化學(xué)空間浩瀚無(wú)比，據(jù)估計(jì)分子量小于500的穩(wěn)定小分子數(shù)量可達(dá)10的60次方，而目前為止FDA批準(zhǔn)的所有藥物加起來(lái)也不超過(guò)4000個(gè)、小分子可能也就2000多個(gè)。因此在巨大的化學(xué)空間尋找藥物類似在曠野中找金礦，必須有一套尋找金礦的完整體系、隨機(jī)挖的成功率太低了。絕大部分化學(xué)空間幾乎不可能成藥，比如水溶性太低、選擇性太差、含有毒性基團(tuán)等，是要躲開的雷區(qū)。藥物設(shè)計(jì)的目標(biāo)一個(gè)是找到礦區(qū)、一個(gè)是避開雷區(qū)，二者同樣重要。盯著球門的同時(shí)也要能看明白防守陣型。

根據(jù)經(jīng)驗(yàn)小分子藥物每日劑量最好不超過(guò)400毫克，否則毒性風(fēng)險(xiǎn)、使用障礙（pill burden）、生產(chǎn)成本都會(huì)上升。這個(gè)劑量除以人體體液容量，加上非特異蛋白結(jié)合、肝腎代謝消除等因素游離血藥濃度應(yīng)該在nM到uM之間。考慮到藥物需要與內(nèi)源配體競(jìng)爭(zhēng)靶點(diǎn)蛋白，藥物分子與靶點(diǎn)蛋白結(jié)合能力（Ki）最好達(dá)到nM級(jí)別。這是藥物優(yōu)化的第一個(gè)目標(biāo)，就是金礦的中心位置。

所有藥物設(shè)計(jì)手段比如組合化學(xué)圍攻、構(gòu)效關(guān)系分析、計(jì)算化學(xué)預(yù)測(cè)、AI等都是為了預(yù)測(cè)這個(gè)金礦在化學(xué)空間的位置，這是傳統(tǒng)藥物化學(xué)的核心內(nèi)容。這里每個(gè)分支說(shuō)起來(lái)都是專門的學(xué)問(wèn)，比如組合化學(xué)就有多個(gè)變種，從早期的split-and-pool到規(guī)模大幾個(gè)數(shù)量級(jí)的DEL和環(huán)肽庫(kù)構(gòu)建；從多樣性導(dǎo)向合成（DOS）、Diverted total synthesis到類天然產(chǎn)物（NP-like）、假天然產(chǎn)物（pseudo-NP）。構(gòu)效關(guān)系分析有電子等排體、Topliss決策樹、定量構(gòu)效、骨架遷躍等方法，計(jì)算化學(xué)也是大領(lǐng)域、有多個(gè)分支。AI近些年突飛猛進(jìn)，未來(lái)對(duì)藥物設(shè)計(jì)的影響不容忽視。

化學(xué)空間布滿雷區(qū)、需要足夠重視，如果只盯著金礦會(huì)不斷踩雷。有些基團(tuán)通常風(fēng)險(xiǎn)大于收益，除非十分必須要盡量避免。化學(xué)活性基團(tuán)如環(huán)氧乙烷、鹵代烷、醛、酮、Michael受體等除非你知道你的分子可以讓這些基團(tuán)選擇性與你的靶標(biāo)蛋白反應(yīng)，否則毒性風(fēng)險(xiǎn)很大。硫脲、磺酰脲、肼/酰基肼沒什么反應(yīng)活性但也通常被認(rèn)為是毒性基團(tuán)，盡管這些基團(tuán)曾經(jīng)出現(xiàn)在藥物中。有一大類所謂PAIN化合物經(jīng)常產(chǎn)生假陽(yáng)性測(cè)試結(jié)果、誤導(dǎo)優(yōu)化方向，如鄰雙吡啶可以絡(luò)合過(guò)渡金屬離子影響酶活性、本身就有熒光的化合物干擾測(cè)試熒光信號(hào)等，最好避免。現(xiàn)代藥物化學(xué)為了避免被假陽(yáng)性現(xiàn)象誤導(dǎo)會(huì)在分子工作機(jī)制上投入大量資源，因此開發(fā)了很多化學(xué)生物學(xué)技術(shù)。

藥物在體內(nèi)面臨代謝酶的騷擾和排泄系統(tǒng)的驅(qū)逐，有些基團(tuán)以變節(jié)速度聞名。比如酯基很少能逃脫無(wú)處不在的酯酶水解、酚羥基很容易參與次級(jí)代謝、多肽特征會(huì)被蛋白酶快速識(shí)別等，這些清除反應(yīng)產(chǎn)物與底物結(jié)構(gòu)差別很大、多數(shù)情況會(huì)導(dǎo)致活性喪失。另外有一些代謝反應(yīng)會(huì)產(chǎn)生毒性代謝物質(zhì)、危害更大，一個(gè)常見的毒性基團(tuán)是硝基，因?yàn)樵隗w內(nèi)很容易被還原成有基因毒性的亞硝基，苯胺也被認(rèn)為有潛在基因毒性。還有一些隱藏比較深的毒性基團(tuán)，比如烷基四氫吡啶體內(nèi)可以被氧化成吡啶季銨鹽、能夠引起帕金森氏癥。代謝酶底物也會(huì)帶來(lái)藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)，如果有更安全路徑應(yīng)該盡量繞開這些已知雷區(qū)。當(dāng)然也有利用代謝激活的前藥技術(shù)，比如ADC。

除了局部毒性和代謝不穩(wěn)定基團(tuán)外還有一些整體分子特征與成藥性背道而馳，比如脂溶性太高、極性太大、分子柔韌性太大等與溶解度、過(guò)膜性等藥代性質(zhì)相關(guān)，這些化合物即使活性很好也難以成藥。過(guò)去30年小分子藥物設(shè)計(jì)一個(gè)主要進(jìn)展是對(duì)這一大片所謂非成藥空間的理解加深很多，自1997年Lipinski提出五規(guī)則很多人根據(jù)藥物和不同開發(fā)階段的候選藥物與早期苗頭化合物結(jié)構(gòu)特征的比較終結(jié)了大量經(jīng)驗(yàn)規(guī)則，定義了藥物設(shè)計(jì)的不同風(fēng)險(xiǎn)雷區(qū)、警告大家盡量少去。

當(dāng)然所有這些規(guī)則都有例外，但這是理性平衡利弊的結(jié)果、并不意味著雷區(qū)不存在。藥物設(shè)計(jì)除了要利用所有工具盡量準(zhǔn)確定位金礦核心位置，也要系統(tǒng)評(píng)估這個(gè)區(qū)域附近的已知雷區(qū)。因?yàn)樗幬镌趶V袤的化學(xué)空間只是滄海一粟，任何微小的誤判都可能錯(cuò)過(guò)藥物分子或在雷區(qū)浪費(fèi)過(guò)多資源。因?yàn)榛瘜W(xué)合成是個(gè)主要的資源投入，在啟動(dòng)這個(gè)過(guò)程前要確認(rèn)這是地雷最少、離金礦中心最近的區(qū)域。這個(gè)聽起來(lái)無(wú)可爭(zhēng)議的策略在實(shí)踐中并不容易執(zhí)行，有時(shí)候是因?yàn)闊o(wú)法抵御活性的誘惑、有時(shí)是受合成難度的限制。更多時(shí)候就是根本沒仔細(xì)算賬，遺漏了成藥空間的未開發(fā)區(qū)域或只盯著金礦陷在非成藥空間，這都會(huì)延誤戰(zhàn)機(jī)。

藥物設(shè)計(jì)是個(gè)經(jīng)驗(yàn)、偏見、科學(xué)、玄學(xué)的復(fù)合體，不僅沒有標(biāo)準(zhǔn)答案、而且?guī)讉€(gè)研究顯示即使同一公司不同藥物化學(xué)家對(duì)同一個(gè)設(shè)計(jì)問(wèn)題經(jīng)常看法大相徑庭。把先導(dǎo)物優(yōu)化過(guò)程科學(xué)化、標(biāo)準(zhǔn)化必然會(huì)影響設(shè)計(jì)思路的多樣化，這會(huì)推動(dòng)還是阻礙藥物發(fā)現(xiàn)還不好說(shuō)。歷史上藥物化學(xué)家以自由主義戰(zhàn)士為主，除非太離譜基本可以隨心所欲想做哪個(gè)化合物就可以做、甚至有人認(rèn)為干脆合成所有可以合成的類似物。但隨著我們對(duì)成藥空間理解的深入、AI等預(yù)測(cè)方法的大規(guī)模介入、合成技術(shù)的成熟等外部環(huán)境變化，藥物化學(xué)家可能也需要嚴(yán)格一下設(shè)計(jì)的紀(jì)律性，每次進(jìn)入一個(gè)新地界要仔細(xì)問(wèn)問(wèn)土地爺本地都有哪些妖怪、來(lái)自何方。

