1. 為什么會想起多肽？

有些疾病不致命、大分子注射使用不方便成為致命缺點(diǎn)；而有些靶點(diǎn)小分子又沒有足夠結(jié)合位點(diǎn)、不能提供足夠結(jié)合自由能，這個(gè)時(shí)候介于生物大分子和化學(xué)小分子之間的多肽就有可能排上用場。多肽沒有抗體那么笨拙，因此有時(shí)候致命疾病如晚期腫瘤有時(shí)也會用到多肽、尤其是作為偶聯(lián)藥物，就是利用多肽比抗體更容易進(jìn)入腫瘤組織、脫靶毒素釋放機(jī)制不同等性質(zhì)。與小分子比，多肽特異性更高、也沒有小分子的藥物相互作用。當(dāng)然這些都是錦上添花的性質(zhì)、并不是主要驅(qū)動因素。

2. 多肽與生物過程

生物過程依賴分子之間的結(jié)合與分離，如同人類社會活動依賴不同人在不同時(shí)間、空間的分分合合。分子之間結(jié)合類似蓋房子，如果需要牢固程度高那你可以用釘子固定、就是共價(jià)結(jié)合。如果以拆裝靈活為目標(biāo)，那就可以用凹凸互補(bǔ)的榫卯（Sashimono）、就是分子間非共價(jià)作用。

酰胺鍵是構(gòu)建分子的一個(gè)高效共價(jià)鍵、形成后對于分子間作用又是一個(gè)非常高效的榫卯，一個(gè)不大的酰胺鍵同時(shí)有一個(gè)氫鍵供體和配體、二者空間關(guān)系恰到好處，生物體利用20個(gè)天然氨基酸通過酰胺鍵構(gòu)建了支撐所有生命過程的蛋白世界。那為什么自然界沒有用脲、磺酰胺構(gòu)建蛋白呢？這是個(gè)好問題，或許在某個(gè)遙遠(yuǎn)星球蛋白是用磺酰胺構(gòu)建的、生物反應(yīng)在液氨中進(jìn)行。地球生命模式只是多種選擇中的一個(gè)，并不是宇宙各處都適合37攝氏度、一個(gè)大氣壓下的化學(xué)反應(yīng)。

蛋白通過折疊可以形成與小分子高強(qiáng)度結(jié)合的口袋，這類蛋白可以通過小分子藥物調(diào)控。但也有很多蛋白通過表面的酰胺鍵和殘基形成的坑坑洼洼與其它蛋白溝通，這種所謂的蛋白蛋白相互作用（PPI）用傳統(tǒng)可口服、可過膜的小分子就很難阻斷。如果PPI發(fā)生在胞外或膜上還好、可以用抗體調(diào)控，但如果在胞內(nèi)就只能靠多肽藥物了。有趣的是雖然PPI很難用小分子分開，但有時(shí)候卻很容易用很小分子粘起來、這就是現(xiàn)在另一個(gè)火熱領(lǐng)域分子膠的故事。

3.多肽藥物

多肽能做抗體和小分子都干不了的活，那為啥不重點(diǎn)開發(fā)多肽藥物呢？這主要是因?yàn)樗幋再|(zhì)的限制。首先酰胺鍵本來就是權(quán)宜之計(jì)、體內(nèi)有大量蛋白酶隨時(shí)可以水解折疊錯(cuò)誤或損傷蛋白，多肽藥物很容易被誤傷、穩(wěn)定性是個(gè)大問題。二是多肽藥物因?yàn)榉肿恿勘容^大所以過膜性比較差，口服和調(diào)控胞內(nèi)靶點(diǎn)都需要大量的優(yōu)化工作。

因此多肽藥物以調(diào)控膜蛋白的注射劑為主，從20年代最有效藥物之一的胰島素到現(xiàn)在的GLP1激動劑。這些藥物雖然很多可以優(yōu)化性質(zhì)，如胰島素有長效、速效、基礎(chǔ)、飯后，但口服仍是很大障礙。胰島素這么重要的藥物到現(xiàn)在還沒有口服制劑，雖然兩個(gè)吸入制劑上市。

4. 口服多肽

藥物化學(xué)改善口服生物利用度的經(jīng)驗(yàn)主要來自小分子藥物的精雕細(xì)琢，有methyl、ethyl、propyl、futile之說，意思是增加兩個(gè)碳原子性質(zhì)還沒變化就不用折騰了。多肽這么大分子一個(gè)氨基酸側(cè)鏈甲基變丙基幾乎不會有什么影響，優(yōu)化尺度和策略都要探索。

理論上多肽可以優(yōu)化成可口服藥物，因?yàn)樽匀唤缫呀?jīng)提供了標(biāo)桿。比如環(huán)孢素的所有酰胺在溶液中都形成分子內(nèi)氫鍵，根本不像一個(gè)武功超人的多肽、而是一個(gè)碌碌無為的混子。但與受體結(jié)合時(shí)分子內(nèi)氫鍵全部打開、圖窮匕首現(xiàn)，參與和受體的高強(qiáng)度結(jié)合。這種所謂變色龍（chameleonic）設(shè)計(jì)在自然界中并不罕見，喜樹堿只有在酸性環(huán)境形成有殺傷力的內(nèi)酯而在血液偏堿性環(huán)境則主要以酸形式存在。天然他汀（當(dāng)然也包括借鑒這個(gè)設(shè)計(jì)元素的合成他汀）也是在行動更迅速的內(nèi)酯與活性酸之間存在一個(gè)平衡。這樣巧奪天工的開關(guān)機(jī)制我們目前在口服多肽的設(shè)計(jì)中還很難做到、只能欣賞一下而已，連Lipinski都只能給天然產(chǎn)物一塊免死金牌、可不受五規(guī)則限制。

有一些多肽藥物如GLP1受體激動劑優(yōu)化起點(diǎn)是天然荷爾蒙，這些化合物已經(jīng)經(jīng)過千年修煉、高度優(yōu)化過了。這相當(dāng)于買房首付有人代繳了，我們只需要支付一點(diǎn)按揭、進(jìn)一步優(yōu)化穩(wěn)定性和半衰期即可。司美格魯肽只做了三處主要改造，當(dāng)然改造位置和基團(tuán)也需要很多艱苦的探索工作。

更困難的是阻斷兩個(gè)蛋白之間的相互作用，而沒有天然配體可以借鑒，這個(gè)領(lǐng)域最近有幾個(gè)成功的例子如默沙東的PCSK9口服多肽藥物MK0616、強(qiáng)生的IL23受體激動劑JNJ-77242113、和日健中外制藥的Kras抑制劑LUNA18等，其中MK0616的發(fā)現(xiàn)可以算藥物化學(xué)的一個(gè)巔峰之作。MK0616的優(yōu)化起點(diǎn)來沒有經(jīng)歷任何演化篩選過的環(huán)肽化合物庫，盡管經(jīng)過非常復(fù)雜而繁瑣的優(yōu)化、MK0616作為一個(gè)口服藥物分子量依然鶴立雞群。

雖然PPI靶點(diǎn)的結(jié)合位點(diǎn)被稱作featureless（沒有特征），但那說跟小分子的蛋白結(jié)合腔比。實(shí)際上阻斷PPI依靠藥物分子中每個(gè)原子精誠合作、省吃儉用省下的結(jié)合自由能，這些原子的隊(duì)形（構(gòu)象）非常重要、因?yàn)槎嚯倪@種分子量較大化合物的穩(wěn)定構(gòu)象很多、不一定停留在最適合于靶點(diǎn)結(jié)合的構(gòu)象。所以默沙東科學(xué)家在MK0616分子內(nèi)引入兩個(gè)大環(huán)加固活性構(gòu)象，這不僅增加合成難度、也需要篩選不同的成環(huán)模式。雖然MK0616骨架酰胺提供了很多結(jié)合自由能，但其中一個(gè)非天然氨基酸的氟原子起到定海神針的作用、在甜甜圈的中心與Gly370的NH形成一個(gè)錨定氫鍵。這不禁令人想起另一類主要降脂藥合成他汀也有一個(gè)氟原子與HMG-CoA還原酶Arg590的關(guān)鍵氫鍵作用。 冥冥之中兩類最重要降脂藥都靠一個(gè)關(guān)鍵氟原子與靶點(diǎn)結(jié)合，頗為玄幻。

盡管MK0616分子優(yōu)化已經(jīng)令人嘆為觀止，但單獨(dú)使用還是口服生物利用度很低。最后是在吸收增強(qiáng)劑癸酸鈉幫助下才把生物利用度提高到實(shí)用的水平，口服司美格魯肽也用了一個(gè)類似的吸收增強(qiáng)劑SNAP。這類增強(qiáng)劑的工作機(jī)制并不明確，可能是暫時(shí)增加了胃腸細(xì)胞的通透性。胃腸屏障不能輕易對外開放，但特殊物質(zhì)還是可能通過非擴(kuò)散機(jī)制進(jìn)入，比如嬰兒可以從母乳中吸收很多生物大分子以獲得免疫力。

MK0616不僅化合物優(yōu)化、劑型開發(fā)都達(dá)到頂級水平，因?yàn)闈撛谟昧亢艽笃渖a(chǎn)工藝開發(fā)也是合成史上的一個(gè)經(jīng)典案例、做合成的讀者可以學(xué)習(xí)一下。這是一個(gè)鐵人三項(xiàng)創(chuàng)紀(jì)錄的成就，可算藥物化學(xué)的皇冠。

搖搖晃晃的2022終于成為歷史，在新冠肆虐、生物制藥下行周期的雙重壓力下制藥工業(yè)經(jīng)歷了不平凡的一年。2022年FDA共批準(zhǔn)36款新藥和1款診斷試劑，新藥包括17款小分子和19款生物大分子藥物、其中21款為首創(chuàng)藥物。多個(gè)領(lǐng)域出現(xiàn)重要突破，有些新技術(shù)得到概念驗(yàn)證。藥物研發(fā)工具箱日益豐富，不僅橫向覆蓋從小分子、抗體、ADC、雙抗、基因療法、細(xì)胞療法的多種治療板塊，而且藥物作用機(jī)制也向縱深發(fā)展。比如今年先后上市了首款小分子核藥偶聯(lián)藥物Pluvicto、首款偽激酶抑制劑Sotyktu、首款激酶激活劑Mitapivat、首款TCR雙抗Kimmtrak等。

小分子：

Sotyktu成為第一個(gè)上市偽激酶抑制劑、也是第一個(gè)氘代首創(chuàng)藥物。作為別構(gòu)抑制的一個(gè)特殊情況，偽激酶抑制劑突破了選擇性限制、為激酶抑制劑在腫瘤以外大眾常見疾病治療中爭得一席之地。曾幾何時(shí)，激酶抑制劑因?yàn)檫x擇性問題只能用在腫瘤這樣致命疾病治療。Tyk2抑制劑憑借口服優(yōu)勢大舉入侵競爭高度激烈銀屑病治療，除了Sotyktu、武田以40億美元首付加20億美元里程金收購Nimbus子公司Nimbus Lakshmi，獲得其Tyk2抑制劑NDI-034858。

組合療法今年收成不錯(cuò)。老藥組合Relyvrio在兩個(gè)少年獵藥人組合領(lǐng)導(dǎo)下通過AA通道上市成為少數(shù)漸凍癥（ALS）新藥， NMDA受體拮抗劑右美沙芬與安非他酮的緩釋復(fù)方組合Auvelity則上市用于治療成人重癥抑郁，成為首款口服治療抑郁的NMDA受體拮抗劑。另有一款外周膽堿受體拮抗劑曲司氯銨消除蕈毒膽堿受體M1/M4雙激動劑xanomeline組合KarXT在精分三期臨床意外成功。今年開放后民眾瘋搶的Paxlovid也是一個(gè)組合療法。一個(gè)好漢三個(gè)幫，無論療效不足還是副作用有余都可以通過好的合作伙伴彌補(bǔ)。

NASH是少數(shù)沒有任何標(biāo)準(zhǔn)療法的常見大眾病，今年甲狀腺beta受體激動劑Resmetirom在晚期臨床試驗(yàn)中同時(shí)改善脂肪肝和纖維化，有望稱為NASH這個(gè)沉默殺手的首款藥物。另一個(gè)類似藥物VK2809也在二期臨床顯示一定前景。肌凝蛋白抑制劑Camzyos成為首款治療HCM的小分子藥物，由我國科學(xué)家驅(qū)動的本維莫德乳膏VTAMA批準(zhǔn)用于局部成人斑塊狀銀屑病的治療、這是一個(gè)里程碑。

小分子一個(gè)比較重要的挫敗是Kras抑制劑。Lumakras在三期臨床錯(cuò)過關(guān)鍵的二級終點(diǎn)OS，令這個(gè)優(yōu)質(zhì)靶點(diǎn)的治療價(jià)值打了一定折扣。這也間接影響了同類藥物Krazati，與化療比較的二線肺癌三期臨床改為PFS、OS雙終點(diǎn)、一線與K藥的對決也令投資人擔(dān)憂。

生物大分子：

今年最重要的進(jìn)展應(yīng)該算是HER2 ADC藥物Enhertu在HER2低表達(dá)乳腺癌患者的驚人療效。雖然這表明ADC的設(shè)計(jì)可能比大家經(jīng)常見到的簡單卡通復(fù)雜很多，但機(jī)制只是降低風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)策略、療效是最終的價(jià)值所在。Enhertu在HER2無表達(dá)腫瘤也有相當(dāng)不錯(cuò)應(yīng)答，另一個(gè)Trop2 ADC藥物Trodelvy應(yīng)答率也與Trop2表達(dá)水平無關(guān)。據(jù)統(tǒng)計(jì)現(xiàn)在進(jìn)入臨床的40幾個(gè)ADC藥物并沒有降低化療彈頭的最高耐受劑量，ADC的整個(gè)設(shè)計(jì)理念可能需要更新。

禮來的GLP/GIP受體雙激動劑Mounjaro (tirzepatide)在一個(gè)減肥三期臨床比安慰劑平均多降低20%體重，這個(gè)記錄類似博爾特9.58秒的百米記錄。因?yàn)槟芰績Υ鎸τ谏锷娴闹匾饔茫踩珳p低10%體重都很困難、15%被認(rèn)為是天花板，所以tirzepatide是個(gè)重要突破。TCR雙抗療法Kimmtrak上市用于治療HLA-A*02:01陽性晚期葡萄膜黑色素瘤治療，成為首款基于TCR的藥物。

在多個(gè)粉狀蛋白抗體和小分子藥物失敗多個(gè)三期臨床后，一個(gè)作用機(jī)制獨(dú)特的粉狀蛋白抗體Lecanemab終于在一個(gè)叫做CLARITY AD的三期臨床達(dá)到一級終點(diǎn)和主要二級終點(diǎn)。盡管療效不是很突出、但療效信號明確；盡管時(shí)有患者死亡報(bào)道，但臨床試驗(yàn)中用藥組與對照組死亡人數(shù)均衡。與精準(zhǔn)療法如NTRK抑制劑根據(jù)生物標(biāo)記尋找少數(shù)含有變異基因人群不同，靶向粉狀蛋白這種野生蛋白的藥物依靠多次臨床試驗(yàn)試錯(cuò)尋找合適的抗體和應(yīng)答人群。只有對高度創(chuàng)新有強(qiáng)烈支付意愿的市場才能支撐這樣昂貴的創(chuàng)新。

抗體領(lǐng)域的最大挫敗當(dāng)屬百健的另一個(gè)粉狀蛋白抗體Aduhelm。因?yàn)榀熜Т嬉伞⒍▋r(jià)激進(jìn)，Adu受到醫(yī)生和支付部門圍攻、第一季度銷售僅為280萬美元。在老年醫(yī)保的KO重?fù)艉筮@個(gè)藥物停止了美國市場推廣、撤回其它主要市場的上市申請。最近國會調(diào)查揭露Adu上市申請與FDA的溝通存在大量違規(guī)行為，最后有什么處罰還不清楚。

另一個(gè)備受關(guān)注但沒有什么利好消息的靶點(diǎn)是TIGIT。羅氏的tiragolumab 與PD-L1抗體Tecentriq在至關(guān)重要的NSCLC三期臨床中未能比單獨(dú)使用T藥延長PFS、錯(cuò)過試驗(yàn)的一個(gè)主要終點(diǎn)，這個(gè)組合在SCLC的SKYSCRAPER-02試驗(yàn)也被對照組逼平。吉利德的Domvanalimab與PD-L1抗體組合也比PD-L1抗體改進(jìn)有限、遠(yuǎn)低于市場預(yù)期。

