引言：我們也許已經(jīng)多次聽說過這樣的悲劇，正當(dāng)年富力強(qiáng)的男人，在毫無預(yù)兆的情況下，突然發(fā)生心肌梗塞離世，給父母妻兒以及親朋好友們留下無比的傷痛和遺憾。然而對(duì)于家族中有過類似經(jīng)歷的人，震驚和惋惜既不能挽回親人的生命， 也不能杜絕悲劇的再次發(fā)生。如果我們今天不以科學(xué)為武器，而是聽天由命，那么同樣的悲劇可能繼續(xù)在我們自己和我們的下一代身上發(fā)生。所幸的是，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)已經(jīng)逐漸揭開造成心肌梗塞和其他心腦血管疾病的致病機(jī)制和遺傳因素，而且已經(jīng)有了又好又安全的藥物能夠有效的降低疾病風(fēng)險(xiǎn)。如果我們能做到早診斷早預(yù)防早治療，悲劇在很大程度是可以避免的。這篇科普文章通過解析心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)基因，向讀者展示基因，血脂，血壓，飲食和生活習(xí)慣等因素是如何相互作用，參與動(dòng)脈粥樣硬化的形成和發(fā)展，最終導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)生。并且從精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和營養(yǎng)學(xué)的角度探討如何保護(hù)好我們自己，力爭(zhēng)健康長壽。本文共分五章：（一）從肝臟到心臟；（二）細(xì)說膽固醇；三）沒人能逃避的動(dòng)脈粥樣硬化；（四）遺傳組合；五）精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和營養(yǎng)學(xué)。

第一章：從肝臟到心臟

心肌梗塞看似突然發(fā)病，其實(shí)發(fā)病前患者的血管早就因?yàn)閯?dòng)脈粥樣硬化出現(xiàn)了狹窄區(qū)域。我們一般會(huì)以為動(dòng)脈粥樣硬化是老年人的病，其實(shí)從我們出生那天開始，粥樣硬化就一點(diǎn)點(diǎn)開始在我們的動(dòng)脈血管上發(fā)生。天長日久，隨著年齡的增加，越來越多的動(dòng)脈血管區(qū)域變得狹窄，這時(shí)如果一個(gè)偶然事件觸發(fā)血栓形成，血栓剛好堵塞了冠狀動(dòng)脈的狹窄處，就會(huì)導(dǎo)致心肌缺血缺氧，急性心肌梗塞會(huì)不期而至。雖然動(dòng)脈粥樣化硬化在我們每個(gè)人身上都會(huì)發(fā)生，誰也逃不脫，但是個(gè)體之間差異很大。一小部份人在三四十歲時(shí)他們的冠狀動(dòng)脈就已經(jīng)變得很狹窄，隨時(shí)可能觸發(fā)心肌梗塞；而另一小部份人活到一百歲，血管仍然很暢通；而我們中的大多數(shù)則在兩個(gè)極端之間。一個(gè)人如果不得癌癥，其壽命的長短很大程度取決于動(dòng)脈血管的干凈暢通程度，如果能有效減緩動(dòng)脈粥樣硬化的速度，就有可能延長壽命。確實(shí)，他汀類降膽固醇藥物的普遍使用是近三十年來人類平均壽命顯著增加的最要重原因。基因，性別和飲食是三個(gè)決定動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程主要的因素。

圖1. 心肌梗塞, 男性比女性發(fā)病更早發(fā)病率更高

基因惹的禍
每當(dāng)聽說某公眾人物突發(fā)心臟病死亡，大家首先會(huì)責(zé)怪飲食不健康，鍛煉不夠，或者是工作壓力太大，沒有注意休息等生活因素。然而如果心肌梗塞發(fā)生在40-50歲的壯年男人身上，那么基因就多半是罪魁禍?zhǔn)住Ｆ鋵?shí)我們可能已經(jīng)注意到，不少早發(fā)心肌梗塞的人，通常體質(zhì)看起來很棒，飲食和生活習(xí)慣良好，有的還是體育達(dá)人，如果沒有心肌梗塞事件，他們自己以及外界都會(huì)誤以為他們身體很棒。為什么一些看起來很 “健壯” 的男人會(huì)在正當(dāng)壯年的年齡突發(fā)心血管事件呢？答案是基因惹的禍。在基因面前，從來都不是人人平等。要想躲過基因惹的禍，就必須對(duì)基因如何導(dǎo)致疾病有完整深入的理解，才有可能制作針對(duì)惹禍基因的預(yù)防和治療措施，才有可能爭(zhēng)取在健康長壽上的平等。

肝臟，心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)基因集中地
心血管疾病看似發(fā)病位置在心臟，出問題的基因卻主要在肝臟表達(dá)。己知的與早發(fā)心肌梗塞風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)的基因包括LDLR， APOB， PCSK9，APOE, LPA, APOA1, ABCA1 和SCARB1等，前面六個(gè)基因主要在肝臟表達(dá)，而后面兩個(gè)基因則主要在肝臟，巨噬細(xì)胞和內(nèi)分泌器官中表達(dá)。無一例外這些基因都與膽固醇的運(yùn)送，回收和清除有關(guān)。我們?cè)谏院筮€會(huì)講到用于預(yù)防和治療心血管疾病的藥物他汀類和PCSK9抑制劑等作用靶點(diǎn)也在肝臟。

圖2. 肝臟是心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)基因的集中地。LDLR, APOB, PCSK9, APOE, LPA, SCARB1 和APOA1都主要在肝臟表達(dá), 這些基因負(fù)責(zé)膽固醇在身體中的運(yùn)送回收和清除，因此影響血液和處周組織中膽固醇的濃度，進(jìn)而影響動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程。最主要的降膽固醇藥物他汀類和PCSK9抑制劑藥物靶點(diǎn)都在肝臟，都是通過增加細(xì)胞膜上LDLR的量以促進(jìn)肝臟對(duì)血液中膽固醇的回收而起作用。另外的兩個(gè)降膽固醇藥則通過抑制腸道吸收膽固醇。

我們已經(jīng)知道動(dòng)脈粥樣硬化是絕大多數(shù)心血管疾病的起因和前奏。而動(dòng)脈粥樣硬化病理過程最相關(guān)的生物通道則以膽固醇為核心，牽涉到膽固醇從肝臟-血液-組織之間的運(yùn)送回收。如果一個(gè)人攜帶風(fēng)險(xiǎn)基因，一般會(huì)從三個(gè)血液檢測(cè)指標(biāo)中反應(yīng)出來，它們分別是：1）低密度膽固醇 (LDL-C)；2）高密度膽固醇（HDL-C)；3）脂蛋白a (Lp(a))。前面兩個(gè)指標(biāo)大家已經(jīng)很熟悉，每年體檢都會(huì)檢查。而第三個(gè)指標(biāo)，Lp(a)是一種還不太普極，但已經(jīng)開始成為心血管病專科的熱門血液檢測(cè)指標(biāo)。美國專科醫(yī)生會(huì)給血肌梗塞高危病人開Lp(a)檢查，特別是對(duì)那些膽固醇水平并不高但相對(duì)年輕就已經(jīng)發(fā)生心肌梗塞的病人。

圖3. 血脂檢查中的膽固醇指標(biāo)

低密度膽固醇LDL-C
第一個(gè)血液指標(biāo)LDL-C，也就是我們通常說的 “壞”膽固醇。LDL-C主要反映肝臟回收血液中膽固醇的能力，如果這個(gè)通道上有基因缺陷會(huì)表現(xiàn)為高膽固醇血癥，即LDL-C水平嚴(yán)重升高。理想的LDL-C濃度應(yīng)該小于100mg/dL， 小于130mg/dL被定義為正常范圍，如果高于190mg/dL，就被臨床診斷為高膽固醇血癥。攜帶有家族性高膽固醇血癥基因(familia hypercholesterolemia, FH)突變的人，從年輕時(shí)膽固醇就比一般人高很多，血管因此長期暴露在高膽固醇環(huán)境中，這些人四五十歲就可能出現(xiàn)嚴(yán)重動(dòng)脈粥樣硬化和突發(fā)心肌梗塞事件。最常見導(dǎo)致家族性高膽固醇血癥的基因是LDLR， APOB和PCSK9，其中約90% 的FH病人攜帶LDLR突變，5%攜帶APOB突變，小于1%有PCSK9突變，另外3-4%發(fā)生在其他基因上。LDLR編碼低密度脂蛋白LDL受體，負(fù)責(zé)將血液中的LDL微粒轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞。如果LDLR基因發(fā)生突變使肝臟回收LDL微粒降低，LDL微粒就會(huì)滯留在血液中，由它運(yùn)載的膽固醇LDL-C就會(huì)升高。APOB編碼組成LDL微粒的核心脂蛋白apoB100， apoB100上的受體結(jié)合區(qū)域通過與LDLR嵌合促使血液中的LDL微粒進(jìn)入肝臟被回收。如果APOB基因受體結(jié)合區(qū)域發(fā)生突變，同樣會(huì)造成血液中LDL-C升高。最后PCSK9編碼一個(gè)酶負(fù)責(zé)LDLR的循環(huán)使用，如果這個(gè)酶活性太高，LDLR不能循環(huán)回到細(xì)胞膜表面，也就降低了肝臟回收血液中LDL微粒的能力，LDL-C就會(huì)升高。任何原因造成的LDL-C升高都會(huì)加速動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程和增加心血管病風(fēng)險(xiǎn)。我們將在第二章詳細(xì)介紹LDL微粒的組成和它在膽固醇供應(yīng)鏈中的作用。

家族性高膽固醇血癥
家族性高膽固醇癥 (FH) 是目前研究得最多與心血管病相關(guān)性最強(qiáng)的遺傳病。主要癥狀為血液中LDL-C濃度很高，而且是從年輕時(shí)侯就高。在沒有使用降血脂藥物情況下，LDL-C超過190mg/dL (4.9 mmol/L), 并且有家族史就要考慮是FH。基因檢測(cè)是確診FH的黃金標(biāo)準(zhǔn)(gold standard) 。FH如果沒有被早期診斷和治療，男性在55歲以前，女性在60歲以前突發(fā)心肌梗塞或其他缺血性心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)可以高達(dá)普通人的二十倍。很憒撼，即使在醫(yī)療發(fā)達(dá)的美國，90%以上的FH仍然沒有被正確診斷和治療。絕大多數(shù)FH是在心肌梗塞發(fā)生后才被診斷。然而，F(xiàn)H導(dǎo)致的早發(fā)心肌梗死是可以預(yù)防的。通過基因檢測(cè)早期確診的FH患者，如果從青少年時(shí)期就開始采用降膽固醇藥物治療，可以讓心血管病推遲10-15年。

圖4. 家族性高膽固醇血癥 (FH)患者的膽固醇水平與對(duì)應(yīng)的心血管病風(fēng)險(xiǎn)。在相同膽固醇水平下，攜帶基因突變（mutation positive)比沒基因突變(mutation negative)風(fēng)險(xiǎn)要大很多。

高密度膽固醇HDL-C
第二個(gè)血液指標(biāo)HDL-C，也就是說我們常說的“好”膽固醇。HDL-C的濃度部份反映機(jī)體清除處周組織中過剩膽固醇的能力，又稱為膽固醇反轉(zhuǎn)運(yùn)通道（cholesterol reverse transport)。這個(gè)通道上的基因缺陷可以表現(xiàn)為HDL-C濃度過低也可以表現(xiàn)為HDL-C過高。多數(shù)情況下HDL-C濃度高表明反轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制運(yùn)行良好，心血管病風(fēng)險(xiǎn)降低。膽固醇反轉(zhuǎn)運(yùn)是一個(gè)比較復(fù)雜的過程，參與反轉(zhuǎn)運(yùn)的基因也很多，包括APOA1, ABCA1, LCAT, LIPC, LIPG, CETP, SCARB1等，發(fā)生在這些基因上的突變會(huì)影響機(jī)體清除細(xì)胞和組織中多余膽固醇的能力，包括沉積在血管壁上的膽固醇。女性的HDL-C總體比男性高，這也是女性不容易患心血管病的原因之一。雌激素會(huì)刺激APOA1基因表達(dá)，而APOA1基因在膽固醇反轉(zhuǎn)運(yùn)中扮演至關(guān)重要的角色。APOA1基因由肝臟表達(dá)，其編碼的蛋白質(zhì)apoA1是形成高密度脂蛋白HDL的核心蛋白。裸體的apoA1脂蛋白就像專門收集廢品的小車，從肝臟出發(fā)隨血液循環(huán)到外周組織各處收集多余或受損的膽固醇分子，并將它們打包運(yùn)回肝臟。這些由apoA1收集運(yùn)載的膽固醇就是HDL-C，即所謂的“好”膽固醇。其實(shí)“好”膽固醇并不是指膽固醇分子本身更好，而是越多的膽固醇分子被收集到HDL微粒上，說明外周組織中多余的膽固醇被清除得越干凈。除了APOA1基因外，膽固醇反轉(zhuǎn)運(yùn)通道上的另一個(gè)重要角色ABCA1是一個(gè)分子泵，負(fù)責(zé)將膽固醇從組織細(xì)胞中泵出到HDL微粒上。ABCA1基因表達(dá)不足或有突變均會(huì)表現(xiàn)為HDL-C濃度降低。雖然HDL-C低一定是壞事，但并不是所有的HDL-C升高都是好亊，某些膽固醇反轉(zhuǎn)運(yùn)通道上的基因缺陷會(huì)造成HDL-C顯著升高，同時(shí)伴隨心血管病風(fēng)險(xiǎn)增高。例如SCARB1基因變異，會(huì)造成HDL-C不能通過SCARB1進(jìn)入肝細(xì)胞被清除，表觀上HDL-C濃度顯著升高，但實(shí)質(zhì)上膽固醇清除受阻，因此患者表現(xiàn)為HDL-C高但伴隨嚴(yán)重動(dòng)脈粥樣硬化。血液中HDL-C濃度小于40mg/dL或大于70mg/dL都要懷疑膽固醇反轉(zhuǎn)運(yùn)通道有問題，這里只有基因檢測(cè)才能真正區(qū)分好壞。

圖5. HDL-C濃度與心血管病風(fēng)險(xiǎn)成U型曲線。HDL-C濃度太高和太低都會(huì)增加心血管病風(fēng)險(xiǎn)，由APOA1，ABCA1基因變異造成的HDL-C 降低以及由SCARB1造成的HDL-C升高均顯著增加心血管病風(fēng)險(xiǎn)。