【新聞事件】：今天康方生物PD-1/VEGF雙特異性抗體依沃西（Ivonescimab）在中國(guó)獲得NMPA批準(zhǔn)，用于一線治療PD-L1表達(dá)陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。這一批準(zhǔn)是基于其與帕博利珠單抗（Pembrolizumab，“K藥”）進(jìn)行的AK112-303/HARMONi-2 III期頭對(duì)頭臨床研究的積極結(jié)果。盡管試驗(yàn)在無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）方面取得了顯著優(yōu)勢(shì)，總生存期（OS）的期中分析結(jié)果尚未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，這導(dǎo)致了康方生物的海外合作方Summit Therapeutics ($SMMT) 股票出現(xiàn)大幅下跌，引發(fā)了市場(chǎng)對(duì)于依沃西長(zhǎng)期臨床價(jià)值以及PD-1xVEGF雙抗領(lǐng)域的廣泛討論。

【藥源解析】：HARMONi-2研究是一項(xiàng)III期RCT試驗(yàn)，比較依沃西單藥與K藥在一線治療PD-L1陽(yáng)性NSCLC患者中的療效和安全性。研究結(jié)PFS優(yōu)勢(shì)顯著，在ITT人群中，依沃西組的中位PFS為11.14個(gè)月，而K藥為5.82個(gè)月。依沃西將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了49%，風(fēng)險(xiǎn)比（HR）為0.51，伴隨高度統(tǒng)計(jì)顯著（P<0.0001）。今天公布的中期分析顯示OS有改善趨勢(shì)， 在39%數(shù)據(jù)成熟度依沃西組相較于K藥降低了22.3%的死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.777），但并未達(dá)到本次期中分析預(yù)設(shè)嚴(yán)格的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著水平（α=0.0001）。這導(dǎo)致Summit Therapeutics的股價(jià)大幅跳水40%，反映了資本市場(chǎng)對(duì)于抗腫瘤藥物改善OS這一“金標(biāo)準(zhǔn)”的高度關(guān)注。

依沃西頭對(duì)頭擊敗K藥的PFS數(shù)據(jù)、加上前幾天在sqNSCLC的積極數(shù)據(jù)，另外此前有羅氏Tecentriq+貝伐單抗的ABCP方案已經(jīng)獲批， PD-1xVEGF雙抗在某些場(chǎng)景可以帶來(lái)優(yōu)于PD-1單抗療效應(yīng)該不是什么意外。至于OS目前沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著區(qū)分可能受多種因素影響，肺癌是一個(gè)惡性程度很高的腫瘤，任何療法改進(jìn)OS都十分困難。依沃西作為FIC想逆水行舟在這一重要適應(yīng)癥上頭對(duì)頭擊敗浴血奮戰(zhàn)成為標(biāo)準(zhǔn)療法的藥王K藥談何容易。

腫瘤藥物PFS與OS收益并非總是強(qiáng)關(guān)聯(lián)、尤其在肺癌，Prasad等人既往的統(tǒng)計(jì)分析表明肺癌藥物的PFS與OS相關(guān)性相對(duì)較弱。一是后線治療會(huì)影響最后生存，二是PFS本身只是個(gè)代替終點(diǎn)、測(cè)量的是影像學(xué)上腫瘤停止進(jìn)展的時(shí)間。依沃西顯著延長(zhǎng)了這一時(shí)間，意味著患者可以在更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)維持疾病穩(wěn)定，減少腫瘤相關(guān)的癥狀、提高生活質(zhì)量。但這段時(shí)間內(nèi)的患者仍然是晚期腫瘤患者，疾病并未被根治甚至并未暫時(shí)治愈。

轉(zhuǎn)移性腫瘤導(dǎo)致患者死亡的機(jī)制是多方面的，并非簡(jiǎn)單地腫瘤越小死亡幾率越低。現(xiàn)在我們也并不是十分清楚腫瘤到底怎么殺死了患者、哪些病灶更致命。腫瘤的部位、侵犯重要器官、引起并發(fā)癥（如惡病質(zhì)、感染、出血等）以及患者整體身體狀況都決定著預(yù)后。因此即使藥物能有效控制腫瘤生長(zhǎng)（反映在PFS上），也可能無(wú)法完全阻止腫瘤對(duì)患者生理機(jī)能的損害和引發(fā)致命并發(fā)癥、從而影響OS的改善程度。

PD-1xVEGF雙抗作為一個(gè)新興的治療類別還處于探索階段，能否實(shí)現(xiàn)OS改善還有待觀察。連PFS改進(jìn)都無(wú)法預(yù)測(cè)OS改善，PD-1抗體+VEGF抗體組合臨床表現(xiàn)如何、雙抗是否在理論上或臨床前組合效果更好、哪種分子形式更優(yōu)等因素就更難以預(yù)測(cè)依沃西能否改善OS，腫瘤FIC藥物基本都是在臨床試驗(yàn)中篩出來(lái)的。比標(biāo)準(zhǔn)療法改善肺癌OS如同世界杯決賽，一是比賽將非常艱苦、二是無(wú)法用訓(xùn)練水平甚至小組比賽成績(jī)預(yù)測(cè)結(jié)果。PFS顯著改善本身也是重要進(jìn)展，如果能在美國(guó)人群（HARMONi-3）重現(xiàn)可能因此在美國(guó)上市。當(dāng)然我們希望隨著OS數(shù)據(jù)的成熟依沃西能夠顯示OS提升，令患者真正受益。

• 蜱蟲唾液防止凝血蛋白以便高效吸血被用于中風(fēng)治療
• 中風(fēng)藥物開發(fā)是超難領(lǐng)域，答案竟然在蜱蟲唾液里
• 動(dòng)物以食為天、唾液是重要幫手，GLP-1藥物來(lái)自蜥蜴唾液、ACE抑制劑來(lái)自巴西蛇毒
• Omics、靶點(diǎn)為中心是新藥研發(fā)主流，但不一定適合所有疾病
• AI會(huì)顛覆人類認(rèn)知，但在大自然面前還是小學(xué)生

【新聞事件】：Bioxodes SA 今日公布了中風(fēng)藥物 BIOX-101 治療腦出血 (ICH) 的 BIRCH 2a 期臨床試驗(yàn)中期分析結(jié)果，BIOX-101 在這個(gè)16位患者參與、與標(biāo)準(zhǔn)療法比較的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)達(dá)到主要安全終點(diǎn)，未出現(xiàn)藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件、ICH 體積改變或死亡。BIOX-101無(wú)出血增加跡象、數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì)確認(rèn)無(wú)安全疑慮。次要療效終信號(hào)積極，包括血腫和水腫體積及炎癥生物標(biāo)志物都有所改善。鑒于這些發(fā)現(xiàn)，公司提前停止了患者招募、并計(jì)劃盡快啟動(dòng)可能用于注冊(cè)的 2b 期試驗(yàn)。BIOX-101 已獲得美國(guó)和歐洲的孤兒藥認(rèn)定，公司計(jì)劃進(jìn)一步尋求 PRIME 和快速通道認(rèn)定，有望在 2030 年前提交附條件上市申請(qǐng)。Bioxodes 的首席醫(yī)學(xué)官 Hans Warrinnier 和首席執(zhí)行官 Marc Dechamps 均對(duì)數(shù)據(jù)表示高度自信。

【藥源解析】：?出血性卒中（ICH）只占中風(fēng)的13%但造成40%中風(fēng)死亡，是全球范圍內(nèi)導(dǎo)致死亡和嚴(yán)重殘疾的重大原因。盡管醫(yī)學(xué)界長(zhǎng)期以來(lái)致力于尋找有效的治療手段，但卒中治療領(lǐng)域的研究進(jìn)展異常緩慢，多年前有人統(tǒng)計(jì)當(dāng)時(shí)數(shù)千項(xiàng)臨床試驗(yàn)無(wú)一成功案例、凸顯了其作為最具挑戰(zhàn)性治療領(lǐng)域之一的地位。出血性卒中目前獲批的治療方案極為有限，是巨大的未滿足醫(yī)療需求。

自然界為我們提供了一些靈感。蜱蟲是一種以吸血為生的寄生蟲，為了在宿主身上有效獲取血液，演化出了一系列精密的生物學(xué)機(jī)制來(lái)對(duì)抗宿主防御反應(yīng)。其中蜱蟲唾液腺分泌的Ir-CPI（Ixodes ricinus Contact Phase Inhibitor）蛋白質(zhì)扮演了關(guān)鍵角色，這個(gè)詭異的名字本身就令人不寒而栗。Ir-CPI能夠特異性地抑制宿主的凝血途徑和天然免疫應(yīng)答，從而有效防止血液凝固和宿主排斥、確保蜱蟲順利完成吸血。動(dòng)物以食為天、唾液是重要幫手，比如GLP-1藥物來(lái)自蜥蜴唾液、ACE抑制劑來(lái)自巴西蛇毒

