新藥發(fā)現(xiàn)經(jīng)常與捕食獵物相比較，藥物開(kāi)發(fā)者也經(jīng)常被稱作獵藥人。新藥發(fā)現(xiàn)確實(shí)與自然界的捕食者/獵物平衡與博弈有很多相似的地方，今天聊一下這個(gè)話題。

宏觀層面：支付調(diào)控的生態(tài)系統(tǒng)

在一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡的生態(tài)系統(tǒng)中，每個(gè)物種都面臨捕食和成為獵物的挑戰(zhàn)。捕食成功率與很多因素有關(guān)，下圖是一些著名哺乳動(dòng)物的捕食成功率，打問(wèn)號(hào)的獅子我單獨(dú)查了一下、如果單獨(dú)捕食成功率約為15%。

兇猛的捕食者對(duì)付弱勢(shì)獵物成功率以及現(xiàn)在觀察到的平衡點(diǎn)受多個(gè)因素影響。成功率如果上升會(huì)加速獵物消耗而重新回到平衡點(diǎn)或捕食者數(shù)量增加而建立新的平衡，而成功率下降捕食者的數(shù)量會(huì)因?yàn)槭≌邥?huì)被饑餓淘汰、也打破現(xiàn)有平衡。成功率低的捕食者也能生存一個(gè)原因是獵物的熱量?jī)r(jià)值較高，而獵物熱量?jī)r(jià)值較低的捕食者則必須捕食成功率也更高才能生存。

這些特征與新藥發(fā)現(xiàn)基本一致。新分子實(shí)體藥物（NME）發(fā)現(xiàn)的成功率一直在10%左右徘徊，這個(gè)平均值與支付意愿和技術(shù)水平相關(guān)。如果支付高創(chuàng)新度產(chǎn)品力度提高企業(yè)則有動(dòng)力追逐更高價(jià)值、更高風(fēng)險(xiǎn)資產(chǎn)導(dǎo)致成功率下降，比如支付部門(mén)要是承諾某個(gè)疾病可以不惜任何代價(jià)治療、那么不管成功率多低都會(huì)有人入場(chǎng)，這么多人買(mǎi)彩票就是概念驗(yàn)證。反之如果支付不力藥企會(huì)降低風(fēng)險(xiǎn)容忍度、造成內(nèi)卷，變成類(lèi)似一次性打火機(jī)行業(yè)。在目前的支付體系下，做平均難度項(xiàng)目成功率長(zhǎng)期達(dá)不到10%的企業(yè)可能已經(jīng)改行做其它生意了。有些頭部企業(yè)成功率雖然可能超過(guò)10%、但長(zhǎng)期超過(guò)這個(gè)平均值也不容易，從而有了現(xiàn)在的制藥生態(tài)系統(tǒng)。

同樣是NME也分為FIC和me-too。價(jià)值更高的FIC成功率更低，價(jià)值較低的me-too藥物成功率更高，維持系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)平衡。如果沒(méi)有支付端支撐，高風(fēng)險(xiǎn)的FIC成功率下降那么追逐FIC的企業(yè)數(shù)量會(huì)減少，同樣如果me-too在銷(xiāo)售端遇到困難也會(huì)把廠家推回到FIC，如果二者成功率都下降制藥工業(yè)則會(huì)萎縮。FIC與me-too資產(chǎn)數(shù)量如同草原上的獅子和獵狗會(huì)隨著獵物數(shù)量、熱量?jī)r(jià)值、和捕捉難度的波動(dòng)呈周期性變化，就是上次說(shuō)到的風(fēng)險(xiǎn)周期。

無(wú)論哪類(lèi)捕食者都需要有一定技能渡過(guò)feast and famine周期以保證物種不被淘汰。低成功率捕食者需要能容忍長(zhǎng)時(shí)間無(wú)熱量攝入，類(lèi)似追求重磅藥物的大藥廠通常財(cái)力雄厚、一兩年沒(méi)有新產(chǎn)品也能繼續(xù)存在或可以高價(jià)收購(gòu)?fù)砥谫Y產(chǎn)。低熱量捕食者需要有一定追逐高風(fēng)險(xiǎn)獵物技能，在me-too過(guò)度內(nèi)卷的時(shí)期也能參與FIC的競(jìng)爭(zhēng)。最近幾年因?yàn)閹讉€(gè)容量較大產(chǎn)品如GLP-1和DXd ADC的出現(xiàn)以及高風(fēng)險(xiǎn)FIC項(xiàng)目的連續(xù)失敗令資本市場(chǎng)更加青睞me-too藥物，但這種環(huán)境下成長(zhǎng)起來(lái)的年輕從業(yè)者要有重新進(jìn)入FIC競(jìng)爭(zhēng)的準(zhǔn)備。

微觀層面：去風(fēng)險(xiǎn)與險(xiǎn)中求勝

微觀層面捕食也與新藥發(fā)現(xiàn)有諸多相似之處。為了提高捕食成功率，捕食者通常要在行動(dòng)前判斷與獵物的距離是否有足夠成功率、可能也要評(píng)估一下追逐哪一個(gè)具體獵物最有可能成功，這與新藥發(fā)現(xiàn)臨床前優(yōu)化篩選的去風(fēng)險(xiǎn)過(guò)程類(lèi)似。對(duì)于某些藥物、如PCSK9抗體，臨床前優(yōu)化水平就能大概預(yù)測(cè)臨床表現(xiàn)。但對(duì)多數(shù)藥物、尤其是中樞藥物來(lái)說(shuō)決定勝負(fù)的還是臨床階段對(duì)風(fēng)險(xiǎn)收益決策，這類(lèi)似捕食者開(kāi)始奔跑之后的執(zhí)行力和判斷力，塵土飛揚(yáng)角逐中的隨機(jī)應(yīng)變和體力分配比你動(dòng)手前的復(fù)雜分析研判更重要。PD-1藥物在一線肺癌的爭(zhēng)奪是個(gè)經(jīng)典例子，當(dāng)時(shí)并沒(méi)有可靠的臨床前數(shù)據(jù)支持IO/化療組合、有些免疫學(xué)家甚至認(rèn)為這是自毀長(zhǎng)城，但默沙東憑借這個(gè)策略完成了制藥史上最成功的彎道超車(chē)。就連EGFR抑制劑這種高度靶向藥物在變異EGFR肺癌患者中的特殊療效也是后來(lái)在臨床中發(fā)現(xiàn)的。

去年上市的KarXT（Cobenfy）和剛剛強(qiáng)生以146億收購(gòu)的lumateperone（Caplyta）則展現(xiàn)了中樞藥物臨床開(kāi)發(fā)技能的重要性。中樞藥物通常機(jī)理復(fù)雜，一個(gè)原因是中樞受體和神經(jīng)遞質(zhì)繁多且關(guān)系復(fù)雜。五羥色胺和多巴胺從化學(xué)結(jié)構(gòu)看當(dāng)作同族化合物也說(shuō)得過(guò)去，很多甾體荷爾蒙也構(gòu)效關(guān)系十分曖昧。所以中樞藥物很少有高度特異性的、都是與很多受體有著千絲萬(wàn)縷的瓜葛，加上臨床前動(dòng)物模型和整個(gè)評(píng)價(jià)系統(tǒng)的不可靠，造成幾乎每個(gè)藥物都是獨(dú)特的。KarXT說(shuō)是M4激動(dòng)劑，但同樣是M4受體激動(dòng)劑（或PAM）的Emraclidine卻失敗了一個(gè)二期臨床。你可以贊揚(yáng)Intra-Cellular深耕20年掌握了開(kāi)發(fā)了Caplyta的全部技巧，但他們的換代產(chǎn)品卻是一個(gè)氘代Caplyta。以前吸入氯胺酮火的時(shí)候艾爾建開(kāi)發(fā)了一個(gè)高選擇性NMDA拮抗劑rapastinel，結(jié)果一天失敗三個(gè)三期臨床。

保護(hù)戰(zhàn)利品：me-only是否可能？

捕食者抓到獵物經(jīng)常會(huì)引來(lái)其它捕食者分一杯羹、類(lèi)似me-too跟蹤者，當(dāng)然專利過(guò)期仿制藥會(huì)徹底讓原研藥失去壟斷地位。Me-too競(jìng)爭(zhēng)的激烈程度與幾個(gè)因素有關(guān)，比如對(duì)微創(chuàng)新產(chǎn)品審批和支付相對(duì)寬松的上世紀(jì)me-too是絕對(duì)主流。盡管現(xiàn)在監(jiān)管、支付更向FIC傾斜，但高價(jià)值、大容量靶點(diǎn)如GLP-1、DXd ADC還是因?yàn)轭A(yù)期市場(chǎng)足夠大能容得下多家企業(yè)而吸引了大量高估值me-too項(xiàng)目。對(duì)于GLP-1、DXd這樣樹(shù)大招風(fēng)、臨床前評(píng)價(jià)體系又相對(duì)清楚的藥物避免me-too跟蹤沒(méi)有任何可能。

但對(duì)于臨床前評(píng)價(jià)體系高度不確定的靶點(diǎn)防止me-too競(jìng)爭(zhēng)是可能的、如上面提到的Cobenfy等中樞藥物，前提是你臨床開(kāi)發(fā)判斷力和執(zhí)行力超強(qiáng)。多年前一位獵藥人提出過(guò)me-only藥物開(kāi)發(fā)模式，當(dāng)時(shí)引起業(yè)界很多爭(zhēng)論。歷史上有一些非常高價(jià)值藥物并沒(méi)有真正的me-too競(jìng)爭(zhēng)者，比如曾經(jīng)的藥王波立維只有在專利快過(guò)期的時(shí)候才迎來(lái)第一個(gè)me-too藥物prasugrel（Effient）、并且沒(méi)有成為大藥。另外有些重磅藥物如紫杉醇、質(zhì)子泵抑制劑雖然有me-too藥物出現(xiàn)，但化學(xué)結(jié)構(gòu)高度類(lèi)似、對(duì)首創(chuàng)藥物的尊重與敬畏躍然紙上。

小結(jié)：

獵食與獵藥有諸多相似之處。一個(gè)重要區(qū)別是人體生物學(xué)靶點(diǎn)不會(huì)像獵物一樣通過(guò)繁殖增加，另外獵物雖然在生存壓力下也會(huì)演化出新的反獵食生存技能、但與低懸靶點(diǎn)枯竭后的所謂不可成藥靶點(diǎn)難度增加比還是有區(qū)別，所以維護(hù)獵藥生態(tài)系統(tǒng)更困難。藥物對(duì)人類(lèi)生活質(zhì)量和長(zhǎng)度的重要性不亞于獵物之于捕食者，獵藥人要不斷提高捕獵技術(shù)、但社會(huì)支付意愿和能力也是避免獵藥人這個(gè)物種消失的重要支撐。

搖搖晃晃的2022終于成為歷史，在新冠肆虐、生物制藥下行周期的雙重壓力下制藥工業(yè)經(jīng)歷了不平凡的一年。2022年FDA共批準(zhǔn)36款新藥和1款診斷試劑，新藥包括17款小分子和19款生物大分子藥物、其中21款為首創(chuàng)藥物。多個(gè)領(lǐng)域出現(xiàn)重要突破，有些新技術(shù)得到概念驗(yàn)證。藥物研發(fā)工具箱日益豐富，不僅橫向覆蓋從小分子、抗體、ADC、雙抗、基因療法、細(xì)胞療法的多種治療板塊，而且藥物作用機(jī)制也向縱深發(fā)展。比如今年先后上市了首款小分子核藥偶聯(lián)藥物Pluvicto、首款偽激酶抑制劑Sotyktu、首款激酶激活劑Mitapivat、首款TCR雙抗Kimmtrak等。

小分子：

Sotyktu成為第一個(gè)上市偽激酶抑制劑、也是第一個(gè)氘代首創(chuàng)藥物。作為別構(gòu)抑制的一個(gè)特殊情況，偽激酶抑制劑突破了選擇性限制、為激酶抑制劑在腫瘤以外大眾常見(jiàn)疾病治療中爭(zhēng)得一席之地。曾幾何時(shí)，激酶抑制劑因?yàn)檫x擇性問(wèn)題只能用在腫瘤這樣致命疾病治療。Tyk2抑制劑憑借口服優(yōu)勢(shì)大舉入侵競(jìng)爭(zhēng)高度激烈銀屑病治療，除了Sotyktu、武田以40億美元首付加20億美元里程金收購(gòu)Nimbus子公司Nimbus Lakshmi，獲得其Tyk2抑制劑NDI-034858。

組合療法今年收成不錯(cuò)。老藥組合Relyvrio在兩個(gè)少年獵藥人組合領(lǐng)導(dǎo)下通過(guò)AA通道上市成為少數(shù)漸凍癥（ALS）新藥， NMDA受體拮抗劑右美沙芬與安非他酮的緩釋復(fù)方組合Auvelity則上市用于治療成人重癥抑郁，成為首款口服治療抑郁的NMDA受體拮抗劑。另有一款外周膽堿受體拮抗劑曲司氯銨消除蕈毒膽堿受體M1/M4雙激動(dòng)劑xanomeline組合KarXT在精分三期臨床意外成功。今年開(kāi)放后民眾瘋搶的Paxlovid也是一個(gè)組合療法。一個(gè)好漢三個(gè)幫，無(wú)論療效不足還是副作用有余都可以通過(guò)好的合作伙伴彌補(bǔ)。

NASH是少數(shù)沒(méi)有任何標(biāo)準(zhǔn)療法的常見(jiàn)大眾病，今年甲狀腺beta受體激動(dòng)劑Resmetirom在晚期臨床試驗(yàn)中同時(shí)改善脂肪肝和纖維化，有望稱為NASH這個(gè)沉默殺手的首款藥物。另一個(gè)類(lèi)似藥物VK2809也在二期臨床顯示一定前景。肌凝蛋白抑制劑Camzyos成為首款治療HCM的小分子藥物，由我國(guó)科學(xué)家驅(qū)動(dòng)的本維莫德乳膏VTAMA批準(zhǔn)用于局部成人斑塊狀銀屑病的治療、這是一個(gè)里程碑。

小分子一個(gè)比較重要的挫敗是Kras抑制劑。Lumakras在三期臨床錯(cuò)過(guò)關(guān)鍵的二級(jí)終點(diǎn)OS，令這個(gè)優(yōu)質(zhì)靶點(diǎn)的治療價(jià)值打了一定折扣。這也間接影響了同類(lèi)藥物Krazati，與化療比較的二線肺癌三期臨床改為PFS、OS雙終點(diǎn)、一線與K藥的對(duì)決也令投資人擔(dān)憂。