脂蛋白a - Lp(a)
第三個(gè)血液指標(biāo)Lp(a)，稱為Lp little a，是一種LDL微粒的變體。Lp(a)濃度是一個(gè)終身穩(wěn)定的指標(biāo)，基本上完全由遺傳因素決定，不受年齡性別飲食結(jié)構(gòu)和生活習(xí)慣調(diào)節(jié)。血液濃度高于50mg/dL被臨床定義為Lp(a）升高。Lp(a)是獨(dú)立于LDL-C的另一個(gè)心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)因子，在LDL-C等同條件下，Lp(a)高還會(huì)外加大約二倍的心血管病風(fēng)險(xiǎn)。Lp(a)完全由肝臟合成，每一個(gè)Lp(a)微粒由一個(gè)脂蛋白a肽鏈與一個(gè)LDL微粒通過apoB上的二硫鍵結(jié)合在一起，所以Lp(a）看起來很像多了一條脂蛋白a尾巴的LDL。 Lp(a)是一種靈長類（或人類）特有的脂蛋白微粒，編碼脂蛋白a的基因LPA很晚才在進(jìn)化樹上出現(xiàn)，只有靈長類和少數(shù)幾種動(dòng)物才有LPA基因。Lp(a)的生理功能還不完全清楚，可能與促進(jìn)凝血和修補(bǔ)血管壁破損有關(guān)。美國目前才剛剛開始給少數(shù)高風(fēng)險(xiǎn)人群檢查Lp(a)水平，主要在心血管病專科。當(dāng)醫(yī)生發(fā)現(xiàn)某些心肌梗塞患者膽固醇水平并不高，但動(dòng)脈粥樣硬化嚴(yán)重，有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生就會(huì)懷疑Lp(a)水平高了。決定Lp(a)水平高低的是LPA基因的長短，LPA基因越短，也稱為LPA短型變異（short-isoform)， 血液中Lp(a)水平就越高，反之亦然。人群中攜帶短型LPA的人數(shù)比較大，在非洲人中約30%，白人中大約有20%，亞洲人中約5-7%，所以短型LPA被認(rèn)為是影響心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的最常見遺傳因素。現(xiàn)在還沒有任何上市的藥物能夠降低Lp(a)水平，飲食和鍛練也都不能改變Lp(a)水平。LPA基因還有很長的故事要講，將在第四章中詳述。

除了上面講到的家族性高膽固醇血癥基因外，APOE，ABCG5/ABCG8等基因的突變也會(huì)造成類似高膽固醇血癥的癥狀，并且心血管病風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)重升高。其中APOE基因失活突變導(dǎo)致三型高血脂，臨床表現(xiàn)為總膽固醇升高和甘油三脂嚴(yán)重升高，但LDL-C并不高。APOE參與轉(zhuǎn)運(yùn)食品中吸收的膽固醇，有APOE基因缺陷的人不能吃太多高膽固醇食品。ABCG5/ABCG8基因參與腸道選擇性吸收膽固醇并將植物類膽固醇排出體外，有這些基因突變的人會(huì)患谷固醇血癥(sitisterolemia)，需要避免吃太多的植物油和堅(jiān)果。

另外，與血管舒張，氧化自由基清除，內(nèi)皮細(xì)胞功能，高甘油三酯，肥胖，二型糖尿病等相關(guān)基因都可能影響心血管病風(fēng)險(xiǎn)。

圖6. 與動(dòng)脈粥樣硬化心血管疾病相關(guān)的生物通道和風(fēng)險(xiǎn)基因。

命運(yùn)之爭(zhēng)
心腦血管疾病看似發(fā)病位置在心臟和大腦，問題卻主要出在肝臟，這是因?yàn)楦闻K負(fù)責(zé)身中膽固醇供運(yùn)鏈的調(diào)度和管理，一旦膽固醇管理出了問，血液中的膽固醇濃度就會(huì)升高，動(dòng)脈粥樣化的進(jìn)程就會(huì)加快，最終導(dǎo)致心肌梗塞或各種缺血性心腦血管疾病疾病。

LDLR， APOB和PCSK9基因突變會(huì)導(dǎo)致家族性高膽固醇血癥，這些基因的功能都圍繞著肝臟對(duì)膽固醇的運(yùn)送和回收。有這些基因突變的人如果沒有及時(shí)診斷并尋求降膽固醇治療，心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)會(huì)是普通人的10-20倍。然而，有臨床跟蹤實(shí)驗(yàn)顯示，如果基因突變攜帶者在青少年時(shí)期就被診斷，并且釆取了降膽固醇藥物和飲食治療，心血管病風(fēng)險(xiǎn)可以大為下降，心血管病出現(xiàn)的時(shí)間會(huì)比沒有被治療的人晚10-15年。大約1/100 - 1/200的人可能攜帶這類致病突變。

APOE基因突變會(huì)造成三型高血脂癥，這些人發(fā)生早發(fā)心血管事件是普通人的5-10倍。改變飲食可以非常有效的讓類人的降膽固醇降下來，但是現(xiàn)在流行的生酮飲食雖然減肥很有效但是也會(huì)讓攜帶APOE基因突變的人膽固醇嚴(yán)重升高，心血管病風(fēng)險(xiǎn)大增。人群中少于1%人攜帶三型高血脂癥的突變。

LPA基因短型變異是涉及人數(shù)最多的心血管病遺傳風(fēng)險(xiǎn)，歐美人群中約有20%，中國人中少一些，大概有5-7%有這種變異。LPA短型變異與血液中Lp(a)升高有關(guān)，是一個(gè)獨(dú)立的風(fēng)險(xiǎn)因子，可以在其他已有的風(fēng)險(xiǎn)因素（例如高膽固醇）的基礎(chǔ)上再增加平均兩倍的風(fēng)險(xiǎn)。現(xiàn)在還沒有好的藥物來降低Lp(a)，飲食和鍛練也都無法降低Lp(a)。不過現(xiàn)在己經(jīng)有多家制藥公司正在開RNAi降Lp(a)藥物，期待不久的將來會(huì)有針對(duì)這個(gè)最常見的心血管病遺傳風(fēng)險(xiǎn)的有效藥物。

另外，與膽固醇反轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)的基因APOA1，ABCA1，CETP，LCAT和SCARB1可以增加或減緩動(dòng)脈粥樣硬化，這些基因的表達(dá)有的可以被豆腐里的植物雌激素調(diào)節(jié)，有的可以被綠葉青菜紅蘿里的維生素A調(diào)節(jié)，有的可以被是否喝酒調(diào)節(jié)，有的可以被蛋黃里的卵磷脂調(diào)節(jié)，總之飲食營養(yǎng)如果應(yīng)用正確，會(huì)對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程和心血管病風(fēng)險(xiǎn)有很大改變。

我們每個(gè)人會(huì)或多或少攜帶有各種程度不同的風(fēng)險(xiǎn)變異，這些風(fēng)險(xiǎn)變異的組合，就構(gòu)成了不同程度的中間風(fēng)險(xiǎn)。有的人基因組合差一些，再加上生活習(xí)慣不好，出現(xiàn)心血管疾病癥狀的時(shí)間就早一些，有些人特別幸運(yùn)，有最好的基因組和，再加上良好的生活習(xí)慣，活到100歲心腦血管還能正常工作。對(duì)大多數(shù)人來說，如果幸免不死于癌癥，就或早或晚都逃不脫心腦血管疾病，那些特別長壽的人，都是逃過了癌癥又逃過了心腦血管疾病的人。減緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程，是長壽健康的必經(jīng)之路。

雖然我們不能改變自己的基因，那是 “命” ，但是可以通過對(duì)致病機(jī)理的深入認(rèn)識(shí)，為自己的健康謀求最佳出路，追求最好的 “運(yùn)” 。在醫(yī)學(xué)生物發(fā)達(dá)的今天，我們有機(jī)會(huì)以知識(shí)為武器，改變命運(yùn)。

且聽下回分解：

從基因的角度解析心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)
（一）從肝臟到心臟
（二）細(xì)說膽固醇
（三）沒人能逃避的動(dòng)脈粥樣硬化
（四）遺傳組合
（五）精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)與營養(yǎng)學(xué)

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國家市場(chǎng)監(jiān)督總局上周發(fā)文排查非法經(jīng)營煙酰胺單核酸（NMN），指出NMN在中國不能作為藥品、保健品、或食品經(jīng)營。NMN是NAD+的生物合成前體，早期基礎(chǔ)研究表明NAD+供應(yīng)不足不僅可能引起細(xì)胞衰老、而且可能造成組織衰退。三年前《細(xì)胞》的一篇文章顯示NMN可以恢復(fù)小鼠肌肉血管密度和運(yùn)動(dòng)能力，而毛細(xì)血管密度下降和組織供血不足是衰老一個(gè)重要標(biāo)志。所以有部分科學(xué)家認(rèn)為補(bǔ)充NMN可以延年益壽，NMN也成為一個(gè)熱門保健食品。但目前NMN尚無臨床試驗(yàn)證據(jù)顯示能夠延長壽命或改進(jìn)生活質(zhì)量、安全性也未知，所以不能作為長壽藥使用。

有趣的是上周MIT的科學(xué)家在《分子細(xì)胞》雜志發(fā)表一篇有關(guān)NAD+的文章、解釋一個(gè)令學(xué)術(shù)界困惑了100年的瓦氏效應(yīng)，即腫瘤雖然超速增長需要很多能量但卻選用了能量產(chǎn)出效率較低的糖解作用。任何最后勝出的生物學(xué)決定都是平衡各種利弊的綜合決定，以前對(duì)瓦氏效應(yīng)的解釋是雖然糖解能量產(chǎn)出效率低、但可以產(chǎn)生大量細(xì)胞復(fù)制所需原材料，所以可以最大化腫瘤繁殖。MIT這個(gè)研究則發(fā)現(xiàn)腫瘤需要大量NAD+用于氧化還原反應(yīng)，有氧代謝的ATP與NAD+是偶聯(lián)在一起的。所以如果以ATP為中心則不能保證NAD+供給，而糖解更更能平衡供給ATP和NAD+。這個(gè)研究也說明阻斷NAD+可能成為一個(gè)腫瘤治療策略。

NAD+既能促進(jìn)腫瘤增長又能延年益壽顯然有點(diǎn)自相矛盾。從生物學(xué)角度講細(xì)胞的長生不老與人體的長生不老有著本質(zhì)的區(qū)別，長生不老的細(xì)胞更經(jīng)常與腫瘤聯(lián)系在一起。細(xì)胞如果增長失控雖然局部生存占優(yōu)、但對(duì)宿主的整體健康是有害的，這也是為什么雖然理論上增值更快的腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞爭(zhēng)奪地盤占有優(yōu)勢(shì)、細(xì)胞都應(yīng)該希望早變異早超升，但多數(shù)人并沒有腫瘤的原因之一。人體在漫長的演化過程中制定了限制細(xì)胞無序增生的三大紀(jì)律、八項(xiàng)注意，如免疫監(jiān)控、抑癌基因、DNA修復(fù)等機(jī)制。NAD+現(xiàn)在的生理水平也不是拍腦門定的。

演化過程中物種選擇的主要壓力是傳宗接代，一切生物功能的優(yōu)化都是以繁殖下一代成功率為核心目的、長壽并非一個(gè)主要評(píng)價(jià)指標(biāo)。完成傳宗接代后個(gè)體對(duì)整個(gè)物種的影響已經(jīng)微乎其微，所以這以后的細(xì)胞行為主要依賴生命早期制定的紀(jì)律約束，即使有非分之想也不會(huì)有新的自然選擇家法伺候。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)是擴(kuò)展演化制定的法律法規(guī)，希望通過技術(shù)干預(yù)繼續(xù)保持完成傳宗接代個(gè)體的細(xì)胞、組織對(duì)個(gè)體生存的責(zé)任感。如腫瘤治療引導(dǎo)細(xì)胞能繼續(xù)以大局為重、不要為了局部增長犧牲宿主的生存優(yōu)勢(shì)，長壽藥則是為了延長細(xì)胞在個(gè)體繁衍前的狀態(tài)。NAD+只是無數(shù)干預(yù)技術(shù)中的一個(gè)。

但生物體的復(fù)雜性令從改變細(xì)胞狀態(tài)預(yù)測(cè)整體功能幾乎沒有可能，而藥物治療也不能采取適者生存的粗暴方式。NAD+確實(shí)在細(xì)胞水平對(duì)細(xì)胞功能很重要，但是NAD+如果落到心術(shù)不正的細(xì)胞手中反而會(huì)縮短宿主壽命。事實(shí)上腫瘤細(xì)胞為獲得更多NAD+犧牲了效率更高的有氧代謝， NMN到底是延長正常細(xì)胞的壽命還是是給腫瘤遞刀子需要更多的基礎(chǔ)和臨床研究。

人體應(yīng)該攝入多少維生素C？

維生素C是人體需要量最大的一種維生素、每天需要補(bǔ)充大約100毫克，比第二名維生素B3(niacin, 也稱為煙酸）需要量要高6-7倍、煙酸的每日推薦量在14-16毫克。比脂溶性維生素A、 D、E要高千倍，這些維生素每日所需量都在微克水平。維生素C也是最便宜的維生素，在亞馬遜上15美元即可買到一磅純凈的維生素C（L-ascorbic acid)。

圖12. 維生素C，最便宜的維生素。

美國飲食指南推薦男人每天應(yīng)攝入100毫克、女人應(yīng)攝入80毫克維生素C（recommend daily allowance, RDA)。這個(gè)劑量相當(dāng)于每天吃一個(gè)大橘柑（80-100毫克維生C），可以保障大多數(shù)人不會(huì)因?yàn)榫S生素C缺乏而患?jí)难　Ｎ覀冊(cè)诘谝徊糠莨适麻_頭引述了大科學(xué)家鮑林推薦遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于RDA劑量的維生素C。鮑林認(rèn)為雖然每日攝入100毫克維生素C足以預(yù)防壞血病，但是如果能攝取高劑量維生素C則會(huì)更有益于健康長壽。他本人實(shí)踐了每天補(bǔ)充6-18克維生素C，堅(jiān)持了二十多年、也活到了93歲。鮑林給出的劑量是飲食指南推薦的劑量的60-180倍。

鮑林推薦高維生素C的依據(jù)

第一，在靈長類動(dòng)物失去自主合成維生素C功能的遠(yuǎn)古時(shí)代，多半生活在維生素C極為豐富的環(huán)境。假設(shè)那時(shí)的人主要以水果為生、每天攝入2000大卡熱量的水果，計(jì)算出的維生素C攝入量大約在1.8克左右。

第二，大多數(shù)動(dòng)物都能自主合成維生素C。實(shí)驗(yàn)觀察發(fā)現(xiàn)，老鼠每天合成的維生素C量在26-58毫克/公斤體重之間。假設(shè)維生素C的合成量與體重成正比，換算成70公斤體重的人則應(yīng)該是每日1.8-4.1克。另外狗、貓、山羊、兔子等動(dòng)物都會(huì)自主合成維生素C，這些動(dòng)物自主合成的量折換算成70公斤體重的人平均相當(dāng)于每天10克/70公斤體重。如果我們認(rèn)為這些動(dòng)物不會(huì)無緣無故的合成多余的維生素C，那么這個(gè)劑量的維生素C應(yīng)該是動(dòng)物身體必需的。

第三，飼養(yǎng)的猴子經(jīng)常用于醫(yī)學(xué)研究。為了保障猴子處于最佳健康狀態(tài)，有各種研究試圖優(yōu)化猴子的飼料。不同實(shí)驗(yàn)室得出的猴子所需維生素C劑量換算成70公斤體重后落在每天1.75-3.50克范圍內(nèi)。鮑林因此推測(cè)正常情況下一個(gè)70公斤體重的人每天必須攝取的維生素C的量應(yīng)該在1.75-3.5克之間。而且這個(gè)劑量應(yīng)該還會(huì)因?yàn)閭€(gè)體的遺傳背景、生活習(xí)慣和疾病狀況有很大差別。

第四，鮑林已經(jīng)知道維生素C在體內(nèi)的濃度是受需求調(diào)節(jié)的，身體根據(jù)需要做出保留還是排泄。又因維生素C極其便宜、沒有發(fā)現(xiàn)毒性，所以他站在多吃無礙的立場(chǎng)。

體內(nèi)維生素C濃度的調(diào)節(jié)

維生素C的攝入量與其在體內(nèi)的濃度并不完全呈直線相關(guān)。藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)證明，當(dāng)每日口服攝入量小于100毫克時(shí)血液中的維生素C的濃度基本上與攝入量呈線性正相關(guān)；當(dāng)攝入量高于100毫克血液濃度就不會(huì)直線上升了。例如口服劑量為1.5克/每日血液中維生素C的峰值可達(dá)到23毫克/升。但是即便增大劑量到每四小時(shí)口服3克、一天18克，血液中的峰值也只有39毫克/升。這個(gè)峰值濃度大約是每天通過新鮮蔬菜水果攝取100-150毫克維生素C即可達(dá)到的血液濃度的4倍。大劑量攝入維生素C可以臨時(shí)增高血液濃度，但多余的維生素C很快就會(huì)經(jīng)尿液排出。

大多數(shù)人血液中的維生素C的濃度維持在10毫克/升左右（或者56微摩爾）的平衡點(diǎn)。當(dāng)攝入不足、血液中維生素C濃度下降到低于10毫克/升，腎臟中的維生素C轉(zhuǎn)運(yùn)泵就會(huì)開足馬力，盡量將維生素C泵回血液、減少從尿液中流失；而當(dāng)維生素C攝入量超過身體所需、血液中濃度超過10毫克/升，腎臟中維生素C轉(zhuǎn)運(yùn)泵就會(huì)停止工作、多余的維生素C從尿液排出體外。這可能也是飲食指南把維生素C的攝入量設(shè)在每天100毫克的原因，更多攝入并不能增高血液濃度的平衡點(diǎn)。

維生素C轉(zhuǎn)運(yùn)泵

圖13. 維生素C轉(zhuǎn)運(yùn)泵。SVCT1、2 和GLUT1、3.