Bioxodes SA公司不計(jì)前嫌，從蜱蟲的這一“生存智慧”中獲得啟發(fā)、開發(fā)了BIOX-101這個(gè)FIC重組Ir-CPI。與傳統(tǒng)的抗凝藥物直接抑制凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)不同，BIOX-101通過(guò)靶向凝血內(nèi)源性途徑上游的FXIa和FXIIa因子發(fā)揮抗凝作用。這一機(jī)制能夠在抑制異常血栓形成的同時(shí)對(duì)正常生理止血過(guò)程影響有限，從而有望降低與傳統(tǒng)抗凝藥物相關(guān)的出血風(fēng)險(xiǎn)。研究還表明BIOX-101能夠抑制中性粒細(xì)胞的活化和中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)（NETs）的釋放。中性粒細(xì)胞及其釋放的NETs在卒中后的炎癥反應(yīng)和繼發(fā)性腦損傷中扮演重要角色， BIOX-101這一特性可能為其帶來(lái)額外的神經(jīng)保護(hù)作用。

BIRCH試驗(yàn)的中期結(jié)果為腦出血這一治療難題帶來(lái)了新的希望，可能成為一種突破性的治療方案。其源于蜱蟲的獨(dú)特仿生設(shè)計(jì)，不僅提供了一種新型的抗凝和抗炎機(jī)制、也展示了從自然界生物演化中汲取靈感用于藥物開發(fā)的巨大潛力。生態(tài)系統(tǒng)中物種在長(zhǎng)期“軍備競(jìng)賽”中形成的復(fù)雜精細(xì)生物學(xué)機(jī)制，往往蘊(yùn)藏著解決人類復(fù)雜疾病的線索。蜱蟲為了生存而演化出的抑制宿主防御分子為我們提供了調(diào)節(jié)人類凝血和炎癥反應(yīng)的潛在工具，這種跨物種的仿生策略為現(xiàn)在靶點(diǎn)正在枯竭的新藥發(fā)現(xiàn)開辟了新途徑、尤其是在那些傳統(tǒng)藥物開發(fā)難以奏效的復(fù)雜疾病領(lǐng)域，不一定總是需要舍近求遠(yuǎn)地利用各種omics發(fā)現(xiàn)新靶點(diǎn)再去找藥。最近AI火出圈，Deepmind的CEO說(shuō)十年之內(nèi)可能結(jié)束所有疾病。AI可能會(huì)顛覆人類認(rèn)知，但在大自然面前還是小學(xué)生。

雖然BIRCH試驗(yàn)是2a期中期數(shù)據(jù)、仍需后續(xù)更大規(guī)模臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證，但BIOX-101目前展現(xiàn)出的良好安全性和初步療效、特別是低出血風(fēng)險(xiǎn)下的調(diào)控凝血和炎癥能力，使其在腦出血治療領(lǐng)域具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。希望未來(lái)的臨床試驗(yàn)?zāi)軌蜻M(jìn)一步證實(shí)這些發(fā)現(xiàn)，令BIOX-101成為腦出血患者的治療選擇、并為其他血栓和炎癥性疾病的治療提供新的思路。

首創(chuàng)藥物因?yàn)榕R床前數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)能力差所以成功率低且隨機(jī)，ADC也不例外。絕大多數(shù)時(shí)候沒有任何技術(shù)或獵藥人能夠根據(jù)臨床前數(shù)據(jù)把那1%最后能成功的項(xiàng)目準(zhǔn)確挑出來(lái)，這也是pick the winner策略備受詬病的原因，通常只有到了二期臨床（腫瘤藥物比較特殊，一期臨床就有機(jī)會(huì)看到療效信號(hào)）盲盒才能打開。如同古代相親，不到蓋頭揭開時(shí)刻郎才女貌都是媒婆巧舌如簧畫的大餅、多數(shù)情況并無(wú)法轉(zhuǎn)化為現(xiàn)實(shí)。媒婆的動(dòng)力是把項(xiàng)目推到掀蓋頭的時(shí)刻、也就是所謂的progress seeking而不是最大化轉(zhuǎn)化成功率的truth seeking。這和各種臨床前評(píng)價(jià)系統(tǒng)有異曲同工之妙，生存下來(lái)的多數(shù)是因?yàn)楦菀卓吹疥?yáng)性信號(hào)而不是更可靠轉(zhuǎn)化為臨床表現(xiàn)。

ADC藥物因?yàn)殚L(zhǎng)期以魔法子彈自居所以似乎轉(zhuǎn)化成功率高于其它藥物，但這可能只是幻覺。本周Elevation Oncology的CLDN18.2-MMAE ADC藥物EO3021因?yàn)樵谛屡R床試驗(yàn)應(yīng)答率未能達(dá)到前年公布的40-50%而被終止開發(fā)，令這個(gè)靶點(diǎn)/治療策略受到一定質(zhì)疑。這并非第一個(gè)終止開發(fā)的CLDN18.2 ADC，默沙東、施貴寶也先后終止了類似藥物開發(fā)，現(xiàn)在大藥廠只有阿斯利康還在堅(jiān)持。事實(shí)上即使HER2這樣標(biāo)桿ADC靶點(diǎn)也至少有10款A(yù)DC因?yàn)楦鞣N原因終止了臨床開發(fā)。ADC并非每次都能溫酒斬華雄一樣瞄準(zhǔn)、射擊、勝利，更多時(shí)候自己也是壯士一去不復(fù)返。

核心原因是ADC的工作機(jī)制并非完全清楚，有多少療效來(lái)自抗體的魔法、多少來(lái)自子彈的殺傷力都會(huì)隨著靶點(diǎn)、腫瘤病灶組織結(jié)構(gòu)、抗體/毒素藥理藥代性質(zhì)的改變而變化。ADC比其它藥物結(jié)構(gòu)和功能都更復(fù)雜、牽一發(fā)而動(dòng)全身，而臨床前評(píng)價(jià)體系并不能有效挑選出獲勝組合。甚至早期臨床因?yàn)闃颖颈容^小、難以準(zhǔn)確反映高異質(zhì)性腫瘤患者整體人群的復(fù)雜，數(shù)據(jù)都不一定可靠。另外新藥發(fā)現(xiàn)除了me-too跟蹤外就沒有容易的項(xiàng)目，您要是以為ADC這個(gè)平臺(tái)技術(shù)找了一個(gè)魔法子彈這個(gè)通俗易懂的口號(hào)就能增加成功率那就可能會(huì)犯驕兵必?cái)〉腻e(cuò)誤。過(guò)大渡河要做好頂著炮火爬過(guò)鐵索橋的準(zhǔn)備，而不要期待買了一張大瀘定橋南站到北站的高鐵票晚點(diǎn)幾分鐘都可以投訴。

即使幸運(yùn)成為首創(chuàng)成功開發(fā)者市場(chǎng)也不再是贏者通吃，隨著新藥技術(shù)的普及，尤其是ADC這樣抗體、連接子、毒素選擇都門檻不高的技術(shù)平臺(tái)，一旦優(yōu)質(zhì)靶點(diǎn)出現(xiàn)很多企業(yè)可以快速開發(fā)避開首創(chuàng)專利又性質(zhì)接近的跟蹤藥物。如果護(hù)城河不夠堅(jiān)固，浴血奮戰(zhàn)得來(lái)的成果會(huì)被跟蹤者快速蠶食。傳統(tǒng)策略是全面保護(hù)核心產(chǎn)品的各個(gè)方面、形成專利網(wǎng)，甚至可以做一些所謂defensive research合成一些類似物純粹為了保護(hù)核心產(chǎn)品免受競(jìng)爭(zhēng)影響。但對(duì)于ADC這樣復(fù)雜藥物來(lái)說(shuō)漏洞太多，幾乎沒有可能同時(shí)完全保護(hù)抗體、連接子、和毒素。

這些現(xiàn)實(shí)決定多數(shù)企業(yè)在多數(shù)項(xiàng)目的競(jìng)爭(zhēng)都是處于跟蹤者地位、最多是抱團(tuán)取暖，但跟蹤也是有說(shuō)道的、你不一定知道哪個(gè)項(xiàng)目會(huì)成功但一定要知道誰(shuí)在前面探路。跟蹤正確的開拓者如果足夠接近也可能分一杯羹、彎道超車也時(shí)有發(fā)生，跟蹤錯(cuò)誤的開拓者則可能成為陪葬。雖然靶點(diǎn)成藥機(jī)會(huì)對(duì)大小藥廠是均等的，但大藥廠資源豐富，化合物優(yōu)化的比較深入全面、臨床開發(fā)經(jīng)驗(yàn)豐富、與藥監(jiān)部門溝通和人脈都占優(yōu)勢(shì)。雖然每個(gè)項(xiàng)目?jī)?nèi)在成藥幾率對(duì)大小公司基本一視同仁，但如果遇到好項(xiàng)目資源和經(jīng)驗(yàn)豐富的藥廠不會(huì)因?yàn)榭煽匾蛩氐翩溩佣　⑦@增加了總體成功率。