生物大分子：

今年最重要的進(jìn)展應(yīng)該算是HER2 ADC藥物Enhertu在HER2低表達(dá)乳腺癌患者的驚人療效。雖然這表明ADC的設(shè)計(jì)可能比大家經(jīng)常見(jiàn)到的簡(jiǎn)單卡通復(fù)雜很多，但機(jī)制只是降低風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)策略、療效是最終的價(jià)值所在。Enhertu在HER2無(wú)表達(dá)腫瘤也有相當(dāng)不錯(cuò)應(yīng)答，另一個(gè)Trop2 ADC藥物Trodelvy應(yīng)答率也與Trop2表達(dá)水平無(wú)關(guān)。據(jù)統(tǒng)計(jì)現(xiàn)在進(jìn)入臨床的40幾個(gè)ADC藥物并沒(méi)有降低化療彈頭的最高耐受劑量，ADC的整個(gè)設(shè)計(jì)理念可能需要更新。

禮來(lái)的GLP/GIP受體雙激動(dòng)劑Mounjaro (tirzepatide)在一個(gè)減肥三期臨床比安慰劑平均多降低20%體重，這個(gè)記錄類(lèi)似博爾特9.58秒的百米記錄。因?yàn)槟芰績(jī)?chǔ)存對(duì)于生物生存的重要作用，安全減低10%體重都很困難、15%被認(rèn)為是天花板，所以tirzepatide是個(gè)重要突破。TCR雙抗療法Kimmtrak上市用于治療HLA-A*02:01陽(yáng)性晚期葡萄膜黑色素瘤治療，成為首款基于TCR的藥物。

在多個(gè)粉狀蛋白抗體和小分子藥物失敗多個(gè)三期臨床后，一個(gè)作用機(jī)制獨(dú)特的粉狀蛋白抗體Lecanemab終于在一個(gè)叫做CLARITY AD的三期臨床達(dá)到一級(jí)終點(diǎn)和主要二級(jí)終點(diǎn)。盡管療效不是很突出、但療效信號(hào)明確；盡管時(shí)有患者死亡報(bào)道，但臨床試驗(yàn)中用藥組與對(duì)照組死亡人數(shù)均衡。與精準(zhǔn)療法如NTRK抑制劑根據(jù)生物標(biāo)記尋找少數(shù)含有變異基因人群不同，靶向粉狀蛋白這種野生蛋白的藥物依靠多次臨床試驗(yàn)試錯(cuò)尋找合適的抗體和應(yīng)答人群。只有對(duì)高度創(chuàng)新有強(qiáng)烈支付意愿的市場(chǎng)才能支撐這樣昂貴的創(chuàng)新。

抗體領(lǐng)域的最大挫敗當(dāng)屬百健的另一個(gè)粉狀蛋白抗體Aduhelm。因?yàn)榀熜Т嬉伞⒍▋r(jià)激進(jìn)，Adu受到醫(yī)生和支付部門(mén)圍攻、第一季度銷(xiāo)售僅為280萬(wàn)美元。在老年醫(yī)保的KO重?fù)艉筮@個(gè)藥物停止了美國(guó)市場(chǎng)推廣、撤回其它主要市場(chǎng)的上市申請(qǐng)。最近國(guó)會(huì)調(diào)查揭露Adu上市申請(qǐng)與FDA的溝通存在大量違規(guī)行為，最后有什么處罰還不清楚。

另一個(gè)備受關(guān)注但沒(méi)有什么利好消息的靶點(diǎn)是TIGIT。羅氏的tiragolumab 與PD-L1抗體Tecentriq在至關(guān)重要的NSCLC三期臨床中未能比單獨(dú)使用T藥延長(zhǎng)PFS、錯(cuò)過(guò)試驗(yàn)的一個(gè)主要終點(diǎn)，這個(gè)組合在SCLC的SKYSCRAPER-02試驗(yàn)也被對(duì)照組逼平。吉利德的Domvanalimab與PD-L1抗體組合也比PD-L1抗體改進(jìn)有限、遠(yuǎn)低于市場(chǎng)預(yù)期。

新治療板塊:

mRNA: 默沙東宣布以2.5億美元獲得莫德納（MRNA）惡黑腫瘤疫苗mRNA-4157的合作開(kāi)發(fā)權(quán)，這個(gè)產(chǎn)品與K藥組合在一個(gè)三四期惡黑二期臨床中比K藥自己顯著延長(zhǎng)OS、但因?yàn)榻y(tǒng)計(jì)分析細(xì)節(jié)引起一些爭(zhēng)議。

基因療法：FDA批準(zhǔn)了血友病基因療法Hemgenix ，用于B型血友病治療。基因改造細(xì)胞療法Zynteglo 上市用于需要輸血的成人和兒童地中海貧血癥患者的治療，改療法定價(jià)280萬(wàn)美元、成為當(dāng)今最貴藥物之一。

藥監(jiān)、支付：

FDA準(zhǔn)備年底推出一個(gè)鼓勵(lì)腫瘤早期治療藥物加速審批的新計(jì)劃、叫做Project FrontRunner，鼓勵(lì)用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的非生存數(shù)據(jù)（即所謂的代替終點(diǎn)、surrogate endpoints）上市申請(qǐng)，這對(duì)早期腫瘤藥物開(kāi)發(fā)是個(gè)利好消息。但FDA對(duì)于依靠應(yīng)答率上市的晚期腫瘤藥物卻變得更加嚴(yán)厲，多個(gè)AA晚期腫瘤藥物撤市。中國(guó)產(chǎn)品進(jìn)入美國(guó)也受到嚴(yán)格審查，不僅多個(gè)產(chǎn)品出海受阻、準(zhǔn)備開(kāi)辟廉價(jià)me-too藥物研發(fā)模式的EQRx也市值跌至現(xiàn)金以下。

美國(guó)通過(guò)通脹縮減法案（IRA），首次允許美國(guó)老年醫(yī)保自2026年起限制10款價(jià)格最高處方藥的價(jià)格，小分子藥物上市9年、生物藥上市13年以后將面臨限價(jià)壓力。支付是創(chuàng)新的根本動(dòng)力，如果這個(gè)法案以后繼續(xù)擴(kuò)大化會(huì)嚴(yán)重影響醫(yī)藥創(chuàng)新。

2022年新冠仍然是制藥工業(yè)的工作重點(diǎn)。因?yàn)镃oV2變異速度較快，針對(duì)新型變異的二價(jià)疫苗已經(jīng)開(kāi)始臨床。因?yàn)樽儺惗鄶?shù)抗體藥物已經(jīng)失效，廠家的大量投入也因此隨風(fēng)而去。小分子藥物成為新冠抗病毒主力軍，尤其是中國(guó)開(kāi)放后Paxlovid和Molnupiravir都是一藥難求、草野望之如時(shí)雨。新冠藥物疫苗和藥物創(chuàng)紀(jì)錄開(kāi)發(fā)速度是現(xiàn)代制藥工業(yè)裝備日益精良的結(jié)果，正是我們現(xiàn)在的多種技術(shù)（小分子、抗體、mRNA、各種疫苗技術(shù)）選擇和深厚知識(shí)積累保證了人類(lèi)對(duì)健康危機(jī)的快速有力應(yīng)對(duì)、也集中展示了生物技術(shù)領(lǐng)域投入的巨大社會(huì)價(jià)值。

【新聞事件】：今天FDA批準(zhǔn)了Axsome的NMDA受體拮抗劑右美沙芬與安非他酮的緩釋復(fù)方組合Auvelity用于治療成人重癥抑郁，成為首款口服治療抑郁的NMDA受體拮抗劑。在GEMINI試驗(yàn)中，Auvelity比安慰劑顯著改善第6周MADRS分值、達(dá)到主要終點(diǎn)。Auvelity起效很快，在第一周已經(jīng)與安慰劑有顯著區(qū)分。在ASCEND試驗(yàn)中，Auvelity比安非他酮緩釋片顯著改善6周平均MADRS分值。Auvelity主要副作用是眩暈、頭疼等中樞癥狀，此前獲得FDA優(yōu)先審批資格和突破性藥物地位。

【藥源解析】：重癥抑郁是個(gè)常見(jiàn)大眾病，全球約有3億患者、其中大部分對(duì)已有一線療法應(yīng)答不好。氯胺酮是第一個(gè)上市的NMDA受體調(diào)控劑、但是個(gè)吸入制劑。后來(lái)有人試圖尋找藥代性質(zhì)更好的NMDA受體拮抗劑，但目前尚未成功案例。Biohaven今年被輝瑞收購(gòu)，但主要是因?yàn)槠^痛藥物、當(dāng)年的NMDA項(xiàng)目已經(jīng)終止。Naurex找到一個(gè)口服NMDA受體拮抗劑rapastinel，后被艾爾健收購(gòu)、但這個(gè)產(chǎn)品連續(xù)失敗三個(gè)三期臨床（并在同一天公布），也已經(jīng)停止開(kāi)發(fā)。

可見(jiàn)NMDA受體拮抗劑并非一個(gè)完全清楚的抗抑郁機(jī)理，理性藥物設(shè)計(jì)是有難度的。右美沙芬是嗎啡衍生物，除了NMDA還有調(diào)控包括sigma-1受體的諸多功能。安非他酮也是一個(gè)抗抑郁藥物，但在這個(gè)復(fù)方里主要功能是抑制Cyp2D6、以降低右美沙芬的代謝速度。這和最近上市的新冠藥物paxlovid的設(shè)計(jì)類(lèi)似，利托那韋也是一個(gè)抗病毒藥物但在paxlovid這個(gè)復(fù)方里主要功能是cpy抑制劑、利托那韋的這個(gè)功能以前也被用在在HIV雞尾酒療法里。這個(gè)通過(guò)輔助藥物改變主要成分代謝的設(shè)計(jì)思路貫穿新藥設(shè)計(jì)，比如L-dopa在外周代謝激活（生成多巴胺）的副作用可以通過(guò)加入卡比多巴抑制、青霉素的水解可以通過(guò)加入β-內(nèi)酰胺酶抑制劑抑制抑制等等。

藥物設(shè)計(jì)里有一句著名的廢話是我們可以得到所有需要的性質(zhì)，但無(wú)法put all properties in one molecule，意思是優(yōu)化這個(gè)性質(zhì)就會(huì)失去那個(gè)性質(zhì)、無(wú)法找到一個(gè)具有所有成藥性質(zhì)的全才化合物，實(shí)際是設(shè)計(jì)失敗的意思。如果右美沙芬抗抑郁的唯一機(jī)制是拮抗NMDA受體，那么結(jié)構(gòu)改造改善PK是最好的策略、也是完全可以做到的，這不僅避免了藥物藥物相互作用這個(gè)不利后果、專利也更清楚。但根據(jù)rapastinel的教訓(xùn)這種結(jié)構(gòu)改造失去抗抑郁療效的概率很高，所以廠家退而求其次、加入一個(gè)cyp抑制劑保護(hù)主力隊(duì)員。

Auvelity這種改變主要成分代謝的組合成功率相對(duì)高一些，也有人試圖用輔助藥物緩解主要成分的副作用、尤其是中樞神經(jīng)這種新機(jī)理非常罕見(jiàn)的領(lǐng)域。比如最近在精分三期臨床意外成功的KarXT就是利用外周膽堿受體拮抗劑曲司氯銨消除蕈毒膽堿受體M1/M4雙激動(dòng)劑xanomeline的外周副作用，Alkermes的精分藥物L(fēng)ybalvi則是用阿片受體拮抗劑Samidorphan控制奧氮平的體重增加副作用。但這個(gè)策略也經(jīng)常失敗，默沙東曾豪賭一個(gè)叫做Tredaptive的心血管藥物，設(shè)計(jì)是用前列腺素受體拮抗劑Laropiprant控制煙酸皮膚瘙癢的副作用。結(jié)果2013年在一個(gè)大型的三期臨床實(shí)驗(yàn)和他汀類(lèi)藥物相比不僅沒(méi)有任何優(yōu)勢(shì)，還增加了不良反應(yīng)。Alkermes重金投入的抗抑郁組合ALKS5461也在三期勝少負(fù)多上市失敗。這種用一把刷墻刷子修改另一把刷墻刷子過(guò)于粗糙造成缺陷的策略難度很大，最好還是換一把更精細(xì)的刷子、Sage的神經(jīng)甾體GABA受體調(diào)控劑Sage217有望成為重癥抑郁的全新機(jī)理單方藥物。

【藥源解析】：Zuranolone是一個(gè)神經(jīng)甾體GABA-A受體別構(gòu)調(diào)控劑，通過(guò)與傳統(tǒng)GABA受體配體如BZD和Z-藥物不同結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合、能同時(shí)調(diào)控神經(jīng)突觸和外突觸的GABA受體，因此除了催眠之外還可能有抗驚厥、抗抑郁、和老年退行性疾病如AD的治療活性。Sage此前曾上市一個(gè)靜脈給藥的類(lèi)似物Zulresso用于產(chǎn)后抑郁，但因?yàn)槭褂貌环奖?需要連續(xù)靜脈滴注60小時(shí))所以市場(chǎng)吸收欠佳。2020年百健以8.75億首付、6.5億股權(quán)、16億里程金外加銷(xiāo)售提成與Sage達(dá)成戰(zhàn)略合作，主要是圍繞zuranolone。

重癥抑郁是個(gè)嚴(yán)重未滿足醫(yī)療需求，Zuranolone的一個(gè)主要優(yōu)勢(shì)是起效時(shí)間快。傳統(tǒng)的抗抑郁藥物通常需要幾個(gè)禮拜起效、但Zuranolone三天即與安慰劑達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著區(qū)分。抗抑郁藥開(kāi)發(fā)一個(gè)主要問(wèn)題是安慰劑效應(yīng)較大，從時(shí)間曲線可以看到兩組患者分值都迅速改善、這令藥物顯示突出療效非常困難。在單方三期Waterfall臨床中也只與安慰劑差1.7個(gè)點(diǎn)（第15天），而劑量較低的Mountain試驗(yàn)則錯(cuò)過(guò)一級(jí)終點(diǎn)。今天這個(gè)試驗(yàn)的另一個(gè)弱點(diǎn)是第15天療效消失，當(dāng)然這時(shí)兩組患者癥狀都有較大緩解、所以差距縮小也是可以理解。

HAMD-17由17項(xiàng)指標(biāo)組成，其中包括三類(lèi)失眠和兩類(lèi)焦慮。Zuranolone調(diào)控GABA，調(diào)控亞型比BZD更廣泛是一個(gè)主要理論上的優(yōu)勢(shì)。BZD是傳統(tǒng)失眠藥物，所以Zuranolone改善失眠不能算意外、事實(shí)上這個(gè)藥物也有失眠臨床在進(jìn)行中。BZD通常認(rèn)為是抗焦慮藥物、對(duì)抑郁無(wú)效，今天這個(gè)試驗(yàn)Zuranolone在焦慮并發(fā)人群效果似乎更好、令有些人懷疑這個(gè)藥物與BZD類(lèi)似更是一個(gè)抗焦慮產(chǎn)品。因?yàn)槭吆徒箲]也是HAMD-17的組成部分，所以Zuranolone改善了這個(gè)總分值。有人懷疑便宜的BZD如果用在這個(gè)試驗(yàn)也會(huì)有同樣療效，但估計(jì)不會(huì)有廠家會(huì)做這個(gè)費(fèi)力不討好的試驗(yàn)。最關(guān)鍵的自殺傾向指標(biāo)C-SSRS分值z(mì)uranolone組只是沒(méi)有比安慰劑組增加，但也沒(méi)有降低、令這個(gè)產(chǎn)品價(jià)值打了一定折扣。