維生素C在血液和細(xì)胞中的濃度受維生素C轉(zhuǎn)運(yùn)泵調(diào)節(jié)。有兩大類維生素C轉(zhuǎn)運(yùn)泵。第一類屬于鈉離子依賴型的維生素C轉(zhuǎn)運(yùn)泵SVCT（sodium-dependent vitamin C transporters），專門負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)運(yùn)還原態(tài)的維生素C(L-ascorbic acid)。其中SVCT1基本上只在腎臟表達(dá)，主要負(fù)責(zé)從尿液中回收還原態(tài)的維生素C。SVCT2在除了肺以外的幾乎所有細(xì)胞中表達(dá)，負(fù)責(zé)將維生素C逆濃度梯度從血液泵到細(xì)胞內(nèi)。這樣即便血液中維生素C的濃度在微摩爾級(jí)，SVCT2泵可以維持細(xì)胞內(nèi)部的維生素C濃度在毫摩爾級(jí)水平。例如在免疫白細(xì)胞中SVCT2泵維持著維生素C濃度在3.5-6毫摩爾之間，是血液濃度的60-100倍。第二類維生素C轉(zhuǎn)運(yùn)泵屬于葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)泵家族GLUTs，其中GLUT1、 GLUT3 和GLUT4都可以轉(zhuǎn)運(yùn)氧化態(tài)的維生素C（dehyroascorbic acid，DHA)，但是不能轉(zhuǎn)運(yùn)還原態(tài)的維生素C。氧化態(tài)的維生素C進(jìn)入細(xì)胞后會(huì)被谷胱甘肽還原，成為有生物活性的還原態(tài)維生素C，當(dāng)然這一過程會(huì)消耗內(nèi)源抗氧化劑谷胱甘肽。正常生理?xiàng)l件下，血液中葡萄糖的濃度往往比氧化態(tài)維生素C高很多，所以很少氧化態(tài)維生素C會(huì)進(jìn)入細(xì)胞。利用GLUTs轉(zhuǎn)運(yùn)氧化態(tài)維生素C的原理維生素C可以選擇性殺死癌細(xì)胞，我們將在第四部份癌癥治療中詳細(xì)討論。

利用維生素C轉(zhuǎn)運(yùn)泵調(diào)節(jié)原理，有人設(shè)計(jì)了維生素C加載實(shí)驗(yàn)（loading experiments)來推算人體消耗多少維生素C。維生素C加載實(shí)驗(yàn)假設(shè)攝入的維生素C進(jìn)入血液后首先會(huì)被組織和細(xì)胞吸收，支持必要的生理活動(dòng)；沒有進(jìn)入細(xì)胞的維生素C在血液中維持在大約10毫克/升濃度，高于這個(gè)血液濃度的維生素C則會(huì)通過尿液排出。實(shí)驗(yàn)讓受試者攝入一個(gè)超大劑量的維生素C，然后收集受試者攝入維生素C后6小時(shí)的尿液、分析其中維生素C總量以及還原態(tài)和氧化態(tài)的量。結(jié)果發(fā)現(xiàn)不同個(gè)體尿排出維生素C的量呈鐘型曲線。大多數(shù)人的排出量分布在中間范圍，少數(shù)人的排出量特別高或特別低，分布在鐘型曲線的兩端。在兩端的人群維生素C的尿排出量可以相差20倍。可見攝入多少維生素C對(duì)人體最佳是因人而異。

什么樣的人會(huì)受益于高劑量維生素C？

鮑林的時(shí)代己經(jīng)知道了維生素C轉(zhuǎn)運(yùn)泵的存在和調(diào)節(jié)功能，但是即便今天也無法用維生素C加載實(shí)驗(yàn)來測(cè)定每個(gè)人在每天會(huì)需要多少維生素C。鮑林認(rèn)為維生素C多吃無礙、而且維生素C極為便宜，所以鮑林堅(jiān)決站在大劑量補(bǔ)充維生素C的立場(chǎng)上。

人體真的能得益于高劑量補(bǔ)充維生素C嘛？這是一個(gè)很長時(shí)間以來在科學(xué)界和醫(yī)學(xué)界都有爭(zhēng)議的話題，而所謂健康長壽又很難設(shè)計(jì)雙盲臨床實(shí)驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。補(bǔ)充多高劑量的維生素C確實(shí)是因人而異、因年齡而異，也受每個(gè)人當(dāng)前所患疾病、心里壓力以及體育鍛練程度等因素的影響。這里作者從生理生化的原理出發(fā)做一些合理推測(cè)，相關(guān)原理請(qǐng)?jiān)L問第二部份維生素C的生理生化功能和再生循環(huán)。

圖14. 人體自帶強(qiáng)大的內(nèi)源抗氧化系統(tǒng)。攝取淀粉雞蛋和肉，細(xì)胞內(nèi)的酶就能源源不斷的產(chǎn)生內(nèi)源抗氧化劑NADPH和谷胱甘肽、并能再生循環(huán)維生素C和E。

1. 用于支持膠原蛋白合成所消耗掉的維生素C量是有限的，每天攝入100毫克維生素C足夠支持這一功能。快速生長的年青人和體育鍛練多的人需要合成更多膠原蛋白，所以也會(huì)消耗掉更多維生素C。如果發(fā)生大面積燒傷或者經(jīng)歷大手術(shù)，組織修復(fù)消耗在膠原蛋白合成上的維生素C也會(huì)增加。因?yàn)楹铣赡z原蛋白消耗掉的維生素C不能被谷胱甘肽還原再生，當(dāng)維生素C攝入嚴(yán)重不足時(shí)、最先出現(xiàn)的癥狀是傷口不易愈合。

2. 作為輔酶用于支持肉堿和神經(jīng)介質(zhì)合成所消耗掉的維生素C也是有限的。因?yàn)檫@部份維生素C可以被循環(huán)使用，只要體內(nèi)谷胱甘肽還原系統(tǒng)正常工作、并不需要補(bǔ)充大劑量維生素C。腎上腺是人體合成腎上腺素的主要器官、也是維生素C濃度最高的器官。個(gè)體之間生產(chǎn)神經(jīng)介質(zhì)的量會(huì)有差別，比如長期處于焦慮或應(yīng)激狀態(tài)、或者是精神亢奮，都會(huì)合成更多的腎上腺素、因此消耗更多的維生素C。維生素C不足會(huì)導(dǎo)致腎上腺素合成下降，讓人缺少精神氣。有實(shí)驗(yàn)證明少量補(bǔ)充維生素C可以改善疲勞，但是補(bǔ)充100毫克和2000毫克在改善疲勞上并無顯著差別。

3. 維生素C作為外源抗氧化劑是對(duì)內(nèi)源抗氧化容量的補(bǔ)充，消耗在抗氧化上的維生素C應(yīng)該是身體中維生素C的主要消耗場(chǎng)。個(gè)體之間身體中氧化壓力的差別巨大，可以是幾倍、幾十倍或更高。在特殊情況下，例如嚴(yán)重病毒感染導(dǎo)致的過度免疫反應(yīng)，消耗在抗擊活性氧自由基上的維生素C可以是正常情況下的幾百倍甚至上千倍。所以對(duì)維生素C需求的個(gè)體差異多半來自每個(gè)人身體所經(jīng)歷的氧化壓力不同。

4. 對(duì)年輕健康的個(gè)體來說，每天攝入約100毫克維生素C應(yīng)該就能滿足正常生理需求、包括抗氧化需求。人體自帶強(qiáng)大的內(nèi)源抗氧化系統(tǒng)，只要營養(yǎng)平衡并不需要補(bǔ)充大劑量維生素C。人體通過戊糖磷酸途徑代謝葡萄糖生產(chǎn)NADPH。每一個(gè)葡萄糖分子提供的氫可以生產(chǎn)12個(gè)還原型NADPH， 相當(dāng)于6個(gè)維生素C分子所能提供的抗氧化容量。在細(xì)胞中通過NADPH還原谷胱甘肽、谷胱甘肽還原維生素C、維生素C還原維生素E的還原再生系統(tǒng)，葡萄糖可以為身體提供源源不斷的抗氧化劑、每個(gè)維生素C分子能夠被循環(huán)使用幾千次。所以只要內(nèi)源還原系統(tǒng)正常運(yùn)行，每天消耗在抗氧化上的維生素C量也不會(huì)太大。這個(gè)系統(tǒng)除了用葡萄糖作為氫來源外，還需要少量的煙酸(niacin)用以合成NADPH的骨架、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸。煙酸也稱為維生素B3，在瘦肉中最豐富、以魚肉的煙酸含量最高。近幾年很多火的一款抗衰老保健品TRU NIAGEN就是試圖補(bǔ)充煙酰胺嘌呤。另一個(gè)重要飲食成份則是半胱胺酸，用于合成谷胱甘肽。半胱氨酸必須通過攝入含硫的蛋白質(zhì)獲取，雞蛋的蛋白半胱氨酸含量最高、臭雞蛋的臭味就是來自半胱氨酸的硫基（-SH)。這里我們可以看到人體的奇妙，我們只需要吃點(diǎn)淀粉雞蛋和瘦肉。我們自帶的內(nèi)源抗氧化系統(tǒng)就能源源不斷的生產(chǎn)抗氧化劑、還自帶反饋調(diào)節(jié)系統(tǒng)，隨時(shí)根據(jù)需求調(diào)整產(chǎn)量。

5. 中老年人應(yīng)該顯著增加維生素C的攝入。隨著人體衰老，抗氧化通道上相關(guān)的酶的表達(dá)可能會(huì)下降或編碼酶的基因開始出現(xiàn)缺陷、導(dǎo)致內(nèi)源抗氧化系統(tǒng)不如年輕時(shí)那么強(qiáng)大。有實(shí)驗(yàn)顯示老年老鼠細(xì)胞中DNA受到活性氧自由基的攻擊次數(shù)是年輕老鼠的三倍。所以老年人?充較大劑量外源維生素C、禰?衰褪的內(nèi)源抗氧化功能，多半會(huì)對(duì)健康長壽有益。大科學(xué)家鮑林是在70歲以后才開始大劑量補(bǔ)充維生素C的。他對(duì)維生素C的極度鐘愛和推崇有基于科學(xué)原理的一面，可能更多是他個(gè)人使用維生素C后的親身感受。而這種感受可能要等到你老了、當(dāng)你的身體確實(shí)需要外源抗氧劑來幫忙時(shí)才能真正體會(huì)到。

6. 有糖尿病、胰島素抵抗和肥胖等健康問題的人增加維生素C攝入應(yīng)該會(huì)幫助降低氧化壓力減緩衰老。糖尿病患者進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的葡萄糖會(huì)減少，經(jīng)由戊糖磷酸化途逕生產(chǎn)的NADPH也會(huì)隨之下降，由此NADPH-谷胱甘肽-維生素C這條內(nèi)源抗氧化源泉可能不如其他人豐沛。增加維生素C攝入會(huì)是對(duì)內(nèi)源抗氧化容量的補(bǔ)充，應(yīng)該對(duì)健康長壽有幫助。

7. 正在實(shí)施低碳水飲食減肥的人和進(jìn)行高強(qiáng)度體育鍛練的人應(yīng)該考慮增加維生素C攝入。不吃淀粉等碳水化合物確實(shí)對(duì)減肥很有效，因?yàn)闆]有葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞就不能通過戊糖磷酸化途徑合成NADPH。 而NADPH是合成脂肪的唯一氫來源，所以沒有NADPH就不能合成脂肪。但是沒有NADPH 谷胱甘肽和維生素C就不能被還原再生，氧化壓力就會(huì)隨之增加。這時(shí)補(bǔ)充大劑量維生素C可能會(huì)有好處。在體育鍛煉時(shí)肌肉里的線粒體會(huì)增加ATP合成，活性氧自由的釋放也隨之增加。從線粒體泄漏出來的自由基可以是促進(jìn)肌肉增生的信號(hào)，但過量也會(huì)增加損傷。我們鍛練后都會(huì)特別想吃新鮮水果，也許是自我感覺到氧化壓力上升、下意識(shí)的會(huì)去找高維生素C食品吃。

8. 急性病毒感染和嚴(yán)重炎癥時(shí)補(bǔ)充大劑量維生素C可能幫助減輕癥狀和組織損傷。例如新冠病毒感染，為了殺傷病毒免疫細(xì)胞會(huì)大量合成活性氧自由基。這些自由基殺傷病菌的同時(shí)也會(huì)損傷周圍的細(xì)胞組織，這時(shí)給予大劑量維生素C可以降低自由基對(duì)免疫細(xì)胞本身以及外圍組織的損傷。因?yàn)檫^度免疫反應(yīng)釋放的活性氧自由基量巨大，所需補(bǔ)充的維生素C量也需要巨大。我們將在第四部份COVID-19中討論。

9. 細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和小鼠實(shí)驗(yàn)顯示，使用超高劑量維生素C可以選擇性殺死某些種類的癌細(xì)胞、而對(duì)正常細(xì)胞無礙。這里是利用了維生素C的促氧化功能，而不是抗氧化功能。我們將在第四部份詳細(xì)介紹維生素C輔助治療KRAS和KRAF陽性癌癥的機(jī)理。

10. 用于化裝品涂摸在皮膚上的維生素C應(yīng)該可以抵擋空氣中的活性氧自由基對(duì)皮膚表層的損傷。這些維生素C不能被細(xì)胞內(nèi)的谷胱甘肽還原再生，需要經(jīng)常涂摸補(bǔ)充才會(huì)有效。維生素C抵抗空氣氧化的功能可以做一個(gè)小實(shí)驗(yàn)看見。切開的蘋果梨等會(huì)被空氣中的氧氧化變黑，但是如果涂一點(diǎn)維生素C在表面就不會(huì)變黑了。