新治療板塊:

mRNA: 默沙東宣布以2.5億美元獲得莫德納（MRNA）惡黑腫瘤疫苗mRNA-4157的合作開發(fā)權(quán)，這個(gè)產(chǎn)品與K藥組合在一個(gè)三四期惡黑二期臨床中比K藥自己顯著延長OS、但因?yàn)榻y(tǒng)計(jì)分析細(xì)節(jié)引起一些爭議。

基因療法：FDA批準(zhǔn)了血友病基因療法Hemgenix ，用于B型血友病治療。基因改造細(xì)胞療法Zynteglo 上市用于需要輸血的成人和兒童地中海貧血癥患者的治療，改療法定價(jià)280萬美元、成為當(dāng)今最貴藥物之一。

藥監(jiān)、支付：

FDA準(zhǔn)備年底推出一個(gè)鼓勵腫瘤早期治療藥物加速審批的新計(jì)劃、叫做Project FrontRunner，鼓勵用隨機(jī)對照試驗(yàn)的非生存數(shù)據(jù)（即所謂的代替終點(diǎn)、surrogate endpoints）上市申請，這對早期腫瘤藥物開發(fā)是個(gè)利好消息。但FDA對于依靠應(yīng)答率上市的晚期腫瘤藥物卻變得更加嚴(yán)厲，多個(gè)AA晚期腫瘤藥物撤市。中國產(chǎn)品進(jìn)入美國也受到嚴(yán)格審查，不僅多個(gè)產(chǎn)品出海受阻、準(zhǔn)備開辟廉價(jià)me-too藥物研發(fā)模式的EQRx也市值跌至現(xiàn)金以下。

美國通過通脹縮減法案（IRA），首次允許美國老年醫(yī)保自2026年起限制10款價(jià)格最高處方藥的價(jià)格，小分子藥物上市9年、生物藥上市13年以后將面臨限價(jià)壓力。支付是創(chuàng)新的根本動力，如果這個(gè)法案以后繼續(xù)擴(kuò)大化會嚴(yán)重影響醫(yī)藥創(chuàng)新。

2022年新冠仍然是制藥工業(yè)的工作重點(diǎn)。因?yàn)镃oV2變異速度較快，針對新型變異的二價(jià)疫苗已經(jīng)開始臨床。因?yàn)樽儺惗鄶?shù)抗體藥物已經(jīng)失效，廠家的大量投入也因此隨風(fēng)而去。小分子藥物成為新冠抗病毒主力軍，尤其是中國開放后Paxlovid和Molnupiravir都是一藥難求、草野望之如時(shí)雨。新冠藥物疫苗和藥物創(chuàng)紀(jì)錄開發(fā)速度是現(xiàn)代制藥工業(yè)裝備日益精良的結(jié)果，正是我們現(xiàn)在的多種技術(shù)（小分子、抗體、mRNA、各種疫苗技術(shù)）選擇和深厚知識積累保證了人類對健康危機(jī)的快速有力應(yīng)對、也集中展示了生物技術(shù)領(lǐng)域投入的巨大社會價(jià)值。

【新聞事件】：今天阿斯列康公布了其SGLT2抑制劑Farxiga在一個(gè)叫做DELIVER的心衰三期臨床的頂層數(shù)據(jù)。這個(gè)試驗(yàn)招募6263位左心室射血分值高于40%的HFpEF患者、包括糖尿病和非糖尿病患者，在標(biāo)準(zhǔn)療法背景上加入Farxiga，一級終點(diǎn)是死亡、心衰住院、心衰急診組成的復(fù)合終點(diǎn)。今天沒有公布具體數(shù)據(jù)，但說區(qū)分達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著并臨床上有意義。這是少數(shù)成功的HFpEF三期臨床試驗(yàn)，此前Farxiga已經(jīng)顯示HFrEF患者收益。

【藥源解析】：心衰是一個(gè)機(jī)理復(fù)雜的常見大眾病，全球約有患者6400萬、其中輕微射血不足和射血正常（>40%）患者占約一半。雖然HFrEF亞型最近幾年有幾個(gè)藥物上市，但HFpEF亞型因?yàn)闄C(jī)理復(fù)雜繁多令無數(shù)神藥無功而返、包括Entresto，但后來FDA還是批準(zhǔn)了Entresto用于HFpEF。禮來和BI同類藥物恩格列凈去年在一個(gè)叫做EMPEROR-Preserved的HFpEF三期臨床試驗(yàn)中達(dá)到主要終點(diǎn)，有望捷足先登。去年羅氏的原發(fā)性肺纖維化（IPF）藥物Esbriet在一個(gè)叫做Pirouette的二期臨床也顯示一定療效，但并沒有進(jìn)入三期開發(fā)的計(jì)劃。

SGLT-2抑制劑通過抑制葡萄糖在腎小管重吸收而降低血糖，最早作為糖尿病藥物開發(fā)。今天這個(gè)試驗(yàn)糖尿病和非糖尿病患者都受益說明降糖并非改善心衰機(jī)制，心衰收益的速度也與降糖機(jī)制不符。事實(shí)上SGLT2抑制劑作為降糖方法都顯得簡單粗暴、說白了就是把葡萄糖都尿出去，早期并不被業(yè)界看好。Farxiga本來是AZN與施貴寶合作開發(fā)、后來施貴寶把糖尿病業(yè)務(wù)賣給AZN退出。雖然Farxiga是繼強(qiáng)生首創(chuàng)藥物坎格列凈的第二個(gè)同類藥物，但上市并不順利。FDA曾因?yàn)檫@個(gè)藥物在三期臨床試驗(yàn)中顯示有可能增加膀胱癌、乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)并引起尿路感染拒絕過其上市申請。

SGLT2抑制劑上市時(shí)正是DPP4抑制劑最風(fēng)光的時(shí)候，這類血糖依賴性降糖藥使用方便、安全性非常好，幾個(gè)產(chǎn)品都在上市后超大型CV安全性試驗(yàn)中顯示非常好的安全性。SGLT2抑制劑卻在臨床試驗(yàn)中小毛病不斷，所以整個(gè)家族與DPP4抗?fàn)幹刑幱谙嘛L(fēng)。禮來與BI在DPP4也有合作，但開發(fā)進(jìn)度不如默沙東、linagliptin是第四個(gè)上市的同類藥物。雖然沒有腎排泄問題所以腎功能障礙患者也適用，但憑這點(diǎn)靈活性未能撼動Januvia的先發(fā)優(yōu)勢。禮來和BI因此深刻感受到落后就要挨打的困境，做出一個(gè)改變SGLT2整個(gè)家族命運(yùn)、當(dāng)然也改變二者開發(fā)的第三個(gè)同類藥物恩格列凈命運(yùn)的決定。當(dāng)時(shí)FDA因?yàn)锳vandia事件要求新機(jī)理糖尿病藥物必須做心血管安全性試驗(yàn)，禮來一不做二不休，把CV安全性試驗(yàn)改成CV收益試驗(yàn)。

2015年這個(gè)叫做EMPA-REG的四期臨床試驗(yàn)顯示使用3年恩格列凈可以降低38%的心臟病死亡率，32%全因死亡率，令恩格列凈成為第一個(gè)顯示心血管收益的降糖藥物、也彎道超車成為SGLT2家族老大。這個(gè)重要發(fā)現(xiàn)為其它同類藥物指明了前進(jìn)方向，多個(gè)SGLT2抑制劑都顯示心衰活性、包括HFpEF這種長期無法解決的醫(yī)學(xué)難題。后來SGLT2抑制劑的應(yīng)用還擴(kuò)展到另一個(gè)超大慢性病CKD，和GLP1激動劑類似成為過去20年慢性大眾病治療最重要的一類藥物。今天這個(gè)結(jié)果進(jìn)一步鞏固了這類多才多藝藥物的地位，也說明天下無馬可能主要是因?yàn)槲覀兡坎蛔R丁。

【藥源解析】：今天禮來公布了其GLP/GIP受體雙激動劑tirzepatide的一個(gè)減肥三期臨床結(jié)果。這個(gè)試驗(yàn)招募2539位肥胖并有一種伴隨疾病但不是糖尿病的患者，比較三個(gè)劑量（5、10、15毫克）tirzepatide與安慰劑對體重影響，用藥72周三個(gè)劑量分別降低體重16%、21.4%、22.5%，安慰劑降低2.4%。這令tirzepatide成為第一個(gè)比安慰劑平均多降低20%體重的減肥藥，15毫克組有63%患者減肥超過20%。中高劑量組至少降低5%體重患者比例分別為89%和96%，而安慰劑組為28%。當(dāng)然這個(gè)藥物也有比例較高GI副作用，高劑量組惡心、腹瀉、嘔吐便秘患者比例分別為31%、23%、12.2、和11.7%，安慰劑組分別為9.5%、7.3%、1.7%、和5.8%。退組率三個(gè)劑量組分別為14.3%、16.4%、和15.1%，安慰劑組退組率為26.4%。

【新聞事件】：肥胖雖然被很多人認(rèn)為只是一個(gè)形象問題，但肥胖更是一個(gè)多種慢性病的風(fēng)險(xiǎn)因素。就連新冠死亡風(fēng)險(xiǎn)也直接與肥胖有關(guān)，當(dāng)然這不能成為封城時(shí)居民供應(yīng)不足的借口。在人類漫長的生存史上，饑餓是比肥胖嚴(yán)重得多的問題。只是在過去50年因?yàn)榧夹g(shù)的進(jìn)步人類吃飯問題從不夠吃變成了吃不夠，加上體力勞動從社會生活中逐漸讓位給腦力勞動，還有人發(fā)明了手機(jī)、電子游戲等讓人長時(shí)間不活動的娛樂工具，令肥胖成為現(xiàn)在社會一個(gè)非常嚴(yán)重的健康問題。美國最嚴(yán)重的州肥胖率達(dá)到40%，以至于肥胖可能第一次逆轉(zhuǎn)人類過去幾千年壽命持續(xù)延長的大趨勢、出現(xiàn)壽命增長拐點(diǎn)。

所以減肥無論從社會價(jià)值還是健康收益看都是一個(gè)巨大的機(jī)會，事實(shí)上制藥業(yè)也確實(shí)曾經(jīng)投入巨資試圖攻克這個(gè)難題。但是減肥有幾個(gè)天然障礙，一是在食物高度缺乏篩選壓力下人類演化出一套十分有效的能量儲存系統(tǒng)、很難通過單個(gè)藥物重新設(shè)置平衡點(diǎn)。二是社會通常把肥胖誤解成一個(gè)輕微疾病，所以對減肥藥的安全性要求極高。三是傳統(tǒng)上認(rèn)為減肥這種超常見疾病只有口服才能被接受，這把生物大分子在外。口服藥物通常是作用于中樞的小分子，不可避免地有一定中樞副作用。這一是影響依從性，二是限制耐受劑量、間接降低療效。過去20年上市過幾個(gè)口服減肥藥，不僅療效一般、沒有超過降低10%體重這個(gè)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的，而且都有不同程度副作用，導(dǎo)致這幾個(gè)產(chǎn)品商業(yè)上都比較失敗。

GLP激動劑是一類傳奇藥物。首創(chuàng)藥物Byetta在2005年就已經(jīng)上市，但過去近20年圍繞優(yōu)化降糖、減肥兩個(gè)主要療效和使用方便性這個(gè)領(lǐng)域出現(xiàn)了多個(gè)所謂的me-better藥物。Byetta要一天注射兩次，后來諾和諾德開發(fā)了一天注射一次的利拉魯肽，并成為歷史上第一個(gè)針劑減肥藥物。后來AZN、禮來、葛蘭素先后開發(fā)了一周一次的Bydureon、Trulicity、和Tanzeum。而諾和諾德的索瑪魯肽則是集大成者，有口服和注射兩個(gè)版本、同時(shí)拿下降糖和減肥，并在大型試驗(yàn)中顯示降低CV風(fēng)險(xiǎn)。索瑪魯肽有望成為代謝病的超重磅藥物。

Tirzepatide是胃腸分泌促胰島素分泌激素GIP和GLP受體雙激動劑，主要是GIP的氨基酸序列，與索瑪魯肽類似都是通過脂肪酸修飾延長半衰期。這個(gè)產(chǎn)品在肥胖糖尿病患者曾在減肥指標(biāo)擊敗了索瑪魯肽的最高批準(zhǔn)劑量，今天這個(gè)數(shù)據(jù)打破減肥歷史記錄、對索瑪魯肽是個(gè)巨大威脅。Tirzepatide和所有GLP藥物一樣耐受性是個(gè)潛在問題，也有人懷疑GI副作用本來就是療效來源之一。但從安慰劑組退出率高于用藥組的事實(shí)看，藥物不良反應(yīng)比無法減肥比對患者來說還是更可以忍受。

【新聞事件】：今天Rivus宣布其二硝基苯酚（DNP）前藥HU6在一個(gè)脂肪肝二期臨床達(dá)到一級終點(diǎn)。這個(gè)試驗(yàn)招募80位脂肪肝肥胖患者，比較三個(gè)劑量的HU6和安慰劑對肝脂肪含量的影響。用藥61天，三個(gè)劑量的HU6比安慰劑都顯著降低肝脂肪（33%、43%、40%）。高劑量組比安慰劑多降低6磅體重，幾乎全是因?yàn)楦巍⒀⑵は轮窘到狻⒓∪鉀]有損失。HbA1C和hsCRP水平也顯著降低，可能是脂肪減少的次級療效。這個(gè)相對短期試驗(yàn)沒有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重副作用。

【藥源解析】： Rivus去年獲得Longitude、Medicxi 、和Rx Capital的3500萬美元A輪支持，HU6似乎是從Sanyal收購而來。Rivus的技術(shù)平臺叫做可控代謝加速（controlled metabolic accelerators， CMAs），HU6是核心資產(chǎn)、已經(jīng)進(jìn)入二型糖尿病、NASH、 嚴(yán)重高TG、和心衰（HFpEF）的早期臨床。HU6是DNP前藥，據(jù)說在肝臟選擇性激活、并有一個(gè)飽和反饋機(jī)制控制活性藥物劑量。這是一個(gè)非常重要的性質(zhì)，因?yàn)镈NP的療效早就在人體驗(yàn)證、只是因?yàn)榘踩翱谔〔艔氖袌錾铣废聛怼Ｖ粶p少脂肪也是一個(gè)重要優(yōu)勢，因?yàn)榧∪獠⒎锹圆★L(fēng)險(xiǎn)因素。只是多數(shù)人長肉長的主要是脂肪，所以才用體重/BMI下降作為一個(gè)減肥代替指標(biāo)。如果高BMI是因?yàn)榧∪庠斐刹⒉粫斫】祮栴}。

HU6化學(xué)結(jié)構(gòu)沒有公布，所以不知道是怎么通過反饋控制原藥釋放的。DNP是個(gè)線粒體去偶聯(lián)劑，能把線粒體氧化產(chǎn)生的能量變成熱能而加速能量消耗。所以用藥者體溫會隨著脂肪氧化而上升，以前這個(gè)藥物在市場上使用時(shí)據(jù)說醫(yī)生通過體溫來滴定劑量、有時(shí)需要物理降溫才能控制。DNP撤市之后黑市上還有健身者購買，但這些人用藥經(jīng)驗(yàn)和體溫控制技術(shù)肯定不如醫(yī)生、每年都有一些過量用DNP死亡的報(bào)道。設(shè)計(jì)可控釋放DNP前藥的最佳機(jī)制是溫度依賴性激活，但因?yàn)槿说捏w溫可變空間較小、在這樣小窗口內(nèi)可開關(guān)的化學(xué)反應(yīng)似乎沒有報(bào)道。多年前海正曾與Celsion合作開發(fā)一個(gè)叫做ThermoDox的納米制劑，可以在40度以上崩解、但這不是化學(xué)反應(yīng)。另一個(gè)策略可能是通過溶解度控制最高血藥濃度，這個(gè)更容易實(shí)現(xiàn)、但可能因?yàn)閭€(gè)體差異造成嚴(yán)重副反應(yīng)。當(dāng)年反應(yīng)停因?yàn)槿芙舛炔缓盟栽跇O高劑量下也看不到任何毒性所以被當(dāng)作一個(gè)安全化合物開發(fā)，現(xiàn)在溶解度差的藥物也要想盡辦法提高血藥濃度以觀察高劑量下的副作用。