當(dāng)然也有大藥廠賽諾菲允許iniparib潛伏到三期臨床的露怯事件，小藥廠Pharmacyclics獨(dú)自建立BTK王朝的壯舉，但總的來(lái)說(shuō)大藥廠項(xiàng)目更多由無(wú)法預(yù)測(cè)的biology決定生死，小藥廠則還會(huì)有化合物優(yōu)化不足、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)不完善等因素帶來(lái)的不確定性。一個(gè)領(lǐng)域通常首創(chuàng)藥物的表現(xiàn)決定開發(fā)節(jié)奏，比如ISAC在Silverback和Bolt失敗后基本被業(yè)界放棄、而T-DXd在AZN加入后快速成為行業(yè)標(biāo)桿。跟蹤者如果因?yàn)槭讋?chuàng)非biology因素失敗而被迫成為首創(chuàng)是一個(gè)不幸結(jié)局，如果首創(chuàng)開發(fā)給力就更容易在大樹下面乘涼。

如果大家都跟蹤少數(shù)大藥廠在研項(xiàng)目勢(shì)必造成嚴(yán)重內(nèi)卷，更有效、當(dāng)然也更難的是預(yù)測(cè)哪些小公司的在研項(xiàng)目短期內(nèi)可能被大藥廠收購(gòu)而成為大藥廠項(xiàng)目。每個(gè)大藥廠都有自己擅長(zhǎng)和關(guān)注的領(lǐng)域，產(chǎn)品線也都有可見空白需要補(bǔ)充，但是早期產(chǎn)品收購(gòu)仍然有很多偶然因素。晚期資產(chǎn)收購(gòu)相對(duì)確定，業(yè)界有個(gè)Feuerstein-Ratain規(guī)則、說(shuō)估值低于3億美元（15年前美元）的抗癌在研藥物三期成功率極低，說(shuō)明這個(gè)階段產(chǎn)品估值可以作為收購(gòu)的一個(gè)可靠判斷標(biāo)準(zhǔn)。但這個(gè)時(shí)候項(xiàng)目?jī)r(jià)值已經(jīng)比較明顯，跟蹤者不需要大藥廠的舉動(dòng)作為指導(dǎo)。

ADC領(lǐng)域仍存在很多知識(shí)空白、作為開拓者要有頭破血流的心理準(zhǔn)備，每個(gè)新靶點(diǎn)、新毒素都要等到臨床階段才能拆開盲盒知道這個(gè)領(lǐng)域有多殘酷。作為跟蹤者則需要眼觀六路，不要成為別人的陪葬。即使幸運(yùn)女神光顧成為首創(chuàng)藥物，因?yàn)楦欗?xiàng)目的技術(shù)壁壘相對(duì)較低、內(nèi)卷同樣殘酷，加固護(hù)城河比其它領(lǐng)域更重要。ADC并非新藥的世外桃源，而是另一個(gè)刀光劍影的江湖。

新藥發(fā)現(xiàn)經(jīng)常與捕食獵物相比較，藥物開發(fā)者也經(jīng)常被稱作獵藥人。新藥發(fā)現(xiàn)確實(shí)與自然界的捕食者/獵物平衡與博弈有很多相似的地方，今天聊一下這個(gè)話題。

宏觀層面：支付調(diào)控的生態(tài)系統(tǒng)

在一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡的生態(tài)系統(tǒng)中，每個(gè)物種都面臨捕食和成為獵物的挑戰(zhàn)。捕食成功率與很多因素有關(guān)，下圖是一些著名哺乳動(dòng)物的捕食成功率，打問(wèn)號(hào)的獅子我單獨(dú)查了一下、如果單獨(dú)捕食成功率約為15%。

兇猛的捕食者對(duì)付弱勢(shì)獵物成功率以及現(xiàn)在觀察到的平衡點(diǎn)受多個(gè)因素影響。成功率如果上升會(huì)加速獵物消耗而重新回到平衡點(diǎn)或捕食者數(shù)量增加而建立新的平衡，而成功率下降捕食者的數(shù)量會(huì)因?yàn)槭≌邥?huì)被饑餓淘汰、也打破現(xiàn)有平衡。成功率低的捕食者也能生存一個(gè)原因是獵物的熱量?jī)r(jià)值較高，而獵物熱量?jī)r(jià)值較低的捕食者則必須捕食成功率也更高才能生存。

這些特征與新藥發(fā)現(xiàn)基本一致。新分子實(shí)體藥物（NME）發(fā)現(xiàn)的成功率一直在10%左右徘徊，這個(gè)平均值與支付意愿和技術(shù)水平相關(guān)。如果支付高創(chuàng)新度產(chǎn)品力度提高企業(yè)則有動(dòng)力追逐更高價(jià)值、更高風(fēng)險(xiǎn)資產(chǎn)導(dǎo)致成功率下降，比如支付部門要是承諾某個(gè)疾病可以不惜任何代價(jià)治療、那么不管成功率多低都會(huì)有人入場(chǎng)，這么多人買彩票就是概念驗(yàn)證。反之如果支付不力藥企會(huì)降低風(fēng)險(xiǎn)容忍度、造成內(nèi)卷，變成類似一次性打火機(jī)行業(yè)。在目前的支付體系下，做平均難度項(xiàng)目成功率長(zhǎng)期達(dá)不到10%的企業(yè)可能已經(jīng)改行做其它生意了。有些頭部企業(yè)成功率雖然可能超過(guò)10%、但長(zhǎng)期超過(guò)這個(gè)平均值也不容易，從而有了現(xiàn)在的制藥生態(tài)系統(tǒng)。

同樣是NME也分為FIC和me-too。價(jià)值更高的FIC成功率更低，價(jià)值較低的me-too藥物成功率更高，維持系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)平衡。如果沒有支付端支撐，高風(fēng)險(xiǎn)的FIC成功率下降那么追逐FIC的企業(yè)數(shù)量會(huì)減少，同樣如果me-too在銷售端遇到困難也會(huì)把廠家推回到FIC，如果二者成功率都下降制藥工業(yè)則會(huì)萎縮。FIC與me-too資產(chǎn)數(shù)量如同草原上的獅子和獵狗會(huì)隨著獵物數(shù)量、熱量?jī)r(jià)值、和捕捉難度的波動(dòng)呈周期性變化，就是上次說(shuō)到的風(fēng)險(xiǎn)周期。

無(wú)論哪類捕食者都需要有一定技能渡過(guò)feast and famine周期以保證物種不被淘汰。低成功率捕食者需要能容忍長(zhǎng)時(shí)間無(wú)熱量攝入，類似追求重磅藥物的大藥廠通常財(cái)力雄厚、一兩年沒有新產(chǎn)品也能繼續(xù)存在或可以高價(jià)收購(gòu)?fù)砥谫Y產(chǎn)。低熱量捕食者需要有一定追逐高風(fēng)險(xiǎn)獵物技能，在me-too過(guò)度內(nèi)卷的時(shí)期也能參與FIC的競(jìng)爭(zhēng)。最近幾年因?yàn)閹讉€(gè)容量較大產(chǎn)品如GLP-1和DXd ADC的出現(xiàn)以及高風(fēng)險(xiǎn)FIC項(xiàng)目的連續(xù)失敗令資本市場(chǎng)更加青睞me-too藥物，但這種環(huán)境下成長(zhǎng)起來(lái)的年輕從業(yè)者要有重新進(jìn)入FIC競(jìng)爭(zhēng)的準(zhǔn)備。

微觀層面：去風(fēng)險(xiǎn)與險(xiǎn)中求勝

微觀層面捕食也與新藥發(fā)現(xiàn)有諸多相似之處。為了提高捕食成功率，捕食者通常要在行動(dòng)前判斷與獵物的距離是否有足夠成功率、可能也要評(píng)估一下追逐哪一個(gè)具體獵物最有可能成功，這與新藥發(fā)現(xiàn)臨床前優(yōu)化篩選的去風(fēng)險(xiǎn)過(guò)程類似。對(duì)于某些藥物、如PCSK9抗體，臨床前優(yōu)化水平就能大概預(yù)測(cè)臨床表現(xiàn)。但對(duì)多數(shù)藥物、尤其是中樞藥物來(lái)說(shuō)決定勝負(fù)的還是臨床階段對(duì)風(fēng)險(xiǎn)收益決策，這類似捕食者開始奔跑之后的執(zhí)行力和判斷力，塵土飛揚(yáng)角逐中的隨機(jī)應(yīng)變和體力分配比你動(dòng)手前的復(fù)雜分析研判更重要。PD-1藥物在一線肺癌的爭(zhēng)奪是個(gè)經(jīng)典例子，當(dāng)時(shí)并沒有可靠的臨床前數(shù)據(jù)支持IO/化療組合、有些免疫學(xué)家甚至認(rèn)為這是自毀長(zhǎng)城，但默沙東憑借這個(gè)策略完成了制藥史上最成功的彎道超車。就連EGFR抑制劑這種高度靶向藥物在變異EGFR肺癌患者中的特殊療效也是后來(lái)在臨床中發(fā)現(xiàn)的。