高劑量維生素C會(huì)有什么副作用？

飲食指南推薦的每日維生素C攝入量上線為2000毫克即2克。那么如果每日攝入量超過2克會(huì)有毒性嘛？醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中，維生素C被描述為實(shí)質(zhì)上無毒。這么多年的大劑量使用，至今沒有報(bào)道過維生素C中毒的案例。長期大量攝入維生素C的一個(gè)可能的副作用是增加腎結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)，但這也只是推測(cè)。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中狗和貓被長期給予大劑量維生素C、相當(dāng)于每天150克/人的劑量，完全沒有中毒的跡象。報(bào)道有人每天攝取10-20克維生素C、如此做了25年，沒有發(fā)現(xiàn)腎結(jié)石和其他副作用。有癌癥病人每天攝入130克維生素C、堅(jiān)持了九年，對(duì)身體有益、沒有發(fā)現(xiàn)副作用。如果沒有和其他食物一起吃、一次攝入好幾克劑維生素C，會(huì)讓有的人感覺胃不舒服和大便變稀。鮑林的總結(jié)維生素C實(shí)質(zhì)上是無毒的，它的毒性可能不比庶糖高、但一定比食鹽要低得多。

另外因?yàn)榫S生素C分子和葡萄糖很像，如果攝入高劑量維生素C會(huì)干擾血糖測(cè)定、造成血糖升高的假象。

學(xué)生物化學(xué)的人可能會(huì)擔(dān)心既然維生素C是很好的抗氧劑，那么過多攝入會(huì)不會(huì)擾亂體內(nèi)的氧化還原平衡？我們?cè)诘诙糠葜v過，由于維生素C分子的特殊化學(xué)結(jié)構(gòu)會(huì)發(fā)生詣?wù)褶D(zhuǎn)移一個(gè)電子而形成中間態(tài)，所以中和活性氧自由基特別有效。然而維生素C本身只是一個(gè)較弱的還原劑，并不能直接還原對(duì)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)有重要作用的二硫鍵等。而且維生素C在血液和細(xì)胞中的濃度是被維生素C轉(zhuǎn)運(yùn)泵調(diào)節(jié)的，過多攝入的維生素C其實(shí)進(jìn)不到細(xì)胞內(nèi)、很快會(huì)從尿液中排出。不過穿腸而過的維生素C也不是沒有用，在細(xì)胞間質(zhì)和血液循環(huán)中的維生素C也能捕捉細(xì)胞外的活性氧自由基。人體實(shí)驗(yàn)證明雖然攝入100毫克和2000毫克維生素C最終血液濃度差不多，但是攝入2000毫克的人血細(xì)胞上的脂質(zhì)被氧化指標(biāo)要比攝入100毫克的低約50%。

很多人可能已經(jīng)看到多篇文獻(xiàn)報(bào)道，在體外培養(yǎng)的腫瘤細(xì)胞培養(yǎng)液中加入高劑量維生素C，會(huì)觀察到腫瘤細(xì)胞內(nèi)氧化壓力激增，同時(shí)DNA損傷大幅增加，讓人擔(dān)心高劑量維生素C會(huì)不會(huì)致癌。作者以前也有這個(gè)疑慮。遍閱相關(guān)文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn)高劑量維生素C造成腫瘤細(xì)胞內(nèi)氧化壓力増加、DNA突變?cè)黾樱鋵?shí)就是維生素C選擇性殺死癌細(xì)胞但對(duì)正常細(xì)胞無礙的機(jī)制、將會(huì)在第四部份詳細(xì)介紹。流行病學(xué)研究沒有發(fā)現(xiàn)攝入大劑量維生素C會(huì)増加癌癥風(fēng)險(xiǎn)。

作者認(rèn)為年輕健康的個(gè)體無需高劑量維生素C。長期攝入高劑量維生素C、過度呵護(hù)會(huì)讓身體內(nèi)源的抗氧化系統(tǒng)變?nèi)酢＞拖裎覀冃枰懢毑拍荛L肌肉一樣，內(nèi)源的抗氧化系統(tǒng)也需要經(jīng)常“鍛練“才會(huì)強(qiáng)大。內(nèi)源抗氧化系統(tǒng)由各種酶組成，這些酶的表達(dá)只有在細(xì)胞內(nèi)氧化壓力升高時(shí)才會(huì)上調(diào)。適度體育鍛練和偶然禁食，都會(huì)短暫增加身體中氧化壓力、給內(nèi)源抗氧化系統(tǒng)一個(gè)“鍛練”的機(jī)會(huì)。

雖然補(bǔ)充高劑量的維生素C本身沒有毒性、通過維生素C將身體中的活性氧自由基清除干凈也會(huì)減緩細(xì)胞老化，但同時(shí)會(huì)造成內(nèi)源抗氧化系統(tǒng)得不到“鍛煉”、變得過份嬌氣、越發(fā)依賴于外源補(bǔ)充的呵護(hù)。所以一旦你的身體變得依賴大劑量維生素C，就意味著需要長期堅(jiān)持不懈、不能三天打魚兩天曬網(wǎng)。鮑林已經(jīng)想到了這一點(diǎn)，在他開出的長壽處方上特別注明，高劑量維生素C要每天吃、不要錯(cuò)過任何一天 ！

以上所有皆為作者根據(jù)生化原理作出的推測(cè)，僅供參考。

鮑林開出的健康長壽處方

圖15. 萊納斯.鮑林的書：怎樣活得更長感覺更好.

鮑林開出的健康長壽處方, 摘自鮑林1986的書：怎樣活得更長感覺更好 （How to Live Longer and Feel Better).
1. 每天吃6-18克或更多維生素C，不要錯(cuò)過任何一天。
2. 每天吃維生素E，400IU，800IU或1600IU。
3. 每天吃一到二粒SuperB，提供促夠的B型維生素。
4. 每天吃一粒25,000IU維生素A。
5. 每天吃一粒礦物補(bǔ)充劑，應(yīng)包括100毫克鈣，18毫克鐵，0.15毫克碘，1毫克銅，25毫克鎂，3毫克錳，15毫克鋅，0.015毫克鉬，0.015毫克鉻，0.015硒。
6. 限制糖在50磅一年，這個(gè)量比美國人平均消耗量少一倍。包括庶糖，沙糖，粗糖和蜂蜜等。不要在茶和咖啡里加糖，不要吃高糖食品，避免甜點(diǎn)，不要喝軟飲料。
7. 除了糖以外，你可以吃任何你喜歡的東西，但任何一樣都不要吃太多。雞蛋和肉是最好的食品。多吃蔬菜水果，但不要吃太多東西，不然會(huì)長胖。
8. 喝很多水。
9. 保持活力，適度鍛練。但是任何時(shí)候都不要過份發(fā)揮超過你身體允許的強(qiáng)度。
10. 可以適量飲酒。
11. 不要吸煙。
12. 避免壓力，做你喜歡的工作，熱愛你家庭。

鮑林是大劑量補(bǔ)充維生素的倡導(dǎo)者和踐行者。他從70歲開始，堅(jiān)持了二十多年，直到1994年去逝。鮑林終年93歲，死于前列腺癌。

且聽下回分解：
維生素C的故事1 - 影子基因
維生素C的故事2 - 生理生化及再生循環(huán)
維生素C的故事3 - 最佳健康長壽劑量
維生素C的故事4 - 癌癥治療和COVID-19

參考文獻(xiàn):
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現(xiàn)在美國70%以上畜牧業(yè)使用轉(zhuǎn)基因（GM）飼料，很多農(nóng)作物如大豆、玉米以及不少水果也是GM產(chǎn)品。GM產(chǎn)品對(duì)牲畜、消費(fèi)者、和畜牧環(huán)境的影響是社會(huì)普遍關(guān)注的問題。

那么什么是GM食品呢？根據(jù)FDA的定義轉(zhuǎn)基因是指利用現(xiàn)代生物技術(shù)有目標(biāo)地改變植物基因組成而改變植物性質(zhì)。通過改變動(dòng)植物基因改善食物供應(yīng)在基因這個(gè)概念出現(xiàn)之前就有，袁隆平的雜交水稻也是改變水稻基因組成。即使沒有科學(xué)家參與，植物的自然基因突變也不斷發(fā)生。所以改變植物基因并非新生事物，新的是利用現(xiàn)代技術(shù)有目標(biāo)地改變某些特定基因。制藥界的熱門技術(shù)CRISPR也很可能會(huì)用到GM食品上。這種靶向改變雖然更有可能得到有用性質(zhì)，但也更有可能出現(xiàn)意外副作用，所以理論上更需要FDA監(jiān)管。

GM食物的監(jiān)管和生物類似藥有效相似，GM產(chǎn)品上市前要在動(dòng)物喂養(yǎng)實(shí)驗(yàn)顯示與同類非GM植物“高度相似”，有的需要幾年多代動(dòng)物觀察。另外所有GM產(chǎn)品上市前需要和已知毒素、過敏源數(shù)據(jù)庫比對(duì)證明不含這些毒素。雖然GMO監(jiān)管沒有藥品嚴(yán)格，但比其它食品包括雜交植物要更嚴(yán)格，盡管雜交土豆曾發(fā)生過茄堿超標(biāo)事件。

那么我們對(duì)GM食品的風(fēng)險(xiǎn)知道多少呢？今年美國科學(xué)院組織一批專家評(píng)價(jià)已有GMO食品安全性數(shù)據(jù)，最后出臺(tái)一份407頁報(bào)告得出的結(jié)論是雖然多數(shù)GM食品安全性實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)不夠理想，但已有證據(jù)表明GM技術(shù)不比其它培育方法如雜交和變異種植對(duì)牲畜、消費(fèi)者、自然環(huán)境更危險(xiǎn)，也沒有證據(jù)顯示胃腸吸收GM食物的遺傳物質(zhì)被編入人體DNA。

2014加州大學(xué)的Van Eenennaam發(fā)表一篇文章比較1996年前美國沒有使用GM飼料喂養(yǎng)食用動(dòng)物和1996年后大量使用GM飼料后對(duì)這些動(dòng)物的影響。美國生肉進(jìn)入市場(chǎng)需要檢查動(dòng)物是否有病變，病變比例在畜牧業(yè)叫condemnation rate，這個(gè)數(shù)據(jù)是廠家需要公開并存在數(shù)據(jù)庫里的。這篇文章統(tǒng)計(jì)近千億（100 billions!）喂養(yǎng)動(dòng)物數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)GM飼料引入后condemnation rate不僅沒有上升，反而有些下降。這些研究雖然不是RCT,但是比那些零星的動(dòng)物毒性實(shí)驗(yàn)可靠。

因?yàn)楝F(xiàn)在FDA不要求GM食品做類似新藥的RCT實(shí)驗(yàn)，所以GMO安全性確實(shí)存在不確定性，老百姓的擔(dān)心并非完全空穴來風(fēng)。但是這個(gè)不確定性要科學(xué)地對(duì)待。首先所有植物都有一定含量的毒素，連西紅柿也有十幾種致癌物質(zhì)。劑量是區(qū)分毒素和營養(yǎng)的重要因素，要想吃西紅柿得癌癥你得吃非常大量的西紅柿。因?yàn)檫M(jìn)化過程中植物無法移動(dòng)，抵御食草動(dòng)物和昆蟲主要依靠化學(xué)毒素，所以絕對(duì)無毒的植物不存在，也難以存在。已有近2000科學(xué)研究表明GM食物沒有特殊附加風(fēng)險(xiǎn)。另外雖然RCT證據(jù)更可靠，但高質(zhì)量的非雙盲對(duì)照實(shí)驗(yàn)也可以產(chǎn)生高價(jià)值證據(jù)。吸煙的危害從來沒有經(jīng)過RCT證實(shí)，但基本被學(xué)術(shù)界接受。

最后GM食品的出現(xiàn)不是因?yàn)橛腥顺燥柫藫蔚模且驗(yàn)橛腥顺圆伙栶I的。聯(lián)合國的數(shù)據(jù)估計(jì)2014年世界仍有8億人口吃飯成問題。GM食品有風(fēng)險(xiǎn)，吃不飽營養(yǎng)不良也有風(fēng)險(xiǎn)，該不該用GM食品和你購買力有關(guān)。GM技術(shù)可以令非洲某些農(nóng)作物產(chǎn)量翻倍，所以可以幫助解決食物短缺問題。當(dāng)然富裕消費(fèi)者如果不想誤食GM產(chǎn)品，也完全有權(quán)利知道哪些食品是綠色、純天然、非GM食品。

作為總結(jié)，GM產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)沒有用最嚴(yán)格科學(xué)實(shí)驗(yàn)定義，但已有的最優(yōu)質(zhì)數(shù)據(jù)表明GM食品和其它食品比沒有附加風(fēng)險(xiǎn)。殘留的未知風(fēng)險(xiǎn)是否值得消費(fèi)者承擔(dān)和消費(fèi)能力有關(guān)，但所有消費(fèi)者有知情權(quán)。以GM食品中含有毒素為由要取締GM食品的人忽略了劑量這個(gè)關(guān)鍵因素。

【新聞事件】：今天《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表一篇評(píng)論文章，討論現(xiàn)在醫(yī)療產(chǎn)業(yè)是否會(huì)受到類似Uber之于出租車行業(yè)一樣的挑戰(zhàn)。和出租車行業(yè)類似，醫(yī)藥服務(wù)業(yè)也是高度監(jiān)管、半壟斷性質(zhì)的產(chǎn)業(yè)，但服務(wù)質(zhì)量同樣有很大的提升空間。如果一種新的醫(yī)療模式能滿足病人未滿足的治療需求，監(jiān)管障礙可能被跨越。醫(yī)藥行業(yè)可以要求更嚴(yán)厲的監(jiān)管，也可以提高自己的服務(wù)質(zhì)量和類似Uber的健康機(jī)構(gòu)競(jìng)爭(zhēng)。后者顯然是更符合自由競(jìng)爭(zhēng)和患者利益的選擇。

【藥源解析】：這篇文章主要討論美國的情況，但我估計(jì)全世界的醫(yī)療服務(wù)都有提高的空間。為了患者安全所以各國都有一定的監(jiān)管政策，但這種人為壁壘不可避免地會(huì)阻礙自由競(jìng)爭(zhēng)因而增加市場(chǎng)價(jià)格（專業(yè)名詞叫壟斷租金），導(dǎo)致服務(wù)水平與價(jià)格不符。出租車行業(yè)為保證乘客安全要求司機(jī)的駕車技術(shù)達(dá)到一定水平，并把連環(huán)殺手排除在行業(yè)之外。醫(yī)療行業(yè)則為了患者安全把行醫(yī)資格控制在具有足夠技術(shù)水平和訓(xùn)練的專業(yè)醫(yī)生。

和出租行業(yè)比，醫(yī)療行業(yè)監(jiān)管更嚴(yán)格、壁壘更高，但這不等于類似Uber的新型健康服務(wù)不會(huì)侵入。文章中舉了幾個(gè)例子，如ZocDoc和傳統(tǒng)的醫(yī)生相互推薦體系、23andMe和傳統(tǒng)基因檢測(cè)的競(jìng)爭(zhēng)。另外現(xiàn)在醫(yī)療旅游（到醫(yī)藥便宜的國家治療）、網(wǎng)上醫(yī)療、零售診所也可以看成是對(duì)傳統(tǒng)醫(yī)療體系的挑戰(zhàn)。