DNP燃燒脂肪能力超強(qiáng)、而且已經(jīng)在人體有過大規(guī)模驗(yàn)證，只是其安全性非常差。所以DNP類似ADC設(shè)計(jì)里的高毒性彈頭，只不過是個(gè)代謝彈頭。雖然HU6的設(shè)計(jì)與ADC有所不同、目前看主要是通過對原藥釋放的控制實(shí)現(xiàn)治療窗口，但其設(shè)計(jì)核心還是通過新技術(shù)擴(kuò)大治療窗口以充分利用一個(gè)高活性化合物、這與ADC的基本理念是一致的。除了機(jī)理相關(guān)體溫升高副作用，DNP分子結(jié)構(gòu)也有一些隱患。這么一個(gè)小分子里面有兩個(gè)硝基和一個(gè)酚羥基、可謂廟小神通大。硝基在體內(nèi)可以被還原生成活性亞硝基、酚羥基非常容易發(fā)生次級代謝失活，這兩位都是藥物設(shè)計(jì)時(shí)盡量避免的基團(tuán)、尤其對于代謝病這樣長期用藥、相對慢性的疾病。HU6還有很多需要證明的東西。

【新聞事件】：今天兩家尚未被收購的最大RNAi企業(yè)分別傳出被大藥廠收購消息。先是諾和諾德宣布將以每股38.25美元總值33億美元收購Dicerana、創(chuàng)今年溢價(jià)最高收購（比昨天收盤溢價(jià)80%），當(dāng)然這與DRNA最近一年股票低迷有關(guān)。同一天彭博社報(bào)道諾華最近出售羅氏股權(quán)獲得的200億現(xiàn)金將用來收購RNAi療法的領(lǐng)頭羊Alnylam,令后者股票瞬間上揚(yáng)10%。雖然這不是官方消息但彭博社的這類報(bào)道在我記憶里從來沒有失手過，這個(gè)交易十有八九發(fā)生。

【藥源解析】：RNAi是1998年才發(fā)現(xiàn)的現(xiàn)象，但2006年就獲得諾獎、也立即引起制藥界的注意。很多大藥廠在這個(gè)時(shí)期都有RNAi的布局，但因?yàn)檫f送問題還需要幾年解決、另外從當(dāng)時(shí)的眼光看RNAi還是一個(gè)很前衛(wèi)小眾的技術(shù)所以大藥廠紛紛失去耐心。羅氏已最早退出這個(gè)領(lǐng)域，默克也在2014年以1.75億美元將其2006年以11億美元購買的Sirna Therapeutics 賤賣給ALNY。ALNY早就與諾華達(dá)成合作，但2014年諾華宣布退出、幸好當(dāng)年賽諾菲給與ALNY一定支持。后來LNP、尤其是GalNac技術(shù)發(fā)成熟令RNAi完成爬坡翻過山頭，現(xiàn)在已經(jīng)全面主流化。

RNAi技術(shù)主流化是一方面，大藥廠進(jìn)入專科病也是另一個(gè)重要因素。RNAi獲得諾貝爾獎得到學(xué)術(shù)界認(rèn)可的時(shí)候（2006年）正是所謂重磅藥物如日中天的時(shí)候，當(dāng)時(shí)的藥王立普妥和第二大產(chǎn)品波立維都是使用人群巨大的慢性病藥物。這兩個(gè)藥物的巨大成功潛移默化地影響整個(gè)制藥業(yè)的前進(jìn)方向，尋找下一個(gè)立普妥是所有大藥廠的主要目標(biāo)、如同汽車出現(xiàn)前大家全力尋找跑的更快的馬。但是隨著藥監(jiān)和支付部門對新藥價(jià)值要求的不斷提高，已經(jīng)有相對優(yōu)質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)療法而本身又不是非常致命的常見病藥物上市變得日益艱難。加上市場對高價(jià)值藥物高藥價(jià)的容忍，專科病和罕見病這些大藥廠曾經(jīng)不屑一顧的疾病成為新寵。

RNAi藥物靶向胞內(nèi)靶點(diǎn)、但和傳統(tǒng)小分子結(jié)構(gòu)上有巨大差別，主要是極性和分子量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過能自由進(jìn)出細(xì)胞的范圍。幸好RNA在正常生命過程中也需要進(jìn)出細(xì)胞，所以自然界演化出一套護(hù)送RNA在細(xì)胞內(nèi)不同區(qū)域和細(xì)胞間行走的機(jī)制。目前了解最全面的就是脂溶性物質(zhì)遞送RNA，其實(shí)細(xì)胞本身也就是一層脂肪包了一些核酸（當(dāng)然還有其它物質(zhì)）、所以想想也有道理。病毒通過千年修煉早就掌握了這個(gè)進(jìn)入細(xì)胞的技術(shù)，但人類治療疾病必須依靠更高效的理性設(shè)計(jì)。脂質(zhì)體遞送RNA早在70年代就有人研究，但直到現(xiàn)在普遍使用的四組分LNP的發(fā)明才令RNAi遞送成為可能。當(dāng)然后來發(fā)現(xiàn)的GalNac系統(tǒng)對于肝靶點(diǎn)遞送更為安全高效，令RNAi技術(shù)又提升一個(gè)高度。

諾和諾德在收購方面一直比較保守，這次是比較大手筆的一次收購。諾和諾德常年深耕代謝疾病，而肝這個(gè)目前RNAi最可及的器官也是代謝病靶點(diǎn)最富集的器官。RNAi技術(shù)已經(jīng)貢獻(xiàn)了降脂藥Inclisiran，沒有理由懷疑還會有其它慢性病RNAi藥物出現(xiàn)。諾華和ALNY本來就有一段舊情、此前已經(jīng)有了與Ionis在ASO的合作和100億收購的Inclisiran，在CAR-T等前衛(wèi)技術(shù)也是布局較深，所以剛收了一大筆現(xiàn)金買ALNY也合情合理。

插圖：The magic of insulin

【新聞事件】：今天FDA批準(zhǔn)了Mylan的Semglee (通用名胰島素glargine-yfgn)作為賽諾菲長效胰島素Lantus的可交換生物類似藥，即醫(yī)生或藥房不僅可以給新糖尿病患者使用Semglee作為Lantus的代替療法、也可以把已經(jīng)使用Lantus的患者轉(zhuǎn)移到Semglee。Semglee此前已經(jīng)上市用于沒有使用Lantus的糖尿病患者，這是FDA首次批準(zhǔn)可交換生物類似藥。

【藥源解析】：小分子藥物專利過期后通常仿制藥會立即進(jìn)入市場，令原研藥銷售斷崖式下跌。曾經(jīng)的藥王波立維專利過期第一個(gè)季度銷售即下滑90%，立即變?yōu)槠矫瘛５锎蠓肿右驗(yàn)殡s質(zhì)、蛋白表達(dá)后修飾等性質(zhì)與生產(chǎn)條件密切相關(guān)，而仿制藥廠無法100%復(fù)制原研藥的生產(chǎn)條件所以即使蛋白序列完全一致也不能保證藥物性質(zhì)完全一致。因此這些仿制產(chǎn)品只能叫生物類似藥、即性質(zhì)與原研藥足夠相似但仍有不同。目前為止雖然FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了二三十個(gè)生物類似藥，但尚無可交換生物類似藥。這大大限制了生物類似藥的市場滲透、因?yàn)橹挥行虏∪四苡眠@樣藥物。生物類似藥因?yàn)檠邪l(fā)成本也很高所以通常只比原研藥定價(jià)低20-30%，也影響了醫(yī)生和患者的興趣。

胰島素可以算是最簡單的生物藥之一，這令胰島素生物類似藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)更容易與原研藥高度相似。另外現(xiàn)在美國藥品價(jià)格是個(gè)熱手山芋，是少數(shù)兩黨意見一致的社會問題。據(jù)估計(jì)小分子仿制藥過去10年為美國患者節(jié)省了1萬億美元的支出，但生物類似藥目前為止貢獻(xiàn)有限、盡管已經(jīng)生物藥物占據(jù)了重磅藥物的大半江山。所以生物類似藥的潛力還是巨大的，據(jù)估計(jì)到2026年將為美國支付部門節(jié)省500億。胰島素因?yàn)槭褂萌巳壕薮蟆?jù)估計(jì)美國有3400萬糖尿病人，而胰島素是歷史悠久的藥品之一、但堅(jiān)持年年漲價(jià)而成為藥價(jià)控制的反面典型，F(xiàn)DA也面臨壓力批準(zhǔn)更有競爭力的低價(jià)類似產(chǎn)品。FDA肩負(fù)制定上市標(biāo)準(zhǔn)重任，標(biāo)桿每一寸移動都顯著影響上市難度。這個(gè)批準(zhǔn)為其它可交換生物類似藥上市提供了參考。

胰島素是人類歷史上屈指可數(shù)的顛覆性藥物之一，到今天還是糖尿病防守的中后衛(wèi)、無可爭議的末線首選，即使作為二線療法也不遜其它口服藥物。所以患者離不開胰島素，如果太多患者無力支付這個(gè)藥物自然會產(chǎn)生社會問題。當(dāng)年發(fā)現(xiàn)胰島素的兩個(gè)科學(xué)家（Banting和Best）為了能讓所有糖尿病患者都能用的起胰島素，他們將胰島素專利以1美元的象征性價(jià)格賣給多倫多大學(xué)。但是后面100年（今年是胰島素發(fā)現(xiàn)100周年、而今天幾乎是生日，1921年7月27日Banting首次分離胰島素）陰差陽錯(cuò)發(fā)生的事情卻事與愿違，胰島素不僅從來就沒賣過白菜價(jià)、而且價(jià)格百年來一直在增長，以至于發(fā)達(dá)國家患者也難以承受現(xiàn)在的價(jià)格。

胰島素的歷史是個(gè)百年持續(xù)me-better的系列創(chuàng)新，雖然有人認(rèn)為這是微量創(chuàng)新。從最早動物來源的短效胰島素、到40年代的NPH、50年代的慢效胰島素、70年代的高純胰島素、80年代的人源胰島素、直到90年代通過基因工程改造的各種長效、速效胰島素雖然都叫胰島素但功能已經(jīng)各不相同。所以廠家漲價(jià)也有根據(jù)，100年前的胰島素也顯然在今天的市場環(huán)境下失去生存空間。雖然現(xiàn)在仍有廠家在研究更具顛覆性的所謂智能胰島素，但胰島素的微量創(chuàng)新已經(jīng)到了盡頭。希望可交換胰島素生物類似物能緩解患者支付壓力，也不辜負(fù)Banting當(dāng)年1美元專利費(fèi)的一片苦心。

【新聞事件】：今天再生元、阿斯列康宣布將聯(lián)手開發(fā)GPR75拮抗劑作為新型減肥藥，二者將平分開發(fā)成本和銷售利潤。GPR75是個(gè)孤兒GPCR(即內(nèi)源性配體未知)，最近再生元通過對64萬人的基因分析發(fā)現(xiàn)萬分之四的人群GPR75蛋白缺失部分片段，這個(gè)人群比對照體重低5.3公斤、肥胖風(fēng)險(xiǎn)低54%。小鼠GPR75敲除后對高脂肪食物耐受（即體重增加放緩）、而且純合子效果優(yōu)于雜合子（體重增加分別比野生對照低44%、25%）(https://science.sciencemag.org/content/373/6550/eabf8683)。

【藥源解析】：在基因編輯、mRNA、PROTAC等高度復(fù)雜生物技術(shù)興起的現(xiàn)在，這是向最傳統(tǒng)小分子藥物的回歸。GPCR是一大類膜受體，負(fù)責(zé)將來自胞外信息通過第二信使傳遞到胞內(nèi)。很多傳統(tǒng)藥物都是GPCR配體，2000年統(tǒng)計(jì)當(dāng)時(shí)有約一半上市藥物是GPCR配體、可見成藥性的優(yōu)勢。但這些傳統(tǒng)GPCR藥物多是通過動物表型篩選而來，之所以數(shù)目眾多一是因?yàn)楹芏郍PCR是感應(yīng)5HT、多巴胺這樣小分子信號分子，所以配體分子結(jié)構(gòu)非常簡單、容易得到。二是GPCR配體影響動物行為，也容易在當(dāng)時(shí)的篩選體系中被發(fā)現(xiàn)。三是20世紀(jì)整個(gè)工業(yè)界對me-too藥物非常友好，很多GPCR藥物都是me-too藥物。

但這個(gè)項(xiàng)目卻是現(xiàn)代藥物發(fā)現(xiàn)框架下的產(chǎn)物。64萬人基因測序20世紀(jì)是無法想象的，人體基因?qū)W數(shù)據(jù)遠(yuǎn)比動物給藥后躺平更能預(yù)測治療效果。現(xiàn)在的篩選程序也復(fù)雜、嚴(yán)格很多，不僅化合物規(guī)模和多樣性已經(jīng)不是Paul Janssen時(shí)代能比擬的，大范圍蛋白選擇性、組織暴露、通路生物標(biāo)記等測試也都有了突飛猛進(jìn)的改善。GPR75拮抗劑與80年前的阿片受體拮抗劑雖然名稱接近，但藥理內(nèi)涵不可同日而語。前者可能需要與GPR75高活性結(jié)合、與類似受體幾乎沒有活性、在中樞甚至中樞不同區(qū)域藥物分布與活性可以合理解釋GPR75下游信號影響和體重變化。而后者可能除了能與阿片受體結(jié)合外其它信息非常有限，所以到底怎么讓動物對疼痛更耐受、到了人體如果無效怎么改進(jìn)都是一頭霧水。

肥胖是很多常見病如糖尿病、心血管疾病的根基，現(xiàn)在更有一個(gè)尚無任何藥物的NASH正在成為肝移植頭號殺手，所以減肥可以說是慢性病正本清源的總閘。但是減肥也是對藥物安全性要求最高的適應(yīng)癥，此前所有中樞減肥藥無不因?yàn)槎靖弊饔茫ㄖ饕侵袠懈弊饔茫┒鎸Ψ逝诌@個(gè)巨大市場望洋興嘆。Qysmia、Contrave、 Beliq曾令投資者報(bào)以厚望，CB1拮抗劑Acomplia 更是被譽(yù)為明日之星。它們之前的Fen-Phen組合令惠氏、甚至后來的仿制藥廠傷筋動骨。正是中樞靶點(diǎn)的復(fù)雜性令注射用GLP1激動劑成為最成功的減肥藥，減肥針在以前是個(gè)自相矛盾的術(shù)語。人體基因?qū)W雖然揭示了終端用戶需求但也不是包退包換。PSCK9可以說是人體基因?qū)W發(fā)現(xiàn)的模范靶點(diǎn)，但最后市場環(huán)境令這類藥物表現(xiàn)欠佳。減肥領(lǐng)域最重要的突破之一是瘦素（leptin）的發(fā)現(xiàn)，但并未因此上市大眾減肥新藥。再生元的研究也重新發(fā)現(xiàn)了一些已知減肥靶點(diǎn)如MC4等，但這些靶點(diǎn)即使在現(xiàn)在技術(shù)支持下成藥性障礙還是無法解決。

Aduhelm的銷售預(yù)測展示了常見大眾病藥物的巨大潛力，這可能吸引制藥界重新思考所謂的重磅藥物模式、最近幾天中樞藥物曝光頻繁。另一個(gè)因素是社會可能開始重新評估不同疾病藥物的投入與收益比。早就有人抱怨專科病如腫瘤有點(diǎn)投資過度、但給社會的回報(bào)卻有限，比如美國1991年有4.3萬人死于乳腺癌、22年后的2013年仍有4.1萬人死于這個(gè)疾病。雖然人口在增加（這22年人口增長~25%）、在變老，但這個(gè)改進(jìn)與165億美元的乳腺癌治療費(fèi)用有點(diǎn)不匹配。肥胖這個(gè)影響數(shù)億人的基礎(chǔ)病確實(shí)需要制藥業(yè)一些關(guān)注。

【新聞事件】：今天美國生物技術(shù)企業(yè)Rivus宣布獲得Longitude、Medicxi 、和Rx Capital的3500萬美元A輪支持。Rivus的技術(shù)平臺叫做可控代謝加速（controlled metabolic accelerators， CMAs），核心資產(chǎn)是一個(gè)代號HU6的化合物。 這個(gè)化合物已經(jīng)進(jìn)入二型糖尿病、NASH、 嚴(yán)重高TG、和心衰（HFpEF）的早期臨床，據(jù)說一期臨床數(shù)據(jù)超出投資者預(yù)期。

【藥源解析】：在跑步機(jī)上跑過步的朋友都應(yīng)該知道消耗人體能量有多么困難，跑半小時(shí)還不夠一個(gè)包子的熱量。通過化學(xué)手段消耗人體產(chǎn)生的過剩能量一直是個(gè)制藥界追求的目標(biāo)，所謂的鍛煉藥片。早在上世紀(jì)30年代人們就發(fā)現(xiàn)二硝基苯酚（DNP）能把線粒體氧化產(chǎn)生的能量變成熱能而加速能量消耗，但遺憾的是這個(gè)藥物治療窗口很小。劑量控制不好人體溫度會升到致死的高度，醫(yī)生需要用冰塊等物理手段控制體溫。這個(gè)危險(xiǎn)的減肥藥很快從市場上撤市，但現(xiàn)在互聯(lián)網(wǎng)上還能買到這個(gè)化合物、有些健美愛好者用這個(gè)藥物增加肌肉。