與GABA激動(dòng)劑機(jī)理一致這個(gè)產(chǎn)品副作用主要是嗜睡和頭暈，據(jù)說(shuō)和現(xiàn)有抗抑郁藥物的副作用比這都不算事。一個(gè)有趣的發(fā)現(xiàn)是zuranolone組的惡心發(fā)生率低于對(duì)照，可能是激活GABA緩解了其它抗抑郁藥物的這個(gè)副作用、Sage說(shuō)將進(jìn)一步研究這個(gè)現(xiàn)象。重癥抑郁是個(gè)難度很大的高發(fā)疾病，zuranolone雖然療效一般但比較確切、對(duì)治療這個(gè)多年沒(méi)有一線新藥出現(xiàn)的疾病還是一個(gè)很重要的貢獻(xiàn)。

【新聞事件】：繼上個(gè)月BIIB112 (cotoretigene toliparvovec) 在一個(gè)X-鏈接視網(wǎng)膜色素變性（XLRP）一二期臨床失敗后，昨天百健從夜星（Nightstar）收購(gòu)的另一個(gè)基因療法資產(chǎn)BIIB111（timrepigene emparvovec）在一個(gè)叫做無(wú)脈絡(luò)膜癥的罕見(jiàn)視網(wǎng)膜疾病三期臨床錯(cuò)過(guò)所有臨床終點(diǎn)。至此百健兩年前近9億美元收購(gòu)的夜星兩個(gè)基因療法技術(shù)都失去上市機(jī)會(huì)。今天百健以16億首付加股權(quán)、另加里程金和銷(xiāo)售提成參與的Sage抗抑郁藥物zuranolone 的三期瀑布試驗(yàn)雖然達(dá)到一級(jí)終點(diǎn)、但療效一般。在預(yù)設(shè)時(shí)間點(diǎn)與安慰劑僅有1.7點(diǎn)的區(qū)分，而且這個(gè)療效隨時(shí)間推移進(jìn)一步縮小。受此消息影響Sage今天下滑18%，但百健投資者因?yàn)樽罱麬duhelm批準(zhǔn)上市人逢喜事精神爽、基本沒(méi)受影響。

【藥源解析】：首先要說(shuō)的百健耕耘的領(lǐng)域是失敗率最高的神經(jīng)內(nèi)科藥物，所以失敗或達(dá)不到預(yù)期療效都很正常。眼科病也算廣義的中樞疾病，罕見(jiàn)遺傳視網(wǎng)膜疾病因?yàn)榘l(fā)病機(jī)理單一、眼睛又是相對(duì)獨(dú)立的系統(tǒng)所以成為基因療法的試驗(yàn)田。但即使這種已經(jīng)高度簡(jiǎn)化的治療場(chǎng)景、已經(jīng)有基因療法上市的領(lǐng)域同樣還有很多技術(shù)障礙。兩個(gè)月前另一個(gè)基因療法企業(yè)Adverum的VEGF基因療法ADVM-022高劑量令患者發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)、用藥眼失明，Regenxbio的RGX-314也因安全性問(wèn)題被叫停過(guò)臨床試驗(yàn)。

與機(jī)理高度清晰、但遞送障礙巨大的基因療法相比，zuranolone 是一個(gè)機(jī)理比較復(fù)雜、但在體內(nèi)行動(dòng)自由的小分子。這是一類(lèi)神經(jīng)甾體GABAA受體別構(gòu)調(diào)控劑，與傳統(tǒng)催眠藥物BZD和Z-藥物靶點(diǎn)相同、但結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合不同，所以今天這個(gè)試驗(yàn)用藥組患者嗜睡比例是對(duì)照組的5倍。此前zuranolone 在一個(gè)叫做Mountain的三期臨床失敗，一級(jí)終點(diǎn)也是第15天的HAM-D分值差異。之所以選擇第15天作為一級(jí)終點(diǎn)是因?yàn)樵诙谂R床第15天的差異最大，今天這個(gè)試驗(yàn)表明超過(guò)兩周后確實(shí)與對(duì)照組差距縮小。但兩組患者抑郁癥狀都有巨大改善，抑郁藥開(kāi)發(fā)安慰劑效應(yīng)是個(gè)老大難問(wèn)題、也說(shuō)明一定的精神支持可以顯著幫助抑郁患者。

百健此前花巨款收購(gòu)?fù)耆煌馁Y產(chǎn)主要是對(duì)自己最重要的資產(chǎn)Aduhelm上市也沒(méi)底。神經(jīng)甾體藥物除了催眠之外還有抗驚厥、抗抑郁、和老年退行性疾病如AD的治療活性，而百健本來(lái)在抑郁領(lǐng)域沒(méi)有什么布局、所以可能一開(kāi)始就有向AD擴(kuò)展的意圖。百健與Ionis合作已久、SMA產(chǎn)品SPINRAZA是最成功的核酸藥物，后來(lái)又以10億現(xiàn)金加股票收購(gòu)將核酸藥物研發(fā)外包給Ionis。前兩年基因療法勢(shì)頭超過(guò)ASO，所以參與搶購(gòu)、獲得夜星的兩個(gè)資產(chǎn)。Aduhelm也是百健收購(gòu)的產(chǎn)品，2007年百健以總額3.8億從瑞士企業(yè)Neurimmune 收購(gòu)。另一個(gè)主要產(chǎn)品富馬酸二甲酯也是從一歐洲公司收購(gòu)。

近10億收購(gòu)的基因療法一個(gè)泡沒(méi)冒對(duì)任何企業(yè)都是不小的損失，但現(xiàn)在Aduhelm成功上市可謂一俊遮百丑。這些十幾億的小目標(biāo)錯(cuò)過(guò)就錯(cuò)過(guò)了、反正投資者也沒(méi)時(shí)間數(shù)。問(wèn)題是如果南郭先生能找到工作其他人還會(huì)努力學(xué)習(xí)嗎？因?yàn)锳duhelm的意外上市很多人認(rèn)為zuranolone 會(huì)僅憑瀑布試驗(yàn)結(jié)果就能申請(qǐng)上市、包括Sage管理層。瀑布試驗(yàn)雖然不能說(shuō)一身詩(shī)意千尋瀑但還是一個(gè)成功的三期臨床，尤其是應(yīng)答速度較快、這對(duì)有自殺傾向患者是個(gè)生與死的區(qū)別，在抗抑郁這種高難度疾病還是一個(gè)不小的成就。不過(guò)百健和Sage說(shuō)他們會(huì)等一個(gè)叫做Coral的三期臨床結(jié)果，如果能達(dá)到瀑布的水平上市應(yīng)該是合情合理的。

【新聞事件】：今天FDA 通過(guò)加速審批通道批準(zhǔn)了百健/衛(wèi)材的粉狀蛋白抗體Aduhelm（通用名aducanumab）用于AD治療。這個(gè)審批是根據(jù)Aduhelm降低中樞粉狀蛋白濃度這個(gè)生物標(biāo)記，按照規(guī)定這個(gè)藥物上市后需要在對(duì)照試驗(yàn)中顯示療效。這個(gè)審批對(duì)患者疾病特征（abeta水平、疾病嚴(yán)重程度、ApoE水平等）沒(méi)有限制、也沒(méi)有腦水腫的黑框警告，是全面放水。盡管去年11月FDA外部專家組一邊倒反對(duì)這個(gè)產(chǎn)品上市，但FDA認(rèn)為abeta活性可以預(yù)測(cè)認(rèn)知功能改善。這是2003年來(lái)第一個(gè)上市的AD藥物，也是第一個(gè)改變疾病進(jìn)程的AD藥物。該產(chǎn)品定價(jià)每年5.6萬(wàn)美元，專家預(yù)測(cè)峰值銷(xiāo)售可達(dá)上百億美元。今天不僅百健暴漲40%，開(kāi)發(fā)類(lèi)似藥物的禮來(lái)也上揚(yáng)10%。

【藥源解析】：去年專家組討論的申請(qǐng)主要根據(jù)三個(gè)試驗(yàn)結(jié)果，其中三期臨床Emerge作為主要數(shù)據(jù)、一期臨床103試驗(yàn)、另一個(gè)失敗的三期Engage作為輔助。Adu是諸多粉狀蛋白通路抑制劑之一，Emerge、Engage這兩個(gè)設(shè)計(jì)幾乎一模一樣的三期臨床因?yàn)橹衅诜治鲲@示無(wú)效而雙雙終止。但試驗(yàn)停止后的匯總分析顯示Emerge試驗(yàn)10毫克組達(dá)到試驗(yàn)一級(jí)終點(diǎn)和一個(gè)二級(jí)終點(diǎn)， Engage則高低劑量則錯(cuò)過(guò)所有試驗(yàn)終點(diǎn)。所以這個(gè)藥物已經(jīng)做了對(duì)照試驗(yàn)，但效果不可靠。這和一般AA先根據(jù)生物標(biāo)記上市然后做對(duì)照驗(yàn)證試驗(yàn)不同，有些人質(zhì)疑AA不應(yīng)該是三期失敗后的備胎。

FDA不一定遵循專家組意見(jiàn)，但專家組幾乎0票支持仍然上市的這是開(kāi)篇之作。即使曾引起巨大反響的Exondys51也有3票支持，你這讓專家組情何以堪。如果這些繁忙專家的積極性受到打擊，以后評(píng)審會(huì)有不利影響。FDA批準(zhǔn)這個(gè)藥物的最主要原因是AD急需新藥，但你脫水也不能飲鳩止渴。粉狀蛋白假說(shuō)是AD最核心、也是投入最大的假說(shuō)，但目前已有幾個(gè)不同介入機(jī)制十幾個(gè)藥物在十幾個(gè)三期臨床失敗。這包括能降低abeta但不能改善認(rèn)知的產(chǎn)品，如禮來(lái)的Solanezumab、2016年感恩節(jié)當(dāng)天公布三期失敗。所以這個(gè)機(jī)理大概率不會(huì)帶來(lái)真正的改善，盡管有很多假說(shuō)認(rèn)為只有以特定姿勢(shì)抑制特定abeta才會(huì)出奇跡。此前多數(shù)人認(rèn)為abeta藥物失敗是錯(cuò)過(guò)早期治療時(shí)機(jī)，現(xiàn)在FDA說(shuō)no no no、來(lái)的都是客。Peter Stein認(rèn)為AD的主要特征是abeta升高、所以無(wú)論輕重都可以受益，這已經(jīng)進(jìn)入玄學(xué)的領(lǐng)域。今天這個(gè)批準(zhǔn)會(huì)鼓勵(lì)更多資本和資源進(jìn)入這個(gè)前途暗淡的機(jī)理，間接影響真正有前景藥物的開(kāi)發(fā)、再間接傷害患者。

Adu與其它類(lèi)似藥物比并無(wú)太大區(qū)別，唯一區(qū)別是百健對(duì)自己數(shù)據(jù)和審批政策的擠壓。三期臨床因?yàn)闊o(wú)效終止又回顧分析成功上市的例子以前沒(méi)有，當(dāng)然你也可以說(shuō)這個(gè)批準(zhǔn)本來(lái)也不是根據(jù)這兩個(gè)三期臨床（至少不是根據(jù)主要終點(diǎn)結(jié)果）。這個(gè)批準(zhǔn)顯然會(huì)刺激這種違背科學(xué)原則的行為，有人指出solan同樣降低abeta為何不能明天也申請(qǐng)通過(guò)AA上市？這兩個(gè)藥物雖然都能顯著降低abeta、但加起來(lái)失敗5個(gè)三期臨床，這樣無(wú)功受祿藥物讓走投無(wú)路的AD患者使用、消耗有限的醫(yī)療資源有悖科學(xué)原則。這類(lèi)批準(zhǔn)勢(shì)必鼓勵(lì)廠家繼續(xù)在盤(pán)外招上下更大功夫，進(jìn)一步強(qiáng)化政治凌駕科學(xué)的印象。

當(dāng)然受傷最嚴(yán)重的還是FDA本身。FDA經(jīng)過(guò)幾十年的努力、尤其是反應(yīng)停這樣標(biāo)志性事件中的紀(jì)律性，成為世界新藥審批的金標(biāo)準(zhǔn)。新藥審批總是要比較批與不批的得與失，標(biāo)準(zhǔn)療法和醫(yī)療需求是計(jì)算的一部分。但根據(jù)一個(gè)尚未確證（甚至已證偽）的生物標(biāo)記、批準(zhǔn)一個(gè)寸草不生機(jī)理的療效模糊產(chǎn)品、并且沒(méi)有任何使用限制，必然會(huì)損害FDA多年積累的信譽(yù)。Exondys51事件之前就已經(jīng)有專家質(zhì)疑FDA對(duì)某些藥物、尤其中樞神經(jīng)藥物的過(guò)度寬容（如Angell的《制藥業(yè)真相》、Goldacre的《Bad Medicine》），但主要還是質(zhì)疑夸大輕微療效、而不是療效的存在。另外現(xiàn)在已有FDA批準(zhǔn)產(chǎn)品被支付部門(mén)否絕，但主要也不是質(zhì)疑療效真實(shí)性、更多是因?yàn)槎▋r(jià)問(wèn)題。如果FDA開(kāi)始批準(zhǔn)神藥，那么其權(quán)威地位可能會(huì)進(jìn)一步削弱。神藥與真藥平起平坐會(huì)傷害患者健康，這顯然是與今天批準(zhǔn)adu的初衷背道而馳。

【新聞事件】：今天Sage宣布其GABAA受體陽(yáng)性調(diào)控劑SAGE-324在一個(gè)特發(fā)性震顫二期臨床達(dá)到主要終點(diǎn)。這個(gè)試驗(yàn)招募67位特發(fā)性震顫患者，使用SAGE-324一個(gè)月比安慰劑多降低15%的上肢不自主震顫分值（36%對(duì)21%）。雖然整個(gè)試驗(yàn)每個(gè)時(shí)間點(diǎn)區(qū)分都達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著，但第29天區(qū)分的p=0.049、勉強(qiáng)及格。更為嚴(yán)重的是68%和38%用藥患者分別出現(xiàn)嗜睡和頭暈，導(dǎo)致38%患者退組、62%患者需要降低劑量。Sage說(shuō)這個(gè)成功比較驚險(xiǎn)，準(zhǔn)備再做一個(gè)二期臨床再?zèng)Q定是否開(kāi)始三期試驗(yàn)。

【藥源解析】：特發(fā)性震顫是最常見(jiàn)的肌肉功能障礙、美國(guó)約有6400萬(wàn)患者，雖然危害不如帕金森氏癥嚴(yán)重但也影響很多人的生活質(zhì)量。這個(gè)疾病雖然常見(jiàn)但發(fā)病機(jī)理并不清楚，到底是人體設(shè)計(jì)的缺點(diǎn)還是對(duì)早期人類(lèi)生存有一定幫助(比如寒冷天氣時(shí)的熱量生產(chǎn))也不是很明確。但是人體在很多情況下如過(guò)度使用肌肉、情緒變化、和某些疾病狀態(tài)都比較容易產(chǎn)生肌肉震顫說(shuō)明這是一個(gè)離正常生理狀態(tài)很接近的一個(gè)疾病。