但是這些目前還都是小打小鬧，并沒有達(dá)到Uber相對(duì)于出租車的規(guī)模。但是醫(yī)療行業(yè)的確存在諸多弊端，我認(rèn)為健康領(lǐng)域的Uber很可能在未來10年內(nèi)出現(xiàn)。對(duì)于患者而言，他們需要了解所得疾病的真正風(fēng)險(xiǎn)、治療手段的真正價(jià)值、不同治療方法的區(qū)別。而所有這些信息都要有嚴(yán)格的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。即使在美國這樣循證醫(yī)學(xué)較發(fā)達(dá)的國家，很多醫(yī)生也并完全了解最新循證醫(yī)學(xué)支持的療法。一是這些信息在不斷變化，繁忙的醫(yī)生未必能及時(shí)了解這些信息。二是人的本性是相信自己的經(jīng)驗(yàn)，醫(yī)生也不例外。但循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和真實(shí)世界行醫(yī)經(jīng)驗(yàn)之間的平衡非常微妙。

比如一個(gè)50歲病人得了糖尿病，HbA1c為8%。多數(shù)醫(yī)生會(huì)告訴患者需要控制血糖，但有多少醫(yī)生能引用循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)告訴這個(gè)患者未來10年發(fā)生心血管、微循環(huán)事件的幾率？假如沒得糖尿病這些事件的幾率又是多少？哪些藥物能降低這些風(fēng)險(xiǎn)、降低多少？發(fā)生毒副反應(yīng)的幾率有多大？如果患者知道十幾類降糖藥中除了Jardiance之外沒有任何藥物顯示能降低心血管風(fēng)險(xiǎn)，病人的治療選擇是否會(huì)有改變？這些信息對(duì)患者非常重要，但由于醫(yī)生和患者交流時(shí)間的限制，很多病人從醫(yī)生那里得不到這些信息。這個(gè)巨大的真空可能會(huì)促生新型健康服務(wù)。

導(dǎo)?? 言

最近寨卡病毒感染病例已經(jīng)在包括美國在內(nèi)的全球30余個(gè)國家被診斷，昨天（2月1日），在美國被證實(shí)寨卡病毒可以通過性傳播，這更增加了該病毒的危險(xiǎn)性。寨卡病毒被懷疑是新生兒小頭癥的罪魁禍?zhǔn)祝允澜缧l(wèi)生組織近日宣布寨卡病毒為緊急公共衛(wèi)生事件，這也是繼埃博拉病毒之后的又一全球性公共衛(wèi)生危機(jī)。每當(dāng)這個(gè)時(shí)候，媒體就會(huì)拷問相關(guān)疫苗的研發(fā)進(jìn)展。而預(yù)防性疫苗由于是用于健康人群，所以對(duì)疫苗的安全性和一般藥品相比要求更高。我國的疫苗安全問題時(shí)有發(fā)生，比如2013年年底，湖南、廣東、四川等多地嬰兒在接種深圳康泰公司生產(chǎn)的乙肝疫苗后發(fā)生疑似嚴(yán)重不良反應(yīng)，全國疑似“疫苗致死”病例至少有7例。盡管目前這些嬰兒的死亡尚不能完全確定一定是由接種的乙肝疫苗導(dǎo)致的，但是這個(gè)事件也再次暴露出我國疫苗領(lǐng)域的現(xiàn)狀： 即從生產(chǎn)、流通、招標(biāo)采購到監(jiān)管，疫苗問題多多。究竟如何才能徹底解決這些問題，讓中國老百姓尤其是嬰幼兒能接種上安全、有效的疫苗呢？在預(yù)防性疫苗和藥品的安全性監(jiān)管方面，美國在世界各國可謂是最為嚴(yán)格的，它山之石可以攻玉，研究、學(xué)習(xí)該國的成功經(jīng)驗(yàn)或許可以使我國在制定相關(guān)政策時(shí)少走彎路。筆者主要根據(jù)美國疾控中心（CDC）網(wǎng)站的有關(guān)疫苗安全監(jiān)管內(nèi)容，介紹一下美國的疫苗安全是如何監(jiān)管的。

在世界公共衛(wèi)生領(lǐng)域最為成功的案例應(yīng)該算是利用接種疫苗來大幅度降低傳染性疾病的發(fā)病率。正是由于疫苗的使用，當(dāng)年嚴(yán)重威脅人類健康的天花才得以在全球范圍內(nèi)徹底滅絕，脊髓灰質(zhì)炎（小兒麻痹癥）也幾近根除。在美國食品與藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)疫苗上市之前，疫苗已經(jīng)被科學(xué)家們嚴(yán)格試驗(yàn)、檢測(cè)，證明是安全、有效的。疫苗是目前人類對(duì)付傳染病最好、也是最經(jīng)濟(jì)的武器。然而，沒有任何一種疫苗是100%安全或有效的。個(gè)體之間免疫系統(tǒng)的差別導(dǎo)致有些人（包括兒童）在接種疫苗后，或者并無保護(hù)效果，或者有副反應(yīng)（嚴(yán)重的還可能致死）。但是和藥品不同的是，疫苗是給健康人（其中許多是兒童）使用的，因此嚴(yán)格的安全標(biāo)準(zhǔn)是必須的。由于接種疫苗對(duì)人們而言是普通而又容易記憶的事，在接種后發(fā)生的任何疾病都可能會(huì)歸罪于疫苗。事實(shí)上許多疾病和疫苗接種并沒有關(guān)系，只是恰好在接種后并發(fā)的。所以利用科學(xué)方法和研究認(rèn)定真正的疫苗副反應(yīng)尤其重要。

美國國家兒童疫苗傷害法案

??????????? 在上世紀(jì)70年代中期的美國，由于接種白百破（即：白喉、百日咳和破傷風(fēng)）疫苗而產(chǎn)生的傷害（大概、可能是）的法律訴訟案件顯著增加，使疫苗安全問題成為公眾的焦點(diǎn)。這種情況有點(diǎn)類似現(xiàn)在的中國。盡管缺乏科學(xué)證據(jù)證明原告或其監(jiān)護(hù)人所受傷害是由于接種疫苗而產(chǎn)生的，但是美國的法庭仍然判決賠償。這些法院判決結(jié)果直接導(dǎo)致疫苗生產(chǎn)商的風(fēng)險(xiǎn)大增，疫苗價(jià)格自然也飆升，幾家疫苗生產(chǎn)商受不了，干脆關(guān)門大吉。因此疫苗變得短缺，公共衛(wèi)生官員擔(dān)心流行病會(huì)卷土重來。因此，為了減少疫苗生產(chǎn)商承擔(dān)的風(fēng)險(xiǎn)和公共衛(wèi)生的擔(dān)憂，美國國會(huì)于1986年通過了國家兒童疫苗傷害法案（National Childhood Vaccine Injury Act，NCVIA），這個(gè)法案對(duì)于美國的疫苗監(jiān)管在多個(gè)方面有重大而深遠(yuǎn)的影響，該法案的通過對(duì)于美國的疫苗安全有里程碑意義，中國現(xiàn)在也亟需通過類似的專門法律，現(xiàn)在我國不少家庭（盡管比例并不高，但是絕對(duì)數(shù)字不小）由于自己的孩子接種疫苗導(dǎo)致的殘疾甚至死亡索賠無門，整個(gè)家庭因醫(yī)治、照顧孩子而陷入貧困、痛苦之中。美國NCVIA法案的通過，直接產(chǎn)生了如下結(jié)果：

1、成立國家疫苗項(xiàng)目辦公室（NVPO），專門協(xié)調(diào)美國健康和人類服務(wù)部（DHHS）下屬所有和疫苗接種相關(guān)的所有部門的活動(dòng)，包括CDC、FDA和健康資源和服務(wù)管理局（HRSA）。

2、NCVIA法案要求所有管理疫苗的衛(wèi)生機(jī)構(gòu)在每次給疫苗被接種者接種疫苗前，必須向本人或其監(jiān)護(hù)人提供“疫苗信息聲明”（VIS）。這些疫苗包括上述的百白破、脊髓灰質(zhì)炎以及麻疹、流行性腮腺炎、風(fēng)疹、乙肝、B型流感嗜血桿菌和水痘等。每個(gè)VIS的內(nèi)容包括對(duì)每個(gè)要預(yù)防疾病的簡(jiǎn)單描述以及疫苗的風(fēng)險(xiǎn)和益處。美國CDC開發(fā)了VIS并將其分發(fā)給各個(gè)州和地方上的衛(wèi)生部門，以及醫(yī)院等衛(wèi)生機(jī)構(gòu)。

3、根據(jù)NCVIA法案，國家疫苗傷害賠償項(xiàng)目（NVICP）應(yīng)運(yùn)而生，專門用于賠償由于接種疫苗而引起的傷害，這種賠償是基于“無過錯(cuò)”原則的，下文將會(huì)更詳細(xì)介紹。

4、NCVIA建立了來自美國醫(yī)學(xué)科學(xué)院（IOM，我國尚無類似組織）的委員會(huì)來審閱有關(guān)疫苗副作用的文獻(xiàn)資料。這個(gè)委員會(huì)得出結(jié)論：目前人類對(duì)于和疫苗有關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)的知識(shí)仍然很有限。

疫苗安全監(jiān)測(cè)：批準(zhǔn)前階段

和藥品類似，預(yù)防性疫苗在批準(zhǔn)上市之前要經(jīng)過嚴(yán)格的臨床前和臨床試驗(yàn)以確保其安全。首先，會(huì)用計(jì)算機(jī)預(yù)測(cè)疫苗將會(huì)如何和免疫系統(tǒng)相作用。然后科研人員會(huì)對(duì)疫苗在動(dòng)物身上做試驗(yàn)，這些動(dòng)物包括老鼠、豚鼠、兔子和猴子。在疫苗成功通過這些臨床動(dòng)物試驗(yàn)后，F(xiàn)DA才會(huì)批準(zhǔn)在人身上進(jìn)行臨床試驗(yàn)。參加這些臨床試驗(yàn)的人是完全志愿的。許多人選擇犧牲自己的時(shí)間和精力來促進(jìn)科學(xué)進(jìn)步。在所有志愿者參加這些臨床試驗(yàn)之前，他們都會(huì)收到知情同意書，以確保他們都理解試驗(yàn)的目的和潛在的風(fēng)險(xiǎn)以及他們?cè)敢鈪⒓釉囼?yàn)。

疫苗獲批上市是一個(gè)漫長的過程，和藥品類似，可能長達(dá)10年甚至更長時(shí)間。同樣和藥品類似，疫苗獲批前也要進(jìn)行三個(gè)階段的臨床試驗(yàn)（即一至三期）。簡(jiǎn)單而言：I期臨床需招募20-100志愿者，耗時(shí)幾個(gè)月，主要是評(píng)估疫苗的基本安全性和確定最常見的副作用；II期臨床則需要幾百名志愿者，耗時(shí)幾個(gè)月到兩年，主要是確定疫苗的組分，多少劑量是必要的，更詳細(xì)、更多的常見副作用。III期臨床則需要幾百名至幾千名志愿者，耗時(shí)幾年, 所以III期臨床試驗(yàn)是疫苗獲批上市前最后階段的試驗(yàn)，也是最重要、耗資最大的。由于接種疫苗的試驗(yàn)組可以和沒有接種疫苗的試驗(yàn)組直接比較，所以研究人員可以確定疫苗副作用。需要指出的是，并非所有的疫苗必須要經(jīng)過臨床試驗(yàn)才可批準(zhǔn)，有些針對(duì)惡性傳染病的疫苗，如被CDC認(rèn)定為A類（危害性最高級(jí)別）病菌的炭疽桿菌，由于醫(yī)學(xué)倫理等原因，炭疽病疫苗有效性試驗(yàn)不可能在人身上直接進(jìn)行試驗(yàn)，所以對(duì)此類疫苗，F(xiàn)DA豁免臨床試驗(yàn)（除了I期臨床的安全性試驗(yàn)）。當(dāng)然這類疫苗，一般民眾無需接種，在美國主要是用于戰(zhàn)略儲(chǔ)備，以備不時(shí)之需（如遭遇生物恐怖襲擊時(shí)），因?yàn)樘烤覘U菌是理想的生物武器的原材料。

疫苗安全監(jiān)測(cè)：批準(zhǔn)后階段

在疫苗獲批用于公眾使用后，其安全性會(huì)繼續(xù)被監(jiān)測(cè)。FDA要求所有的疫苗生產(chǎn)商在每個(gè)批次的疫苗在上市之前要提交樣品，并且疫苗生產(chǎn)商還要將他們對(duì)疫苗安全性、效力和純度的檢測(cè)結(jié)果同時(shí)提交給FDA。每一個(gè)批次都需要檢測(cè)是由于疫苗對(duì)于環(huán)境因素如溫度很敏感，在生產(chǎn)過程中也可能被污染。在過去10年中，F(xiàn)DA總共只有主動(dòng)強(qiáng)制召回三個(gè)疫苗批次：一次是由于標(biāo)簽錯(cuò)誤；另一次是生產(chǎn)過程中被污染；第三次是由于FDA在一個(gè)生產(chǎn)工廠發(fā)現(xiàn)可能的制造問題。當(dāng)然這些召回事件并不包括更多的由疫苗生產(chǎn)商發(fā)起的主動(dòng)召回，最近的例子發(fā)生在2013年12月16日，美國默沙東公司通知FDA主動(dòng)召回Gardasil^?疫苗（人乳頭瘤病毒四價(jià)疫苗，用于預(yù)防宮頸癌），原因是在制造過程中由于玻璃破碎導(dǎo)致為數(shù)極少的包裝瓶可能混有極微量的玻璃碎渣。

盡管臨床試驗(yàn)提供了疫苗安全的重要信息，但由于試驗(yàn)人數(shù)相對(duì)較少（幾百到幾千），數(shù)據(jù)總是有限的，只有當(dāng)疫苗被數(shù)以百萬計(jì)的人接種后，罕見的副作用和延遲出現(xiàn)的副作用才會(huì)被發(fā)現(xiàn)。因此，美國聯(lián)邦政府建立一套監(jiān)控系統(tǒng)用以檢測(cè)接種疫苗后的不良反應(yīng)。這個(gè)系統(tǒng)稱為疫苗不良反應(yīng)報(bào)告系統(tǒng)（VAERS）。這一系統(tǒng)對(duì)于美國監(jiān)控疫苗安全發(fā)揮了重要作用，下面將簡(jiǎn)單介紹。

疫苗不良反應(yīng)報(bào)告系統(tǒng)（VAERS）

VAERS于1990年由美國CDC和FDA聯(lián)合建立，該系統(tǒng)用于收集和分析目前與美國批準(zhǔn)的所有疫苗有關(guān)的不良反應(yīng)（副作用）。不良反應(yīng)定義為在接種疫苗后產(chǎn)生的健康影響，這個(gè)影響可以和疫苗有關(guān)，也可以無關(guān)。在2008年，VAERS共收到25000個(gè)不良反應(yīng)報(bào)告。其中，9.5%為嚴(yán)重反應(yīng)（引起殘疾、住院、威脅生命的疾病和死亡）。任何人均可向VAERS系統(tǒng)提交報(bào)告。盡管VAERS可提供有關(guān)疫苗安全的有用信息，但是其數(shù)據(jù)還是有限的。因此，研究人員在近年來開始采用大規(guī)模數(shù)據(jù)庫如VSD（Vaccine Safety Datalink，疫苗安全數(shù)據(jù)鏈），由于篇幅所限，本文不再詳談。

國家兒童疫苗傷害賠償法案

如前所屬，國家疫苗傷害賠償項(xiàng)目（NVICP）賠償由于接種疫苗而引起的傷害的個(gè)人，這種賠償是基于“無過錯(cuò)”原則的。所謂無過錯(cuò)意思是說提出索賠的人無需證明自己的傷害是由于醫(yī)療機(jī)構(gòu)或疫苗生產(chǎn)商的過失所引起的。NVICP覆蓋所有針對(duì)兒童的常規(guī)推薦疫苗，賠償方案根據(jù)疫苗傷害表，該表總結(jié)了疫苗引起的不良反應(yīng)。該表是醫(yī)學(xué)專家組根據(jù)醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)討論確定的。美國根據(jù)這個(gè)列表建立起了疫苗救濟(jì)基金。基金來源于列入疫苗傷害表中的疫苗收繳的稅金。法律規(guī)定對(duì)列入該表的疫苗每售出1個(gè)接種劑量要交納0.75美元稅收，作為救濟(jì)基金來源。個(gè)人及其家庭可以通過三種方式獲得賠償：第一種是說明其傷害（上述疫苗傷害表中所列的）是在接種疫苗適當(dāng)?shù)臅r(shí)間間隔后發(fā)生的。其它兩種方式包括證明疫苗導(dǎo)致的不良反應(yīng)和傷害或表明疫苗加重了接種前就已有的健康狀況。

我國不少兒童在接種疫苗后，產(chǎn)生了各種各樣的不良反應(yīng)，有的導(dǎo)致終生嚴(yán)重殘疾，這些兒童的家庭理應(yīng)得到賠償，美國的NVICP國家賠償機(jī)制以及“無過錯(cuò)”原則對(duì)于我國以后制定相關(guān)法律，相信會(huì)很有借鑒意義。美國的NVICP已經(jīng)實(shí)施近30年，而我國這方面還幾乎是空白，為了受傷害兒童的家庭及時(shí)得到賠償，我國的立法部門能否早日制定、通過相關(guān)法律?!