線粒體氧化糖、脂肪等能量物質(zhì)會以質(zhì)子梯度的形式儲存為化學(xué)勢能，但這個(gè)能量形式可攜帶性很差、其它生物過程需要能量不能都到線粒體去充電。質(zhì)子梯度可以啟動ATP合成，ATP類似便于攜帶的電池、可以支持細(xì)胞內(nèi)外各個(gè)角落的能量需要。質(zhì)子梯度依靠線粒體膜這個(gè)大壩，DNP的工作機(jī)理是把質(zhì)子運(yùn)載到線粒體外、與負(fù)電荷中和變成熱量，相當(dāng)于短路線粒體膜。和電路短路一樣，DNP也可能劇烈釋放能量、所以安全性極差。質(zhì)子在線粒體膜內(nèi)外運(yùn)載也有更受調(diào)控的機(jī)制，如去偶聯(lián)蛋白(UCP1)也曾是減肥的靶點(diǎn)。促進(jìn)能量代謝最有名的靶點(diǎn)應(yīng)該是一個(gè)叫做AMPK的激酶，但需要化學(xué)激活、而不是通常的激酶抑制。所以技術(shù)難度很大，一直是個(gè)不可成藥靶點(diǎn)。

這個(gè)HU6看上去是個(gè)DNP的前藥，據(jù)說可以拉平PK曲線。一是可能這個(gè)前藥溶解度有限、所以血藥濃度不會太高，另外這個(gè)前藥水解成DNP也比DNP本身吸收進(jìn)入系統(tǒng)更平穩(wěn)。促進(jìn)能量代謝最直接的后果應(yīng)該是減肥，但減肥對藥物安全性要求極高、而且市場上也已經(jīng)有了GLP1激動劑這類高度有效藥物。糖尿病藥物更是很多，但降低血糖療效比較容易觀察、估計(jì)是個(gè)概念驗(yàn)證適應(yīng)癥。心衰、尤其是HFpEF最近出現(xiàn)不少新藥，競爭也會很激烈。TG是個(gè)相對新的市場，但Amarin的魚油制劑和再生元的ANGPTL3抗體效果都很好。NASH是唯一沒有上市藥物的適應(yīng)癥，應(yīng)該是HU6的主打方向。

代謝藥物因?yàn)榘踩砸蟾摺⒁延幸恍?biāo)準(zhǔn)療法，所以現(xiàn)在已經(jīng)不再是制藥工業(yè)的關(guān)注重點(diǎn)，即使心臟病這樣常見大眾病也都是利用精準(zhǔn)療法原則靶向某個(gè)狹小基因變異特定人群。靶向野生基因因?yàn)榇驌裘孢^大被認(rèn)為窗口有限、這種短路線粒體膜的粗線條策略與現(xiàn)在的大環(huán)境更顯得格格不入。但人體疾病高度復(fù)雜，變異基因藥物的內(nèi)在選擇性在復(fù)雜的同源蛋白、正負(fù)反饋調(diào)控等因素影響下可能很快失去優(yōu)勢。而野生基因藥物在特定場景下也是可以有足夠治療窗口的。不同策略只是從不同角度控制研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，最后決定藥物價(jià)值的是三期臨床考試結(jié)果。如最近網(wǎng)上大家熱烈爭論的me-better是否有價(jià)值問題，誰也不會和你爭me-better產(chǎn)品是否有價(jià)值、答案都在名字里面。但me-better作為一個(gè)策略是否優(yōu)于其它策略是可以討論的。

【新聞事件】：今天禮來宣布將以總值10億美元收購Protomer的葡萄糖敏感胰島素技術(shù)，但沒有公布首付現(xiàn)金額。去年11月禮來曾通過主導(dǎo)的JDRF T1D基金收購了Protomer 14%的股份。Protomer 的平臺叫做Molecular Engineering of Protein Sensors (MEPS) ，據(jù)說可以快速、可逆、選擇性開關(guān)目標(biāo)多肽和蛋白的活性，但具體設(shè)計(jì)沒有公開信息。Protomer成立于2015年，曾獲得另一家胰島素巨頭賽諾菲的支持、但現(xiàn)在二者已經(jīng)分道揚(yáng)鑣。

【藥源解析】：糖尿病是最常見的大眾病之一，胰島素不僅是糖尿病治療最后一道防線、甚至最近有研究顯示一線二甲雙胍后就使用胰島素效果比其它二線藥物更好，所以重要性不言而喻。今年是胰島素發(fā)現(xiàn)100周年，但胰島素因?yàn)槭褂脠鼍皬?fù)雜所以100年來不斷微量創(chuàng)新的步伐正好與專利壽命共振、所以西方市場直到最近一直沒有真正意義上的仿制藥。加上美國銷售系統(tǒng)的復(fù)雜性，胰島素作為百年老藥價(jià)格不斷攀升已經(jīng)成為美國藥價(jià)失控的一個(gè)標(biāo)志性產(chǎn)品、今年國會成立一個(gè)調(diào)查組研究這個(gè)事情。老牌胰島素廠家諾和諾德宣布不再繼續(xù)胰島素的微量創(chuàng)新，其它胰島素廠家要繼續(xù)占有這個(gè)市場同樣需要迎接顛覆創(chuàng)新的挑戰(zhàn)。

胰島素雖然是個(gè)救命良藥、但也有自己的問題，主要是治療窗口小、有低血糖風(fēng)險(xiǎn)。這要求糖尿病患者頻繁檢測血糖，成為一個(gè)大負(fù)擔(dān)。低血糖、正常血糖、高血糖的窗口在2–5–20 mM之間，所以控制正常血糖要求胰島素水平非常精準(zhǔn)。如果能讓胰島素以非活性形式存在、只有與血液中葡萄糖結(jié)合才變成活性胰島則可能大大改善治療窗口，所以葡萄糖敏感胰島素（GSI）從70年代就有人研究、但目前尚無顯示臨床價(jià)值的產(chǎn)品。正常人體胰島素調(diào)節(jié)是通過胰島beta-細(xì)胞對血糖的感應(yīng)而釋放單鏈前胰島素，被切斷后變成活性雙鏈胰島素。據(jù)有限的專利文獻(xiàn)顯示Protomer模擬的是這個(gè)切斷過程，即胰島素兩個(gè)單鏈通過一個(gè)能感應(yīng)血糖的化學(xué)鏈接偶聯(lián)在一起、葡萄糖水平升高會與人造受體結(jié)合進(jìn)而誘導(dǎo)雙鏈的分離。

但是具體用的是什么設(shè)計(jì)沒有公開信息，精度有多好不得而知。這個(gè)感應(yīng)系統(tǒng)不僅需要能與葡萄糖在5-20mM區(qū)間結(jié)合，而且要能在足夠快的時(shí)間誘發(fā)鏈分離反應(yīng)。感應(yīng)葡萄糖有特別的挑戰(zhàn)。首先葡萄糖是個(gè)極性很高的小分子、所以在水溶液中與其它化合物結(jié)合力較差，因?yàn)樗菢O性化合物最喜歡的環(huán)境。其次即使有某個(gè)人工受體（如葡萄糖抗體）能與其結(jié)合，但還需要在5mM左右的范圍結(jié)合、太強(qiáng)太弱都不行。第三葡萄糖兄弟姐妹眾多，所以選擇性也是一個(gè)技術(shù)難題。另外結(jié)合后雙鏈分離的速度也必須跟上，一口冰激凌下去兩小時(shí)活性胰島素才送到肯定要拿差評。

沒有對比就沒有傷害，一個(gè)感應(yīng)葡萄糖的分子開關(guān)就令整個(gè)制藥界努力半個(gè)世紀(jì)都束手無策，而生命系統(tǒng)中比這復(fù)雜的工作無處不在、一個(gè)受精卵可以在規(guī)定時(shí)間、規(guī)定地點(diǎn)準(zhǔn)時(shí)發(fā)育成一個(gè)胎兒。雖然理論上只要有足夠的化學(xué)多樣性和準(zhǔn)確的評估機(jī)制篩選出這個(gè)功能可以做到，畢竟分子鑷、納米賽車都已經(jīng)存在，但血糖的狹窄范圍令這個(gè)工作非常具有挑戰(zhàn)性。現(xiàn)代胰島素和胰島素泵已經(jīng)可以大大降低低血糖事件、人造胰腺的研發(fā)也在進(jìn)行中，而GSI能徹底消除低血糖的可能性不大、這個(gè)收購也是被逼無奈。

【新聞事件】：今天禮來和BI宣布其SGLT2抑制劑恩格列凈在一個(gè)叫做EMPEROR-Preserved的三期臨床試驗(yàn)中達(dá)到主要終點(diǎn)。這個(gè)試驗(yàn)招募5,988位左心室射血分?jǐn)?shù)保留心衰患者（HFpEF）， 比較10毫克恩格列凈與安慰劑對由心血管疾病死亡和住院組成復(fù)合終點(diǎn)的影響。此前恩格列凈已經(jīng)顯示降低HFrEF患者的死亡率、并已經(jīng)在歐洲獲此標(biāo)簽，在美國是上市申請今年有望批準(zhǔn)。今天這個(gè)結(jié)果令恩格列凈成為唯一一個(gè)在HFpEF 有預(yù)后收益的藥物，也是唯一能改善這兩大類心衰預(yù)后的藥物。這個(gè)試驗(yàn)詳細(xì)結(jié)果將在今年的ESC年會上公布。

【藥源解析】：SGLT-2是一個(gè)葡萄糖在腎小管重吸收的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，阻斷這個(gè)蛋白可以讓血糖通過尿排出系統(tǒng)而降低血糖。血糖調(diào)控系統(tǒng)復(fù)雜龐大，所以很多人認(rèn)為把葡萄糖排到尿中這個(gè)降糖方法過于簡單粗暴。當(dāng)時(shí)的主流思路是胰島素耐受是糖尿病的練門所在，當(dāng)然這個(gè)理念可能仍然是正確的、因?yàn)镾GLT2抑制劑降低心衰死亡風(fēng)險(xiǎn)與患者是否有糖尿病無關(guān)。SGLT-2抑制劑的降糖療效和其它口服產(chǎn)品差不多，但有泌尿系統(tǒng)感染隱患、腫瘤風(fēng)險(xiǎn)信號，所以整個(gè)家族已經(jīng)做好茍全性命于亂世的準(zhǔn)備。當(dāng)時(shí)最炙手可熱的降糖藥是DPP4抑制劑，即使在這個(gè)被熱捧領(lǐng)域禮來和BI合作開發(fā)的linagliptin因?yàn)榕琶谒囊不旧先讼庸凡淮姡黄葟牡聡肥小Ｋ匝劭醋鳛榈谌齻€(gè)SGLT2的恩格列凈要成為更沒味的雞肋，這兩個(gè)公司估計(jì)也沒少掉頭發(fā)。

不僅市場前景不看好、這時(shí)候FDA因?yàn)锳vandia事件要求新機(jī)理糖尿病藥物必須做心血管安全性試驗(yàn)，這大大增加了研發(fā)時(shí)間和成本。武田的alogliptin因?yàn)樵诨疖囯x站一分鐘后趕到而淪為一個(gè)邊緣藥物，成為新政第一個(gè)犧牲品。糖尿病的一個(gè)主要后果是引起心血管疾病，但此前從未有任何降糖藥物能在降糖的同時(shí)也降低心血管事件，倒是當(dāng)時(shí)最當(dāng)紅的糖尿病藥物PPARg激動劑被心血管大佬Nissen指控有增加心血管風(fēng)險(xiǎn)副作用。禮來和BI怎么想的不知道，但二者一不做二不休、決定做一個(gè)比心血管安全性試驗(yàn)更昂貴的心血管療效試驗(yàn)。2015年EMPA-REG顯示使用3年恩格列凈不僅沒有增加心血管風(fēng)險(xiǎn)、而且可以降低38%的心臟病死亡率，其中心衰收益是主要驅(qū)動。這是降糖藥第一次顯示能降低心血管風(fēng)險(xiǎn)、業(yè)界一時(shí)不知如何反應(yīng)，以至于當(dāng)天大家更多的在討論第一個(gè)上市的女性性功能藥物Addyi。

但是心衰畢竟是個(gè)影響6000萬患者的大病種，所以SGLT2抑制劑治療心衰立即成為一個(gè)新方向。后來不僅多個(gè)SGLT2顯示心衰患者的心血管收益，而且也顯著改善CKD這個(gè)常見大眾病患者的預(yù)后。不僅降糖療效似乎與心血管收益脫鉤，甚至患者血糖是否正常都無關(guān)緊要、非糖尿病患者甚至收益更大。恩格列凈因?yàn)榈谝粋€(gè)進(jìn)入心衰現(xiàn)在銷售已經(jīng)是其它同類藥物總和，降糖比賽拿銅牌的記錄也無人再追究。HFpEF因?yàn)槎鄠€(gè)靶向心臟系統(tǒng)藥物失敗、包括諾華的降壓復(fù)方組合Entresto和荷爾蒙松弛素類似物Serelaxin，被稱作心血管疾病最大未滿足醫(yī)療需求。誰能想到治療這樣一個(gè)頑疾只需要把更多葡萄糖尿出去，另一個(gè)出人意料的發(fā)現(xiàn)是超小分子Esbriet最近在二期臨床顯示一定療效。

SGLT2抑制劑、尤其是恩格列凈的開發(fā)是制藥史上一個(gè)傳奇，演繹了不想治療CKD的降糖藥不是好心衰產(chǎn)品的曲折故事。里面大道至簡的靶點(diǎn)選擇、恩格列凈稀里糊涂的彎道超車、降糖me-better變CKD、心衰first in class的意外收獲、FDA高標(biāo)準(zhǔn)下的嚴(yán)師出高徒政策令整個(gè)故事充滿了謀事在人、成事在天的無奈。EMPA-REG無疑是個(gè)天賜意外，但EMPEROR-Preserved這類試驗(yàn)卻是跨國藥廠對意外發(fā)現(xiàn)快速反應(yīng)的突出體現(xiàn)。靠天吃飯并不意味著你可以抱著個(gè)空碗怨天尤人，而是要刻苦練就解讀老天爺眼神和做出快速反應(yīng)的本領(lǐng)。

【新聞事件】：今天禮來公布了一個(gè)叫做 SURPASS-2的三期臨床試驗(yàn)分析結(jié)果。這個(gè)試驗(yàn)是共1.3萬糖尿病人參與SURPASS系列三期試驗(yàn)的一部分，比較一周一次三個(gè)劑量（ 5 mg、10 mg 、15 mg）Tirzepatide與最高批準(zhǔn)劑量（1 mg）的索瑪魯肽對40周A1C和體重的影響。結(jié)果三個(gè)劑量組在A1C和減肥兩個(gè)指標(biāo)都擊敗索瑪魯肽, 其中高劑量組平均降低2.5% A1C、92%患者達(dá)到7%的推薦指標(biāo)，體重下降12.4公斤、是索瑪魯肽6.2公斤的兩倍。但高劑量組退組率（7.9%）也是索瑪魯肽組（3.8%）的兩倍。

【藥源解析】：Tirzepatide是胃腸分泌促胰島素分泌激素GIP和GLP受體雙激動劑，主要是GIP的氨基酸序列，與禮來重磅GLP類似物Trulicity類似都是通過與抗體Fc融合延長半衰期、在此前的SURPASS-1輕松擊敗安慰劑。這個(gè)試驗(yàn)雖然擊敗了索瑪魯肽的最高批準(zhǔn)劑量，但最近索瑪魯肽做了一個(gè)2.4毫克劑量的三期臨床，68周體重降低了15%。當(dāng)然不同試驗(yàn)招募的患者基線不同，用藥時(shí)間也不一樣，所以不好直接比較。但索瑪魯肽顯然有空間縮小與Tirzepatide的療效差距。

這兩個(gè)產(chǎn)品與已有藥物比都是鶴立雞群的好藥。2.5% A1C下降只有胰島素能媲美、但胰島素有低血糖風(fēng)險(xiǎn)，13%體重下降也只有GLP藥物能在安全劑量下達(dá)到、其它減肥藥無論長期短期使用要達(dá)到這個(gè)水平都要付出巨大安全性代價(jià)。同時(shí)能做到這兩點(diǎn)更是不容易，因?yàn)槎鄶?shù)二型糖尿病患者體重也有問題、同時(shí)控制是個(gè)巨大優(yōu)勢。雖然與其它減肥藥比這兩個(gè)產(chǎn)品都是相對安全的，但因?yàn)闄C(jī)理原因胃腸反應(yīng)也是一個(gè)限制因素。畢竟這是長期使用的慢性病藥物，安全性要求比腫瘤這樣的疾病高很多。禮來為了精準(zhǔn)找到最高耐受劑量也是工作做到家了，有些三期試驗(yàn)從低劑量爬坡到最后耐受劑量。

