良反應(yīng)。

【藥源解析】：去年新冠橫空出世之前腫瘤一直是mRNA技術(shù)的主攻方向，但是和新冠不同腫瘤與免疫系統(tǒng)的博弈要復(fù)雜很多、這也是腫瘤疫苗多年進(jìn)展有限的原因。當(dāng)然這樣表面上比較不算公平，因?yàn)?0%的新冠患者不用疫苗就可以戰(zhàn)勝新冠。可能有更多人的免疫系統(tǒng)成功地控制了腫瘤的發(fā)生，需要使用腫瘤疫苗的是少數(shù)擊敗免疫系統(tǒng)的個(gè)別腫瘤，可能更接近于新冠的重癥人群。另外MEDI1191是治療性疫苗，在免疫系統(tǒng)已經(jīng)無(wú)力翻盤時(shí)入場(chǎng)。而新冠疫苗是預(yù)防性產(chǎn)品，在病毒尚未成氣候前就參戰(zhàn)、勝率要高很多。

更重要的區(qū)別在于病毒與腫瘤存在本質(zhì)不同。人體免疫系統(tǒng)非常強(qiáng)大、如同核武器，要想殺傷腫瘤細(xì)胞易如反掌。但和所有抗癌藥物免疫應(yīng)答也一樣面臨如何避免殺傷無(wú)辜正常細(xì)胞的難題，所以如同核武、免疫系統(tǒng)啟動(dòng)也有多重關(guān)卡。病毒因?yàn)槭峭庠串愇铮悦庖呦到y(tǒng)做決定比較容易。但腫瘤疫苗以前是利用自身蛋白，判斷要更困難。蛋白抗原既不能太大也不能太小，太大抗原處理部門效率不高、太小抗原呈現(xiàn)不足。現(xiàn)在所謂的新抗原雖然避免了這個(gè)問題但也有自己的難處，主要是難以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)哪些變異蛋白的降解片段能在腫瘤細(xì)胞表面有所表達(dá)，最近一個(gè)臨床研究顯示現(xiàn)在預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率近乎于零。DNA、RNA疫苗則卡在遞送階段，后面還不知有多少障礙。DC細(xì)胞可以在體外事先裝好抗原再回輸給患者，現(xiàn)在已有一個(gè)產(chǎn)品Provenge上市用于前列腺癌。但是所有這些技術(shù)都面臨免疫系統(tǒng)的復(fù)雜官僚機(jī)構(gòu)、要蓋完所有章激活免疫系統(tǒng)每座廟都得拜到，尤其面對(duì)已經(jīng)練就免疫抑制的晚期腫瘤通常顧此失彼。

MEDI1191是個(gè)瘤內(nèi)給藥的所謂原位疫苗，IL-12在腫瘤組織表達(dá)后激活T細(xì)胞和呈現(xiàn)抗原的DC細(xì)胞。抗原呈現(xiàn)是激活免疫系統(tǒng)一個(gè)關(guān)鍵步驟，對(duì)這一步和免疫抑制機(jī)制重視不夠被認(rèn)為是以前疫苗失敗的主要原因。現(xiàn)在美國(guó)有兩個(gè)類似產(chǎn)品在市場(chǎng)上，一個(gè)是膀胱內(nèi)給藥的BCG疫苗、一個(gè)是瘤內(nèi)給藥的溶瘤病毒T-Vec。目前這個(gè)領(lǐng)域創(chuàng)新較為活躍，去年Mount Sinai 的科學(xué)家用一個(gè)吸引DC細(xì)胞的因子Flt3L加上局部放療和TLR激動(dòng)劑在晚期淋巴瘤患者產(chǎn)生非常好的全身療效，考慮到他們沒有使用系統(tǒng)PD-1藥物這是個(gè)了不起的成就。但這還是個(gè)年輕的領(lǐng)域，T-Vec與K藥聯(lián)用雖然在一期臨床有43%的完全應(yīng)答率、但最近在三期臨床因無(wú)效提前終止。

腫瘤疫苗如同課堂上在打瞌睡同學(xué)邊上故意打呼嚕吸引老師的淘氣學(xué)生、令腫瘤更容易被免疫系統(tǒng)識(shí)別，與提高識(shí)別腫瘤抗原能力的CAR-T相互補(bǔ)充。同樣PD-1藥物也經(jīng)常因?yàn)槟[瘤太冷無(wú)法起效，也可以與疫苗聯(lián)手?jǐn)U大應(yīng)答率。腫瘤疫苗利用免疫系統(tǒng)與腫瘤已經(jīng)打的火熱的復(fù)雜戰(zhàn)爭(zhēng)，不象化療那樣重建海陸空另開辟戰(zhàn)場(chǎng)。而且如果獲勝可能產(chǎn)生免疫記憶、獲得長(zhǎng)期統(tǒng)治權(quán)，所以是個(gè)誘人方向。根據(jù)其它疾病疫苗的經(jīng)驗(yàn)，腫瘤疫苗可能更適合相對(duì)簡(jiǎn)單、需要長(zhǎng)期控制的早期腫瘤，雖然現(xiàn)在的產(chǎn)品都是治療轉(zhuǎn)移疾病。而偶爾一現(xiàn)的晚期腫瘤自身康復(fù)和局部放療的遠(yuǎn)端效應(yīng)也說明這是一個(gè)理論上可行的策略，只是執(zhí)行更為復(fù)雜。