一般認(rèn)為特發(fā)性震顫和癲癇一樣是中樞電生理障礙造成，而Sage的中樞甾體系列藥物最早正是為罕見(jiàn)癲癇設(shè)計(jì)。雖然癲癇三期都以失敗收?qǐng)觯玈age成功上市了首款產(chǎn)后抑郁藥物Zulresso。這類(lèi)藥物分子機(jī)制是GABAA受體的陽(yáng)性別構(gòu)調(diào)控劑，意思是與這個(gè)受體的別構(gòu)結(jié)合腔結(jié)合后會(huì)增強(qiáng)GABA配體的激動(dòng)能力。因?yàn)镚ABAA受體是主要的抑制性受體，所以如果功能不足會(huì)發(fā)生癲癇、震顫這類(lèi)神經(jīng)過(guò)度活躍癥狀。中樞甾體與GABA受體一個(gè)特殊別構(gòu)腔結(jié)合、對(duì)突觸和突觸外GABA受體都有效，因此與苯并二氮卓（BZD）等傳統(tǒng)GABA激動(dòng)劑適應(yīng)癥有一定區(qū)別。一個(gè)主要區(qū)分是BZD對(duì)抑郁無(wú)效，但對(duì)中樞甾體來(lái)說(shuō)抑郁是主要適應(yīng)癥。

這兩類(lèi)藥物都對(duì)睡眠有影響，嗜睡、眩暈可以說(shuō)是機(jī)理相關(guān)副作用。不僅傳統(tǒng)失眠藥物如BZD都是GABA激動(dòng)劑，Sage自己也有SAGE-324類(lèi)似物在失眠的臨床研究中，像GABA這樣重要調(diào)節(jié)受體有多種功能不是什么意外。功能多并非限制因素、任何機(jī)理在受到干擾時(shí)都會(huì)隨著藥物劑量增加發(fā)生一系列生理變化。關(guān)鍵要知道哪些變化在較低劑量出現(xiàn)、哪些變化更可以耐受，這是選擇適應(yīng)癥的一個(gè)主要考慮。如果嗜睡首先出現(xiàn)那應(yīng)該主要考慮失眠，如果有效劑量下出現(xiàn)這么多頭暈?zāi)堑每紤]更嚴(yán)重疾病、比如重癥特發(fā)性震顫。雖然今天這個(gè)試驗(yàn)沒(méi)有發(fā)生患者摔倒事件但15%患者發(fā)生運(yùn)動(dòng)失衡。特發(fā)性震顫患者以老人為主，這是個(gè)不容忽視的副作用因?yàn)槔先怂さ故莻€(gè)直接影響壽命的嚴(yán)重事件。

SAGE-324并非Sage最核心資產(chǎn)，其主要產(chǎn)品是治療重癥抑郁的Sage214(Zuranolone)。去年年底百健以8.75億首付總值30億美元外加銷(xiāo)售提成與Sage在這兩個(gè)產(chǎn)品達(dá)成戰(zhàn)略合作，但Sage投資者認(rèn)為這是賤賣(mài)核心資產(chǎn)、其市值當(dāng)天下滑8%。百健在帕金森有布局，與SAGE-324這個(gè)特發(fā)性震顫有一定交叉。但百健此前在抑郁并無(wú)太多經(jīng)驗(yàn)和基礎(chǔ)設(shè)施，當(dāng)然百健主攻的神經(jīng)退行性疾病很多都有抑郁并發(fā)癥。中樞神經(jīng)系統(tǒng)是新藥研發(fā)的重災(zāi)區(qū)，中樞甾體雖然和炎癥組NLRP3類(lèi)似是一個(gè)廣譜技術(shù)平臺(tái)、但要把適應(yīng)癥說(shuō)出個(gè)一二三來(lái)還是需要很多艱苦的探索。

【新聞事件】：今天Acadia的5HT2A受體反向激動(dòng)劑Nuplazid (通用名pimavanserin)向認(rèn)知障礙相關(guān)躁狂（DRP）標(biāo)簽擴(kuò)展申請(qǐng)被FDA給與CRL（拒絕信）待遇。這個(gè)申請(qǐng)是根據(jù)一個(gè)叫做 HARMONY的三期臨床試驗(yàn)結(jié)果，該藥物降低65%的躁狂復(fù)發(fā)率、試驗(yàn)因此提前終止。業(yè)界普遍認(rèn)為標(biāo)簽擴(kuò)展已成囊中之物，但今年三月FDA突然聲明該試驗(yàn)有一些缺陷、當(dāng)天令A(yù)CAD暴跌40%。今天公布的信息指出雖然該藥物在帕金森人群療效顯著、但其它類(lèi)型認(rèn)知障礙患者療效不明顯，并指出試驗(yàn)人數(shù)也太少。Acadia則說(shuō)這個(gè)試驗(yàn)設(shè)計(jì)和療效終點(diǎn)是FDA同意的，并要求立即與FDA開(kāi)A型會(huì)議討論下一步。一個(gè)AD相關(guān)而二期臨床作為上市申請(qǐng)的輔助證據(jù)。ACAD今天再度下滑17%。

【藥源解析】：ACAD的暴怒可以理解，因?yàn)榀熜枚崆敖K止三期臨床的藥物因療效被拒確實(shí)很少見(jiàn)。但多數(shù)專家認(rèn)為除了再做一兩個(gè)三期臨床ACAD別無(wú)選擇，多數(shù)CRL上訴以失敗告終。雖然FDA神經(jīng)藥物部最近在百健AD藥物adu上市表現(xiàn)出異常友好態(tài)度、說(shuō)與工業(yè)界合作上市新藥至關(guān)重要，但這更像一個(gè)特例。今天還有民間監(jiān)督組織要求調(diào)查FDA與百健過(guò)于親密的合作關(guān)系。總的來(lái)說(shuō)最近FDA監(jiān)管有更加嚴(yán)厲趨勢(shì)，包括逼迫多個(gè)AA上市PD-1藥物撤市和拒絕高度創(chuàng)新HIF藥物roxadustat的上市申請(qǐng)。

精分、躁狂是新藥研發(fā)的一個(gè)重災(zāi)區(qū)之一，多年沒(méi)有新機(jī)理藥物上市，多數(shù)玩家已經(jīng)退出這個(gè)領(lǐng)域。老藥都有比較嚴(yán)重副作用，尤其是運(yùn)動(dòng)機(jī)能障礙令患者用藥后顯得動(dòng)作笨拙、使用障礙很大。隨著人口老齡化以阿爾茨海默癥為主的認(rèn)知障礙患者大幅度增加。認(rèn)知障礙只是一類(lèi)更復(fù)雜綜合征的一個(gè)表現(xiàn)，這些患者通常伴隨失眠、抑郁、躁狂等并發(fā)癥狀。全面改善所有這些癥狀、尤其認(rèn)知障礙現(xiàn)在還不現(xiàn)實(shí)，能改善部分癥狀也對(duì)患者有很大幫助。躁狂雖然年輕人也可能得、而且也有不少成熟的躁狂藥物，但老年DRP的病理相對(duì)獨(dú)特、需要有針對(duì)性的藥物。不僅躁狂，失眠、抑郁等癥狀同樣需要針對(duì)這個(gè)人群的新藥，比如默沙東的Suvorexant是唯一批準(zhǔn)用于AD患者失眠的藥物。

正是因?yàn)橛羞@個(gè)市場(chǎng)需要，ACAD才從PD患者躁狂入手、并于2016年成功上市。Acadia在90年代用一個(gè)叫做R-SAT的篩選模型通過(guò)對(duì)130，000化合物庫(kù)的篩選找到一個(gè)選擇性的5羥色胺受體2A亞型反向激動(dòng)劑活性的先導(dǎo)物，經(jīng)過(guò)優(yōu)化成為Nuplazid。其實(shí)很多傳統(tǒng)精分藥物也有5HT2A受體拮抗劑功能，Nuplazid雖然藥理上與這些便宜老藥有一定區(qū)分、但優(yōu)勢(shì)也是很難證明的。ACAD從AD相關(guān)躁狂入手一方面確實(shí)這個(gè)較大患者群確實(shí)有需求，另一方面也是想避開(kāi)已經(jīng)有一些藥物的躁狂主戰(zhàn)場(chǎng)。

即使在AD相關(guān)躁狂這個(gè)療效最明顯的人群Nuplazid效果也不算驚艷，做了三個(gè)三期臨床試驗(yàn)只有一個(gè)成功。而且91位使用Nuplazid的患者有5人發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)、其中一人死亡，Nuplazid因此獲得黑框警告。Nuplazid一個(gè)嚴(yán)重副作用是頭暈引起的摔倒事件增加，這對(duì)老年人來(lái)說(shuō)是個(gè)嚴(yán)重問(wèn)題。2018年一個(gè)非盈利機(jī)構(gòu)發(fā)現(xiàn)Nuplazid上市不到一年已有244位使用該藥物患者死亡，雖然后來(lái)并未證明是用藥引起但也令A(yù)CAD股票下跌20%。那個(gè)AD相關(guān)躁狂的二期臨床是個(gè)單中心臨床，當(dāng)年還鬧出篡改一級(jí)終點(diǎn)故事、把沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)區(qū)分的第12個(gè)月改成了第6個(gè)月。總的來(lái)說(shuō)Nuplazid是個(gè)窗口有限藥物，面對(duì)的是百病纏身的人群、下一個(gè)三期臨床結(jié)果是很難預(yù)測(cè)的。

【新聞事件】：這一期的《細(xì)胞》雜志發(fā)表一篇探討抗抑郁藥物作用機(jī)理的文章，作者發(fā)現(xiàn)受體激酶TRKB是介導(dǎo)這些藥物生物功能的主要靶點(diǎn)。一個(gè)與抑郁高度相關(guān)的中樞信號(hào)蛋白BDNF是TRKB的配體，二者的結(jié)合受中樞膽固醇的調(diào)控。TRKB需要在膜上二聚才能與BDNF結(jié)合，而二聚后會(huì)在兩個(gè)受體之間形成一個(gè)結(jié)合腔。很多已知抗抑郁藥物可以與這個(gè)結(jié)合腔結(jié)合，結(jié)合后增加膜上受體濃度、穩(wěn)定與BDNF結(jié)合構(gòu)象、增加信號(hào)強(qiáng)度。如果這個(gè)機(jī)理正確那么可以作為發(fā)現(xiàn)、優(yōu)化抗抑郁藥的平臺(tái)。這些已知抗抑郁藥與TRKB結(jié)合能力都在微摩爾級(jí)，有很大改進(jìn)空間。

【藥源解析】：這些傳統(tǒng)抗抑郁藥物通常認(rèn)為是中樞5-HT的調(diào)控劑，所謂的5-HT失衡理論。但這個(gè)機(jī)理一直有人懷疑，雖然1991-2016年間有關(guān)中樞遞質(zhì)的18個(gè)基因共有至少1200篇文章發(fā)表、最有名的5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SLC6A4更有有455篇文章發(fā)表，但2019年的一個(gè)人體基因?qū)W研究顯示這些基因的任何一種多態(tài)形式都與抑郁癥狀沒(méi)有顯著關(guān)聯(lián)。還有一個(gè)令人困惑的現(xiàn)象是雖然這些小分子配體與受體結(jié)合沒(méi)有任何能壘、但卻需要幾周才能見(jiàn)效，這篇文章作者認(rèn)為這些藥物與真正靶點(diǎn)TRKB結(jié)合力較差是原因。這些藥物在中樞有蓄積，但需要一段時(shí)間才能蓄積到足以與TRKA結(jié)合的濃度。

但是這個(gè)研究也有人質(zhì)疑，著名GPCR專家Bryan Roth認(rèn)為這個(gè)結(jié)論經(jīng)不起時(shí)間的檢驗(yàn)。氯胺酮與TRKB的親和力與其它抗抑郁差不多，但氯胺酮起效很快。作者認(rèn)為這是因?yàn)槁劝吠蠳MDA受體活性，艾爾建的新型NMDA調(diào)控劑一天失敗三個(gè)臨床、倒是希望NMDA活性這么重要。抗抑郁藥物使用人群巨大，過(guò)量服用也時(shí)有發(fā)生、但并沒(méi)有高劑量縮短應(yīng)答時(shí)間的報(bào)道。膽固醇雖然是個(gè)重要的中樞甾體，但與TRKB的結(jié)合需要極高濃度、也不大可能在生理狀態(tài)下發(fā)生。當(dāng)然最近另一類(lèi)主要抗抑郁新藥別孕烯醇酮類(lèi)似物基本是膽固醇分子骨架，但是通過(guò)調(diào)控GABAA受體起效。

更核心的限制是這些研究都是在臨床前動(dòng)物模型的框架下完成的，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物是不是會(huì)抑郁還是個(gè)問(wèn)題、現(xiàn)實(shí)畢竟不是動(dòng)畫(huà)片。就算你變異了TRKB的某些氨基酸阻斷了抗抑郁藥物對(duì)動(dòng)物行為的影響，也不能證明這與臨床療效有關(guān)。其實(shí)這些抗抑郁藥物如果按現(xiàn)代臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)平均到底如何也不好說(shuō)，因?yàn)橐钟襞R床的安慰劑效應(yīng)極大所以即使百憂解這樣的藥物與安慰劑的差別也是很小的。這些藥物開(kāi)發(fā)的時(shí)候尚無(wú)clinicaltrials.gov這樣的登記處，很多沒(méi)有療效的試驗(yàn)結(jié)果沒(méi)有發(fā)表、更增加了總體療效的偏差。事實(shí)上中樞藥物臨床選擇性發(fā)表可能是臨床試驗(yàn)登記制的主要誘因。

當(dāng)然作為旁觀者吹毛求疵非常容易，藥物發(fā)現(xiàn)本來(lái)就很難、中樞藥物發(fā)現(xiàn)更是難上加難。著名腫瘤動(dòng)物模型專家Oliver Scott說(shuō)過(guò)“It is fatally easy for the opponents of animal experiments to point gleefully to the errors of the past, but are they aware that scientific investigation is one of the most difficult activities open to us?”。這個(gè)研究使用了非常全面和現(xiàn)代生物技術(shù)梳理了抗抑郁藥物的一條完整信號(hào)通路，盡管不一定是最后答案但是也一個(gè)進(jìn)步。我們以前對(duì)抗抑郁藥物機(jī)理的理解可能更是連邊都不沾，是不分場(chǎng)合堅(jiān)持做俯臥撐被送到樓上的偶然事件，但是要想更系統(tǒng)地上下樓必須要知道電梯的存在。