這樣優(yōu)質(zhì)好藥還必須通過肉搏決出高低勝負(fù)以前也是極少見的。20世紀(jì)的新藥多是同類me-too藥物，大家本著文無第一的原則在同一市場上井水不犯河水、所以通常多個(gè)類似藥物上市也不會挑起真正的競爭。但這個(gè)情況隨著支付壓力的增加已經(jīng)越來越少見，尤其是晚期腫瘤這樣缺少生死攸關(guān)的領(lǐng)域頭對頭比較是常態(tài)。所以在標(biāo)準(zhǔn)療法升級前上市至關(guān)重要，世界杯小組后越往后越難打、如PD-L1/TGFb雙抗與Keytruda的肺癌大戰(zhàn)。糖尿病患者眾多、標(biāo)準(zhǔn)療法也非常多，要獲得一席之地必須火拼。而GLP又是一個(gè)少有的好靶點(diǎn)，所以這個(gè)領(lǐng)域的頭對頭三期尤其慘烈。最早競爭還比較溫和，一天注射兩次的Byetta被一日一次的Victoza取代、后者又很快受到一周一次的Bydureon、Trulicity、和Tanzeum的威脅。索瑪魯肽不僅頭對頭擊敗Trulicity，而且還開發(fā)了口服版、成為第一款口服多肽藥物。如今Tirzepatide頭對頭擊敗索瑪魯肽說明現(xiàn)在新藥已經(jīng)進(jìn)入武無第二的時(shí)代。

降糖只是糖尿病治療的表象，患者真正關(guān)心的是能否降低心血管和微循環(huán)疾病風(fēng)險(xiǎn)。GLP是目前僅有的兩類可以降低CV風(fēng)險(xiǎn)的降糖藥之一，另一類是SGLT2抑制劑。而禮來與BI合作開發(fā)的Jardiance則是第一個(gè)證明CV收益的降糖藥，而且后來發(fā)現(xiàn)這類藥物還可以緩解腎功能障礙。因?yàn)镃V事件原因復(fù)雜、這些降糖藥即使有效也療效有限，所以在CV事件上拼刺刀意義不大。但GLP的爭斗也沒有完全停止，糖代謝激素胰高血糖素(Glucagon)受體（GCPR）/GLP雙激動劑組成雙靶點(diǎn)配體、GLP-1R/GCGR/GIPR三激動劑還在開發(fā)中。糖尿病市場巨大不假，但這里面的爭斗也是一般廠家無力參與的。

【新聞事件】：AZN在正在召開的ESC 2020年會上分別公布了其SGLT2抑制劑Farxiga在慢性腎病Dapa-CKD試驗(yàn)的詳細(xì)結(jié)果，與安慰劑相比Farxiga降低39%由腎功能惡化與心血管死亡組成的復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)、并降低31%全因死亡率。有趣的是糖尿病患者收益還不如非糖尿病患者，這讓Farxiga這個(gè)降糖藥有點(diǎn)尷尬。禮來/BI也公布了同類藥物Jardiance在心衰Emperor-Reduced試驗(yàn)結(jié)果，和安慰劑相比Jardiance降低25%由住院和CV死亡組成的復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)，但主要是減少了住院、死亡風(fēng)險(xiǎn)只降低8%。AZN和禮來/BI分別準(zhǔn)備今年申請這兩個(gè)新適應(yīng)癥，二者第一適應(yīng)癥都是降糖。

【藥源解析】：SGLT-2抑制劑顧名思義選擇性抑制一個(gè)叫做SGLT-2的酶，當(dāng)時(shí)的設(shè)想是通過抑制葡萄糖在腎小管重吸收而降低血糖。血糖對于正常生理功能和應(yīng)激都非常重要，其調(diào)控系統(tǒng)復(fù)雜龐大，所以很多人認(rèn)為把葡萄糖排到尿中這個(gè)簡單粗暴降糖方法的作用值得懷疑。SGLT-2抑制劑在糖尿病臨床的數(shù)據(jù)表明療效和其它口服產(chǎn)品差不多，但有泌尿系統(tǒng)感染隱患、還有腫瘤風(fēng)險(xiǎn)信號，日子過的捉襟見肘。但這個(gè)時(shí)候正是FDA因?yàn)锳vandia事件要求新機(jī)理糖尿病藥物必須做心血管安全性試驗(yàn)，排在第三、還因?yàn)樯a(chǎn)問題拖延了申請的Jardiance有重蹈linagliptin（禮來/BI合作的DPP4抑制劑）覆轍的風(fēng)險(xiǎn)。禮來/BI危機(jī)中求生存，把CV安全性試驗(yàn)改成CV收益試驗(yàn)。這在當(dāng)時(shí)是個(gè)大膽的決策，因?yàn)楫?dāng)時(shí)最當(dāng)紅的PPARg激動劑正鬧CV緋聞、此前尚未有任何降糖藥有CV收益。

但2015年EMPA-REG的四期臨床試驗(yàn)顯示使用3年Jardiance可以降低38%的心臟病死亡率，32%全因死亡率，令Jardiance成為第一個(gè)顯示心血管收益的降糖藥物、也彎道超車成為SGLT2家族老大，銷售超出大哥二哥。這個(gè)試驗(yàn)也顯示CV收益主要來自心衰，而這個(gè)慢性大眾病制藥界多年眾里尋她千百度、但多次牟然回首也沒看到燈火闌珊處。大型試驗(yàn)的患者數(shù)據(jù)比小鼠基因敲除要可靠很多，F(xiàn)arxiga今年已經(jīng)獲得心衰適應(yīng)癥、Jardiance根據(jù)今天這個(gè)試驗(yàn)結(jié)果也會獲得這個(gè)標(biāo)簽。CKD也是一個(gè)非常巨大人群，也是多年沒有什么新藥。SGLT2抑制劑同時(shí)獲得三個(gè)大病種標(biāo)簽史上罕見，到現(xiàn)在制藥界也不知這個(gè)大餡餅是怎么砸到自己腦袋上的。如上所述，這些收益與降糖關(guān)系不大、非糖尿病患者甚至收益更大。而且療效出現(xiàn)速度很快、也與通過降糖間接影響CV不太一致。

這些疾病雖然潛在市場巨大，但說服醫(yī)生和患者使用并非易事。新藥的市場推廣并非酒好不怕巷子深，尤其是常見大眾病市場的建立需要非常艱苦的努力。當(dāng)年他汀市場的建立可以算是一個(gè)典范，一個(gè)幾乎沒有任何癥狀的疾病（高血脂）能得到廣大患者認(rèn)同是個(gè)需要控制的風(fēng)險(xiǎn)得益于默沙東的開創(chuàng)性大型預(yù)后試驗(yàn)（4S試驗(yàn)）和輝瑞后來的“know your numbers”推廣，說圣作賢述有點(diǎn)夸張、但確實(shí)經(jīng)典。有人一提起市場推廣就認(rèn)為是忽悠，實(shí)際上專業(yè)的推廣需要設(shè)計(jì)嚴(yán)格、有創(chuàng)新性的科學(xué)研究支持。他汀對很多患者來說收益大于風(fēng)險(xiǎn)，前幾年行業(yè)組織的推薦認(rèn)為全球大于10億人口可以從中受益。如果沒有默沙東的科學(xué)推廣損失的還是患者。準(zhǔn)確評價(jià)風(fēng)險(xiǎn)與收益、并讓醫(yī)生和患者認(rèn)同是個(gè)技術(shù)活，即使麻疹疫苗到現(xiàn)在還有很多人質(zhì)疑風(fēng)險(xiǎn)大于收益。

前幾天我們講過適應(yīng)癥遷躍的提法，已知機(jī)理、已有藥物都還有很多價(jià)值可以被進(jìn)一步挖掘，只是我們的評價(jià)技術(shù)尚不成熟。現(xiàn)在的技術(shù)不僅很難從糖尿病跳到這兩個(gè)相對高難適應(yīng)癥、這主要是運(yùn)氣，即使從肺癌到肝癌的路途都不平坦。心衰、CKD療效似乎與降糖無關(guān)、甚至可能與SGLT2無關(guān)，因?yàn)镾GLT2抑制劑化學(xué)結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜、按理說選擇性應(yīng)該不錯(cuò)。新機(jī)理、新結(jié)構(gòu)類型固然是個(gè)重要前沿，但SGLT2抑制劑如此出人意料的多才多藝也再度說明了其貌不揚(yáng)的已有藥物也可能是掃地僧。

【新聞事件】：今天默沙東宣布將以1000萬美元首付、8.6億潛在里程金獲得韓美GLP/GCG受體雙激動劑efinopegdutide (曾用名HM 12525A 、JNJ 64565111)的韓國以外全球權(quán)益。Efinopegdutide曾是強(qiáng)生與韓美共同開發(fā)的減肥、糖尿病藥物，雖然在二期臨床減肥效果不錯(cuò)但降糖水平?jīng)]有達(dá)到強(qiáng)生要求。強(qiáng)生說生產(chǎn)也是很大問題，去年強(qiáng)生因此將產(chǎn)權(quán)退還韓美。默沙東準(zhǔn)備調(diào)整方向用這個(gè)產(chǎn)品去治療NASH，據(jù)說二期臨床的數(shù)據(jù)顯示了繼續(xù)開發(fā)的價(jià)值。

【藥源解析】：當(dāng)年強(qiáng)生首付花了1.5億、相比之下默沙東的首付就是午飯錢，但兩個(gè)交易的總值差不多。NASH是現(xiàn)在最重要的潛在市場之一，制藥界雖然嘗試了很多機(jī)理但現(xiàn)在看最簡單直接的還是控制脂肪代謝。最近引起轟動的FGF21衍生物efruxifermin臨床試驗(yàn)中安慰劑組一位患者不知什么原因降低了3.7公斤體重，NASH癥狀改善似乎比所有花里胡哨的新機(jī)理藥物更明顯，說明天下武功為快不破。和病毒肝炎類似、NASH（脂肪肝炎）毒素本身功力有限、損害肝臟靠水滴石穿，清除這些病源對付下游的纖維化要容易。事實(shí)上現(xiàn)在最有前景的NASH藥物都是靶向代謝靶點(diǎn)，如甲狀腺受體、FGF21、GLP、ACC2。

糖尿病和肥胖是現(xiàn)在威脅人類健康最大的一類疾病，不僅發(fā)病率高而且是很多慢性病的風(fēng)險(xiǎn)因素、就連新冠病毒感染肥胖和糖尿病也增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。但是現(xiàn)在糖尿病市場上有十幾類降糖藥，一個(gè)蘿卜一個(gè)坑、除非非常有特色新機(jī)理藥物很難擠進(jìn)去。肥胖則是新藥開發(fā)的重災(zāi)區(qū)，目前為止沒有一個(gè)真正安全有效的藥物、也是一個(gè)難有作為的市場。而NASH是個(gè)基本尚未開發(fā)的處女地，雖然也不一定容易但至少值得一試。GLP激動劑索瑪魯泰不僅減肥效果可能要創(chuàng)新紀(jì)錄，而且已經(jīng)在二期臨床顯示不錯(cuò)NASH療效。現(xiàn)在世界上與GLP相關(guān)的晚期資產(chǎn)不多，去年德國制藥巨頭勃林格殷格翰（BI）以4000萬美元首付、8.3億潛在里程金與另一家韓國制藥企業(yè)Yuhan合作開發(fā)GLP/FGF21融合蛋白作為NASH的另一攻擊方向。默沙東雖然統(tǒng)治了DPP4但錯(cuò)過了GLP1，上面這些因素加上Efinopegdutide自己的二期數(shù)據(jù)令其有了咸魚翻身的機(jī)會。

胰高血糖素(Glucagon)是一個(gè)胰腺分泌糖代謝荷爾蒙，因?yàn)榇龠M(jìn)糖元降解所以可以快速增加血糖濃度，其受體（GCPR）拮抗劑因此曾是個(gè)糖尿病藥物靶點(diǎn)。后來發(fā)現(xiàn)長期使用胰高血糖素可以降低動物體重，可能是與其脂肪代謝功能有關(guān)。GLP/GCG雙激動劑因此可能減肥效果更好，動物實(shí)驗(yàn)顯示確實(shí)可以降低體重和血糖、并增加瘦素敏感度。現(xiàn)在還有6、7個(gè)其它GLP/GCG雙激動劑在不同研發(fā)階段，諾和諾德甚至有一個(gè)GLP-1R/GCGR/GIPR三激動劑 MAR423進(jìn)入臨床研究。GLP、GIP、和胰高血糖素療效不僅有疊加效應(yīng)，而且因?yàn)樾蛄斜容^類似令雙/三激動劑設(shè)計(jì)比較容易。安全性方面雖然GLP/GIP雙激動劑安全窗口不大、但還是存在的，禮來的tirzepatide已經(jīng)開始了三期臨床。

韓美過去10年向西方主要藥廠輸出了不少臨床在研產(chǎn)品、尤其與賽諾菲在糖尿病領(lǐng)域曾有較深合作，但遺憾的是成功案例不多。去年禮來終止了與他們的BTK合作，更以前與BI合作的三代EGFR抑制劑olmutinib因三起嚴(yán)重皮膚毒性而終止臨床開發(fā)。但今天默沙東在強(qiáng)生退貨之后愿意接手Efinopegdutide說明高度創(chuàng)新藥物盡管風(fēng)險(xiǎn)很大還是有生存空間的。

進(jìn)化選擇中靈長類動物集體刪除了負(fù)責(zé)合成維生素C的GULO基因。從基因缺陷的角度看缺乏維生素C是我們?nèi)祟惣w患有的基因疾病，人類必須不斷給身體補(bǔ)充維生素C才能維持健康。身體中維生素C濃度最高的組織是白血球、腎上腺、眼睛、腦垂體、和大腦，在這些組織中維生素C的濃度可以比血液濃度高幾倍到幾十倍。維生素C的生理功能包括參與膠元蛋白合成和組織修復(fù)、作為輔酶參與肉堿和神經(jīng)介質(zhì)合成、作為抗氧劑支持免疫系統(tǒng)、保護(hù)組織免受活性氧化自由基的損傷。維生素C還會影響表觀遺傳和基因表達(dá)。

圖5. 維生素C的生理功能。

維生素C與膠原蛋白合成

正如維生素C被稱為抗壞血酸，人體只要每天能獲得20mg維生素C就不會出現(xiàn)壞血病癥狀。壞血病最早在遠(yuǎn)航的水手中發(fā)現(xiàn)。幾乎要有一個(gè)月完全沒有吃到新鮮疏菜水果，待體內(nèi)貯藏的維生素C消耗遺盡后才開始出現(xiàn)癥狀。壞血病的病因是身體不能合成膠原蛋白，因此皮膚和血管壁破損、傷口不能修復(fù)。首先表現(xiàn)出的癥狀為皮下出血、牙齦出血、牙齒脫落、極度虛弱、全身疼痛和極易感染，如果不及時(shí)?充維生素C壞血病患者最終會死亡。在發(fā)現(xiàn)食用新鮮水果蔬菜可以防止壞血病之前，大約30-40%的遠(yuǎn)航船員會死于壞血病。

膠原蛋白是哺乳動物身體中最豐富的蛋白質(zhì)種類，身體總蛋白量的25-35%是膠原蛋白。膠原蛋白最豐富的組織包括皮膚、肌腱、軟骨、血管壁，骨頭是鈣化的膠原蛋白。每條膠原蛋白纖維由三根肽鏈組成(triple helix) 。每條肽鏈由（甘氨酸-脯氨酸或羥脯氨酸-X )n三元氨基酸主題不斷重復(fù)到上千個(gè)氨酸組成，X指任何一種氨基酸。維生素C在膠原蛋白合成中的作用是參與羥基化脯氨酸和賴氨酸的反應(yīng)。羥基化反應(yīng)由兩個(gè)酶催化: prolyl-4-hydroxylase 和lysly-hydroxylase，每形成一個(gè)羥化脯氨酸或羥化賴氨酸消耗掉一個(gè)維生素C分子。這里消耗掉的維生素C分子不像其他輔酶、不能被遁環(huán)使用。羥基化的脯氨酸和賴氨酸然后被糖苷化，使膠原蛋白的三條肽鏈能夠牢固的粘合在一起。更進(jìn)一步，?原纖維之間再通過羥基化的賴氨酸和糖苷反應(yīng)互相交叉鏈接、最終形成緊密結(jié)實(shí)又有彈性的膠原蛋白組織。如果維生素C缺乏、羥基化不夠，合成的膠原蛋白就會松散不牢固。不難想象，維生素C缺乏時(shí)身體只能制造出劣質(zhì)的膠原蛋白。以此形成的皮膚就會容易破損、血管壁容易撕裂、傷口難以愈合。這樣就出現(xiàn)了壞血病的臨床癥狀。