后記：本文初版曾經(jīng)發(fā)表于筆者在科學(xué)網(wǎng)的博客和《中國科學(xué)報(bào)》，標(biāo)題為《美國監(jiān)管疫苗啟示錄》。題首圖片來源：http://truedemocracyparty.net。

說起“很酷”的電子醫(yī)療人們首先會(huì)想起日益普及的穿戴健康產(chǎn)品，比如“iWatch”。或者就是傳統(tǒng)的生物醫(yī)學(xué)工程技術(shù)，象人工器官、生物醫(yī)學(xué)信號(hào)處理、醫(yī)學(xué)成像等。這些現(xiàn)代醫(yī)療技術(shù)對(duì)人類疾病的預(yù)防、診斷、治療、康復(fù)等發(fā)揮著巨大的作用，改變了人類生命的軌跡。但今天筆者要介紹的是醫(yī)藥和微電子技術(shù)擦出火花的一些“很酷”電子醫(yī)療發(fā)明。

諾華、谷歌的“智慧”隱形眼鏡：

最近一兩年賺足眼球的“很酷電子醫(yī)療”當(dāng)屬諾華和谷歌合作開發(fā)的“智慧”和“糖尿病”隱形眼鏡。前者在雙層隱形鏡片之間安裝有自動(dòng)聚焦感應(yīng)電路（如圖），比如閱讀時(shí)鏡片會(huì)自動(dòng)聚焦到書本，而眺望時(shí)又能迅速聚焦遠(yuǎn)距離的物體。聚焦時(shí)間可以快到1毫秒。而后者在夾層安裝了檢測(cè)血糖水平的傳感器，能即時(shí)檢測(cè)糖尿病患者的血糖水平。為“怵針”的糖尿病患者即時(shí)跟蹤血糖帶來福音。據(jù)說這兩款隱形眼鏡預(yù)計(jì)在2016年進(jìn)入人體臨床試驗(yàn)，售價(jià)大約每年4500美元。

“智慧眼鏡”的微電子技術(shù)部分來自神秘的Google X實(shí)驗(yàn)室。Google X實(shí)驗(yàn)室在雙層的隱形鏡片之間嵌入作為傳感器的光敏二極管。這些光敏二極管能根據(jù)眼瞼開合的角度控制進(jìn)光量及視線的上下移動(dòng)進(jìn)行調(diào)整，隨后將信號(hào)傳輸給液晶從而調(diào)節(jié)鏡片之間的相對(duì)位置而聚焦。諾華下屬眼科公司愛爾康（Alcon）是全球最有經(jīng)驗(yàn)的眼科公司，負(fù)責(zé)這種“智慧眼鏡”的臨床開發(fā)。這種技術(shù)不僅能讓近視的老花眼解脫眼鏡的煩惱，還有望應(yīng)用到象白內(nèi)障等其它眼科疾病。

除了針對(duì)近視/老花眼的“智慧”隱形眼鏡之外，諾華和谷歌還聯(lián)合開發(fā)了一種針對(duì)糖尿病患者的“糖尿病隱形眼鏡”。和“智慧眼鏡”一樣設(shè)計(jì)人員在雙層鏡片之間嵌有微型傳感器，但這不是為了聚焦，而是為了檢測(cè)患者眼液中的葡萄糖濃度，并通過無線電信號(hào)輸送到用戶的穿戴電子用品。醫(yī)生能借此更加精準(zhǔn)地管理病人的飲食和服藥情況。這個(gè)產(chǎn)品的雛形由華盛頓大學(xué)電機(jī)工程學(xué)副教授巴芭克?帕維茲在2008年開發(fā)。他設(shè)計(jì)的葡萄糖傳感器使用電極讓微電流流過眼液，并通過測(cè)量電流來探測(cè)眼液中葡萄糖的濃度，而眼液中葡萄糖濃度可以直接反映血液中的葡萄糖濃度。這些電極同無線電調(diào)頻天線的計(jì)算機(jī)芯片一起，建立在聚酯合成纖維制成的一個(gè)平板襯底上，帕維茲接著將所有這些物質(zhì)鑄模成一個(gè)隱形眼鏡的形狀。后來這個(gè)設(shè)計(jì)被神秘的谷歌X實(shí)驗(yàn)室收購并進(jìn)一步完善。

雖然諾華的首席執(zhí)行官（CEO）喬?希門尼斯（Joe Jimenez）最近在接受美國Fox電視臺(tái)采訪時(shí)信誓旦旦介紹了這兩款智慧眼鏡的前景，且表示將在2016年進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。但許多人業(yè)界人士尤其對(duì)“糖尿病”隱形眼鏡的可行性還表示三個(gè)方面的質(zhì)疑：（一）糖尿病隱形眼鏡通過測(cè)定眼液的葡萄糖水平，但眼液（眼淚）的葡萄糖含量和血糖含量的相關(guān)性還沒有被證實(shí)。（二）、按照目前葡萄糖檢驗(yàn)手段（生物法、化學(xué)法、質(zhì)譜法、物理法），準(zhǔn)確檢查眼液中微量葡萄糖濃度幾乎是不現(xiàn)實(shí)的事情，更不用說把這些儀器/電路/電池做得這么小以便置于兩層隱形鏡片之間且不影響視力。（三）、谷歌前不久和全球領(lǐng)先的血糖儀生產(chǎn)商Dexcom簽署了合作計(jì)劃，合力打造一款“硬幣大小的”血糖檢測(cè)儀。其中Dexcom負(fù)責(zé)傳感器的研發(fā)，谷歌負(fù)責(zé)微型化和數(shù)據(jù)處理工作。這個(gè)合作從一個(gè)側(cè)面暗示糖尿病隱形眼鏡的傳感器開發(fā)并不順利，因此不得不收購Dexcom的技術(shù)。當(dāng)然有錢任性，也許谷歌會(huì)把這款新開發(fā)的血糖傳感器用于隱形眼鏡的開發(fā)。

糖尿病是一種嚴(yán)重的慢性病，不僅人數(shù)眾多（平均每19人中就有1人患有糖尿病），且一旦血糖指數(shù)失控，患者將面臨包括眼、腎、以及心臟損傷等諸多并發(fā)癥。如果糖尿病隱形眼鏡能如期面世，并即時(shí)、準(zhǔn)確地監(jiān)測(cè)患者的血糖指數(shù)（每秒讀取一次），對(duì)糖尿病患者來說顯然是一個(gè)革命性產(chǎn)品。衷心希望谷歌X實(shí)驗(yàn)室推出一款象谷歌無人駕駛汽車一樣信賴可靠的“很酷”電子醫(yī)療產(chǎn)品。

即時(shí)3D打印藥片？

3D打印技術(shù)日漸普及，大到飛機(jī)大炮小至人體器官，聽上去好象“無所不能”。應(yīng)用到制藥工業(yè)有人預(yù)測(cè)將來可以取代藥房即時(shí)打印“個(gè)體化藥片”。他們想象將來的醫(yī)生處方也就是一個(gè)二進(jìn)制的“條形碼”，用日益普及的自助3D打印機(jī)一掃隨后就得到適當(dāng)?shù)乃幬铩＿@個(gè)說法聽上去好象“似乎有理”但顯然歪曲了3D打印藥片技術(shù)。

事實(shí)上今年8月美國FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了首款用3D打印技術(shù)制備的SPRITAM?藥片（左乙拉西坦速溶片），用于和其它抗癲癇藥物聯(lián)合治療成人或兒童患者的部分性發(fā)作、肌陣攣發(fā)作、以及原發(fā)性全身癲癇發(fā)作。當(dāng)然Aprecia制藥公司的左乙拉西坦速溶片和以上的“個(gè)體化”3D打印藥片有本質(zhì)的區(qū)別。SPRITAM?實(shí)際上就是一種制劑生產(chǎn)技術(shù)，通過3D打印技術(shù)使新型制劑內(nèi)部成多空狀，因?yàn)閮?nèi)表面積高能在短時(shí)間內(nèi)被很少量的水融化。這樣的特性給某些具有吞咽性障礙的患者帶來了福音。在美國每年有300多萬人受到活動(dòng)性癲癇病的困擾，其中有超過14%是兒童患者。相當(dāng)一部分患者往往具有一定程度的吞咽性障礙，常發(fā)生嘔藥、卡藥等情形影響藥效的發(fā)揮，也有些兒童對(duì)口服藥片具有畏懼和排斥心理，不愿意按時(shí)服藥。3D打印技術(shù)制備的SPRITAM?有益于這些患者的給藥依從性。

除此之外，每片SPRITAM?的載藥量和傳統(tǒng)制劑相比也明顯提高。尤其是對(duì)于一些需要一次性服用大劑量藥物的患者來說，這種“速溶片”可以極大地減輕這些患者服藥的痛苦。當(dāng)然3D打印的輔料和活性成分還是藥物。

麻省理工學(xué)院的“微針膠囊”

很多藥物比如大多數(shù)的生物制劑口服無效。這些藥物口服要么無法吸收，要么在沒有進(jìn)入血液之前被消化系統(tǒng)分解。而許多人又害怕打針，所以如果能把把針劑做成口服藥丸將是一個(gè)巨大市場(chǎng)。正因?yàn)榇耍陙硪渤霈F(xiàn)了很多設(shè)計(jì)理念，最引人注目的可能是麻省理工學(xué)院的一個(gè)學(xué)生設(shè)計(jì)的“微針膠囊”。

麻省理工學(xué)院化工系的一個(gè)叫Carl Schoellhammer的28歲學(xué)生在世界頭號(hào)發(fā)明家Robert Langer教授指導(dǎo)下發(fā)明了一種“微針膠囊”（Microneedle Pill， mPill）。如上圖所示，mPill是表面布滿小針頭，但這些針頭被一種pH敏感物質(zhì)裹住的一種“膠囊”。外部的pH反應(yīng)層不僅覆蓋針頭同時(shí)也讓吞咽更加容易。在這個(gè)滿是針頭的不銹鋼膠囊里裝入適量的藥品，一旦病人把它吞下，在到達(dá)腸道后，表面的保護(hù)層就會(huì)因pH的變化而溶解，針頭因此刺入周圍腸壁，直接將藥物注射入血液。因?yàn)槟c道內(nèi)壁缺乏疼痛神經(jīng)，這種膠囊比傳統(tǒng)注射的疼痛感要小得多。

雖然上述的微針膠囊布滿鋼針看上去很可怕，但通過X光對(duì)豬等動(dòng)物實(shí)驗(yàn)跟蹤表明這種微針膠囊實(shí)際上很安全，布滿鋼針的膠囊能順利排出體外。而且動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，一個(gè)灌注胰島素的“鋼針膠囊”的給藥效果等同或優(yōu)于傳統(tǒng)的皮下注射（點(diǎn)擊查看錄像效果）。

為了避免個(gè)別“微針膠囊”發(fā)生意外無法排出體外，Schoellhammer還開發(fā)另一種版本的膠囊，即使用混有藥物的糖制成的實(shí)心針頭。作用都是一樣的，針頭穿入消化道表層，直接將藥物送至血液，不過這時(shí)候針頭本身也會(huì)溶解，最后只剩下不帶針的膠囊。位于加州的Rani Therapeutics的“糖針膠囊”設(shè)計(jì)原理相同，但是使用可降解的“糖針”并通過酸化反應(yīng)啟動(dòng)。和“微針膠囊”相比前者的優(yōu)點(diǎn)是準(zhǔn)確性/再現(xiàn)性好但需要順利通過腸道排出，而后者優(yōu)勢(shì)是生物降解但啟動(dòng)準(zhǔn)確性（對(duì)裝置的要求更高更精密）、可加工性有所不如。如何精確地控制“糖針膠囊”在十二指腸/結(jié)腸啟動(dòng)“微針”是一個(gè)技術(shù)考驗(yàn)。

如果說20年后70%的汽車將是電動(dòng)汽車，傳統(tǒng)汽車將逐漸退出歷史舞臺(tái)，那么20年后制藥工業(yè)除了會(huì)出現(xiàn)更多的顛覆性新藥之外，也會(huì)邁入電子化、數(shù)字化時(shí)代。相信以上這種通過電子化、數(shù)字化改良那些還不是很理想傳統(tǒng)藥物的發(fā)明會(huì)越來越多，諾華和谷歌的碰撞只是一場(chǎng)新醫(yī)療革命的開端。

什么是幸福？每個(gè)人在不同時(shí)間不同地點(diǎn)會(huì)給出不同的答案。但無論是富有還是貧窮生病的時(shí)候給出的答案會(huì)大致相同，那就是不生病最幸福，尤其是癌癥。當(dāng)然，隨著科學(xué)的發(fā)展癌癥已經(jīng)不再是死亡的代名詞。即使如此，當(dāng)患者被告知診斷為癌癥的那一刻，人生的意義也會(huì)發(fā)生改變。

雖然人類還不清楚大部分癌癥的真正發(fā)病原因。有一點(diǎn)是清楚的，很多癌癥和環(huán)境（比如抽煙）、飲食、家族性基因變異，尤其是和年齡相關(guān)。隨著年齡的增長，人類細(xì)胞中積累的DNA損傷也越來越多，正是這些損傷的DNA導(dǎo)致了癌癥的發(fā)生。美國癌癥協(xié)會(huì)報(bào)道過一個(gè)可怕的數(shù)據(jù)，癌癥患者當(dāng)中的78%是55歲或以上；對(duì)于男士2個(gè)當(dāng)中的1個(gè)，對(duì)于女性3個(gè)當(dāng)中有1一個(gè)平均一生當(dāng)中會(huì)有一次患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)；而且活得越長生癌癥的風(fēng)險(xiǎn)越高。但人總是會(huì)老的，好消息是2004-2010年間在美國所有癌癥的5年平均存活率為68%，和50年前相比上升了接近一倍。尤其是隨著預(yù)防、早期診斷、以及治療的長足進(jìn)步，癌癥已經(jīng)不再那么可怕，有一些甚至已經(jīng)演變成“慢性病護(hù)理”。在美國皮膚癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、和大腸癌是5種對(duì)老年人（55歲或以上）最常見的癌癥。