【新聞事件】：今天以氘代藥物為技術(shù)平臺(tái)的Concert宣布其氘代D-絲氨酸CTP-692在一個(gè)精神分裂二期臨床失敗。這個(gè)試驗(yàn)招募325位精分患者，比較12周1、2、4克三個(gè)劑量CTP-692與安慰劑比較對(duì)全面評(píng)價(jià)精分癥狀的PANSS分值影響，結(jié)果三個(gè)劑量都未能擊敗安慰劑、錯(cuò)過(guò)一級(jí)終點(diǎn)。PANSS中評(píng)價(jià)陰性和陽(yáng)性癥狀部分分值也都與安慰劑無(wú)區(qū)分，二級(jí)終點(diǎn)也沒(méi)有達(dá)到。受此消息影響Concert今天下滑30%。

【藥源解析】：氘是氫的穩(wěn)定同位素，所以幾乎所有理化性質(zhì)都一樣。唯一的區(qū)分是如果某個(gè)C-H鍵是某個(gè)化學(xué)反應(yīng)的限速步驟，那么用氘替代這個(gè)氫會(huì)降低該化學(xué)反應(yīng)速率、即所謂的動(dòng)力學(xué)同位素效應(yīng)。如果該化學(xué)反應(yīng)是藥物的代謝反應(yīng)，那么氘代物理論上可能代謝更穩(wěn)定、半衰期更長(zhǎng)。因?yàn)閹缀蹩梢钥隙潆衔锏乃衅渌再|(zhì)都不會(huì)有差別，所以除了半衰期略長(zhǎng)不會(huì)有意外發(fā)生。這個(gè)策略因此可以算作除代謝穩(wěn)定性外構(gòu)效關(guān)系最可預(yù)測(cè)的結(jié)構(gòu)改造。

21世紀(jì)初的制藥業(yè)處于新舊體制轉(zhuǎn)換時(shí)期。一方面舊體制中所謂的生命周期管理仍然被很多人認(rèn)同，這個(gè)策略是指重磅藥物專利過(guò)期后稍加改造就可以再獲得新專利、延長(zhǎng)產(chǎn)品壽命。另一方面FDA和支付部門(mén)開(kāi)始越來(lái)越要求新產(chǎn)品需要有附加價(jià)值才能上市、獲得支付，所以新藥產(chǎn)出數(shù)量多年持續(xù)低迷。一個(gè)最直接的解釋是新分子藥物開(kāi)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)已經(jīng)超過(guò)技術(shù)能力，所以大家都在找降低風(fēng)險(xiǎn)的模式。Concert是最早想出氘代辦法的企業(yè)之一，當(dāng)時(shí)還有幾家做氘代的廠家但現(xiàn)在都已經(jīng)不復(fù)存在。當(dāng)時(shí)也不乏大藥廠接受這種延長(zhǎng)產(chǎn)品壽命的策略，Concert曾與葛蘭素簽下10億美元合作開(kāi)發(fā)剛剛專利過(guò)期的三個(gè)重磅藥物的氘代事宜。

氘代顯然是個(gè)微量創(chuàng)新策略、所以要求前體藥物必須非常可靠，不靠譜先導(dǎo)物的微小改造還是不靠譜。最早的想法是氘代專利過(guò)期重磅藥物，但后來(lái)隨著支付環(huán)境的改變這條路基本堵死了。現(xiàn)在Concert的產(chǎn)品線更多的是臨床發(fā)現(xiàn)了新適應(yīng)癥，但老藥已經(jīng)專利要過(guò)期、所以用氘代產(chǎn)品來(lái)延續(xù)香火。除了CTP-692還有一個(gè)氘代蘆可替尼CTP-543用于脫發(fā)，已經(jīng)獲得了FDA突破性藥物地位。此前Concert還有一個(gè)氘代Kalydeco被福泰以2億美元收購(gòu)。2017年FDA批準(zhǔn)了首個(gè)氘代藥物、梯瓦的氘代丁苯那嗪（商品名Austedo）用于治療亨廷頓舞蹈病。

所以這個(gè)策略并非沒(méi)有市場(chǎng)，但是其總風(fēng)險(xiǎn)卻也比原來(lái)想象的要大不少。除了上面提到的適應(yīng)癥要依靠某個(gè)藥物在專利過(guò)期前偶然發(fā)現(xiàn)外，另一個(gè)主要限制因素是該領(lǐng)域標(biāo)準(zhǔn)療法不能出現(xiàn)太快、因?yàn)殡幬镏荒芪⒄{(diào)藥物性質(zhì)。但標(biāo)準(zhǔn)療法出現(xiàn)緩慢必有其深刻原因，精分是一個(gè)開(kāi)發(fā)難度極大的領(lǐng)域、多年來(lái)制藥業(yè)都是靠老藥新劑型碎步前進(jìn)。D-絲氨酸是NMDA受體的共同激動(dòng)劑，雖然有一些臨床觀察數(shù)據(jù)但并未批準(zhǔn)上市，這樣先導(dǎo)物療效不是最可靠。這個(gè)氨基酸本身顯然已經(jīng)沒(méi)有專利，氘代是個(gè)既能獲得專利又充分利用臨床使用經(jīng)驗(yàn)的捷徑。甘氨酸也是一個(gè)主要激動(dòng)劑，十幾年前甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Gly-T1曾是一個(gè)熱門(mén)精分靶點(diǎn)，但隨著羅氏Bitopertin失敗幾個(gè)三期臨床業(yè)淡出大家視野。氘代雖然在設(shè)計(jì)上非常簡(jiǎn)單，但項(xiàng)目選擇受到很大限制、總風(fēng)險(xiǎn)還是不小的。

2020年的新冠之戰(zhàn)是制藥業(yè)的一次綜合考試，考量了現(xiàn)在制藥業(yè)在不計(jì)成本理性情況下的新藥產(chǎn)出能力。新冠的基因序列、生物結(jié)構(gòu)、感染宿主、逃避宿主免疫系統(tǒng)的分子機(jī)制、病理特征等關(guān)鍵信息都在極短時(shí)間內(nèi)搞清楚了，但最后成功的療法還是很少。提出治療假說(shuō)容易、找到新藥卻很難，說(shuō)明技術(shù)空白大量存在、資源并不總是主要限制因素。地塞米松和mRNA疫苗的成功都出人意料、說(shuō)明運(yùn)氣的重要性，但多數(shù)機(jī)會(huì)主義老藥新用以失敗告終也說(shuō)明治療假說(shuō)質(zhì)量的重要。尋找新藥自古以來(lái)就是個(gè)平衡藝術(shù)，2021年不會(huì)例外。

1. 熱門(mén)領(lǐng)域
隨著疫苗的普及，2021年下半年很多社會(huì)活動(dòng)可以開(kāi)始恢復(fù)正常、新冠相關(guān)產(chǎn)品將逐漸離開(kāi)制藥工業(yè)的核心。腫瘤、自身免疫疾病因?yàn)樯鐣?huì)需求和技術(shù)能力的相對(duì)匹配仍然是制藥業(yè)投入的重點(diǎn)。慢性病如中樞疾病、尤其中樞退行性疾病雖然社會(huì)需求巨大，但因?yàn)榧夹g(shù)空白太多仍然可望不可及。這令制藥界有賊心沒(méi)賊膽，將是投入最謹(jǐn)慎的領(lǐng)域，不過(guò)心理疾病因?yàn)槿ツ晷鹿诘挠绊懣赡苤匦乱鹬扑帢I(yè)關(guān)注。

罕見(jiàn)遺傳病則相反，技術(shù)可及性較高、但市場(chǎng)規(guī)模限制了投資人的熱情。當(dāng)然如果療效突出可能以高價(jià)入市，Zolgensma 200萬(wàn)美元一針的藥價(jià)記錄不會(huì)一直保持下去。另外這些機(jī)理清楚的罕見(jiàn)病也是高新技術(shù)概念驗(yàn)證的最佳選擇，基因編輯、基因療法、RNAi、mRNA等全新、半新技術(shù)即使在這些適應(yīng)癥掙不到錢(qián)也可以通過(guò)這些罕見(jiàn)病先找個(gè)立足點(diǎn)，所以研發(fā)活動(dòng)也會(huì)相當(dāng)活躍。

2. 主要技術(shù)
新技術(shù)永遠(yuǎn)令人期待，但因?yàn)樾滤幍膹?fù)雜性幾乎沒(méi)有任何新技術(shù)能達(dá)到人們的期望值。根據(jù)制藥業(yè)幾十年新技術(shù)你唱罷來(lái)我登場(chǎng)的歷史看，多數(shù)這些技術(shù)只在某些特殊靶點(diǎn)成為niche產(chǎn)品的可能性遠(yuǎn)大于顛覆新藥研發(fā)模式。2020年業(yè)界忙于應(yīng)付新冠、沒(méi)有特別有潛力的全新技術(shù)出現(xiàn)，2021年或許會(huì)出現(xiàn)令人耳目一新的新技術(shù)如成藥性更好的蛋白降解技術(shù)或遞送范圍更廣泛的核酸遞送技術(shù)。基因編輯和細(xì)胞療法、尤其是T細(xì)胞以外的細(xì)胞療法都有巨大改進(jìn)空間，也可能出現(xiàn)重要突破。人工智能有望完成熱身全面進(jìn)入新藥研發(fā)活動(dòng)。

念完小學(xué)的技術(shù)則需要證明仍保留幼兒園時(shí)期顯示的潛力。小分子的PROTAC和別構(gòu)抑制劑都已經(jīng)進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)階段，但成藥性是個(gè)限制其廣泛應(yīng)用的重要因素。PROTAC的主要問(wèn)題是分子太大、剛性不足，催化劑量的優(yōu)勢(shì)可以彌補(bǔ)這些缺陷但量效關(guān)系顯然更復(fù)雜，重塑蛋白降解配對(duì)關(guān)系的長(zhǎng)期安全性也是一個(gè)需要回答的問(wèn)題。別構(gòu)抑制劑的核心問(wèn)題是別構(gòu)調(diào)控在生命過(guò)程中到底是個(gè)多普遍的機(jī)制，任何酶都需要與底物結(jié)合、但不一定都需要?jiǎng)e構(gòu)調(diào)控，調(diào)控是微調(diào)還是徹底開(kāi)關(guān)也不一定。另外結(jié)合腔的成藥性是不是普遍更好、調(diào)控除了與配體結(jié)合是否還需要誘導(dǎo)特定構(gòu)象變化也是問(wèn)題。

大分子方面2020年是ADC的豐收年，但是ADC與胞內(nèi)靶點(diǎn)的靶向療法比難度要大很多。一是腫瘤特異抗原十分罕見(jiàn)，二是動(dòng)力學(xué)也更復(fù)雜，涉及內(nèi)化、旁觀者殺傷等問(wèn)題，CMC也是一個(gè)不小的障礙。火熱的雙抗面臨一些類(lèi)似基本問(wèn)題，強(qiáng)生的EGFR/cMET雙抗是個(gè)令人興奮的概念驗(yàn)證，但這類(lèi)CD3以外雙抗的適用范圍仍令人擔(dān)心。2020年基因療法已經(jīng)顯示持久性、安全性方面的缺陷，2021年人們對(duì)這些已經(jīng)不再是小孩的技術(shù)會(huì)有更嚴(yán)格要求。

3. 輔助設(shè)施
很多這些新技術(shù)與傳統(tǒng)制藥技術(shù)差別很大，要求輔助設(shè)施有相應(yīng)改進(jìn)。CMC生產(chǎn)是一個(gè)日益受到關(guān)注的創(chuàng)新領(lǐng)域，ARCH等著名投資人去年重金投入新型藥物的生產(chǎn)。藥價(jià)是全世界都無(wú)法回避的問(wèn)題，今后四年民主黨坐莊會(huì)對(duì)藥價(jià)更為嚴(yán)厲、尤其是如果共和黨失守參議院的話。參眾兩院和特朗普總統(tǒng)過(guò)去兩年都提出過(guò)降低藥價(jià)計(jì)劃，如果民主黨控制參眾兩院至少會(huì)有局部藥價(jià)限制政策出臺(tái)。專利系統(tǒng)是美國(guó)引以為驕傲發(fā)明、而新藥是專利系統(tǒng)的poster child，但現(xiàn)在專利系統(tǒng)越來(lái)越成為限制而不是促進(jìn)新藥創(chuàng)新的機(jī)制。新藥從想法到產(chǎn)品有十幾年、數(shù)十億美元的距離，專利作為一個(gè)排它機(jī)制保護(hù)了很多想法但也同時(shí)不可避免地限制了很多產(chǎn)品的誕生。小分子骨架有限、多年來(lái)的亂砍濫伐令白色空間越來(lái)越小，抗體、核酸遞送技術(shù)也面臨類(lèi)似問(wèn)題。”obviousness”難題已經(jīng)嚴(yán)重限制了新藥創(chuàng)新，希望2021年會(huì)有提案關(guān)注這個(gè)問(wèn)題。

藥源2021年10大預(yù)測(cè)：
1. NASH繼續(xù)低迷，AD、PD濤聲依舊
2. Adu被拒，Sotorasib上市
3. Lag-3取代Tigit成為PD-1首選組合伙伴，HPK成為小分子熱門(mén)靶點(diǎn)
4. 局部給藥、系統(tǒng)起效的新型免疫療法出示陽(yáng)性臨床數(shù)據(jù)
5. PROTAC發(fā)現(xiàn)E3相關(guān)毒性
6. TCR2、Fate、或Allogene被收購(gòu)
7. 小規(guī)模爆發(fā)超級(jí)耐藥菌感染
8. 人工智能全面進(jìn)入新藥研發(fā)
9. 國(guó)會(huì)討論專利法改革
10. 美國(guó)醫(yī)保參與個(gè)別藥物如胰島素定價(jià)

【藥源解析】：今天百健宣布將以8.75億首付、6.5億股權(quán)（每股104美元）、16億里程金外加銷(xiāo)售提成與Sage達(dá)成戰(zhàn)略合作。百健將與Sage共同開(kāi)發(fā)其主要產(chǎn)品Sage214(zuranolone)、平分美國(guó)市場(chǎng)，并獲得除部分亞洲地區(qū)外的主要國(guó)際市場(chǎng)。另外一個(gè)神經(jīng)甾體在研藥物SAGE-324也在合作范圍內(nèi)，但這個(gè)藥物相對(duì)早期。因?yàn)橹鞔虍a(chǎn)品部分權(quán)益被收購(gòu)今天Sage反而下滑8%。