圖6. 維生素C參與膠原蛋白合成。維生素C使膠原蛋白的肽鏈能夠互相交叉鏈接, 形成緊密結(jié)實(shí)又有彈性的膠原蛋白組織。

維生素C作為輔酶

腎上腺是身體中維生素C濃度最高的組織，維生素C作為輔酶參與合成腎上腺素 (adrenaline) 。腎上腺素的生物合成以苯丙氨酸或酪氨酸為起點(diǎn)，經(jīng)過 苯丙氨酸-酪氨酸-左旋多巴-多巴胺-去甲腎上腺素-腎上腺素多步反應(yīng)。維生素C作為羥基化酶dopamine-8-hydroxylase 的輔酶參與羥基化多巴胺，使之成為去甲腎上腺素、并進(jìn)一步甲基化成為腎上腺素。

圖7. 維生素C參與腎上腺素合成。

請注意，不要把腎上腺素與腎上腺皮質(zhì)激素搞混了。腎上腺素不是甾體激素，是單胺類神經(jīng)介質(zhì)。腎上腺素是人體極為重要的神經(jīng)介質(zhì)、調(diào)節(jié)所有的生命體癥，包括心跳、血壓、體溫等，也就是中醫(yī)說的”陽氣”。腎上腺素升高，心跳加快、血壓升高、人就有了精神和力氣；相反腎上腺素下降，心跳減慢、血壓下降、人就會渾身無力、精神委糜。注射腎上腺素在臨床上用于急救休克病人，有起死回生的功效。

圖8. 腎上腺素的生理功能。腎上腺素升高，人就有了精神和力氣。

維生素C作為輔酶參與多個(gè)重要的羥基化反應(yīng)。比如脂肪代謝中負(fù)責(zé)將脂肪分子轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入線粒體的肉堿(Carnitine)是以賴氨酸為底物經(jīng)過五步酶反應(yīng)合成的，其中有二步羥基化反應(yīng)都需要維生素C。合成肉堿和腎上腺素過程中作為輔酶的維生素C被氧化。被氧化的維生素C可以被細(xì)胞內(nèi)的谷胱苷肽系統(tǒng)還原、反復(fù)循環(huán)使用。與在膠原蛋白合成中不同，消耗掉的維生素C不能被再生循環(huán)。

維生素C作為抗氧化劑

維生素C作為一種外源抗氧化劑通過飲食攝取進(jìn)入身體，并與細(xì)胞內(nèi)源的抗氧化系統(tǒng)聯(lián)手、共同保護(hù)細(xì)胞和組織免受活性氧自由基(reactive oxygen species, ROS)的損傷。身體正常的代謝活動本身就會產(chǎn)生大量的活性氧自由基。在細(xì)胞正常代謝活動中線粒體、溶酶體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等大量消耗氧的細(xì)胞器都會產(chǎn)生和釋放活性氧自由基。過度鍛練、心理緊張、病菌感染、炎癥反應(yīng)、衰老、肥胖、糖尿病等生理病理變化都會造成身體中活性氧自由基的量上升，增加氧化壓力(oxidative stress)。另外吸煙、空氣污染、紫外線照射等也會增加活性氧自由基對身體的損傷。

圖9. 細(xì)胞內(nèi)正常生理活動本身會產(chǎn)生大量內(nèi)源活性氧自由基ROS。

維生素C在細(xì)胞中循環(huán)使用

在抗擊活性氧自由基的戰(zhàn)斗中維生素C更像是細(xì)胞內(nèi)源抗氧化系統(tǒng)谷胱甘肽的”雇傭兵”，沖峰陷陣在最前線。維生素C本身是一個(gè)比較溫和的還原劑，但是由于維生素C分子結(jié)構(gòu)的特殊性在生理PH條件下可以轉(zhuǎn)移單個(gè)電子、形成諧振自由基離子（resonance-stabilized radical ion) 。這一化學(xué)特性使維生素C具有特別強(qiáng)的抗氧化功效、比那些還原性更強(qiáng)的還原劑還有效，這決定了維生素C更適合充當(dāng)抗擊活性氧自由基的先鋒。一旦有活性氧自由基出現(xiàn)維生素C分子會立馬拋出一個(gè)氫（或者說一個(gè)電子），與自由基對決。它自己則從還原態(tài)（ascorbic acid）變成自由基中間態(tài)（semidehydroascorbate radical）、 再變成氧化態(tài)(dehydroascorbic acid, or DHA)。在細(xì)胞內(nèi)被氧化了的維生素C不會被直接損耗掉，而會被谷胱甘肽系統(tǒng)還原回到還原態(tài)、繼續(xù)參加抗氧化戰(zhàn)斗。每個(gè)維生素C分子在細(xì)胞內(nèi)可以被循環(huán)使用幾千次。

圖10. 維生素C分子與自由基的反應(yīng)。每一步失去一個(gè)電子，從還原態(tài)、到自由基離子態(tài)、再到氧化態(tài)。被氧化的維生素C分子再被谷胱甘肽還原，循環(huán)回到還原態(tài)。

細(xì)胞中當(dāng)維生素C與谷胱甘肽同時(shí)存在時(shí)會先消費(fèi)維生素C，只有在谷胱甘肽濃度比維生素C高10倍時(shí)谷胱甘肽才被活性氧自由基氧化。這樣在高氧化壓力情況下，維生素C的存在大大減小了對谷胱甘肽的損耗，提升了細(xì)胞的抗氧化空間、更有利于細(xì)胞生存。

谷胱甘肽是細(xì)胞中最重要的內(nèi)源抗氧化系統(tǒng)（即還原系統(tǒng)）。谷胱甘肽是一種含γ-酰胺鍵和巰基的三肽，由谷氨酸、半胱氨酸、和甘氨酸組成，存在于幾乎身體的每一個(gè)細(xì)胞。谷胱甘肽有還原態(tài)（G-SH）和氧化態(tài)（G-S-S-G）兩種形式，還原態(tài)與氧化態(tài)之間的比例一般作為細(xì)胞所處氧化壓力的指標(biāo)。在正常生理?xiàng)l件下還原態(tài)大約是氧化態(tài)的100倍，所以細(xì)胞內(nèi)部是高還原態(tài)的。如果沒有維生素C存在，谷胱甘肽直接與活性氧自由基對決、從還原態(tài)變成氧化態(tài)。氧化態(tài)的谷胱甘肽則被谷胱甘肽還原酶以NADPH為輔酶重新恢復(fù)到還原態(tài)。NADPH在這里為還原反應(yīng)提供氫。所以細(xì)胞內(nèi)只要有NADPH來源，就能源源不斷的還原再生谷胱甘肽。通過谷胱甘肽又能源源不斷的再生維生素C，通過維生素C還能再生維生素E。可見NADPH是身體最重要的內(nèi)源抗氧化源泉。那么NADPH的氫從那里來？

圖11. 維生素C和維生素E在體內(nèi)被谷胱甘肽及NADPH系統(tǒng)還原再生.

葡萄糖是內(nèi)源抗氧化系統(tǒng)的源泉

NADPH的氫來自葡萄糖。除了維生素C這樣的外源還原劑自帶還原性的氫以外，我們身體本身能夠以葡萄糖為原料、生產(chǎn)大量的內(nèi)源還原劑NADPH。NADPH稱為還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸，即輔酶NADPH。更確切的說，NADPH是氫的載體。用于產(chǎn)生NADPH的葡萄糖代謝反應(yīng)不是我們常聽說的用于產(chǎn)生能量的糖酵解（glycolysis) ，而是大家不太熟悉的戊糖磷酸途徑 (Pentose phosphate pathway)。戊糖磷酸途徑只能以葡萄糖為起始底物，因此脂肪和蛋白質(zhì)都不能直接用于產(chǎn)生NADPH。即便果糖和庶糖也不能直接用于產(chǎn)生NADPH，必須先在肝臟轉(zhuǎn)化為葡萄糖才行。每個(gè)葡萄糖分子可以凈生成12個(gè)NADPH分子和6個(gè)二氧化碳分子。NADPH為細(xì)胞中所有的還是反應(yīng)提供氫，包括還原谷胱甘肽、合成脂肪和膽固醇。在肝細(xì)胞和脂肪細(xì)胞中NADPH主要消耗在脂肪合成上，將糖轉(zhuǎn)化為脂肪所需要的氫全都由NADPH提供。

NADPH既為脂肪合成提供氫，又為再生谷胱甘肽提供氫。我們可以看到，如果不吃淀粉或者是淀粉的攝入量極低、細(xì)胞中葡萄糖不足，就不能生產(chǎn)足夠的NADPH；沒有NADPH，就不能合成脂肪、就容易減肥。與此同時(shí)，NADPH不足被氧化了的谷胱甘肽就不能被還原，導(dǎo)致被氧化了的維生素C和維生素E也不能被還原。這樣在抗擊氧化戰(zhàn)場上消耗掉的”士兵” 也得不到?充，氧化壓力就會隨之劇增。選擇不吃主食來減肥的人是否考慮過NADPH減少而增加的氧化壓力？這時(shí)選擇補(bǔ)充大劑量維生素C，為身體提供外源抗氧劑就尤為重要了。另外對于糖尿病和胰島素拮抗患者葡萄糖很難進(jìn)入細(xì)胞。雖然細(xì)胞可以靠燃燒脂肪和蛋白質(zhì)獲得能量，但是NADPH生產(chǎn)還得完全依賴葡萄糖。因細(xì)胞內(nèi)缺葡萄糖而不能合成足量的NADPH，也會使身體氧化壓力大增、加速細(xì)胞和器官衰老。這種情況下，補(bǔ)充外源劑維生素C也許會有很大幫助。

我們在第一部份講過，維生素C合成與戊糖磷酸途經(jīng)合成NADPH共享最初四步生化反應(yīng)。刪除GULO基因外顯子不但不影響戊糖磷酸途徑合成NADPH，而且關(guān)閉維生素C生產(chǎn)線可能更有利于強(qiáng)化NADPH的生產(chǎn)、使細(xì)胞的內(nèi)源抗氧化容量更強(qiáng)大、更好控制活性氧自由基對身體的損害。這也許可以解釋，為什么靈長類動物失去了合成維生素C的功能反而比那些能自主合成維生素C的動物更不容易患癌癥、活得也更長。

傷痛之末、涅盤之始

以前很長一段時(shí)間活性氧自由基都被認(rèn)為是大壞蛋，應(yīng)該盡最大力量去消滅它們。然而新近的科學(xué)研究發(fā)現(xiàn)其實(shí)活性氧自由基是正常生理活動的一部份，還擔(dān)當(dāng)著重要的細(xì)胞信號傳遞功能。這里舉幾個(gè)例子大家有興趣的例子。卵子受精后會大量消耗氧氣、釋放活性氧自由基，從而開啟細(xì)胞核融合和細(xì)胞分裂。健身鍛練時(shí)肌肉細(xì)胞的線粒體增加釋放活性氧化自由基，促進(jìn)肌肉增大。有些生長激素也是通過活性氧自由基傳信號。免疫細(xì)胞釋放的自由基也作為信使促進(jìn)免疫細(xì)胞增殖。

那些殺不死你的敵人會讓你更強(qiáng)壯，細(xì)胞內(nèi)源抗氧化系統(tǒng)也是被活性氧自由基調(diào)控的。當(dāng)氧化壓力增加時(shí)谷胱甘肽還原型對氧化型的比例下降，這時(shí)細(xì)胞內(nèi)的感應(yīng)蛋白會被氧化，進(jìn)而作為信使傳遞信號、上調(diào)內(nèi)源抗氧化系統(tǒng)相關(guān)酶的表達(dá)。所以短期適當(dāng)?shù)脑黾友趸瘔毫o身體一個(gè)鍛練，可能會有益于健康長壽。例如適度的體育鍛練會短暫提高身體內(nèi)的氧化壓力，對身體是有益的。相反，如果身體長期處于慢性高氧化壓力狀態(tài)、細(xì)胞得不到修復(fù)，就會加速損傷和衰老。

且聽下回分解：
維生素C的故事1 - 影子基因
維生素C的故事2 - 生理生化及再生循環(huán)
維生素C的故事3 - 最佳健康長壽劑量
維生素C的故事4 - 癌癥治療和COVID-19
參考文獻(xiàn):
https://en.wikipedia.org/wiki/Chemistry_of_ascorbic_acid
https://en.wikipedia.org/wiki/Oxidative_stress
Linster CL and Schaftingen EV. Vitamin C. Biosynthesis, Recycling and Degradation in Mammals. FEBS. J. 2007 Jan;274(1):1-22. PMID: 17222174.

Peterkofsky B. Ascorbate requirement for hydroxylation and secretion of procollagen: relationship to inhibition of collagen synthesis in scurvy. Am J Clin Nutr 1991; 54:1135S-1140S. PMID: 1720597
Myllyl? R , Majamaa K and H M Hanauske-Abel, et al. Ascorbate Is Consumed Stoichiometrically in the Uncoupled Reactions Catalyzed by Prolyl 4-hydroxylase and Lysyl Hydroxylase. J Bio Chem. 1984 May 10;259(9):5403-5. PMID: 6325436
Rush RA and Geffen L B . Dopamine Beta-Hydroxylase in Health and Disease. Crit Rev Lab Sci. 1980;12(3):241-77. PMID: 6998654
Phaniendra A , Jestadi DB and Periyasamy L . Free Radicals: Properties, Sources, Targets, and Their Implication in Various Diseases. Indian J Clin Biochem. 2015 Jan; 30(1): 11–26. PMID: 25646037
Montecinos V, Guzman P and Barra V, et al. Vitamin C Is an Essential Antioxidant That Enhances Survival of Oxidatively Stressed Human Vascular Endothelial Cells in the Presence of a Vast Molar Excess of Glutathione. J Bio chem. 2007 May 25;282(21):15506-15 PMID: 17403685
Pizzino G, Irrera N and Cucinotta M, et al. Oxidative Stress: Harms and Benefits for Human Health. Oxid Med Cell Longev. 2017; 2017: 8416763. PMID: 28819546
Gems D and Partridge L. Stress-response Hormesis and Aging: "That Which Does Not Kill Us Makes Us Stronger". Cell Metab. 2008 Mar;7(3):200-3. PMID: 18316025

【新聞事件】：今天諾和諾德宣布其GLP激動劑索瑪魯肽在一個(gè)NASH二期臨床達(dá)到一級終點(diǎn)。這個(gè)試驗(yàn)招募320位1-3級NASH患者，分別使用0.1、0.2、0.4毫克一日一次皮下注射索瑪魯肽和安慰劑。72周數(shù)據(jù)顯示四組纖維化未惡化但NASH緩解率分別為40%、36%、59%、和17%，三個(gè)劑量用藥組與安慰劑組區(qū)分均達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著、達(dá)到試驗(yàn)一級終點(diǎn)。但一個(gè)關(guān)鍵二級終點(diǎn)、即至少改善一級纖維化但無NASH惡化比例區(qū)分未能達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著，但據(jù)稱纖維化進(jìn)展區(qū)分達(dá)到劑量相關(guān)統(tǒng)計(jì)顯著。只有5%患者因副作用退組，高劑量組90人只有2人退組。諾和諾德將開始這個(gè)藥物的NASH三期臨床。

【藥源解析】：NASH是現(xiàn)在一個(gè)主要尚無任何藥物的大型常見病，所以也是制藥業(yè)重點(diǎn)投入的研發(fā)方向。因?yàn)槔w維化也可以降低脂肪肝，所以這兩個(gè)終點(diǎn)改善要求另一個(gè)無惡化。現(xiàn)在Intercept的FXR激動劑奧貝膽酸已經(jīng)在注冊三期臨床成功、顯著改善纖維化，有望成為第一個(gè)上市NASH藥物。但這個(gè)藥物有嚴(yán)重瘙癢副作用、療效也一般，所以更可能是個(gè)過渡性藥物或組合療法的一個(gè)組分。除了這個(gè)藥物甲狀腺beta受體激動劑最具潛力， resmetirom和VK2809在二期臨床改善NASH療效都與今天索瑪魯肽這個(gè)試驗(yàn)結(jié)果類似。另外Genfit的PPAR激動劑 elafibranor的三期臨床即將揭曉，但因其二期臨床的平庸表現(xiàn)三期成功可能性較低。最近因?yàn)槿鸬挛黜f而名聲大噪的吉利德是在NASH投入最大的藥廠，但目前尚無成功晚期臨床。