去年上市的KarXT（Cobenfy）和剛剛強(qiáng)生以146億收購(gòu)的lumateperone（Caplyta）則展現(xiàn)了中樞藥物臨床開發(fā)技能的重要性。中樞藥物通常機(jī)理復(fù)雜，一個(gè)原因是中樞受體和神經(jīng)遞質(zhì)繁多且關(guān)系復(fù)雜。五羥色胺和多巴胺從化學(xué)結(jié)構(gòu)看當(dāng)作同族化合物也說(shuō)得過(guò)去，很多甾體荷爾蒙也構(gòu)效關(guān)系十分曖昧。所以中樞藥物很少有高度特異性的、都是與很多受體有著千絲萬(wàn)縷的瓜葛，加上臨床前動(dòng)物模型和整個(gè)評(píng)價(jià)系統(tǒng)的不可靠，造成幾乎每個(gè)藥物都是獨(dú)特的。KarXT說(shuō)是M4激動(dòng)劑，但同樣是M4受體激動(dòng)劑（或PAM）的Emraclidine卻失敗了一個(gè)二期臨床。你可以贊揚(yáng)Intra-Cellular深耕20年掌握了開發(fā)了Caplyta的全部技巧，但他們的換代產(chǎn)品卻是一個(gè)氘代Caplyta。以前吸入氯胺酮火的時(shí)候艾爾建開發(fā)了一個(gè)高選擇性NMDA拮抗劑rapastinel，結(jié)果一天失敗三個(gè)三期臨床。

保護(hù)戰(zhàn)利品：me-only是否可能？

捕食者抓到獵物經(jīng)常會(huì)引來(lái)其它捕食者分一杯羹、類似me-too跟蹤者，當(dāng)然專利過(guò)期仿制藥會(huì)徹底讓原研藥失去壟斷地位。Me-too競(jìng)爭(zhēng)的激烈程度與幾個(gè)因素有關(guān)，比如對(duì)微創(chuàng)新產(chǎn)品審批和支付相對(duì)寬松的上世紀(jì)me-too是絕對(duì)主流。盡管現(xiàn)在監(jiān)管、支付更向FIC傾斜，但高價(jià)值、大容量靶點(diǎn)如GLP-1、DXd ADC還是因?yàn)轭A(yù)期市場(chǎng)足夠大能容得下多家企業(yè)而吸引了大量高估值me-too項(xiàng)目。對(duì)于GLP-1、DXd這樣樹大招風(fēng)、臨床前評(píng)價(jià)體系又相對(duì)清楚的藥物避免me-too跟蹤沒有任何可能。

但對(duì)于臨床前評(píng)價(jià)體系高度不確定的靶點(diǎn)防止me-too競(jìng)爭(zhēng)是可能的、如上面提到的Cobenfy等中樞藥物，前提是你臨床開發(fā)判斷力和執(zhí)行力超強(qiáng)。多年前一位獵藥人提出過(guò)me-only藥物開發(fā)模式，當(dāng)時(shí)引起業(yè)界很多爭(zhēng)論。歷史上有一些非常高價(jià)值藥物并沒有真正的me-too競(jìng)爭(zhēng)者，比如曾經(jīng)的藥王波立維只有在專利快過(guò)期的時(shí)候才迎來(lái)第一個(gè)me-too藥物prasugrel（Effient）、并且沒有成為大藥。另外有些重磅藥物如紫杉醇、質(zhì)子泵抑制劑雖然有me-too藥物出現(xiàn)，但化學(xué)結(jié)構(gòu)高度類似、對(duì)首創(chuàng)藥物的尊重與敬畏躍然紙上。

小結(jié)：

獵食與獵藥有諸多相似之處。一個(gè)重要區(qū)別是人體生物學(xué)靶點(diǎn)不會(huì)像獵物一樣通過(guò)繁殖增加，另外獵物雖然在生存壓力下也會(huì)演化出新的反獵食生存技能、但與低懸靶點(diǎn)枯竭后的所謂不可成藥靶點(diǎn)難度增加比還是有區(qū)別，所以維護(hù)獵藥生態(tài)系統(tǒng)更困難。藥物對(duì)人類生活質(zhì)量和長(zhǎng)度的重要性不亞于獵物之于捕食者，獵藥人要不斷提高捕獵技術(shù)、但社會(huì)支付意愿和能力也是避免獵藥人這個(gè)物種消失的重要支撐。

新藥設(shè)計(jì)的頂層描述非常簡(jiǎn)單，就是去找一個(gè)能在某生物大分子指定結(jié)合腔長(zhǎng)期滯留的化合物，但這個(gè)簡(jiǎn)單任務(wù)展開卻是一副波瀾壯闊的畫面。從定義什么是影響疾病的生物分子及其功能相關(guān)結(jié)合腔（靶點(diǎn)確證及mode of action），到找到有足夠活性、選擇性、和藥代性質(zhì)的化合物（藥物發(fā)現(xiàn)）都涉及非常廣泛的科學(xué)領(lǐng)域和深厚的技能與經(jīng)驗(yàn)，以至于有人認(rèn)為新藥發(fā)現(xiàn)是高科技中最具挑戰(zhàn)性的智力活動(dòng)。我們常說(shuō)要做成事天時(shí)、地利、人和缺一不可，這在新藥創(chuàng)新領(lǐng)域同樣適用。如果過(guò)早或過(guò)晚進(jìn)入一個(gè)錯(cuò)誤領(lǐng)域，再努力也是事倍功半。今天聊一聊新藥發(fā)現(xiàn)時(shí)間和空間的選擇策略。

時(shí)間上制藥業(yè)投資人和MNC對(duì)創(chuàng)新性的喜好具有顯著周期性。新藥發(fā)現(xiàn)耗時(shí)漫長(zhǎng)，真正突破幾乎沒有可能通過(guò)設(shè)計(jì)完成，所以沒有一個(gè)評(píng)價(jià)系統(tǒng)可以長(zhǎng)期穩(wěn)定地判斷FIC藥物的成功幾率。GLP-1、PD-1這樣重磅藥物經(jīng)常以意想不到的方式橫空出世，但會(huì)令很多人樂觀地認(rèn)為制藥業(yè)已經(jīng)掌握了該細(xì)分領(lǐng)域的開門口令。不僅會(huì)在很多項(xiàng)目上重復(fù)這樣奇跡、而且奇跡會(huì)持續(xù)很長(zhǎng)時(shí)間，所以重磅產(chǎn)品出現(xiàn)后的一段時(shí)間制藥業(yè)對(duì)高創(chuàng)新、高風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目胃口會(huì)有所提升。只是有時(shí)投資人的期望值過(guò)于不切實(shí)際，幾周前諾和諾德減肥藥CagriSema在三期臨床只比預(yù)期體重下降低2%就當(dāng)天損失1000億美元市值，投資人似乎沒有意識(shí)到在減肥這個(gè)高難領(lǐng)域有所建樹需要多么高強(qiáng)的武功。

對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目友好的積極一面是給很多新機(jī)理藥物一個(gè)進(jìn)入臨床探索的機(jī)會(huì)，但消極的一面是會(huì)證明憑運(yùn)氣賺到的錢會(huì)憑本事失去、從而進(jìn)入保守周期。雨后春筍般的IO藥物只有Lag-3抗體作為組合療法在惡黑這個(gè)對(duì)IO高度敏感的適應(yīng)癥上市，DNA損傷修復(fù)領(lǐng)域幾十個(gè)靶點(diǎn)只有PARP1成功上岸。最近幾年減肥藥管線因?yàn)镚LP-1的成功迅速膨脹，但這是一個(gè)成功率極低的領(lǐng)域。其實(shí)減肥藥已經(jīng)在20年前火過(guò)一次，當(dāng)時(shí)制藥業(yè)探索了很多新靶點(diǎn)減肥藥、雖然上市了三個(gè)平庸產(chǎn)品但多數(shù)以失敗告終，現(xiàn)在因?yàn)镚LP-1藥物的成功這些傷痛早已被拋在腦后。經(jīng)過(guò)中值回歸的鞭打后制藥業(yè)對(duì)技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)會(huì)失去胃口而轉(zhuǎn)向追逐成熟靶點(diǎn)的微調(diào)改進(jìn)藥物，但是技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)低的資產(chǎn)商業(yè)風(fēng)險(xiǎn)更高，商業(yè)化遇到困難后又會(huì)迫使廠家探索高風(fēng)險(xiǎn)、高回報(bào)領(lǐng)域，開始新的周期。重磅藥物的出現(xiàn)、尤其是新領(lǐng)域（如蛋白降解）的重磅藥物則是進(jìn)入風(fēng)險(xiǎn)上行周期的高效催化劑。