1、 皮膚癌

雖然皮膚癌在中國發(fā)病率很低，但在白色人種中卻是常見的惡性腫瘤之一。皮膚癌包括基底細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌、惡性黑色素瘤、惡性淋巴瘤、特發(fā)性出血性肉瘤、汗腺癌、隆突性皮膚纖維肉瘤、血管肉瘤等，其中基底細(xì)胞癌最多見，但惡性黑色素瘤的危險(xiǎn)性卻最高。大多數(shù)皮膚癌的病因尚不明確，可能與日常曝曬或紫外線照射、接觸化學(xué)致癌物質(zhì)、電離輻射、慢性刺激與炎癥等因素相關(guān)。常見的皮膚癌比如基底細(xì)胞癌和鱗狀細(xì)胞癌往往是良性的。皮膚癌發(fā)病時(shí)常無明顯癥狀，而且轉(zhuǎn)移者極少。

一般來說皮膚癌如發(fā)現(xiàn)較早且治療得當(dāng)，療效和預(yù)后都較好。但如已有區(qū)域性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移則預(yù)后較差。所以更重要的是預(yù)防或早期診斷，比如請(qǐng)皮膚專科醫(yī)生做定期全身檢查，其中包括全身皮膚、頭皮、指甲、生殖器、以及腳趾等部位的全面檢查。

2、 乳腺癌

乳腺癌是除了皮膚癌之外在女性中發(fā)病率第二，在年老女性中發(fā)病率最高的癌癥。但年輕患者比年老患者的風(fēng)險(xiǎn)更大（惡性更高）。全球平均每年大約有140萬人羅患乳腺癌，其中美國23萬，而我國每年也有20萬新發(fā)患者。乳腺癌已經(jīng)成為威脅女性健康的“頭號(hào)殺手”。乳腺癌的發(fā)病原因目前也不完全清楚。但是大量的臨床流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果表明，乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)和病例的雌激素水平相關(guān)。

雖然沒有足夠的臨床證據(jù)表明能有效地預(yù)防乳腺癌，但早期診斷比如75歲之前要定期做乳腺彩超（或鉬靶照相、核磁共振）檢查能有效地篩選、發(fā)現(xiàn)早期的癌前病變，這些病變?nèi)绻纹浒l(fā)展則可能發(fā)展成為浸潤性腫瘤。防癌意識(shí)差，乳腺癌普查不規(guī)范、不普及，使得我國女性乳腺癌的早期診斷率低于美國等發(fā)達(dá)國家。自檢與定期去乳腺專科門診體檢相結(jié)合是最經(jīng)典也是最有效的乳腺癌篩查方法。

3、 前列腺癌

前列腺癌是指發(fā)生在前列腺的上皮性惡性腫瘤，對(duì)于男性是僅次于皮膚癌的第二最常見的癌癥。前列腺癌的病理類型包括腺癌、導(dǎo)管腺癌、尿路上皮癌、鱗狀細(xì)胞癌、腺鱗癌。其中前列腺腺癌占95%以上，因此通常我們所說的前列腺癌是指前列腺腺癌。據(jù)美國癌癥協(xié)會(huì)統(tǒng)計(jì)，大約97%的前列腺癌患者是50歲以上；在男性中7個(gè)當(dāng)中的1個(gè)一生中會(huì)發(fā)現(xiàn)患有前列腺癌。但好消息是大部分的前列腺癌生長緩慢，并不需要治療。

臨床上前列腺癌的診斷主要依靠直腸指診、血清PSA、經(jīng)直腸前列腺超聲和盆腔MRI檢查等。在美國40歲以上的男性定期做前列腺檢查（每年一次）。前列腺癌的癥狀包括排尿困難（表現(xiàn)為尿線細(xì)、射程短、尿流緩慢、尿流中斷、尿后滴瀝、排尿不盡、排尿費(fèi)力等）、經(jīng)常起夜、尿血等。一旦發(fā)現(xiàn)這些癥狀即刻去醫(yī)院做全面檢查。尤其建議年過50歲的男性每年至少做一次前列腺癌檢查，包括血液（PSA）或直腸檢查，做到及時(shí)發(fā)現(xiàn)，增加治療的成功率。

4、 肺癌

在美國，肺癌是不計(jì)性別除了皮膚癌之外的第二常見，但是最致命的癌癥。肺癌患者當(dāng)中的三分之二大于65歲。肺癌的病因至今尚不完全明確，大量資料表明長期大量吸煙（包括二手煙）與肺癌的發(fā)生有密切的關(guān)系。長期大量吸煙者患肺癌的概率是不吸煙者的10～20倍，而且開始吸煙的年齡越小，患肺癌的幾率越高。

因?yàn)榉伟┖铜h(huán)境密切相關(guān)，所以肺癌是可以有效預(yù)防的。比如西方國家自控?zé)煛⒈Ｗo(hù)環(huán)境以來肺癌的發(fā)病率和死亡率已明顯下降。此外，尤其對(duì)那些有吸煙史或暴露很多二手煙的人群的篩查和早期診斷是減少患肺癌死亡率的最有效方法。如果您感覺到持續(xù)性咳嗽、胸痛、和氣短等癥狀也立即到醫(yī)院檢查。

5、大腸癌

大腸癌包括結(jié)腸癌和直腸癌，是最常發(fā)生的癌癥之一。大腸癌的發(fā)病率在中國從高到低依次為直腸、乙狀結(jié)腸、盲腸、升結(jié)腸、降結(jié)腸及橫結(jié)腸。在美國結(jié)直腸癌是包括男女在內(nèi)癌癥死亡的第三大原因。結(jié)直腸癌如果早期發(fā)現(xiàn)，存活率超過90%，但是早期結(jié)直腸癌幾乎沒有什么癥狀，所以早期篩查更為重要。

因?yàn)榇蠹s90%的結(jié)直腸癌患者是50歲或以上，所以建議50歲以后進(jìn)行定期的腸鏡（colonoscopy）檢查。腸鏡檢查能發(fā)現(xiàn)息肉，并且在這些息肉癌變之前給予清除。即使因條件限制不能定期做腸鏡，在觀察到持續(xù)的消化不良、大便習(xí)慣改變、腹痛、便血、腹部包塊、腸梗阻等狀況時(shí)也要及時(shí)去醫(yī)院做結(jié)直腸檢查。

即使萬一不幸“掛彩”，被診斷有癌癥也不能因此絕望，覺得自己被判了死刑。雖然到目前為止對(duì)晚期患者還沒有“靈丹妙藥”，對(duì)于那些早發(fā)現(xiàn)、早診斷的癌癥患者，人類已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了很多有效的護(hù)理方法。比如以乳腺癌為例，有超過90%的早期患者是可以治愈的。除了有效地預(yù)防和早期篩選之外，也要根據(jù)每個(gè)患者的基因、病理情況進(jìn)行個(gè)體化地治療才能事半功倍，盡可能地延長生命，提高生命質(zhì)量。

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【新聞事件】：今天美國西雅圖一家名為Arivale的公司獲得3600萬美元的風(fēng)投資助。這家公司從事的業(yè)務(wù)既不是新藥開發(fā)，也不是診斷治病，而是類似養(yǎng)生一樣的健康檢測(cè)。公司服務(wù)對(duì)象不是病人而是對(duì)健康比較重視的正常人。每年繳納2000美元，所謂會(huì)員可以每年做三次血、唾液、糞便檢查，共250多項(xiàng)指標(biāo)，并通過可穿戴健康產(chǎn)品電子FitBit來檢測(cè)一些日常指標(biāo)。除此之外會(huì)員可做一次性基因和腸道菌群測(cè)試。

【藥源解析】：這個(gè)公司是源自一個(gè)名為10萬健康（100K wellness）的項(xiàng)目，目標(biāo)是檢測(cè)10萬人志愿者25年，然后從這個(gè)大數(shù)據(jù)中找到能預(yù)防疾病的指標(biāo)。由于診斷試劑是FDA監(jiān)管的產(chǎn)品，所以為了避免23-and-me今年早些時(shí)候被FDA強(qiáng)行停止部分業(yè)務(wù)的遭遇，Arivale號(hào)稱不參與診斷治療，只負(fù)責(zé)監(jiān)控潛在健康風(fēng)險(xiǎn)，然后建議會(huì)員去看相關(guān)醫(yī)生。他們舉了兩個(gè)成功例子。一個(gè)是一個(gè)會(huì)員發(fā)現(xiàn)血汞濃度超常，因?yàn)槌怎n魚所致，改吃別的魚后恢復(fù)正常。另一個(gè)人高半胱氨酸超標(biāo)，結(jié)果使用B類維生素后恢復(fù)正常。順便提一下國內(nèi)的一個(gè)叫做依葉的藥物其中一個(gè)組分（葉酸，屬B類維生素）就是降高半胱氨酸。

Arivale的創(chuàng)始人Lee Hood認(rèn)為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)過于關(guān)注疾病治療而忽視疾病預(yù)防，所以他提出所謂P4醫(yī)療（即4個(gè)以字母p開頭的英文詞， predictive, preventive, personalized, 和participatory，譯為預(yù)測(cè)、預(yù)防、個(gè)體化、參與）的倡導(dǎo)者，這點(diǎn)和中國的養(yǎng)生有一定相似之處，即治未病。

做藥的朋友都知道藥物只能改善某個(gè)具體疾病，為了能在短時(shí)間內(nèi)看到有意義的療效，藥物通常只針對(duì)非常具體的疾病，如最近上市的輝瑞CDK4/6抑制劑Ibrance只作為一線藥物治療ER陽性、HER2陰性乳腺癌，而不是所有乳腺癌、不是所有癌癥、更不是總體健康。而wellness是總體健康再加上對(duì)生活的宏觀體驗(yàn)，還包括一些精神層面的東西如創(chuàng)造力、成就感等。所以改善wellness根本沒有嚴(yán)格的證據(jù)，介入手段基本就是生活方式改變。象上面提到的血汞濃度是個(gè)個(gè)例，通過B類維生素降低高半胱氨酸也沒有證據(jù)顯示能降低心血管事件。

今天JAMA正好有一篇文章討論如何嚴(yán)格研究wellness的改善問題，呼吁所謂citizen scientists（民間科學(xué)家）參與wellness實(shí)驗(yàn)，也和上面提到P4的參與不謀而合。但鑒于這種實(shí)驗(yàn)的復(fù)雜性和耗時(shí)性，能夠改善wellness的藥物幾十年內(nèi)不大會(huì)出現(xiàn)，基本還會(huì)是保健品的天下。但現(xiàn)在世界人口老年化嚴(yán)重，人們對(duì)健康和亞健康空前關(guān)注，所以改善wellness可能是健康產(chǎn)業(yè)新的一個(gè)增長點(diǎn)。

Arivale模式的最大問題是篩選指標(biāo)太多、太經(jīng)常，人群也相對(duì)健康，所以假陽性和過度診斷是個(gè)潛在難題。連PSA、乳房攝影這樣經(jīng)典的診斷手段都或者退出市場(chǎng)或者限制使用，同時(shí)檢測(cè)250多種指標(biāo)假陽性可想而知。給會(huì)員帶來的精神壓力、工作耽擱、醫(yī)療花費(fèi)、身體損傷等和養(yǎng)生效果比是否合適還是一個(gè)未知數(shù)。

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人民網(wǎng)綜合美國媒體報(bào)道，在美國密歇根執(zhí)業(yè)的腫瘤醫(yī)生法里得?法塔（Farid Fata）從6日開始在底特律法庭接受審判，他被控涉及違反醫(yī)療法，惡意欺騙病人稱他們患有癌癥，然后對(duì)其進(jìn)行不必要的化療，從中牟取暴利。

檢察官稱這起案件的受害者多達(dá)553人，其中更有多位原本健康的民眾因不當(dāng)?shù)刂委煻眢w受損。雖然法塔自己請(qǐng)求法官只判其25年徒刑，但密歇根檢察官建議判處法塔175年的徒刑，整個(gè)庭審過程預(yù)計(jì)將持續(xù)一個(gè)星期或更長。在庭審上，一名哈佛醫(yī)學(xué)教授稱，法塔的病人因?yàn)轭l繁接觸他們不需要的大量化療用藥，導(dǎo)致身體衰弱，比常人更加容易感染。

法塔是來自黎巴嫩的移民，在底特律他是一位小有名氣的腫瘤科醫(yī)生，并在2009年剛?cè)肓嗣绹?007年開始，在他自己開設(shè)的散落在密歇根州多處城市的血液腫瘤中心里，開始他的這些駭人聽聞的罪行。他擁有7處腫瘤治療診所，并且擁有一家臨床檢驗(yàn)設(shè)施，這就為他假造診斷結(jié)果提供了方便。

根據(jù)檢察官提供的資料，從2007年8月到2013年7月期間，法塔共治療了多達(dá)1200名“腫瘤”患者，進(jìn)行化療次數(shù)不計(jì)其數(shù)，總共從州Medicare系統(tǒng)開出多達(dá)2.2億美元賬單，Medicare向他支出9100萬美元，自己獲利約3500萬美元，其中有4800萬是用于癌癥化療和其他治療的治療費(fèi)。他利用患者對(duì)他的信任，給與超過500名患者錯(cuò)誤的診斷，欺騙本沒有癌癥的患者，告訴他們患上了癌癥或者血液惡性腫瘤，然后開始高劑量的化療。

法塔在去年9月已認(rèn)罪，承認(rèn)自己向超過500名病人提供了不必要的治療，并且從這些欺詐行為中向病患、保險(xiǎn)公司等收取了巨額利潤。

作者：zhihui_li

700,000例接受過原發(fā)性腫瘤切除術(shù)的癌癥患者當(dāng)中有將近一半都會(huì)在每年的某個(gè)時(shí)間點(diǎn)出現(xiàn)復(fù)發(fā)，并且很多這類患者最終將因?yàn)樗麄兊募膊《劳觥鹘y(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，腫瘤復(fù)發(fā)是由于它們獲得了新的基因突變使得它們更具有侵襲性，并且使得藥物不容易通透，從而對(duì)抗腫瘤治療形成耐受。然而，如今賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼（Perelman）醫(yī)學(xué)院的研究人員在動(dòng)物模型上證實(shí)復(fù)發(fā)腫瘤侵襲性的增強(qiáng)或許是由于機(jī)體免疫系統(tǒng)的改變而導(dǎo)致的。研究結(jié)果發(fā)表于本周的《美國科學(xué)院院刊》（PNSA）上。

該研究資深作者、佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院胸外科研究實(shí)驗(yàn)室主任、外科學(xué)助理教授Sunil Singhal博士（MD）說：“通常來說，當(dāng)一個(gè)病人腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)，他們的腫瘤醫(yī)生會(huì)給予他們相應(yīng)的治療，多數(shù)像對(duì)待原發(fā)性腫瘤的治療那樣—使用針對(duì)腫瘤細(xì)胞本身的藥物。但我們發(fā)現(xiàn)攻擊腫瘤細(xì)胞的同時(shí)敲除能保護(hù)腫瘤的‘壞’的免疫細(xì)胞，效果可能會(huì)更好。”