索瑪魯肽是一個(gè)GLP激動劑，已經(jīng)有一個(gè)一周一次皮下注射（商品名Ozempic）制劑和一個(gè)一日一次口服制劑(商品名Rybelsus)用于糖尿病。這個(gè)產(chǎn)品也有減肥的晚期臨床在進(jìn)行中，因?yàn)橥瑱C(jī)理的利拉魯肽已經(jīng)批準(zhǔn)用于減肥而且索瑪魯肽二期臨床數(shù)據(jù)很好，所以索瑪魯肽增加減肥適應(yīng)癥沒有懸念。GLP激動劑也是除了SGLT2抑制劑之外唯一能夠降低心血管事件的降糖藥，但機(jī)制可能不同、而且都可能與降糖無關(guān)。除了獨(dú)霸天下的減肥療效、GLP1抑制劑降糖能力也比SGLT、DPP4抑制劑稍勝一籌，但SGLT2可以改善心衰和CKD、所以也是一個(gè)非常重要的機(jī)理。如果索瑪魯肽標(biāo)簽?zāi)軘U(kuò)展到NASH，那將成為制藥史上少見的神藥級產(chǎn)品。

GLP1是個(gè)胃腸分泌促進(jìn)胰島素分泌的激素，即所謂的Incretin（胃腸分泌胰島素的縮寫）。第一個(gè)GLP激動劑Byetta早在2005年就上市了，后面這些GLP激動劑都應(yīng)該算是me-too藥物。但GLP1的機(jī)理非常復(fù)雜、很多功能和潛力早期并未意識到。Byetta要一天注射兩次、對于糖尿病患者來說顯然不太理想。一周一次、或者口服是個(gè)明顯的改進(jìn)方向，現(xiàn)在已有多個(gè)長期GLP1激動劑在上市、有的已經(jīng)因?yàn)楦偁幪ち叶肥小５獹LP1激動劑的故事比改進(jìn)使用方便性要復(fù)雜的多。一個(gè)突發(fā)事件是2008年后FDA要求減肥和糖尿病藥物需要證明心血管安全性，結(jié)果意外發(fā)現(xiàn)這類藥物能降低心血管事件。當(dāng)時(shí)有個(gè)口服競爭機(jī)理即DPP4抑制劑看上去更符合糖尿病的治療，雖然DPP4也成為一類非常成功的降糖藥，但在幾個(gè)超大型臨床試驗(yàn)中只顯示可以安全降糖、并無降低心血管事件功能。而另一個(gè)incretin GIP則基本一事無成。

以前認(rèn)為減肥藥必須口服也是個(gè)誤解，即使對于減肥這樣藥物療效也是第一位的、而GLP激動劑是唯一能比較安全降低10%以上體重的藥物。今天發(fā)現(xiàn)的NASH療法就更不在當(dāng)年開發(fā)這個(gè)項(xiàng)目時(shí)的考慮之內(nèi)，那是還沒幾個(gè)人知道NASH這個(gè)詞。雖然多數(shù)NASH藥物都是代謝病藥物半路出家而來，但能顯著改善NASH的機(jī)理也是寥若晨星、并不是減肥藥都能改善脂肪肝。GLP1激動劑的高價(jià)值也激勵了相關(guān)技術(shù)的成長，Rybelsus是第一個(gè)口服多肽藥物。Me-too藥物經(jīng)常被認(rèn)為是個(gè)低回報(bào)投入，但對于某些機(jī)理來說搞清楚其最有價(jià)值應(yīng)用通常需要長于專利期的研究，對于SGLT和GLP來說降糖這個(gè)首選適應(yīng)癥并非這些機(jī)理的真正價(jià)值所在。在某些情況下后上市的藥物反而可能有一些優(yōu)勢，如當(dāng)年最后上市的ACE1抑制劑Altace獨(dú)自進(jìn)入心肌保護(hù)。新藥研發(fā)速度當(dāng)然很關(guān)鍵，但很多時(shí)候更像馬拉松、最后的贏家比賽開始時(shí)并不引人注目。

【新聞事件】：今天FDA發(fā)布一個(gè)藥物安全通告，要求衛(wèi)材自動撤市其減肥藥Belviq和Belviq XR (通用名都是lorcaserin)。FDA通過分析一個(gè)12，000人參與叫做CAMELLIA-TIMI 61的心血管安全性臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)雖然使用Belviq沒有增加心血管風(fēng)險(xiǎn)，但會增加腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，平均每 470人用藥一年可能增加一例腫瘤。主要新增腫瘤包括胰腺癌、結(jié)直腸癌、和肺癌。今天衛(wèi)材股票小幅下滑1%。

【藥源解析】：Belviq本是美國生物技術(shù)公司Arena開發(fā)，2012年批準(zhǔn)上市用于減肥。減肥因?yàn)閷κ袌鐾茝V要求較高所以Arena選擇衛(wèi)材作為銷售伙伴，但這個(gè)藥物效果一般、銷售更差，2017年Arena以2300萬美元把這個(gè)曾經(jīng)被寄予厚望的潛在重磅藥物賣給衛(wèi)材。Belviq是過去20年美國上市唯一新型小分子減肥藥物，另外兩個(gè)Qysmia和Contrave都是已知藥物組合、加上一個(gè)注射用的GLP激動劑。另一個(gè)新分子實(shí)體小分子減肥藥物是賽諾菲的CB1受體拮抗劑Acomplia (通用名rimonabant)，只在歐洲上市、后來也因中樞副作用撤市。Acomplia曾被寄予極大希望，除了減肥還可能用于其它中樞疾病，撤市對賽諾菲打擊不小。去年賽諾菲宣布退出心血管和糖尿病領(lǐng)域。

Belviq是5HT2C受體激動劑，對另一個(gè)臭名昭著的同類受體5HT2B活性較低。5HT2B受體激動劑活性被認(rèn)為是前惠氏減肥重磅藥物Phen-Fen組合造成患者心臟瓣膜損傷的機(jī)制，惠氏因此打官司賠了30幾億美金還沒有解決所有訴訟。去年法國藥廠Servier也因過度推廣同類藥物Mediator被告上法庭，可見減肥藥物開發(fā)和銷售的難度與風(fēng)險(xiǎn)。衛(wèi)材和Arena日后也將面臨大量訴訟，雖然這個(gè)產(chǎn)品基本沒掙到什么錢。

2008年后FDA因?yàn)锳vandia事件要求所有糖尿病、減肥藥物需要做心血管安全性試驗(yàn)以證明清白，這不僅大大增加了成本、也出現(xiàn)了Belviq這樣拔出蘿卜帶出泥的情況，雖然CV沒有風(fēng)險(xiǎn)但腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加。當(dāng)然這個(gè)規(guī)定也催生了GLP激動劑和SGLT2抑制劑這樣能降低心血管事件的降糖藥。如果Belviq真有腫瘤風(fēng)險(xiǎn)那么患者確實(shí)應(yīng)該第一時(shí)間知道，尤其考慮到這個(gè)藥物在動物實(shí)驗(yàn)也曾發(fā)現(xiàn)致癌風(fēng)險(xiǎn)。但是7.7%對7.1%的發(fā)病率到底多可靠實(shí)在不好說，腫瘤發(fā)生也不是集中在某類特定腫瘤、就更難以解釋。肥胖治療除了體重沒有什么其它限制，有多種并發(fā)癥患者出現(xiàn)某類疾病失衡并不意外。

所有風(fēng)險(xiǎn)都需要用收益平衡，你說風(fēng)險(xiǎn)小那你能帶來多大收益呢？這可能才是目前減肥藥最大問題，現(xiàn)在減肥藥能比安慰劑多降低10%以上的藥物只有Qysmia和GLP激動劑，而且都有不同程度副作用。Belviq只比安慰劑多降低5%體重，這連馬謖都算不上，有點(diǎn)致癌嫌疑FDA斬你都不用揮淚。肥胖雖然是很多慢性病的根源，但社會普遍對肥胖的危害理解不足、多數(shù)人認(rèn)為這只是個(gè)美觀問題，這也降低了患者對減肥藥風(fēng)險(xiǎn)的容忍度。保存能量是人類生存最重要的保障之一，想撼動這個(gè)復(fù)雜體系非常困難。

即將過去的2019年制藥界發(fā)生了不少眼花繚亂的事情，今天我們就回顧一下這一年的進(jìn)展與挫折。支付部門面臨巨大壓力，不得不對已有標(biāo)準(zhǔn)療法或人群巨大疾病新藥提出更高要求，而部分領(lǐng)域技術(shù)突破令有些傳統(tǒng)頑疾的治療成為可能。這兩個(gè)關(guān)鍵因素決定制藥業(yè)需要向機(jī)理高度清晰、最可能有高價(jià)值區(qū)分的疾病領(lǐng)域傾斜，患者人數(shù)成為次要因素。這與傳統(tǒng)親民的重磅藥物模式完全不同，現(xiàn)在的新藥更加精準(zhǔn)化、個(gè)體化、奢侈化。一部分患者會獲取巨大收益先健康起來，但更多患者需要耐心等待。

1.?大環(huán)境：限價(jià)壓力空前
藥品價(jià)格增長速度多年超過通脹率，藥品可及性已經(jīng)成為現(xiàn)在一個(gè)主要社會問題。支付部門越來越將產(chǎn)品高價(jià)值作為先決條件，對于常見大眾病藥物態(tài)度更為苛刻、除非價(jià)值非常顯著否則用量太大這一條就令支付機(jī)構(gòu)望而生畏。消費(fèi)者自然怨聲載道，民測中制藥業(yè)聲譽(yù)在所有行業(yè)中墊底。政治家們則對藥廠口誅筆伐，病救人的行業(yè)被稱作殺人犯。年初特朗普總統(tǒng)威脅允許從海外進(jìn)口廉價(jià)藥物，年底民主黨通過HR3法案、如果立法將大大降低新藥產(chǎn)出數(shù)量。藥價(jià)是個(gè)復(fù)雜問題,和所有復(fù)雜問題一樣每個(gè)人都有個(gè)簡單解決辦法。在此重壓之下, 藥廠一方面承諾每年漲價(jià)不超過10%、令一方面被迫重新布局主攻方向和開發(fā)相應(yīng)新技術(shù)。

2.?適應(yīng)癥：讓一部分患者先健康起來
中國改革開放之初百廢待興，國家提出讓一部分人先富起來的戰(zhàn)略方針，現(xiàn)在制藥業(yè)面臨類似選擇。支付部門倫理上不能選擇哪些疾病有優(yōu)先權(quán)，但要求新藥索價(jià)必須與價(jià)值掛鉤。這在事實(shí)上把優(yōu)先權(quán)給了機(jī)理清楚、病理單一、缺少與標(biāo)準(zhǔn)療法、對毒副作用較寬容的罕見病。常見大眾病藥物不僅技術(shù)上難以顯示突出價(jià)值，證明這個(gè)價(jià)值也需要大量、高風(fēng)險(xiǎn)投人，逐漸成為罕見投資領(lǐng)域。

2.1.?慢性病
按疾病負(fù)擔(dān)看西方主要市場的最主要致死因素是心血管、腫瘤、和老年退行疾病，其中只有腫瘤領(lǐng)域積累了足夠科學(xué)知識細(xì)分成多種在分子水平相對單一、可以各個(gè)擊破的疾病，因此成為現(xiàn)在制藥業(yè)投資強(qiáng)度最大、新技術(shù)發(fā)展最快的領(lǐng)域。這個(gè)我們后面詳細(xì)講一下。

心血管疾病盡管沒有足夠的分子水平理解，但血壓、血糖、血脂與CVD關(guān)系相對清楚。間接降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)雖然難度很大、但因藥物的廣譜性仍有不小吸引力。今年最重要進(jìn)展要算PCSK9 RNAi藥物inclisiran顯示長期療效、安全性、和使用方便性，諾華因此斥資97億收購Medicines Company。另一個(gè)重要進(jìn)展是SGLT2抑制劑繼續(xù)顯示廣譜活性如心衰、CKD療效等。諾和諾德的口服GLP激動劑索瑪魯肽上市、Amarin純魚油制劑Vascepa的擴(kuò)展標(biāo)簽也是重要事件但都是意料之中的事情。慢性病藥物開發(fā)難度也是令人生畏，多個(gè)曾被看好的藥物越做窗口越小、商業(yè)前景堪憂。如禮來類GLP/GCP受體雙激動劑雖然二期療效不錯(cuò)但安全劑量窗口非常小、是否能威脅GLP難以預(yù)測，楊森制藥則將類似藥物HM12525A退還給合作伙伴韓美。頑疾HFpEF擊退若干藥物包括Entresto的挑戰(zhàn)，依然天下無敵。12月，傳統(tǒng)心血管、糖尿病藥物巨頭賽諾菲宣布退出這兩個(gè)領(lǐng)域的研發(fā)。

中樞退行性疾病以AD、PD為主，其中AD投人最大、但損傷也最慘重。諾華/安進(jìn)、百健/衛(wèi)材今年先后終止了BACE抑制劑CNP520、elenbecestat的開發(fā)，基因泰克/AC Immune則終止了粉狀蛋白抗體crenezumab的兩個(gè)三期臨床。雖然百健/衛(wèi)材在分析了Emerge、Engage之后準(zhǔn)備遞交粉狀蛋白抗體aducanumab，但遭到業(yè)界一片質(zhì)疑聲。中樞藥物在多年沒有進(jìn)展后2019年發(fā)生了幾個(gè)重要事件。楊森制藥S-氯胺酮鼻腔噴霧制劑Spravato在重癥抑郁、Sage的別孕烯醇酮靜脈滴注制劑Zulresso在產(chǎn)后抑郁的上市都是重要里程碑。但這個(gè)領(lǐng)域更多的是挑戰(zhàn)和阻力，Sage的口服換代產(chǎn)品Sage-217在重癥抑郁三期臨床失敗，艾爾健的改良Spravato抗抑郁藥物則失敗三個(gè)三期臨床。

其它慢性病藥物也面臨類似情況，安進(jìn)/UCB的硬皮蛋白抗體romosozumab雖然批準(zhǔn)上市、但適應(yīng)癥不如原來預(yù)測的寬，安進(jìn)后宣布退出CNS研發(fā)。輝瑞/禮來原來高度看好的止痛藥NGF抗體因?yàn)榘踩珕栴}只有一個(gè)療效一般的劑量可能獲批、大大影響商業(yè)表現(xiàn)。NASH雖然熱火朝天但真正有商業(yè)潛力的目前看只有甲狀腺素受體激動劑。ICPT的FXR激動劑奧貝膽酸（Ocaliva）雖然成為第一個(gè)三期臨床成功的NASH藥物，但副作用限制了其商業(yè)前景。吉利德的ASK1抑制劑selonsertib則失敗兩個(gè)三期和幾個(gè)組合療法二期臨床試驗(yàn)，退出NASH也不令人意外。

2.2.?罕見病
罕見病藥物因機(jī)理清楚、標(biāo)準(zhǔn)療法欠缺、毒副作用耐受程度較高、支付部門易接受等原因成為現(xiàn)在大小制藥企業(yè)趨之若鶩的領(lǐng)域。基因療法、RNA療法、PROTAC、CAR-T等如日中天的技術(shù)均指向這一大類疾病，今年最大進(jìn)展是核酸藥物的主流化。多家基因療法被高調(diào)收購，一時(shí)間洛陽紙貴、可收購的基因療法公司明顯不夠用了。FDA批準(zhǔn)了第二個(gè)RNAi藥物Givosiran、inclisiran則有望取代PCSK9抗體這一曾經(jīng)高度看好的藥物，幾乎所有RNAi生物技術(shù)企業(yè)也都與大藥廠建立了合作關(guān)系。基因編輯產(chǎn)品進(jìn)入臨床，雖然大藥廠布局尚在早期、但福泰等企業(yè)已經(jīng)開始搶購。mRNA藥物也千呼萬喚始出來，終于公布了一些早期臨床數(shù)據(jù)、包括mRNA抗體。當(dāng)然這些技術(shù)還在早期、必然會遇到一些bug，Zolgensma今年麻煩事不少。這些新技術(shù)也面臨傳統(tǒng)小分子藥物的威脅，今年FDA批準(zhǔn)輝瑞小分子ATTR藥物tafamidis和GBT的小分子鐮刀細(xì)胞疾病藥物Oxbryta，羅氏 小分子藥物risdiplam在SMA也顯示與核酸藥物類似療效。