一個(gè)企業(yè)、尤其小企業(yè)推動(dòng)一個(gè)領(lǐng)域是很困難的、Pharmacyclics的BTK開發(fā)是個(gè)奇跡，更多時(shí)候需要順勢(shì)而為。所以把握時(shí)間周期對(duì)廠家很重要，如著名債券投資人Howard Marks所說(shuō)太超前的正確和錯(cuò)誤沒什么區(qū)別、當(dāng)然太落后的正確更沒有什么價(jià)值。雖然沒有人能準(zhǔn)確判斷藥物的成功可能，但是行業(yè)對(duì)哪類藥物更友好的周期性波動(dòng)還是可以比較準(zhǔn)確判斷的。風(fēng)投專家Bruce Booth認(rèn)為現(xiàn)在全球制藥業(yè)處于對(duì)新技術(shù)平臺(tái)相對(duì)抵觸的所謂risk-off階段，但他也堅(jiān)信對(duì)高創(chuàng)新性技術(shù)友好的時(shí)代還會(huì)來(lái)臨。如同一本叫做《Dinosailors》的兒童讀物所寫，一群暈船的小恐龍海上經(jīng)歷暴風(fēng)雨后回到陸地，沒幾天又厭倦了平靜生活、重新開啟了航海之路。現(xiàn)在連默沙東這樣以創(chuàng)新聞名的頂級(jí)藥廠晚期管線也以風(fēng)險(xiǎn)較低的已知靶點(diǎn)藥物為主、去年底宣布終止所有TIGIT和Lag-3這兩個(gè)新IO靶點(diǎn)抗體研究，這種大環(huán)境下開發(fā)FIC藥物將是孤獨(dú)而艱難的選擇。

空間部署、也就是選對(duì)新藥創(chuàng)新領(lǐng)域同樣重要，如果2010年能看準(zhǔn)比特幣你現(xiàn)在也不用琢磨怎么發(fā)現(xiàn)新藥了，當(dāng)然準(zhǔn)確找到新藥高價(jià)值領(lǐng)域也不容易。對(duì)于早期公司來(lái)說(shuō)產(chǎn)品收購(gòu)方認(rèn)為的價(jià)值和真實(shí)價(jià)值同樣值錢，很多時(shí)候投資人和MNC對(duì)資產(chǎn)的空間關(guān)系解讀并非rocket science，而是有一些情緒因素如FOMO（fear of missing out）以及現(xiàn)象層次的外推。比如2012年Opdivo肺癌數(shù)據(jù)公布時(shí)如果你有個(gè)IO藥物，那會(huì)立即成為炙手可熱的資產(chǎn)、盡管后來(lái)可能證明沒啥用。PD-1火的時(shí)候臨床前IDO資產(chǎn)能以10億美金出售、偏向性IL2激動(dòng)劑部分產(chǎn)權(quán)就能賣30幾億美元，最后都折戟沉沙。一藥得道、雞犬升天的事反復(fù)發(fā)生，從格列為開啟激酶抑制劑時(shí)代到CAR-T引爆細(xì)胞療法。甚至長(zhǎng)期低迷的領(lǐng)域一旦有個(gè)中了狀元的資產(chǎn)也會(huì)讓大家原諒從前的不公正待遇，比如Enhertu重啟了羅氏這樣腫瘤巨頭已經(jīng)放棄的ADC領(lǐng)域、GLP-1激動(dòng)劑則重新掀起了減肥藥研發(fā)大潮。如果在大潮啟動(dòng)前在這些領(lǐng)域有資產(chǎn)布局顯然是個(gè)巨大優(yōu)勢(shì)。

當(dāng)然在正確的時(shí)間出現(xiàn)在正確的領(lǐng)域并不是一件容易的事情，一個(gè)實(shí)用的策略是廣種薄收、擁有有價(jià)值資產(chǎn)的一個(gè)辦法是擁有很多資產(chǎn)。最近中國(guó)制藥行業(yè)所謂的超市模式成功出海了很多新藥產(chǎn)品，跨國(guó)企業(yè)無(wú)論需要哪個(gè)領(lǐng)域的資產(chǎn)都可以在中國(guó)找到、當(dāng)然前提是這些資產(chǎn)是已知靶點(diǎn)的衍生藥物。即使FIC藥物發(fā)現(xiàn)資產(chǎn)多樣性也很重要，MIT的Lo教授理論上推斷多個(gè)不相干FIC資產(chǎn)的平均回報(bào)還是可持續(xù)的。當(dāng)然如果你有超人預(yù)判能力、或者原意押注某個(gè)新興領(lǐng)域（比如分子膠）會(huì)在幾年之內(nèi)出現(xiàn)一個(gè)重磅藥物能夠事先布局，那就可以減少分母而提高命中率。

現(xiàn)在的現(xiàn)實(shí)是FIC因?yàn)闃?biāo)準(zhǔn)療法的改進(jìn)日趨艱難、me-too則因?yàn)樾滤幇l(fā)現(xiàn)技術(shù)的大規(guī)模普及日趨容易，通常是一朵忽先變、百花皆后香。FIC可遇但不可求、me-too可求但皆可求，你花開的時(shí)候前面可能已經(jīng)開了七八十朵。這令整個(gè)制藥工業(yè)從生物技術(shù)公司到藥廠都在二者之間的狹小空間求生存，速度成為贏得競(jìng)爭(zhēng)的一個(gè)關(guān)鍵因素、所謂天下武功唯快不破。但是宏觀上判斷整個(gè)行業(yè)所處周期、在潛在重磅藥物領(lǐng)域提前布局也非常重要，橄欖球比賽的每一次攻防雙方都要考慮比賽所處階段和進(jìn)攻點(diǎn)在球場(chǎng)的位置。

新年快樂！

雖然實(shí)踐證明BIC是最可持續(xù)商業(yè)模式、雖然迄今為止尚無(wú)一家靠持續(xù)上市FIC維持增長(zhǎng)的大型制藥企業(yè)，但顯然沒有FIC的不斷出現(xiàn)BIC終將成為無(wú)本之源。你不能無(wú)限期靠換代胰島素生存發(fā)展，即便007系列電影也有受邊際遞減效應(yīng)影響停止新片的一天。今天說(shuō)一說(shuō)FIC的故事，具體操作層面的事以前講過(guò)多次就不再贅述，主要聊一聊策略層面的問(wèn)題。

BIC之所以相對(duì)容易是因?yàn)橛腥颂婺阃瓿闪烁拍铗?yàn)證（POC）、比賽場(chǎng)地已經(jīng)畫好，這是一個(gè)非常重要的預(yù)設(shè)條件。所謂POC是指根據(jù)理論和臨床前數(shù)據(jù)判斷成功率類似的幾十個(gè)治療假說(shuō)經(jīng)過(guò)臨床試驗(yàn)找到了勝出的那一個(gè)。很多時(shí)候?yàn)槭裁粗挥羞@個(gè)勝出而其它幾十個(gè)失敗并無(wú)合理解釋，大力射門球擦內(nèi)門柱還是外門柱其實(shí)需要的技術(shù)差不多。金礦的有效區(qū)域確定后me-too/BIC開發(fā)者就不需要在其它地方浪費(fèi)資源，從而大大增加挖到金子的成功率。沒有這個(gè)線索的FIC開發(fā)那要考慮的事情就多了，F(xiàn)IC與BIC可以說(shuō)是完全不同的游戲。可以想象勝出的那個(gè)項(xiàng)目消耗多少資源并不是最核心的問(wèn)題，更根本的問(wèn)題是失敗那幾十個(gè)項(xiàng)目浪費(fèi)多少資源，所以以最快速度、最低成本消除項(xiàng)目核心風(fēng)險(xiǎn)是FIC項(xiàng)目的首要任務(wù)。

一個(gè)簡(jiǎn)單粗暴的策略是快速失敗、盡早失敗（fail fast, fail early），但這個(gè)策略并不是一個(gè)積極的辦法、淘汰再多項(xiàng)目也不等于剩下項(xiàng)目都會(huì)成功。更好的策略是succeed fast, succeed early，但這顯然也更難做到。一個(gè)原則是把所謂的killer experiment（關(guān)鍵實(shí)驗(yàn)）盡量前移，當(dāng)年RNAi技術(shù)早期、還沒有藥物上市時(shí)一位業(yè)界大佬曾經(jīng)出過(guò)一道題，問(wèn)開發(fā)一個(gè)治療嬰兒遺傳病的靜脈RNAi藥物和一個(gè)口服降糖藥哪個(gè)風(fēng)險(xiǎn)更大？把一個(gè)RNA這樣全新治療模式藥物打入嬰兒靜脈是個(gè)令人提心吊膽的探索，但是幾個(gè)患者就可以很快根據(jù)生物標(biāo)記的變化而知道機(jī)理是否可行。而口服降糖藥雖然整個(gè)開發(fā)過(guò)程非常成熟，但真正的風(fēng)險(xiǎn)是患者幾千、耗資幾億的心血管安全性和療效試驗(yàn)。如果有不良反應(yīng)受傷患者更多、廠家損失也更嚴(yán)重，風(fēng)險(xiǎn)其實(shí)更大。