【新聞事件】：Sage的技術(shù)平臺(tái)是一類(lèi)神經(jīng)甾體GABAA受體別構(gòu)調(diào)控劑，通過(guò)與傳統(tǒng)GABA受體配體如BZD和Z-藥物不同結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合、能同時(shí)調(diào)控神經(jīng)突觸和外突觸的GABA受體，因此除了催眠之外還有抗驚厥、抗抑郁、和老年退行性疾病如AD的治療活性。Sage的第一個(gè)藥物Zulresso是唯一專門(mén)批準(zhǔn)用于產(chǎn)后抑郁的藥物，但因?yàn)槭褂貌环奖?需要連續(xù)靜脈滴注60小時(shí))所以市場(chǎng)吸收欠佳。Sage最有價(jià)值產(chǎn)品是Zuranolone，適應(yīng)癥不僅包括產(chǎn)后抑郁還準(zhǔn)備進(jìn)軍人群更大的重癥抑郁。這個(gè)化合物不僅口服生物利用度很高、半衰期16小時(shí)，而且已經(jīng)在一個(gè)二期臨床Sage217產(chǎn)生非常優(yōu)異療效。但去年在一個(gè)叫做Mountain的三期臨床失敗，令Sage股票大跌。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)是新藥研發(fā)的重災(zāi)區(qū)，能有一個(gè)廣譜治療活性的技術(shù)平臺(tái)雖然仍有很多工作要做但畢竟是個(gè)較高起點(diǎn)。百健是當(dāng)今中樞領(lǐng)域最主要的玩家，但最近10年除了SMA藥物Spinraza 外鮮有勝績(jī)。百健最重要的在研產(chǎn)品是AD藥物Adu，雖然FDA積極推動(dòng)這個(gè)藥物的上市但本月初被FDA外部專家組強(qiáng)烈質(zhì)疑、現(xiàn)在上市機(jī)會(huì)渺茫。雖然百健這些年做了不少長(zhǎng)期布局，如在基因療法和基因編輯的投人、也高調(diào)參與PD藥物L(fēng)RRK2抑制劑的開(kāi)發(fā)，但這些產(chǎn)品也都是高風(fēng)險(xiǎn)資產(chǎn)。Zuranolone因?yàn)橐延蓄?lèi)似產(chǎn)品上市所以相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)較低，如果找到合適劑量、用藥時(shí)間、和試驗(yàn)終點(diǎn)這個(gè)產(chǎn)品在重癥抑郁還是有一定成功率的。

百健此前在抑郁并無(wú)太多投人，所以也不排除把這個(gè)產(chǎn)品向AD轉(zhuǎn)型的可能。AD的核心假說(shuō)粉狀蛋白理論危機(jī)日益加重，Tau藥物也是遙遙無(wú)期，現(xiàn)在中樞炎癥正在成為一個(gè)新的介入點(diǎn)、而神經(jīng)甾體已經(jīng)顯示一定抗炎活性。GABA受體激活后不僅會(huì)有神經(jīng)傳導(dǎo)的急性反應(yīng)、還會(huì)影響神經(jīng)元的增生，所以盡管有的GABA受體調(diào)控劑半衰期很短不能全天控制GABA活性，但仍然可以通過(guò)再生神經(jīng)元改善AD癥狀。另外AD雖然以失智為代表癥狀，但其實(shí)是個(gè)多機(jī)理、多癥狀的綜合征。高達(dá)90%的AD患者有并發(fā)的抑郁、躁狂、失眠等行為障礙，而現(xiàn)在并無(wú)專門(mén)針對(duì)AD患者的此類(lèi)藥物、治療只是使用通用抑郁、失眠藥物。因?yàn)镚ABA調(diào)控機(jī)理的廣譜性，神經(jīng)甾體可能在AD患者這個(gè)特殊人群有全面的治療功能。另外百健主攻的PD、ALS等中樞疾病患者也普遍有抑郁并發(fā)癥，所以這個(gè)平臺(tái)對(duì)百健是個(gè)合理的補(bǔ)充。

Sage繼去年MOUNTAIN失敗后也面臨財(cái)務(wù)壓力，今年4月被迫裁員50%以集中精力開(kāi)發(fā)Zuranolone，所以今天的這筆現(xiàn)金對(duì)于Sage是雪中送炭。但是投資者可能認(rèn)為把主打產(chǎn)品的半壁江山出讓?xiě)?yīng)該價(jià)格更高，所以股價(jià)反而下滑。當(dāng)年強(qiáng)生幾乎以同樣價(jià)格獲得箭頭的主打乙肝RNAi藥物股市的反應(yīng)更為激烈。百健今天有小幅上揚(yáng)，似乎在估值談判上百健略占上風(fēng)。廠家得失另說(shuō)，Sage有了百健這個(gè)強(qiáng)大合作伙伴其中樞甾體產(chǎn)品線的開(kāi)發(fā)會(huì)更為高效，對(duì)于神經(jīng)甾體藥物來(lái)說(shuō)這個(gè)合作絕對(duì)是個(gè)好消息。

【新聞事件】：今天美國(guó)生物技術(shù)公司Aptinyx宣布其N(xiāo)MDA調(diào)控劑NYX-783在一個(gè)創(chuàng)傷后遺癥（PTSD）二期臨床中顯示一定療效。這個(gè)試驗(yàn)招募160位患者，分兩個(gè)階段分別使用10毫克、50毫克NYX-783、和安慰劑。第二階段把第一階段使用安慰劑也有應(yīng)答的患者除去、剩下的重新分組。試驗(yàn)一級(jí)終點(diǎn)是兩個(gè)階段一個(gè)叫做CAPS-5分值的改變，兩個(gè)劑量藥物在這兩個(gè)階段都錯(cuò)過(guò)了這個(gè)指標(biāo)。但是兩個(gè)劑量對(duì)一個(gè)亞指標(biāo)的改善在兩個(gè)階段患者合并分析中都與安慰劑有統(tǒng)計(jì)顯著區(qū)分，但在第一階段患者只有50毫克組、第二階段患者只有10毫克組有效。另一個(gè)有關(guān)負(fù)面認(rèn)知的亞指標(biāo)在第一階段50毫克組得到統(tǒng)計(jì)顯著改善，但其它劑量和階段患者無(wú)效。

【藥源解析】：Aptinyx是Naurex被艾爾建以5.6億美元收購(gòu)后原班人馬在2016年獲6500萬(wàn)美元A輪風(fēng)投支持成立的生物技術(shù)企業(yè)。故事緣起于氯胺酮這個(gè)老麻醉藥， 2000年左右耶魯科學(xué)家發(fā)現(xiàn)低劑量氯胺酮可以快速緩解重度抑郁。因?yàn)槁劝吠莻€(gè)NMDA部分激動(dòng)劑，而氯胺酮有濫用風(fēng)險(xiǎn)而且半衰期短、所以尋找更好的氯胺酮類(lèi)似物立即吸引了諸多企業(yè)。Naurex在新型NMDA調(diào)控劑研發(fā)最領(lǐng)先，開(kāi)發(fā)了“改進(jìn)版”藥物rapastinel，二期臨床后被艾爾建以5.6億美元收購(gòu)。結(jié)果S-氯胺酮鼻腔噴霧制劑Spravato后來(lái)成功上市，但rapastinel的三個(gè)三期臨床同一天宣布失敗，折射CNS領(lǐng)域敵我難辨的復(fù)雜現(xiàn)實(shí)。

Aptinyx延續(xù)了NMDA技術(shù)平臺(tái)，與傳統(tǒng)純拮抗劑和激動(dòng)劑不同、Aptinyx尋找新型NMDA受體別構(gòu)調(diào)控劑。但Aptinyx不再尋找抗抑郁藥物，而是針對(duì)神經(jīng)痛、帕金森氏癥、和PTSD。Rapastinel的不幸遭遇和去年失敗的糖尿病神經(jīng)損傷藥物NYX-2925已經(jīng)令這個(gè)平臺(tái)受到質(zhì)疑，今天NYX-783在PTSD的殘缺數(shù)據(jù)令人對(duì)這個(gè)平臺(tái)前景更加擔(dān)心。錯(cuò)過(guò)一級(jí)終點(diǎn)是最大硬傷，雖然有部分指標(biāo)與對(duì)照組達(dá)到統(tǒng)計(jì)區(qū)分，但劑量關(guān)系不合理、第二階段更容易顯示療效反而在某些指標(biāo)不如第一階段。量效關(guān)系混亂、療效不穩(wěn)定是療效平庸的標(biāo)志，很多時(shí)候只是試驗(yàn)噪音。盡管如此，Aptinyx還是準(zhǔn)備開(kāi)始這個(gè)藥物的三期臨床。如果失敗Aptinyx將需要自己服用NYX-783以撫平創(chuàng)傷。

中樞神經(jīng)藥物研發(fā)是重災(zāi)區(qū)，人腦的復(fù)雜程度超出現(xiàn)在的技術(shù)可及范圍。NMDA在神經(jīng)傳導(dǎo)的關(guān)鍵作用毋庸置疑，但如同街道派出所雖然到處都有但在大腦不同區(qū)域的功能可能不同。如Aptinyx所說(shuō)不同調(diào)控方式結(jié)果也不同，連激動(dòng)劑、拮抗劑都不是非黑即白、與天然激動(dòng)劑濃度和活性有關(guān)。不同藥物與受體結(jié)合后的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞也不同， Trevena花了很多資源開(kāi)發(fā)偏愛(ài)型阿片受體激動(dòng)劑oliceridine、只激活部分胞內(nèi)信號(hào)通路。還有一個(gè)主要因素是這些神經(jīng)受體配體結(jié)構(gòu)相近、選擇性通常較差。受血腦屏障限制這些配體分子通常較小，因?yàn)榻Y(jié)構(gòu)偏簡(jiǎn)單就更增加了優(yōu)化選擇性的難度。用其它藥物抵消低選擇性藥物副作用是一個(gè)策略，今天有一個(gè)研究顯示LSD的致幻療效在健康志愿者基本可以用5HT2A拮抗劑完全阻斷。但Alkermes曾經(jīng)開(kāi)發(fā)幾個(gè)復(fù)方組合如丁丙諾啡和Samidorphan組合ALKS5461，效果不如預(yù)期。人腦與實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的本質(zhì)區(qū)別也令臨床前評(píng)價(jià)更為復(fù)雜，很多中樞疾病就是人類(lèi)特有的問(wèn)題。

【新聞事件】：今天羅氏和合作伙伴AC Immune宣布其Tau抗體semorinemab 在一個(gè)叫做TAURIEL的二期臨床失敗。這個(gè)試驗(yàn)招募457位早期（無(wú)癥或輕癥）阿爾茨海默癥患者，比較使用79周semorinemab和安慰對(duì)認(rèn)知功能的改善。試驗(yàn)一級(jí)終點(diǎn)是CDR-SB分值，次級(jí)終點(diǎn)是ADAS-Cog13和ADCS-ADL分值，結(jié)果semorinemab錯(cuò)過(guò)所有這些療效終點(diǎn)、但安全性不錯(cuò)。這個(gè)藥物在中期AD患者的LAURIET二期臨床仍在進(jìn)行中。今天ACIU下滑48%。

【藥源解析】：AD是多因素疾病，癥狀也不僅限于失智、還有精神方面和失眠等癥狀。粉狀蛋白是AD最明顯的病理特征，也是制藥界投入最大的領(lǐng)域，但隨著十幾個(gè)從不同切入點(diǎn)介入、在不同階段AD患者晚期試驗(yàn)的失敗、這個(gè)假說(shuō)的勢(shì)力在減弱。Tau是另一個(gè)容易觀測(cè)到的病理特征，有些癡呆癥和Tau變異相關(guān)雖然AD病人并未發(fā)現(xiàn)Tau變異。AD病人的Tau被過(guò)度磷酸化，導(dǎo)致與其它蛋白聚合造成中樞纖維化、這個(gè)變化確實(shí)令人生疑。Tau tangle的生長(zhǎng)過(guò)程也鬼鬼祟祟不象在干好事，一般從一個(gè)特定區(qū)域開(kāi)始然后向其它區(qū)域擴(kuò)散，所以現(xiàn)在也有阻斷Tau擴(kuò)散的藥物在臨床研究中。Tau與Abeta也有一定關(guān)聯(lián)，Tau是Abeta毒性發(fā)作必要的輔助蛋白。另外這兩個(gè)蛋白都與中樞鐵代謝有關(guān)。

Tau的藥物研發(fā)多數(shù)在臨床前，但抑制Tau的聚合與傳統(tǒng)的酶抑制或受體調(diào)控有很大不同。因?yàn)門(mén)au并無(wú)與AD相關(guān)的特定功能，它扎堆就惹人煩。誘導(dǎo)降解是個(gè)靠譜的策略，但PROTAC進(jìn)入中樞很困難。當(dāng)然也有其它誘導(dǎo)降解技術(shù)，只是更缺少技術(shù)支持和選擇性。四年前TauRx的甲基藍(lán)衍生物TRx0237在三期失敗、但這個(gè)藥物是否真的抑制Tau還存疑。今天這個(gè)試驗(yàn)現(xiàn)在缺少一個(gè)關(guān)鍵的生物標(biāo)記數(shù)據(jù)，即中樞的Tau水平是否被semorinemab下調(diào)。如果Tau水平?jīng)]有下降那么即使假說(shuō)正確也不可能有療效，失敗是因?yàn)檫@個(gè)藥物有瑕疵。但如果Tau水平確實(shí)下降了，那影響就更為深遠(yuǎn)。或者Tau與AD癥狀并無(wú)因果關(guān)系，或者這是一個(gè)錯(cuò)誤的介入時(shí)間點(diǎn)。但現(xiàn)在的共識(shí)是介入越早成功率越高，這個(gè)試驗(yàn)已經(jīng)是招募最早期患者所以人群錯(cuò)誤可能性不大。

如果Tau不是AD確證靶點(diǎn)，那么下一步就更加艱難。Tau和Abeta只是案發(fā)現(xiàn)場(chǎng)忙活最熱鬧的、但到底與本案有多大關(guān)聯(lián)不好說(shuō)，主謀可能是個(gè)不顯眼的看客、也可能早已經(jīng)離開(kāi)作案現(xiàn)場(chǎng)。現(xiàn)在中樞炎癥也是一個(gè)正在受到關(guān)注的假說(shuō)，很多老人雖然Tau和Abeta水平不正常但無(wú)AD癥狀，Tau和Abeta雖然是易燃易爆危險(xiǎn)品但沒(méi)有中樞炎癥引發(fā)病不會(huì)造成太大傷害。當(dāng)然還有一些其它假說(shuō)如前幾天講到的神經(jīng)元再生假說(shuō)，但要找到合適藥物、合適人群驗(yàn)證這些假說(shuō)都很困難，要成功則難上加難。這是一場(chǎng)與疾病的戰(zhàn)爭(zhēng)，如同諾曼底登陸、遇到炮火狙擊是正常的，不能期望人家簞食壺漿以迎王師。但這也是必須打的戰(zhàn)役，看看本文插圖令人心碎。

ACIU是個(gè)小號(hào)的百健，整個(gè)產(chǎn)品線壓在高度復(fù)雜、深不可測(cè)的老年退行性疾病上。ACIU與羅氏在2006年開(kāi)始了在AD的深度合作，他們除了這個(gè)Tau抗體還有Tau疫苗ACI-35.030 和小分子Tau抑制劑ACI-3024，另有一個(gè)Tau標(biāo)記在臨床試驗(yàn)中。當(dāng)然他們也是粉狀蛋白抗體crenezumab的發(fā)明者，但去年因?yàn)閮蓚€(gè)三期臨床CREAD 1、CREAD 2中期分析無(wú)效被羅氏終止晚期開(kāi)發(fā)。今天ACIU CEO說(shuō)這個(gè)結(jié)果很意外，因?yàn)門(mén)au與AD癥狀的高度關(guān)聯(lián)。但是AD藥物開(kāi)發(fā)極少有成功案例，今天看到一位大佬說(shuō)我們經(jīng)常不知道為何臨床試驗(yàn)失敗，也經(jīng)常不知為何成功。這是個(gè)靠天吃飯的行當(dāng)，沒(méi)什么意外可言。