【新聞事件】：今天比利時(shí)生物制藥公司 Galapagos放棄特發(fā)性肺纖維化（IPF）藥物ziritaxestat (GLPG1690)的所有臨床試驗(yàn)，因?yàn)閮蓚€(gè)叫做ISABELA1和2的三期臨床無(wú)效分析顯示成功幾率很小。同時(shí)停止的還有二期臨床NOVESA，令專家懷疑除了無(wú)效還可能有安全性問題，果然后來透露的信息顯示劑量相關(guān)死亡事件。這是繼JAK抑制劑Filgotinib上市被拒，GLPG1972、1205等藥物臨床信號(hào)微弱后的又一重大打擊。吉利德是GLPG這些產(chǎn)品的合作開發(fā)者，但最近連遭打擊、前年50億美元的投入現(xiàn)在看回報(bào)有限。今天GLPG下滑17%，市值接近現(xiàn)金儲(chǔ)備。

【藥源解析】：Ziri是個(gè)溶血磷脂酸（LPA）產(chǎn)生酶（autotaxin）抑制劑。Autotaxin是個(gè)胞外酶、催化各種LPA（不同脂肪鏈）的合成。LPA是一類重要的信號(hào)分子，在免疫應(yīng)答和維持組織動(dòng)態(tài)平衡中有多種功能，其受體LPAR也是一類非常熱門的自身免疫疾病靶點(diǎn)。這類維持生命基本過程的蛋白通常功能繁多，如果不是因?yàn)樽儺惢蜻^度表達(dá)造成某種疾病很難找到足夠治療窗口、尤其疾病本身就就是一團(tuán)亂麻的時(shí)候。雖然LPA在肺纖維化中似乎有一定促進(jìn)作用，但在其它組織的功能并非很清楚。溶血磷脂酸顧名思義與凝血有一定關(guān)系，動(dòng)物基因敲低和人體基因?qū)W關(guān)聯(lián)研究都顯示抑制autotaxin可能造成血栓生成，但現(xiàn)在還不知道這兩個(gè)試驗(yàn)中的毒副反應(yīng)是否來自凝血障礙。

IPF是個(gè)致死率較高的疾病、甚至超過很多腫瘤。IPF有炎癥的成分、但更主要的是纖維化，如同另一個(gè)更有名的肝炎癥纖維化疾病NASH。IPF雖然不如NASH患者多，但主要市場(chǎng)也有幾十萬(wàn)的患者。現(xiàn)在除了BI的Ofev和羅氏從Intermune收購(gòu)的Esbriet沒有其它藥物，2014年這兩個(gè)藥物同一天批準(zhǔn)上市。Intermune的主要成員最近成立了乙肝藥物公司Aligos，剛剛上市。GLPG也在開發(fā)另一個(gè)肺纖維化疾病CF的藥物。這個(gè)疾病機(jī)理清楚、是由單一基因CFTR變異造成，而且該機(jī)理已經(jīng)被福泰的多藥組合在臨床驗(yàn)證過、患者也是并發(fā)癥較少的青少年。

但I(xiàn)PF與CF完全不同，特發(fā)性疾病只是我們不了解其機(jī)理的一個(gè)好聽說法。兩個(gè)上市藥物一個(gè)機(jī)理未知、一個(gè)機(jī)理很多，對(duì)新一代藥物開發(fā)指導(dǎo)有限。IPF患者年齡較大，基礎(chǔ)疾病多。Ziri此前只做過一個(gè)很小的單方二期臨床（用藥組17人），沒有看到嚴(yán)重副作用。這類高風(fēng)險(xiǎn)、高回報(bào)藥物開發(fā)任何微小療效信號(hào)和沒遇到致命打擊都是繼續(xù)前行的動(dòng)力，因?yàn)樽叩蕉谝呀?jīng)是腦袋掛在腰帶上過來的。今天這兩個(gè)三期加起來有1500人、而且是在標(biāo)準(zhǔn)療法（Ofev或Esbriet）背景上，風(fēng)險(xiǎn)顯然大很多。除了這個(gè)藥物，施貴寶還有一個(gè)LPAR拮抗劑BMS-986278靶向同一同路， 也有安全性問題。纖維化專家Fibrogen的CTGF抗體Pamrevlumab在三期臨床中，但前一陣百健剛剛放棄了整合素抗體BG00011。

祝各位朋友新春愉快、萬(wàn)事如意！