腫瘤因?yàn)榛A(chǔ)研究投入很大所以現(xiàn)在被分割成大量罕見病。腫瘤領(lǐng)域今年最重要的進(jìn)展是KRAS抑制劑的閃亮登場。KRAS是最常見的變異致癌基因、被制藥界懸賞已久，但成藥性差。今年終于有了突破，AMG510和MRTX849兩個(gè)針對G12C變異的藥物都報(bào)道不錯(cuò)的早期臨床數(shù)據(jù)。另一個(gè)重要靶點(diǎn)是BTK，百濟(jì)神州上市了第一款中國企業(yè)獨(dú)立研發(fā)的BTK抑制劑贊步替尼。禮來、默沙東等巨頭則開始布局一代BTK抑制劑耐藥后市場，默沙東27億收購了可逆BTK領(lǐng)先的ArQule、禮來則買了Loxo。今年首款XPO-1抑制劑XPOVIOTM上市，雖然毒性不小但畢竟是個(gè)末線選擇。老牌重磅藥物如PD-1、PARP、CDK4/6雖然也在擴(kuò)大適應(yīng)癥或積累生存優(yōu)勢數(shù)據(jù)、但顛覆性進(jìn)展有限，更多的是默默地?cái)?shù)錢。

PROTAC今年有兩個(gè)老靶點(diǎn)產(chǎn)品進(jìn)入腫瘤臨床，主要是驗(yàn)證這個(gè)技術(shù)平臺。CAR-T則回歸現(xiàn)實(shí)，除了幾個(gè)血液腫瘤抗原外進(jìn)展有限。CAR-T也面臨ADC的威脅，與其說這個(gè)技術(shù)平臺具有顛覆性不如說CD19、BCMA是難得的耐擊打靶點(diǎn)。另外CAR-T的生產(chǎn)問題到現(xiàn)在也沒有徹底解決，臨床試驗(yàn)患者退組率太高夸大應(yīng)答率也受到質(zhì)疑。HER2似乎是實(shí)體瘤中最接近CD19的腫瘤抗原，三共的DS8201以高載藥量、高局部毒性、高免疫激活力在嚴(yán)重耐藥人群產(chǎn)生近100%疾病穩(wěn)定率，被阿斯列康70億收購部分權(quán)益、又提前4個(gè)月被FDA批準(zhǔn)。Fc改良的margetuximab、HER2雙抗Z25也在不同方面超過已有HER2藥物。

其它罕見病主要進(jìn)展包括囊腫性肺纖維化（CF）三藥組合Trikafta上市，令90%以上CF患者有了治療藥物。Reata的Nrf2激活劑Omaveloxolone在多個(gè)ROS相關(guān)罕見病顯示注冊水平療效，加深業(yè)界對成藥性的理解。新基的JAK2抑制劑fedratinib上市用于骨髓纖維化，演藝?yán)俗踊仡^。罕見病的極限是單例患者，RNA藥物milasen專門為一位叫做Mila的小患者量身定做。這個(gè)模式雖然還不是主流，但針對清楚機(jī)理的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)確實(shí)代表未來、廣譜抗癌藥在某些人眼中已經(jīng)是個(gè)自相矛盾的提法。

3.?社會責(zé)任
根據(jù)現(xiàn)在的技術(shù)水平新藥應(yīng)該是所有奢侈品中最奢侈的產(chǎn)品、找到優(yōu)質(zhì)新藥難度遠(yuǎn)高于找到極品鉆石，但因藥品獨(dú)特功能、可及性是個(gè)必須解決的問題。愛馬仕定價(jià)高于99%人口承受能力無人質(zhì)疑，但Keytruda不行。壟斷是價(jià)格保證，今年幾個(gè)并購受到FTC的嚴(yán)格審查。新基被迫拍賣銀屑病藥物Otezla，羅氏收購Spark被延遲10個(gè)月。藥品合法壟斷需要專利系統(tǒng)的支持，但專利過期后應(yīng)該允許仿制藥的快速進(jìn)入以緩解支付壓力。遺憾的是雖然抗體藥物已經(jīng)是藥品支付的大頭，但生物類似藥的監(jiān)管并未與時(shí)俱進(jìn)、美國市場生物類似藥滲透率不盡人意。阿片類止痛藥濫用雖然原因復(fù)雜但制藥業(yè)也難脫干系，普渡藥廠今年被罰120億破產(chǎn)、強(qiáng)生也被判罰金數(shù)億。默沙東為非洲地區(qū)幾乎免費(fèi)開發(fā)的埃博拉疫苗上市是個(gè)難得亮點(diǎn)。

喬治?默克1950年在弗吉尼亞醫(yī)學(xué)院講演的那段名言“藥物不是為了利潤、而是為了患者”過去70年成為制藥工業(yè)的最高理想。但任何行業(yè)生存必須有足夠利潤，這段話更應(yīng)該是一個(gè)藥廠獲取利潤方式而不是生存方式的指南。默克并沒有說利潤不重要，只是說獲取利潤的最佳路徑不是直接盯著利潤、而是首先要考慮能為患者帶來什么收益。在這個(gè)講演中他還提到藥品可及性問題，說我們在找到所有人都能負(fù)擔(dān)得起的最好藥物前不能停止努力。70年過去了，藥品價(jià)值和可及性問題仍然是決定制藥工業(yè)大事小情的核心驅(qū)動力。

4.?小結(jié)
現(xiàn)實(shí)與理想總會有一定差距，否則理想也就失去存在的價(jià)值。月有陰晴圓缺，但制藥業(yè)主流是積極的。現(xiàn)在多數(shù)新藥顯示明確治療價(jià)值，很多改變疾病進(jìn)程而不僅僅控制癥狀。新技術(shù)令以前根本無法想象的療效成為現(xiàn)實(shí)，如晚期肺癌患者長期生存、失明兒童看見彩虹、血友病患者告別出血。盡管可及性是個(gè)問題，但社會總體對醫(yī)藥創(chuàng)新是認(rèn)同的。FDA經(jīng)常提前數(shù)月批準(zhǔn)急需藥物，資本也在高強(qiáng)度支持高風(fēng)險(xiǎn)技術(shù)的開發(fā)。作為新藥研發(fā)一員我也可以作證科學(xué)家們在非常努力地尋找下一個(gè)Keytruda，只是生命過程復(fù)雜程度超過多數(shù)人的想象。FDA今年批準(zhǔn)了45個(gè)新藥，雖然不如去年多但也遠(yuǎn)超歷史平均水平。這說明患者、支付、藥價(jià)、資本、藥廠等多方關(guān)系相對和諧，新藥生態(tài)系統(tǒng)健康情況良好。當(dāng)然制藥業(yè)也有諸多需要改進(jìn)的地方，這正是2020年就要到來的原因。

祝所有讀者圣誕、新年快樂！

【新聞事件】：今天制藥巨頭賽諾菲新掌門人Paul Hudson宣布了其執(zhí)政綱領(lǐng)，主要戰(zhàn)略變更是退出糖尿病、心血管疾病的研發(fā)，因此將節(jié)省約22億歐元的研發(fā)開支。已經(jīng)上市產(chǎn)品將并入通用藥物部門，按成熟產(chǎn)品經(jīng)營。賽諾菲的增長驅(qū)動將依賴開發(fā)罕見病、專科病藥物，一個(gè)主要目標(biāo)是將把IL4 α受體抗體Dupixent打造成百億美元的支柱產(chǎn)品。Hudson 說從現(xiàn)在起上市產(chǎn)品要具有顛覆性，杜絕“me too”和“me too late”項(xiàng)目。

【藥源解析】：賽諾菲是心血管和糖尿病領(lǐng)域的巨無霸，曾經(jīng)造就了藥王波立維和重磅胰島素Lantus。如今退出這兩個(gè)患者最多的大眾常見病讓人真正感到江湖已經(jīng)不是過去的江湖。無獨(dú)有偶，上個(gè)月賽諾菲的老冤家安進(jìn)也宣布退出另一個(gè)常見大眾病領(lǐng)域、中樞疾病的研發(fā)，繼而與百濟(jì)簽訂了27億美元的合作合同，共同開發(fā)腫瘤藥物。迫使這些傳統(tǒng)大藥廠走出自己舒適區(qū)，放棄多年苦心經(jīng)營的研發(fā)、市場、報(bào)批支持系統(tǒng)的原因主要有三個(gè)。一是標(biāo)準(zhǔn)療法太過強(qiáng)大、二是技術(shù)太復(fù)雜、三是支付環(huán)境的變化。

現(xiàn)代制藥工業(yè)發(fā)源于抗感染、但成熟于常見大眾病藥物的大量發(fā)現(xiàn)。這些藥物雖然令制藥工業(yè)成為最盈利、占GDP最大份額的工業(yè)之一，但也令可持續(xù)發(fā)展成為一個(gè)日益艱難的任務(wù)。糖尿病、心血管雖然是大市場，但這兩類疾病也各有十幾類幾十種相當(dāng)不錯(cuò)的藥物。很多曾經(jīng)大大改善人類健康的藥物因?yàn)閷＠^期現(xiàn)在價(jià)格比安慰劑還低，但新藥要在臨床試驗(yàn)中擊敗這些老藥可遠(yuǎn)比擊敗安慰劑困難。即使真有特殊療效要想與這些老炮顯示足夠區(qū)分通常需要萬人以上臨床試驗(yàn)、消耗數(shù)億研發(fā)投入，而基因療法十幾例臨床數(shù)據(jù)就可以價(jià)值近百億。慢性病藥物或者能大幅度改善硬指標(biāo)預(yù)后、或者大幅度改善使用方便性（如半年一針的PSCK9 RNAi藥物inclisiran），但這兩個(gè)目標(biāo)都近乎不可能。

不可能是因?yàn)檫@些疾病病理太復(fù)雜，雖然都是血糖升高但分子水平原因各不相同、并發(fā)癥也各異。現(xiàn)在雖然有了兩類改善CV預(yù)后的降糖藥（GLP、SGLT2）但基本可以肯定與降糖無關(guān)，所以要重復(fù)這些成功都十分困難、要超越就更可望不可及。而安全降糖、降脂、降壓都可以用老藥做到，新藥如果不能顯示硬指標(biāo)改善必須可以大幅度改善依從性。傳統(tǒng)藥物活性通常不足以維持一針管半年或一年、只有核酸藥物能做到這點(diǎn)，即使GLP這樣高活性藥物目前也只能一周一針。但常見大眾病異質(zhì)性高，不良反應(yīng)難以預(yù)測、所以一針管一年還得考慮出現(xiàn)不良反應(yīng)如何逆轉(zhuǎn)。Inclisiran是個(gè)個(gè)例，常見大眾病中能如此干凈調(diào)控一個(gè)如此可靠指標(biāo)（LDL）的靶點(diǎn)除了PCSK9難以找出第二個(gè)。

說起PSCK9這也可能和安進(jìn)一樣是賽諾菲的傷心處。常見病藥物除了難以顯示真正區(qū)分，還要面臨支付部門更嚴(yán)格的審查。因?yàn)橐坏┧煽谟昧烤薮螅芏嗳嗽鴵?dān)心PCSK9會令支付部門破產(chǎn)，沒想到差點(diǎn)沒讓廠家自己破產(chǎn)。目前腫瘤藥物、孤兒藥得到支付部門認(rèn)同基本不用太多廢話，但隨著安進(jìn)、賽諾菲這樣巨頭的轉(zhuǎn)型這類藥物會大量上市。而支付能力并不會有顯著提高，所以轉(zhuǎn)型專科病藥物也只是緩兵之計(jì)。事實(shí)上支付能力可能會顯著下降，這兩天美國驢象兩黨都提出降低藥價(jià)策略。這些政策后面的根源是社會對新藥價(jià)值的低估，只不過常見大眾病藥物最容易受到這個(gè)低估的影響。患者一條命值多少錢沒人能算、可能也不重要，重要的是如果社會愿意花x萬美元救一條人命就會有人花y億美元去尋找救人辦法。糖尿病全球有數(shù)億患者、心血管還是多數(shù)國家的頭號致死因素，大藥廠紛紛退出并不是好事。正如Mary Lasker所言“If you think medicines are expensive, try disease”。

【新聞事件】: 今天Enanta公布了其FXR激動劑EDP-305 在一個(gè)叫做ARGON-1的二期臨床試驗(yàn)結(jié)果。這個(gè)試驗(yàn)招募132位有病理確認(rèn)NASH患者或NASH指標(biāo)轉(zhuǎn)氨酶、脂肪肝偏高的糖尿病患者，比較兩個(gè)劑量（1、2.5毫克）EDP-305 用藥12周對轉(zhuǎn)氨酶水平和脂肪肝的影響。高劑量組降低28 U/L，與安慰劑組15 U/L的區(qū)分勉強(qiáng)達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著（p=0.049）、達(dá)到試驗(yàn)一級終點(diǎn)。 主要二級終點(diǎn)、脂肪肝下降高劑量組也顯示療效，45%患者降低至少30%、平均下降31%，安慰劑組下降12%。高劑量組也顯著降低下游蛋白C4、FGF-19水平，顯示FXR介導(dǎo)療效。但高劑量組也有47%患者發(fā)生嚴(yán)重瘙癢，21%因此退組。ENTA今天股票下滑15%。

【藥源解析】: EDP-305不僅比ICPT的首創(chuàng)藥物奧貝膽酸活性高20倍，而且因?yàn)槭莻€(gè)非膽酸類FXR受體激動劑號稱選擇性更好，所以業(yè)界期待這個(gè)臨床能顯示一定王者風(fēng)范。結(jié)果不僅療效勉強(qiáng)達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著，而且與12周奧貝膽酸改善ALT療效幾乎一致。安全性也看不出太大優(yōu)勢，雖然LDL升高不如奧貝膽酸嚴(yán)重，但瘙癢這個(gè)最重要副作用比奧貝膽酸最高劑量長期用藥（72周）數(shù)據(jù)還要差（23%）、退組率也高于奧貝膽酸三期臨床用藥18個(gè)月的9%。今天這個(gè)試驗(yàn)不僅看不出EDP-305優(yōu)勢，而且令整個(gè)FXR受體激動劑與瘙癢的關(guān)聯(lián)更加牢固。EDP-305比奧貝膽酸晚了3年以上，如果不能能顯示BIC沖勁則前景有限。雖然比其它兩個(gè)FXR激動劑Tropifexor、Cilofexor療效略好，但更可能是因?yàn)閯┝窟x擇差異、因?yàn)檫@兩個(gè)藥物的副作用也略低。

常言道男怕入錯(cuò)行、女怕嫁錯(cuò)郎，F(xiàn)XR雖然可能產(chǎn)生第一個(gè)NASH藥物、但這個(gè)家族藥物因一般療效和較嚴(yán)重副作用更可能是個(gè)過渡性藥物。瘙癢看來是個(gè)機(jī)理相關(guān)副作用，難以通過提高活性和選擇性解決。ENTA還有一個(gè)活性更高的后續(xù)藥物，但如果瘙癢不是來自脫靶副作用也難以擴(kuò)大治療窗口、除非能做到組織特異性遞送。這也可能是ENTA準(zhǔn)備繼續(xù)投入EDP-305這個(gè)平庸藥物馬上開始2b 階段臨床的原因，盡管部分投資者質(zhì)疑這個(gè)決策。NASH雖然也被認(rèn)為是個(gè)嚴(yán)重疾病、將成為肝硬化和肝移植的主要誘因，但在沒有嚴(yán)重癥狀之前患者難以承受影響生活質(zhì)量的副作用、尤其是在沒有顯示緩解脂肪肝能降低肝硬化風(fēng)險(xiǎn)之前。這是常見大眾病與致命專科病藥物的關(guān)鍵區(qū)別，當(dāng)然EDP-305更近期的任務(wù)是要顯示能緩解纖維化。

ENTA和吉利德類似都是因?yàn)楸嗡幬锏某晒捅问袌龅南Ю^續(xù)肝病藥物開發(fā)，而NASH是主要市場潛力最大的肝病。當(dāng)然吉利德更財(cái)大氣粗，在NASH的布局要全面、深入得多。現(xiàn)在NASH最有潛力的機(jī)理應(yīng)該算甲狀腺beta受體激動劑，兩個(gè)主要產(chǎn)品resmetirom和VK2809都顯示較強(qiáng)緩解脂肪肝療效、而且副作用相對輕微。另一類比較接近上市的是PPAR激動劑，但這也是與FXR類似的核受體、療效和安全性也都一般。Genfit剛剛將其領(lǐng)先藥物Elafibranor三期臨床的中期分析推遲到明年一季度。其它機(jī)理藥物現(xiàn)在前景更模糊，難以短期內(nèi)明朗化。NASH的市場潛力也難以準(zhǔn)確估計(jì)，大眾病藥物因?yàn)榛颊弑姸嗨袁F(xiàn)在支付部門異常小心。EDP-305雖然達(dá)到試驗(yàn)一級終點(diǎn)，但離從FXR中脫穎而出、代表FXR與其它機(jī)理競爭、代表NASH從支付大鍋中分一杯羹還有漫長的路要走。