【新聞事件】：今天西雅圖生物技術(shù)公司Athira 宣布募資2.04億美元在納斯達(dá)克上市（$ATHA），這筆錢(qián)主要將用于小分子肝生長(zhǎng)因子（HGF）通路激活劑ATH-1017 （曾用名NDX-1017）的兩個(gè)AD二期臨床、和一個(gè)PD患者失智的二期臨床。ATHA今年6月獲得8500萬(wàn)B輪融資，主要資產(chǎn)是這個(gè)ATH-1017、是從華盛頓州立大學(xué)收購(gòu)的一個(gè)化合物。這個(gè)一日一次皮下注射藥物已經(jīng)在一個(gè)一期臨床顯示一點(diǎn)改善中樞神經(jīng)活躍程度的療效，耐受良好。

【藥源解析】：AD現(xiàn)在是最大未滿足醫(yī)療需求之一，過(guò)去20年制藥業(yè)圍攻的粉狀蛋白假設(shè)面臨嚴(yán)重危機(jī)、二號(hào)假說(shuō)Tau也沒(méi)什么突破性進(jìn)展。這個(gè)最大市場(chǎng)之一現(xiàn)在處于山中無(wú)老虎的狀態(tài)，一時(shí)間各種假說(shuō)趁機(jī)開(kāi)始圈地運(yùn)動(dòng)。中樞炎癥是最引人注意的假說(shuō)之一，有人認(rèn)為粉狀蛋白和Tau只是干柴，沒(méi)有炎癥的火星成不了森林大火。神經(jīng)元再生也是一個(gè)比較受關(guān)注的理論，促進(jìn)干細(xì)胞到神經(jīng)元的分化和神經(jīng)突觸功能改善在臨床前顯示能夠在一定程度上改善認(rèn)知功能。除了HGF前幾天講到的神經(jīng)甾體也有促進(jìn)神經(jīng)元再生功能，一個(gè)別孕烷醇酮制劑正在AD的早期臨床研究中。

HGF顧名思義是肝臟生長(zhǎng)因子，這確實(shí)是首先在肝臟發(fā)現(xiàn)，其受體是抗癌領(lǐng)域赫赫有名的cMET。HGF與cMET結(jié)合后促進(jìn)細(xì)胞分化，如果被黑勢(shì)力利用可能成為腫瘤發(fā)生的誘因之一。但BBB的另一側(cè)也有HGF和cMET，這條通路對(duì)于神經(jīng)突觸功能和神經(jīng)元存活有重要功能。AD患者cMET水平下降，在小鼠引入表達(dá)HGF的基因則改善Abeta誘導(dǎo)認(rèn)知功能障礙，在大鼠PD模型中HGF減少神經(jīng)元流失、改善運(yùn)動(dòng)功能。直接在中樞注射HGF也在幾種疾病模型包括ALS顯示一定療效。ATH-1017沒(méi)有什么公開(kāi)數(shù)據(jù)，據(jù)估計(jì)是個(gè)血管緊張素類(lèi)似物。分子機(jī)理?yè)?jù)稱是與HGF結(jié)合后增加與cMET的結(jié)合力，這和現(xiàn)在新冠疫苗和抗體所擔(dān)心的ADE有點(diǎn)類(lèi)似、只是這個(gè)作用此處有益的。現(xiàn)在抗體、核酸、細(xì)胞療法逐漸成為新藥主流，但在中樞系統(tǒng)小分子還是有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)、主要是因?yàn)樾》肿铀幬锿ㄟ^(guò)BBB更容易。

有人說(shuō)一個(gè)cMET你抑制劑、抗體賣(mài)錢(qián)、激動(dòng)劑也賣(mài)錢(qián)，吃了被告吃原告、好話壞話全都讓你們說(shuō)了。這就是一方水土一方蛋白，全看場(chǎng)景。廚師做飯時(shí)你遞給一把菜刀人家夸你有眼力見(jiàn)、歹徒作案時(shí)你遞把菜刀那是助紂為虐、賣(mài)菜刀的吆喝時(shí)你給人遞把菜刀那是給人添亂。知道菜刀功能固然重要，但更重要的是了解場(chǎng)景的本質(zhì)、但這也是為什么新藥發(fā)現(xiàn)這么難的原因。不同實(shí)驗(yàn)體系、臨床前動(dòng)物模型、和真正臨床治療的場(chǎng)景經(jīng)常相去甚遠(yuǎn)，臨床前正確的操作到了臨床可能完全兩碼事、也可能幫倒忙。但是大腦是不會(huì)主動(dòng)把源代碼給我們的，科學(xué)探索本來(lái)就是個(gè)非常艱苦的事情。和前赴后繼強(qiáng)推一個(gè)又一個(gè)的粉狀蛋白藥物比我更欣賞ATHA的策略。成功率很低？當(dāng)然。但是在對(duì)場(chǎng)景幾乎沒(méi)有任何認(rèn)知的情況下嘗試不同機(jī)制藥物總的成功率高于開(kāi)發(fā)與不同Abeta結(jié)合的抗體，尤其是絕大多數(shù)Abeta抗體已經(jīng)失敗的情況下。

【新聞事件】：今天FDA批準(zhǔn)了Akili Interactive的處方級(jí)電子游戲EndeavorRx（AKL-T01）用于8-12歲少年的ADHD治療，這是首款醫(yī)用電子游戲、為電子療法開(kāi)辟了一條審批途徑。這個(gè)審批是根據(jù)600多人的臨床試驗(yàn)結(jié)果，使用一個(gè)叫做De Novo用于評(píng)審中低風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療儀器的審批通道。這個(gè)審批的主要驅(qū)動(dòng)力可能是副作用較低，事實(shí)上這個(gè)產(chǎn)品已經(jīng)上市銷(xiāo)售了幾個(gè)月。至于療效廠家自己都說(shuō)尚不足以代替標(biāo)準(zhǔn)療法。

【藥源解析】：ADHD是個(gè)非常普遍的疾病，美國(guó)有400萬(wàn)6-11歲兒童可算作ADHD。當(dāng)然也有人認(rèn)為這不能算作疾病，是制藥業(yè)為了賣(mài)藥兜售疾病的一個(gè)典型例子。現(xiàn)在的療法都是一些中樞神經(jīng)遞質(zhì)類(lèi)似物，難免有副作用。電子游戲孩子們喜聞樂(lè)見(jiàn)、過(guò)量使用頂多挨頓打，只是不知道所有藥物都要做的成癮性試驗(yàn)數(shù)據(jù)如何。電子游戲通過(guò)FDA批準(zhǔn)似乎有點(diǎn)怪異，但這樣可以名正言順通過(guò)醫(yī)生推廣、編入醫(yī)生治療方案。這和處方級(jí)保健品如魚(yú)油策略類(lèi)似，處方級(jí)電子游戲定價(jià)據(jù)說(shuō)將參考同療效藥物價(jià)格。

新藥發(fā)現(xiàn)的還原論（reductionism）一直受到不少人質(zhì)疑，生物簡(jiǎn)化后不是化學(xué)、化學(xué)簡(jiǎn)化后不是物理。人體疾病是個(gè)系統(tǒng)性質(zhì)，通過(guò)改變單個(gè)零件能治療的疾病很有限。而人腦疾病尤其復(fù)雜，十幾年前有人提出systems biology作為切入點(diǎn)、風(fēng)靡一時(shí)，但通過(guò)電子游戲來(lái)改變系統(tǒng)性質(zhì)達(dá)到了一個(gè)全新高度。EndeavorRx的設(shè)計(jì)原理是訓(xùn)練孩子同時(shí)處理幾個(gè)事件，增強(qiáng)集中注意力能力。生活中有各種實(shí)例說(shuō)明大腦和其它器官可以通過(guò)訓(xùn)練改變，如多數(shù)體育運(yùn)動(dòng)技能需要長(zhǎng)期重復(fù)性訓(xùn)練。不僅肌肉記憶真實(shí)存在、如即使十幾年不騎自行車(chē)你仍然可以熟練操作這個(gè)需要一定時(shí)間才能學(xué)會(huì)的技術(shù)，而且大腦也同樣可以培訓(xùn)。行為療法、冥想打坐都是常見(jiàn)療法，電影分級(jí)也是防止大腦發(fā)育走偏。

這類(lèi)療法的發(fā)現(xiàn)與傳統(tǒng)藥物顯然有巨大區(qū)分。如何發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物是第一個(gè)難題，這可能需要醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)。優(yōu)化一個(gè)治療性游戲也不容易，三期臨床前怎么預(yù)測(cè)兩個(gè)游戲哪個(gè)更可能成功？動(dòng)物模型肯定是沒(méi)用了，必須要在臨床試驗(yàn)中循環(huán)優(yōu)化。適應(yīng)癥的選擇也缺少科學(xué)支持，主要將依靠試錯(cuò)。所以這類(lèi)療法開(kāi)發(fā)成本可能很高，但回報(bào)卻不一定可靠。一是產(chǎn)品如何保護(hù)、游戲的變化太多了。當(dāng)然如何模仿可能是更大的問(wèn)題、因?yàn)閮?yōu)化指標(biāo)定義很模糊。二是醫(yī)生對(duì)這類(lèi)療法的了解和接受程度、支付部門(mén)怎么看待也有待觀察。盡管尚存不少疑問(wèn)，但FDA的監(jiān)管創(chuàng)新、電子公司攪動(dòng)健康領(lǐng)域的勇氣還是值得點(diǎn)贊。

新生事物的出現(xiàn)總是帶來(lái)新的希望。雖然很多疾病如腫瘤不適合這類(lèi)療法，但抑郁、疼痛等常見(jiàn)病卻可能從中受益，只是整個(gè)研發(fā)體系需要大量工作才能建立起來(lái)。電子療法也可以借鑒傳統(tǒng)藥物開(kāi)發(fā)的經(jīng)驗(yàn)，如針對(duì)某個(gè)疾病亞型的精準(zhǔn)療法、解決耐受的換代產(chǎn)品等。雖然傳統(tǒng)藥物發(fā)現(xiàn)支持體系最健全，但我們也要防止到光線最好地方去找丟失鑰匙的思維誤區(qū)。很多疾病治療確實(shí)不適合單靶點(diǎn)調(diào)控這個(gè)主流思路，自上而下的新療法或許會(huì)帶來(lái)新的活力。

【新聞事件】：今天以開(kāi)發(fā)神經(jīng)甾體激素為主要技術(shù)平臺(tái)的Sage宣布裁員340人，占員工總數(shù)的53%。據(jù)說(shuō)離職員工多為Sage唯一上市產(chǎn)品、產(chǎn)后抑郁藥物Zulresso (通用名brexanolone)的市場(chǎng)、銷(xiāo)售人員，目前的研發(fā)項(xiàng)目尚無(wú)改動(dòng)。但受到新冠病毒的影響擴(kuò)大臨床試驗(yàn)也將十分困難，能完成計(jì)劃的臨床項(xiàng)目已經(jīng)謝天謝地。最近新冠令美國(guó)失業(yè)率暴增，這個(gè)時(shí)候被裁對(duì)員工來(lái)說(shuō)是非常不幸的事情。

【藥源解析】：Sage的第一個(gè)藥物Zulresso是唯一專門(mén)批準(zhǔn)用于產(chǎn)后抑郁的藥物，但因?yàn)槭褂貌环奖?需要連續(xù)靜脈滴注60小時(shí))所以市場(chǎng)吸收欠佳。Sage認(rèn)為產(chǎn)后抑郁危及患者性命、所以住院幾天根本不應(yīng)該是個(gè)障礙。這個(gè)藥物不需要長(zhǎng)期使用，只在突發(fā)時(shí)短期使用。Sage的CEO曾自豪地說(shuō)抗抑郁藥只有效果不好才需要長(zhǎng)時(shí)間使用，好的藥物不需要長(zhǎng)時(shí)間服用。與傳統(tǒng)抑郁藥物比較Zulresso起效很快，可以降低患者發(fā)病早期這個(gè)最困難階段的自殺可能、有一些理論上的價(jià)值。但話雖這么說(shuō)，Sage對(duì)這個(gè)產(chǎn)品也并沒(méi)有報(bào)太大希望，Zulresso上市后銷(xiāo)售乏善可點(diǎn)。

Sage最有價(jià)值產(chǎn)品是Zulresso的換代產(chǎn)品Sage217（又名Zuranolone），適應(yīng)癥不僅包括產(chǎn)后抑郁還準(zhǔn)備進(jìn)軍人群更大的重癥抑郁。Zulresso就是別孕烯醇酮，作為一個(gè)激素召之即來(lái)、麾之即去。這個(gè)藥物半衰期很短，而且不能口服、因?yàn)槭走^(guò)效應(yīng)巨大。Sage通過(guò)艱苦的化學(xué)修飾找到Sage217，不僅口服生物利用度很高、而且半衰期達(dá)到16小時(shí)，很適合長(zhǎng)期用藥。在一個(gè)二期臨床Sage217產(chǎn)生非常優(yōu)異療效，15天與安慰劑HAM-D分值差異7點(diǎn)。但去年在一個(gè)叫做Mountain的三期臨床失敗，第15天的HAM-D分值與安慰劑組區(qū)分未能達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著。這成為Sage崩盤(pán)的起點(diǎn)，加上最近新冠的影響現(xiàn)在Sage市值只有峰值的1/5。

Sage是少數(shù)堅(jiān)持在中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物領(lǐng)地開(kāi)拓的生物技術(shù)公司。雖然Sage的平臺(tái)根據(jù)內(nèi)源性激素建立、有更為可靠的人體數(shù)據(jù)支持，但是新化合物的評(píng)價(jià)還是要依靠殘缺不全的中樞藥物發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)。因?yàn)楹芏嘀袠屑膊∈侨祟?lèi)特有的疾病、很難通過(guò)動(dòng)物行為預(yù)測(cè)，加上安慰劑效應(yīng)很高、所以中樞藥物是新藥研發(fā)的重災(zāi)區(qū)。多數(shù)大藥廠已經(jīng)撤離這個(gè)領(lǐng)域，去年安進(jìn)成為最近一個(gè)宣布放棄中樞藥物的大藥廠。