為了評(píng)估抗癌疫苗對(duì)原發(fā)性腫瘤和復(fù)發(fā)性腫瘤的影響，研究人員用疫苗免疫小鼠，這些小鼠的側(cè)腹壁都有原發(fā)性腫瘤或復(fù)發(fā)性腫瘤。盡管兩組動(dòng)物都對(duì)接種疫苗形成免疫應(yīng)答，但只有原發(fā)性腫瘤組動(dòng)物顯示對(duì)疫苗應(yīng)答后腫瘤縮小。復(fù)發(fā)腫瘤組動(dòng)物雖對(duì)疫苗應(yīng)答但似乎沒有影響。此外，幾種不同的疫苗均是這個(gè)結(jié)果模式。

盡管當(dāng)前流行的腫瘤復(fù)發(fā)模型強(qiáng)調(diào)腫瘤細(xì)胞自身的基因改變，但相對(duì)于原發(fā)性腫瘤來說，Singhal及其同事們?cè)趶?fù)發(fā)性腫瘤中并未能發(fā)現(xiàn)可以解釋應(yīng)答模式的實(shí)質(zhì)性的基因或行為的不同。

相反，當(dāng)研究小組觀察腫瘤內(nèi)和腫瘤周圍的免疫細(xì)胞類型時(shí)，Singhal小組發(fā)現(xiàn)了一個(gè)很大的不同之處。與原發(fā)性腫瘤小鼠相比，復(fù)發(fā)性腫瘤小鼠當(dāng)中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)量大量增加。Singhal表示，這可能至關(guān)重要，因?yàn)檎{(diào)節(jié)性T細(xì)胞負(fù)責(zé)保持其他免疫細(xì)胞受控，并阻斷免疫應(yīng)答。
此外，在復(fù)發(fā)腫瘤組動(dòng)物/小鼠，保護(hù)腫瘤細(xì)胞免于免疫系統(tǒng)（攻擊）的巨噬細(xì)胞在數(shù)量和活性上也增加。值得注意的是，當(dāng)研究人員使用可以阻斷巨噬細(xì)胞活性的藥物治療復(fù)發(fā)性腫瘤動(dòng)物時(shí)，腫瘤生長顯著減慢。然而，同樣的藥物對(duì)原發(fā)性腫瘤動(dòng)物卻無效。Singhal說，到底是什么觸發(fā)了免疫系統(tǒng)的改變尚不十分清楚，但無論如何它似乎在手術(shù)的時(shí)候還是會(huì)發(fā)生。他的研究小組已經(jīng)開始尋找發(fā)生改變的信號(hào)分子。

不過，同時(shí)他指出有新批準(zhǔn)的藥物和實(shí)驗(yàn)藥物可以阻斷調(diào)節(jié)性T細(xì)胞。鑒于他的研究小組的新發(fā)現(xiàn)，他認(rèn)為在復(fù)發(fā)性疾病患者身上測(cè)試這些藥物（聯(lián)合應(yīng)用可以攻擊腫瘤細(xì)胞自身的藥物）可能對(duì)于患者來說也是一個(gè)重要的進(jìn)步，他說：“如果這一策略有效，那么我們能夠一年影響到多達(dá)250,000例患者的結(jié)局。”

【原文】
Changes in the local tumor microenvironment in recurrent cancers may explain the failure of vaccines after surgery.
Proc Natl Acad Sci U S A 2012 :
Predina J Eruslanov E Judy B Kapoor V Cheng G Wang LC Sun J Moon EK Fridlender ZG Albelda S Singhal S
Thoracic Surgery Research Laboratory, Department of Surgery and Division of Pulmonary, Allergy and Critical Care, Department of Medicine, University of Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia, PA 19104.

作者：朱貴東

美國食品藥品監(jiān)管局（FDA）在2012年最后一天的下午公布，批準(zhǔn)Salix公司植物藥crofelemer（商品名：Fulyzaq）的新藥申報(bào)（NDA），用于舒緩HIV患者因服用抗逆轉(zhuǎn)錄＊＊藥物而引起的腹瀉癥狀。至此，2012年美國FDA一共批準(zhǔn)了39個(gè)新藥，是美國FDA自1996年批準(zhǔn)了53只新藥以來最高。相比較之下2011和2010年美國FDA分別批準(zhǔn)了30種和21種。這是美國FDA和制藥公司共同努力、協(xié)同作戰(zhàn)的結(jié)果，表明原研藥企業(yè)正蓄勢(shì)待發(fā)，以應(yīng)對(duì)近年來由于專利懸崖、仿制藥競(jìng)爭(zhēng)帶來的銷售損失。但新藥數(shù)目的增加是否能帶來豐厚的商業(yè)回報(bào)還有待時(shí)間的考證。

眾所周知，由于監(jiān)管部門日益增高的門檻，創(chuàng)新藥研發(fā)變得越來越難，回報(bào)相對(duì)也越來越微薄。Me-too類新藥占新藥研發(fā)的份額尤其對(duì)于大公司來說也逐步減少，包括諾華、葛蘭素史克、禮來等公司都把研發(fā)重心轉(zhuǎn)向開拓性創(chuàng)新藥的開發(fā)。縱觀2012年批準(zhǔn)的39個(gè)新藥，美國FDA和研發(fā)企業(yè)的很多努力可圈可點(diǎn)。

美國FDA僅在12月份就批準(zhǔn)了8種新藥，其中最后一周批準(zhǔn)6個(gè)新分子實(shí)體（NME），包括40年來首支肺結(jié)核藥物Bedaquiline（商品名：Sirturo）、本年度批準(zhǔn)藥物中商業(yè)潛力最大的Apixaban（商品名：Eliquis）以及第二個(gè)在美國上市的植物藥Crofelemer（Fulyzaq）。

抗癌藥是2012年FDA批準(zhǔn)新藥中的重頭戲，共11種，占所有NME的近百分之三十，其中包括Ariad制藥公司的Iclusig和輝瑞的Bosulif。顯然，美國監(jiān)管部門更愿意給挽救患者生命的新型抗癌藥亮綠燈，比如治療慢性髓細(xì)胞樣白血病新藥Iclusig的審批比預(yù)計(jì)時(shí)間提前了三個(gè)月。華盛頓咨詢公司（Washington Analysis LLC）的Ira Loss預(yù)計(jì)抗腫瘤市場(chǎng)可能是投資者回報(bào)最高的新藥研發(fā)領(lǐng)域。但是2012年批準(zhǔn)抗癌藥的普遍特點(diǎn)是針對(duì)的患者人群都相對(duì)較小，擴(kuò)大適應(yīng)癥顯然是這些公司的下一步目標(biāo)。

美國FDA對(duì)治療糖尿病、心血管等疾病藥物的監(jiān)管依然從嚴(yán)。盡管阿斯利康和施貴寶為dapagliflozin的新藥申報(bào)和FDA協(xié)商了一年，回答了許多專家的疑問，距上市還是遙遙無期。美國FDA要到明年三月才有可能給強(qiáng)生的canagliflozin做最后答復(fù)。FDA對(duì)Novo Nordisk的Insulin Degludec（商品名：Tresiba）的審批也極為慎重，在充分驗(yàn)證了藥效和安全性數(shù)據(jù)以后還要求Nordisk提供進(jìn)一步臨床數(shù)據(jù)，評(píng)價(jià)增加心血管風(fēng)險(xiǎn)的幾率。FDA對(duì)輝瑞和百時(shí)美施貴寶的Ⅹ因子抑制劑Apixaban（阿哌沙班，商品名：Eliquis）的申報(bào)也一拖再拖，兩次推遲該藥的NDA審批，要求兩個(gè)公司提供更多的三期臨床數(shù)據(jù)證明其有效性和安全性。終于在2012年的最后幾天為Apixaban放行，用于預(yù)防非瓣膜性房顫患者的卒中和血栓。從龍血巴豆（Croton lechleri）紅色汁液中分離的Fulyzaq是到目前為止美國FDA批準(zhǔn)的第二個(gè)植物處方藥。美國FDA在2006年曾批準(zhǔn)第一個(gè)植物處方藥sinecatechins（商品名：Veregen）用于治療外生殖器和肛周疣。

Bedaquiline是40年來美國FDA批準(zhǔn)的首個(gè)治療肺結(jié)核的新機(jī)理藥物。藥源路人丙對(duì)這個(gè)藥的審批做過詳細(xì)評(píng)述：盡管Bedaquiline給藥組在二期臨床中的死亡患者數(shù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于對(duì)照組，但由于耐藥肺結(jié)核的致命性和缺少有效藥物，F(xiàn)DA專家組還是以18-0支持其療效，11-7支持其安全性，批準(zhǔn)了Bedaquiline的上市申報(bào)。鑒于其飆升的死亡率，路人丙認(rèn)為Bedaquiline有被撤市的風(fēng)險(xiǎn)。

福布斯分析家Matt Herper從三個(gè)方面原因把Kalydeco列為2012年最重要新藥。一是這個(gè)藥物代表基因?qū)W的勝利；二是最早組織這個(gè)藥研發(fā)的是一個(gè)兒童患者的商人父親，而非藥廠；三是其高昂的價(jià)格。藥源路人丙認(rèn)為Kalydeco在多方面代表未來新藥的方向。首先，Kalydeco并非只改善癥狀，而是調(diào)控直接導(dǎo)致疾病的基因產(chǎn)品，可以說是治本。第二，幾乎所有的大病，常見病都是多種疾病。Kalydeco的高療效在于找到囊腫型肺纖維化這個(gè)根據(jù)臨床癥狀定義疾病中的真正單一疾病。雖然這個(gè)病只占有肺纖維化癥狀的4%，但這是一個(gè)均勻的患者人群，所以對(duì)針對(duì)病因的藥物反應(yīng)非常好。這會(huì)是未來新藥的重要方向。將來的疾病診斷不會(huì)僅以癥狀為標(biāo)準(zhǔn)，而是會(huì)從分子和生物路徑水平細(xì)分疾病。第三，這種新藥的發(fā)現(xiàn)模式?jīng)Q定適用病人人群很小，所以藥價(jià)會(huì)很高。最后，一些社會(huì)團(tuán)體會(huì)發(fā)起一些藥廠認(rèn)為不重要疾病的研發(fā)活動(dòng)，或用一些和藥廠主流研發(fā)模式不同的尋找新藥方法。這幾個(gè)因素代表未來新藥的重要特征，這樣的新藥會(huì)越來越成為新藥的主流。

2012年至少有10種藥物通過快速通道，更快地接受審查。FDA發(fā)言人Sandy Walsh在一封郵件聲明中稱，F(xiàn)DA在“處方藥使用者收費(fèi)法案”的指導(dǎo)下，已經(jīng)達(dá)到并超過了它的審查目標(biāo)。該法案要求醫(yī)藥公司為審批過程提供資金的幫助，作為回報(bào)，F(xiàn)DA答應(yīng)在期限前給出審批意見。去年7月6日，美國總統(tǒng)奧巴馬簽署“FDA安全和創(chuàng)新法案”（FDA Safety and Innovation Act），再一次加速對(duì)突破型創(chuàng)新藥的審批。2012年美國FDA收到7個(gè)突破性候選藥申報(bào)，接受了2個(gè)，拒絕了1個(gè)，還有4個(gè)有待答復(fù)。

然而，獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)也只是制藥業(yè)商業(yè)活動(dòng)的一部分。一旦藥物進(jìn)入市場(chǎng)，投資者還將密切關(guān)注藥物銷售情況。分析師預(yù)計(jì)2012年批準(zhǔn)的藥物中有一些將獲得數(shù)十億美元銷售額，其中包括輝瑞制藥和百時(shí)美施貴寶公司的Eliquis，用于降低心臟節(jié)律不齊患者的中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)。Eliquis是一個(gè)潛在的重磅炸彈級(jí)產(chǎn)品，估計(jì)其銷售峰值超過50億美元。該產(chǎn)品也面臨類似產(chǎn)品的競(jìng)爭(zhēng)，如強(qiáng)生和拜耳的Xa因子抑制劑 rivaroxaban（利伐沙班，商品名：Xarelto)以及勃林格殷格翰的直接凝血酶抑制劑dabigatran （達(dá)比加群酯，商品名：Pradaxa）。部分專家認(rèn)為阿哌沙班是最好的華法林替代產(chǎn)品，但是Pradaxa今年銷售額已經(jīng)突破10億美元。

無論如何，2012年是令人鼓舞的一年，39個(gè)新藥的上市說明制藥公司的很多努力已經(jīng)開始見效，而且很多跡象顯示新藥批準(zhǔn)的回暖可能繼續(xù)到2015年。歐洲藥品局于去年12月18日稱，它預(yù)計(jì)2013年將有54種新藥申請(qǐng)，而2012、2011和2010年分別為52、48和34種。

【藥源解析】：維生素在西方是生活的一部分，如上所述1/3的美國成人使用維生素。準(zhǔn)確定義維生素對(duì)健康的影響十分重要，所以大型維生素的臨床實(shí)驗(yàn)已經(jīng)做了很多個(gè)。這些臨床實(shí)驗(yàn)無論結(jié)果正負(fù)，效果都很輕微。比如今天這個(gè)研究，平均83個(gè)人須每日服用多種維生素10年，才能減少一例癌癥，實(shí)際真實(shí)療效在0.002%至14%之間的某處，即可能非常小（當(dāng)然也可能很大）。當(dāng)然平均減少8%轉(zhuǎn)化成絕對(duì)數(shù)目也不小，根據(jù)美國每年新增160萬癌癥病人計(jì)算，8%是13萬人。但是任何臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果必須放在更大的背景中去衡量其準(zhǔn)確程度。由于以前多個(gè)大型臨床實(shí)驗(yàn)并沒有一致證明維生素的有效性，這個(gè)實(shí)驗(yàn)是否能重復(fù)，或推廣到所有人還是個(gè)疑問。連作者之一Jaakko Mursu也說“我們的結(jié)果以及其它類似實(shí)驗(yàn)結(jié)果幾乎沒有提供證據(jù)使用維生素`可以預(yù)防慢性疾病”。美國疾病預(yù)防機(jī)構(gòu)既不支持也不反對(duì)使用多種維生素。健康的生活方式如多運(yùn)動(dòng)，少吸煙，健康飲食（和多看美中藥源）是更好的選擇。

【未來影響】：維生素對(duì)大眾最大的吸引力是它的相對(duì)安全性，但人們忘記了代價(jià)是它的微小療效。另外有多個(gè)實(shí)驗(yàn)表明維生素也可能造成危害。但是“維生素”這個(gè)詞本身就給老百姓以養(yǎng)生的錯(cuò)覺，而多數(shù)消費(fèi)者根本沒有仔細(xì)研究這個(gè)維生的東西是否真的能維生。鑒于已有多個(gè)大型維生素臨床實(shí)驗(yàn)并顯示維生素?zé)o顯著健康效果，藥源估計(jì)以后這樣的實(shí)驗(yàn)會(huì)減少，這為偽科學(xué)提供更大空間。隨著中國人口老齡化和富裕程度的增加，加上維生素產(chǎn)品的監(jiān)管（包括宣傳）不如藥品嚴(yán)厲，維生素市場(chǎng)可能會(huì)持續(xù)增長。但是藥源相信真正能為老百姓治病的是真正嚴(yán)格確證的藥物。