當(dāng)然如果不用患者就能判斷項(xiàng)目成敗最好，所以如果能提高臨床前評(píng)價(jià)準(zhǔn)確率會(huì)更早選出成功項(xiàng)目。遺憾的是新藥領(lǐng)域很難做到七歲看老，最有經(jīng)驗(yàn)的老江湖也不能僅憑察言觀色就能準(zhǔn)確判斷一個(gè)分子或一個(gè)機(jī)理的成藥性。你冒險(xiǎn)深入虎穴見到的并不是一個(gè)小老虎正襟危坐等你來(lái)抓、而是滿地雞犬，要在這些幼崽中選出一個(gè)未來(lái)能成為百獸之王的虎子非常困難。雖然有人會(huì)說(shuō)算一算分子量和氫鍵配體個(gè)數(shù)就能告訴你一個(gè)分子能不能成藥，但這些規(guī)則都非常粗糙、例外比成功還多。多數(shù)規(guī)則是限制性而不是建議性的，即告訴你別做什么但沒告訴你要做什么，但找到新藥這種隱藏在正態(tài)分布長(zhǎng)尾巴里的罕見物種通常需要打破常規(guī)，如喬幫主所言“The people who are crazy enough to think they can change the world are the ones who do.”。

因此評(píng)價(jià)模式（或優(yōu)化漏斗）可能是臨床前研究最重要、也是最需要改進(jìn)的一個(gè)方面。現(xiàn)有模式選出的候選藥物進(jìn)入臨床成功率太低、而現(xiàn)有模式認(rèn)為資質(zhì)平常的化合物卻經(jīng)常意外成功，所以一直有人呼吁徹底改變現(xiàn)有新藥發(fā)現(xiàn)模式。比如20年前David Horrobin提出放棄現(xiàn)在的體內(nèi)體外評(píng)價(jià)方法而搭建一套以人體生理學(xué)為中心的評(píng)價(jià)體系。生物體高度復(fù)雜、如同一臺(tái)精密儀器，有些故障是單個(gè)零件破損造成、多數(shù)則是系統(tǒng)水平若干零件的配合失誤所致。因此很多人（最早Frank Sams-Dodd，后來(lái)David Swinney，到最近 Arash Sadri）建議加大表型篩選力度而弱化靶點(diǎn)為中心策略。Andrew Lo和Kelvin Stott則認(rèn)為臨床前怎么做都很難選出優(yōu)質(zhì)項(xiàng)目，建議最大化項(xiàng)目多樣性而忽略臨床前的優(yōu)勢(shì)比較。Stott還提出把提高大分子過(guò)膜性作為能夠改變制藥工業(yè)命運(yùn)的技術(shù)攻關(guān)難題。

具體技術(shù)方面FIC要比BIC更全方面評(píng)價(jià)一個(gè)治療策略的可靠性，比如一個(gè)新靶點(diǎn)需要經(jīng)過(guò)基因敲除、siRNA敲低、化合物調(diào)控、人體基因?qū)W數(shù)據(jù)等方面的評(píng)估。分子構(gòu)建方面無(wú)論大分子還是小分子都需要在眾多構(gòu)建優(yōu)化模式選擇合適技術(shù)，以高效找到活性、選擇性、藥代性質(zhì)足夠的候選分子。候選分子本身也要全面評(píng)價(jià)其工作機(jī)制和成藥潛力，這涉及成藥規(guī)則和化學(xué)生物學(xué)的合理使用。進(jìn)入FIC這個(gè)虎穴顯然需要非常充分的準(zhǔn)備，盡管能得到虎子還是犬子完全不確定。

藥物模式也需要根據(jù)治療和調(diào)控機(jī)制需求在傳統(tǒng)抑制劑、激動(dòng)劑、抗體和新技術(shù)如蛋白降解劑、核酸、基因編輯、偶聯(lián)藥物等做出選擇。不同藥物模式的體內(nèi)藥物分布、代謝、化學(xué)劑量、生物調(diào)控機(jī)制各不相同，各有優(yōu)缺點(diǎn)。比如同樣是偶聯(lián)藥物，ADC與靶點(diǎn)結(jié)合后還需幾個(gè)步驟才能產(chǎn)生活性物質(zhì)，抗原密度、內(nèi)吞效率、降解鏈接子能力都要考慮。偶聯(lián)核藥則已經(jīng)激活、是預(yù)制菜，只需要在靶點(diǎn)細(xì)胞富集即可、靶點(diǎn)表達(dá)特異性比其它性質(zhì)更重要。對(duì)于需要飽和蛋白結(jié)合腔才能控制靶點(diǎn)功能的抑制劑來(lái)說(shuō)，蛋白水平過(guò)高是個(gè)治療障礙、因?yàn)樾枰邼舛人幬铩５@對(duì)于催化劑量即可起效的藥物如PROTAC、TCE則不是太大問(wèn)題，而對(duì)于依靠靶點(diǎn)介導(dǎo)激活的ADC來(lái)說(shuō)反而是個(gè)優(yōu)勢(shì)、因?yàn)橥扛蟆?/p>

除了技術(shù)和策略的局限，有一些外部因素也在增加新藥開發(fā)的難度、導(dǎo)致了所謂的Eroom現(xiàn)象（新藥發(fā)現(xiàn)效率持續(xù)下降）。比如新機(jī)理FIC要擊敗標(biāo)準(zhǔn)療法才能上市或盈利，這就產(chǎn)生所謂better than the Beatles難題。甲殼蟲樂隊(duì)是歷史上最成功樂隊(duì)，超過(guò)他們談何容易。前幾年有個(gè)叫做《昨天》的電影，說(shuō)一個(gè)落魄歌手意外成為世界上唯一記得甲殼蟲作品的人、所以不費(fèi)吹灰之力就取得巨大成功，與此類似如果沒有多西他賽現(xiàn)在抗癌藥的開發(fā)會(huì)容易很多（當(dāng)然對(duì)患者未必是好事）。監(jiān)管部門過(guò)分擔(dān)憂毒副作用的負(fù)面影響，把更多責(zé)任轉(zhuǎn)移到藥廠身上也增加了淘汰有價(jià)值新藥的壓力。雖然不能說(shuō)這有什么錯(cuò)誤，但是藥三分毒、你非要降到一分。這雖然可以做到但有代價(jià)，客觀上會(huì)增加開發(fā)成本、最終轉(zhuǎn)化為高藥價(jià)。同時(shí)也不可避免地迫使廠家揮淚下馬一些有價(jià)值新藥，不僅降低成功率、也令部分患者失去治療機(jī)會(huì)。這些難題制藥界幾乎沒有什么應(yīng)對(duì)能力。

制藥業(yè)吸引了很多高科技人才和優(yōu)秀管理者，當(dāng)前的開發(fā)結(jié)構(gòu)與技術(shù)手段可以認(rèn)為是整個(gè)行業(yè)試錯(cuò)后的最優(yōu)解。目前技術(shù)水平下很多療法的終極價(jià)值無(wú)法早期預(yù)判，12年前誰(shuí)能想到把第一個(gè)兒童患者Emma Whitehead送到ICU的CAR-T有一天可能用于治療相對(duì)非致命的自免疾病？雖然我們不能把所有機(jī)理都拿到臨床去試驗(yàn)每個(gè)適應(yīng)癥，但臨床試驗(yàn)還是很多FIC篩選的主要機(jī)制、這也是POC如此寶貴的原因。FIC新藥發(fā)現(xiàn)成功率的問(wèn)題基本是個(gè)機(jī)理多樣性的問(wèn)題，任何限制項(xiàng)目多樣性的監(jiān)管政策、研發(fā)策略、支付環(huán)境都可能間接降低成功率。

首創(chuàng)藥物（FIC）比較罕見，一個(gè)機(jī)理經(jīng)過(guò)首創(chuàng)藥物概念驗(yàn)證后仍可能產(chǎn)生多個(gè)大產(chǎn)品，爭(zhēng)奪同類最佳（BIC）甚至快速me-too可能是新藥創(chuàng)新最重要的競(jìng)爭(zhēng)空間、策略也相對(duì)成熟。能夠完成概念驗(yàn)證的首創(chuàng)藥物都是經(jīng)過(guò)反復(fù)優(yōu)化而來(lái)，所謂BIC或me-better是指你在別人已經(jīng)優(yōu)化好的基礎(chǔ)上進(jìn)一步改善，以在市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中彌補(bǔ)后發(fā)劣勢(shì)。