這種高度復(fù)雜的領(lǐng)域決定所有參與者前進(jìn)的速度都很慢，first mover優(yōu)勢(shì)不如腫瘤等領(lǐng)域明顯，一個(gè)Mountain試驗(yàn)這樣的重創(chuàng)就令Sage和大家回到同一起跑線上。Marina現(xiàn)在有一個(gè)類(lèi)似物不需要連續(xù)靜脈滴注、可以靜脈轉(zhuǎn)口服，據(jù)說(shuō)也沒(méi)有Sage217的上呼吸道感染問(wèn)題。另外這個(gè)機(jī)理在很多其它中樞疾病如阿爾茨海默病、腦損傷、失眠等急需新藥的領(lǐng)域有一定前景，但這都需要長(zhǎng)期艱苦的探索。最近肆虐歐美的新冠病毒對(duì)制藥企業(yè)影響很大，不少大公司都紛紛叫停了臨床試驗(yàn)、損失慘重。對(duì)臨床試驗(yàn)的沖擊也重新洗牌了一些領(lǐng)域的競(jìng)爭(zhēng)，誰(shuí)能率先上市長(zhǎng)期口服神經(jīng)甾體藥物很難預(yù)測(cè)。

【藥源解析】：雖然多數(shù)大藥廠縮減或退出了中樞疾病藥物的研究，但百健仍然堅(jiān)定地相信中樞領(lǐng)域還有礦可挖。盡管除了SMA反譯核酸Spinraza絕大多數(shù)項(xiàng)目都已折戟沉沙，但百健仍然堅(jiān)持其高風(fēng)險(xiǎn)、高回報(bào)策略。今年一個(gè)重要事件將是其粉狀蛋白抗體aducanumab的上市申請(qǐng)，如果FDA開(kāi)恩這個(gè)產(chǎn)品可能成為一個(gè)超重磅藥物。但如果被拒或要求再做一個(gè)三期臨床百健就需要其它產(chǎn)品過(guò)渡了。去年百健已經(jīng)收購(gòu)了基因療法公司Nightstar, 后與三星擴(kuò)大了眼科生物仿制藥合作，但這些產(chǎn)品不大會(huì)成為重磅藥物。有專家認(rèn)為百健今天這個(gè)合作是無(wú)奈之舉，但對(duì)現(xiàn)在EV只有4億美元的Sangamo來(lái)說(shuō)這筆投入無(wú)疑是雪中送炭。

百健最感興趣的估計(jì)還是AD。粉狀蛋白假說(shuō)連遭打擊后Tau已經(jīng)成為AD這個(gè)最大未滿足醫(yī)療需求領(lǐng)域的最可能靶點(diǎn)，而基因編輯技術(shù)也最近兩年迅速成熟和被大藥廠接受。去年福泰同一天2.5億收購(gòu)Exonics、并與另一家基因編輯公司CRISPR達(dá)成10億美元合作。盡管體內(nèi)基因編輯技術(shù)剛剛開(kāi)始臨床，但已經(jīng)有前瞻者準(zhǔn)備用這個(gè)技術(shù)治療復(fù)雜疾病。去年成立的Verve準(zhǔn)備利用CRISPR基因編輯技術(shù)人工制造具有心臟保護(hù)的罕見(jiàn)天然突變，開(kāi)發(fā)更精準(zhǔn)基因編輯技術(shù)的企業(yè)Beam更是受到投資者青睞。Sangamo是基因編輯老牌公司之一，第一個(gè)進(jìn)入臨床的體內(nèi)基因編輯藥物就是他們的Hunter氏癥ZFN基因編輯療法SB-913，但現(xiàn)在數(shù)據(jù)顯示療效一般。ZFN是比CRISPR更早的技術(shù)，雖然不如后者使用方便但準(zhǔn)確性可能更好。Sangamo的療法需要AAV遞送，這個(gè)技術(shù)對(duì)于SMA這樣兒童疾病可能可以，但對(duì)于AD這樣老年疾病治療存在更大問(wèn)題，因?yàn)槔夏耆艘簧斜活?lèi)似病毒感染而產(chǎn)生抗體的可能性更高。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物多是通過(guò)表型改善篩選得到的控制癥狀藥物，找到改變疾病藥物非常困難。其實(shí)不僅中樞疾病，降糖、降脂、降壓也應(yīng)該算是控制癥狀藥物，只有免疫疾病有一些改變疾病藥物。靶向藥物時(shí)代多數(shù)藥物都是殺死腫瘤，說(shuō)是改變疾病有點(diǎn)勉強(qiáng)、抗感染也類(lèi)似。改變疾病藥物假設(shè)疾病是由單個(gè)蛋白活性失常造成、至少有一定相關(guān)性，但這種所謂還原理論對(duì)于人體這樣復(fù)雜系統(tǒng)到底多適用早就有人質(zhì)疑。有人認(rèn)為疾病是個(gè)系統(tǒng)性質(zhì)，而不是某個(gè)零件的性質(zhì)。雖然有些單基因疾病如SMA顯然是某個(gè)零件失靈造成，但對(duì)于AD這種老年退行性疾病成因可能復(fù)雜了。即使某個(gè)蛋白起了關(guān)鍵作用也不一定是在基因水平出了問(wèn)題，可能基因沒(méi)變化但是蛋白老化了。當(dāng)然更可能的情況是多個(gè)因素造成了這類(lèi)疾病的發(fā)生，一輛老車(chē)換哪個(gè)零件也不大可能跑的太快了。

【新聞事件】：今天WashU的科學(xué)家公布了一個(gè)叫做DIAN-TU的阿爾茨海默癥二/三期臨床試驗(yàn)頂層數(shù)據(jù)。這個(gè)試驗(yàn)招募490位顯性遺傳阿爾茨海默氏癥患者（ADAD），分別使用禮來(lái)的粉狀蛋白抗體solanezumab、羅氏的粉狀蛋白抗體 gantenerumab、和安慰劑。今天公布的數(shù)據(jù)來(lái)自對(duì)194位患者平均跟蹤5年、最長(zhǎng)7年的觀察，結(jié)果兩個(gè)藥物都未能改善認(rèn)知功能，錯(cuò)過(guò)試驗(yàn)一級(jí)終點(diǎn)。受此消息影響禮來(lái)一度下滑5%，但后來(lái)反彈僅小幅下滑。已經(jīng)遞交同類(lèi)藥物Aducanumab上市申請(qǐng)的百健則未受影響，以小幅上揚(yáng)收盤(pán)。

【藥源解析】：AD是現(xiàn)在威脅人類(lèi)健康的最嚴(yán)重疾病之一，粉狀蛋白則是最有希望的靶點(diǎn)。粉狀蛋白不僅是AD最有標(biāo)志性的病理特征，而且有人體基因?qū)W支持與AD發(fā)病有關(guān)。但目前為止已有四個(gè)粉狀蛋白抗體失敗共九個(gè)三期臨床，另有四個(gè)BACE（beta分泌酶）抑制劑、三個(gè)gama分泌酶抑制劑顯示惡化疾病。這兩個(gè)抗體都失敗過(guò)幾個(gè)更大的三期臨床，solan三年前感恩節(jié)的失敗令禮來(lái)傷了不少元?dú)狻５驗(yàn)檫@些試驗(yàn)人群不夠單一、可能錯(cuò)過(guò)最佳介入時(shí)間、劑量沒(méi)有最大化、跟蹤時(shí)間也較短等因素，所以有了今天這個(gè)在ADAD 的長(zhǎng)期跟蹤試驗(yàn)。

ADAD 只占AD患者的1%，但發(fā)病機(jī)理相對(duì)清楚，是因?yàn)槿齻€(gè)與粉裝蛋白和AD都有關(guān)的基因（APP, PSEN1, PSEN2）其中一個(gè)變異引起。這些患者幾乎注定要得AD，而且最早30幾歲就可能發(fā)生。好像最初AD的定義是指40歲以下發(fā)生認(rèn)知功能障礙的疾病，后來(lái)擴(kuò)大到所有粉狀蛋白異常的認(rèn)知障礙。這個(gè)試驗(yàn)觀察時(shí)間也比以前的三期臨床長(zhǎng)不少，平均為5年。雖然不是所有患者都一開(kāi)始使用了最高劑量，但相當(dāng)比例患者后來(lái)使用了4-5倍起始劑量的這兩個(gè)抗體藥物。這個(gè)試驗(yàn)患者介入時(shí)間較早，有的尚無(wú)任何癥狀。早期用藥、最高劑量、相對(duì)單一人群、長(zhǎng)時(shí)間觀察仍未能顯示足夠療效令粉狀蛋白假說(shuō)更加雪上加霜。

這個(gè)領(lǐng)域唯一成功的是去年百健與合作伙伴衛(wèi)材的aducanumab高劑量組（10毫克）在Emerge三期臨床結(jié)果，但也錯(cuò)過(guò)兩個(gè)二級(jí)終點(diǎn)、低劑量組錯(cuò)過(guò)所有試驗(yàn)終點(diǎn)。另外一個(gè)一模一樣叫做Engage的三期臨床中高低劑量則錯(cuò)過(guò)所有試驗(yàn)終點(diǎn)。這些抗體雖然都針對(duì)粉狀蛋白，但結(jié)合位點(diǎn)各不相同，所以每個(gè)藥物理論上可能效果各不相同。但adu和gante結(jié)合位點(diǎn)非常接近、也都與粉狀蛋白寡聚體和沉淀結(jié)合，今天這個(gè)試驗(yàn)結(jié)果多少有點(diǎn)城門(mén)失火、殃及池魚(yú)的味道。當(dāng)然這個(gè)試驗(yàn)樣本較小、可能受噪音影響較大，但也不排除Emerge是個(gè)假陽(yáng)性結(jié)果。停擺的時(shí)鐘一天也有兩次時(shí)間是對(duì)的。

粉狀蛋白在AD與瑞得西韋在新冠病毒治療有一定相似之處，二者都是非常緊迫疾病治療最有可能成功的藥物。遺憾的是疾病不會(huì)因?yàn)槲覀円呀?jīng)傾其所有拿出手中最好的藥物就舉手投降，粉狀蛋白已經(jīng)被多種藥物在若干大型三期臨床圍攻，但現(xiàn)在看即使優(yōu)化最好的adu也療效輕微、甚至可能只是個(gè)統(tǒng)計(jì)噪音。我們當(dāng)然希望瑞得西韋在新冠病毒治療中運(yùn)氣更好一點(diǎn)，但是大家要知道藥物是非常罕見(jiàn)的物質(zhì)。在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)有一定活性、在人體有一定耐受性的化合物離安全有效藥物還有距離。

【新聞事件】: 今天FDA專家組以罕見(jiàn)的27：0全票反對(duì)Nektar的mu-阿片受體激動(dòng)劑NKTR-181 (loxicodegol)的上市申請(qǐng)。這個(gè)產(chǎn)品在一個(gè)叫做Summit-7、共有7610人參與的三期臨床試驗(yàn)中比安慰劑顯著降低沒(méi)有使用過(guò)阿片受體藥物背痛患者的疼痛分值，用藥12周兩組患者痛感分值下降分別為1.25和0.56，達(dá)到試驗(yàn)一級(jí)終點(diǎn)。但這個(gè)產(chǎn)品有肝毒性、也不是抗濫用劑型，另外FDA對(duì)于止痛藥這樣常見(jiàn)病藥物通常要求兩個(gè)三期臨床數(shù)據(jù)的支持，Summit-7雖然人數(shù)不少但畢竟只是一個(gè)試驗(yàn)。今天NKTR收盤(pán)后交易下滑10%。

【藥源解析】: NKTR是一家以peg化作為技術(shù)平臺(tái)的企業(yè)，在其IL2受體選擇性激動(dòng)劑NKTR-214橫空出世之前這個(gè)NKTR-181是個(gè)核心資產(chǎn)。NKTR-181是一個(gè)peg化的羥考酮，因?yàn)榉肿虞^大所以口服吸收和進(jìn)入中樞速度都較慢、這個(gè)動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢(shì)被認(rèn)為可以降低成癮性。盡管在臨床前動(dòng)物顯示依賴性低于傳統(tǒng)嗎啡類(lèi)似物，但臨床只有短期小樣本數(shù)據(jù)、而且超劑量181的成癮風(fēng)險(xiǎn)與羥考酮類(lèi)似。加上peg后分子變復(fù)雜，很多非原藥的代謝產(chǎn)物也可能有活性、所以原藥動(dòng)力學(xué)未必完全準(zhǔn)確。一般這類(lèi)藥物要有一個(gè)防止濫用的機(jī)制、如加入撲熱息痛，但181無(wú)此措施。專家擔(dān)心如果上市作為安全止痛藥推廣會(huì)引起更多濫用。

這個(gè)產(chǎn)品的專家組會(huì)議原定去年8月，但因FDA加強(qiáng)對(duì)阿片受體藥物的監(jiān)管而被推遲到今天。去年三月NKTR剝離出一個(gè)叫做Inheris Biopharma的企業(yè)經(jīng)營(yíng)這個(gè)產(chǎn)品，說(shuō)明大藥廠對(duì)這個(gè)產(chǎn)品興趣有限。現(xiàn)在美國(guó)處于極度抵制阿片類(lèi)藥物的階段，因?yàn)橹雇此帪E用死亡的人數(shù)已經(jīng)到了影響人均壽命的程度。今年是美國(guó)人均壽命連續(xù)第三年下滑，2017年約有6.7萬(wàn)人死于處方藥濫用。去年以生產(chǎn)嗎啡類(lèi)藥物為主的普渡藥廠因面臨多起訴訟而宣布破產(chǎn)，破產(chǎn)前曾準(zhǔn)備用120億美元和解，強(qiáng)生也在某些州被苛以重罰。此前已有部分州禁止銷(xiāo)售FDA批準(zhǔn)的阿片類(lèi)藥物，Endo制藥被FDA要求主動(dòng)撤市緩釋氧化嗎啡制劑Opana ER。去年Trevena的注射嗎啡類(lèi)似物、偏愛(ài)型阿片受體激動(dòng)劑oliceridine也被FDA專家組否決。

止痛藥現(xiàn)在草木皆兵、可能是NKTR-181最不利的申請(qǐng)上市時(shí)間，當(dāng)然NKTR-214趕上IO的好時(shí)候算是補(bǔ)償了一點(diǎn)好運(yùn)。雖然有不少慢性病藥物憑借一個(gè)成功三期最近上市，但阿片類(lèi)藥物這樣敏感藥物專家們顯然要小心很多。不過(guò)27：0這樣的比分也很長(zhǎng)時(shí)間沒(méi)聽(tīng)說(shuō)了，我記憶中上一次這樣事件發(fā)生是一個(gè)前列腺癌藥物。雖然阿片類(lèi)藥物面臨生存困境，但止痛是依然是個(gè)巨大未滿足醫(yī)療需求。遺憾的是最近10年新型止痛藥也都面臨各種各樣問(wèn)題，有高質(zhì)量人體基因?qū)W數(shù)據(jù)支持的Nav1.7現(xiàn)在基本退出、NGF也只剩一個(gè)療效一般的劑量有足夠治療窗口。很多大企業(yè)離開(kāi)中樞藥物研究、安進(jìn)去年成為最近一個(gè)退出CNS的大藥廠，填補(bǔ)止痛藥空白正在變得越來(lái)越遙遠(yuǎn)。