常言道學(xué)無(wú)止境，任何藥物都有繼續(xù)優(yōu)化的空間。但現(xiàn)在的首創(chuàng)藥物極少有明顯有缺點(diǎn)，80年代首創(chuàng)藥物需要一日三次給藥、或最高耐受劑量下不能飽和靶點(diǎn)的事情已經(jīng)很少發(fā)生了，所以通過(guò)簡(jiǎn)單延長(zhǎng)半衰期或提高親和力已經(jīng)很難產(chǎn)生BIC了。雖然不排除窗口較小的機(jī)理可能在沒有明確設(shè)計(jì)策略指導(dǎo)下也隨機(jī)產(chǎn)生療效和安全性更平衡同類最佳的可能，但一般來(lái)說(shuō)要想成為真正的me-better通常需要冒一定技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。這個(gè)時(shí)代要想青出于藍(lán)勝于藍(lán)需要一點(diǎn)風(fēng)蕭蕭兮易水寒的決心和勇氣，今天就聊一聊這些策略。

1. First-in-indication

最可能實(shí)現(xiàn)彎道超車的策略找到更市場(chǎng)大或更難預(yù)測(cè)的適應(yīng)癥，顯然這個(gè)策略風(fēng)險(xiǎn)也更大、否則首創(chuàng)藥物不會(huì)忽略這些適應(yīng)癥。新適應(yīng)癥可能來(lái)自意外發(fā)現(xiàn)，比如降糖藥SGLT2抑制劑治療心衰，當(dāng)然這個(gè)意外首先是源自禮來(lái)愿意冒險(xiǎn)做了Jardiance的心血管療效試驗(yàn)、算是偶然中的必然。另一個(gè)類似的例子是現(xiàn)在火出圈的減肥藥GLP藥物，這類藥物20年前作為降糖藥上市、也產(chǎn)生了超重磅產(chǎn)品，但真正爆紅是作為減肥藥。這個(gè)療效臨床前不明顯，是后來(lái)臨床試驗(yàn)中才發(fā)現(xiàn)的。

有些藥物長(zhǎng)期廣泛使用會(huì)發(fā)現(xiàn)新用途，但這時(shí)首創(chuàng)藥物可能已經(jīng)專利過(guò)期，用一個(gè)新分子重復(fù)已經(jīng)觀測(cè)到的臨床療效是個(gè)風(fēng)險(xiǎn)較小但可以產(chǎn)生重磅藥物的策略。從80年代ACE抑制劑Altace到本世紀(jì)的Entresto從降壓改行治療心衰，到CD20抗體Ocrevus從CLL跨越到MS。也有一些新適應(yīng)癥來(lái)自研發(fā)人員或臨床醫(yī)生的直覺，比如雷那度胺（嚴(yán)格說(shuō)是沙利度胺）本是反面教材的第一主角，但科學(xué)家利用它抑制血管生成性質(zhì)一度成為小分子藥王。最近德國(guó)醫(yī)生把CD19 CAR-T成功用于無(wú)藥可治的SLE患者也是一個(gè)例子。

對(duì)于活性廣泛機(jī)理來(lái)說(shuō)開發(fā)方向可能有很多，這時(shí)候正確選擇開發(fā)策略可能比誰(shuí)第一個(gè)發(fā)現(xiàn)藥物分子、甚至誰(shuí)第一個(gè)實(shí)現(xiàn)概念驗(yàn)證更重要，這方面最具代表性的案例是PD-1藥物的競(jìng)爭(zhēng)。毋庸置疑，施貴寶承擔(dān)了最大風(fēng)險(xiǎn)、首先實(shí)現(xiàn)了Opdivo的臨床驗(yàn)證，但遺憾的是在最關(guān)鍵的NSCLC一線治療方案開發(fā)中出現(xiàn)幾個(gè)誤判，比如單方使用的PD-L1水平界定和復(fù)方使用的聯(lián)用藥物選擇，導(dǎo)致Keytruda后來(lái)居上成為藥王。處于更后面的AZN則憑借Imfinzi首先在三期NSCLC 治療的優(yōu)異數(shù)據(jù)在第二梯隊(duì)中脫穎而出，分得一大杯羹。

這些例子雖然機(jī)理上是me-too藥物，但賺錢的是全新適應(yīng)癥，其難度和風(fēng)險(xiǎn)比簡(jiǎn)單跟蹤高很多。

2. 提高選擇性

對(duì)于抗體藥物來(lái)說(shuō)選擇性通常不是問(wèn)題，但小分子的選擇性可能是個(gè)軟肋。DPP4抑制劑是一類重要的二線降糖藥，第一個(gè)完成這個(gè)機(jī)理概念驗(yàn)證的是諾華的Galvus，遺憾的是這個(gè)分子用了一個(gè)選擇性稍差的可逆共價(jià)彈頭氰基作為主要結(jié)合著力點(diǎn)，導(dǎo)致選擇性稍差。但POC數(shù)據(jù)令默沙東閃電上市了Januvia，成為當(dāng)仁不讓的同類最佳。三代EGFR抑制劑提高對(duì)野生EGFR選擇性因此降低毒性、解決了T790M耐藥難題。早期CDK4/6抑制劑選擇性較低無(wú)法解決毒性問(wèn)題，后來(lái)輝瑞的Ibrance打到足夠選擇性才成功上市。前面講過(guò)KarXT用組合策略解決選擇性難題，不再贅述。

3. 改善藥代動(dòng)力學(xué)/藥物分布

改善藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)一直是me-better的一個(gè)重要策略，胰島素自1923年上市出現(xiàn)了幾類通過(guò)調(diào)整釋放動(dòng)力學(xué)而在不同場(chǎng)景使用的換代產(chǎn)品，多個(gè)胰島素產(chǎn)品100年后的今天仍是重磅藥物、也讓諾和諾德積累足夠資源開發(fā)了GLP1藥物。GLP1系列藥物本身也是一個(gè)PK逐漸改善的過(guò)程、主要是通過(guò)延長(zhǎng)半衰期以減輕注射負(fù)擔(dān)，從一開始的一日三次到現(xiàn)在的一周一次，還有人在研究一年一次的。Abraxane是通過(guò)改善藥物分布成功上位的例子。

通過(guò)前藥設(shè)計(jì)改變活性藥物的釋放與分布，尤其是改變分布因?yàn)锳DC和偶聯(lián)核藥的出現(xiàn)可能是最成功基于藥代的藥物設(shè)計(jì)。依喜替康只是一個(gè)掙扎多年無(wú)法成藥的me-worse TOP1抑制劑，但經(jīng)過(guò)抗體改變釋放和分布后成為炙手可熱的化療藥物。GLP1藥物盡管減肥效果明顯，但其減肌副作用也收到越來(lái)越多質(zhì)疑。一個(gè)在研減脂增肌藥物HU6是一個(gè)與沙利度按齊名的問(wèn)題藥物DNP的前藥，現(xiàn)在已經(jīng)進(jìn)入三期臨床研究。

新劑型也是一個(gè)大方向、尤其是納米制劑，但因?yàn)椴簧婕胺肿颖旧砀脑炀筒欢嗾f(shuō)了。

4. 提高活性

活性是藥物的最基礎(chǔ)性質(zhì)，所以對(duì)于藥物優(yōu)化來(lái)說(shuō)是最重要的任務(wù)。但是在當(dāng)前技術(shù)支撐下首創(chuàng)藥物很少會(huì)留下活性優(yōu)化空間，因此難以成為BIC設(shè)計(jì)的根基。歷史上一個(gè)成功的提高活性而彎道超車的例子是前藥王立普妥，作為第五個(gè)上市的同類藥物立普妥降脂能力略強(qiáng)。這個(gè)理論上的優(yōu)勢(shì)被輝瑞強(qiáng)大的市場(chǎng)團(tuán)隊(duì)利用到極致，“know your numbers”是歷史上最成功的市場(chǎng)策劃之一。當(dāng)然立普妥也在一些特殊人群做了大型COVT試驗(yàn)，助力了藥王的成長(zhǎng)。有些靶點(diǎn)如Kras被成為不可成藥靶點(diǎn)主要是配體活性的限制，這些藥物優(yōu)化的核心任務(wù)是提高活性。

5. First-in-modality

很多靶點(diǎn)經(jīng)過(guò)比較復(fù)雜、不可口服的核酸或抗體藥物概念驗(yàn)證后可以開發(fā)口服小分子藥物作為換代產(chǎn)品，比如重要靶點(diǎn)PCSK9、GLP、PDL1、IL17、TNF等都有大量小分子項(xiàng)目在進(jìn)行，但是因?yàn)榧夹g(shù)限制成功率較低。輝瑞的ATTR藥物tafamidis和羅氏的SMA藥物risdiplam是比較成功的例子。同樣是小分子藥物也可以利用共價(jià)不可逆抑制劑提高可逆抑制劑的活性，如二代EGFR抑制劑。也可以用蛋白降解劑如PROTAC代替抑制劑，如AR、ER藥物的PROTAC。

6. 雙功能分子

很多疾病不是一個(gè)環(huán)節(jié)有問(wèn)題而是同時(shí)幾個(gè)蛋白出現(xiàn)異常或同一個(gè)疾病在分子水平是因?yàn)椴煌鞍桩惓Ｔ斐桑喙δ芊肿訌男》肿拥娇贵w都是一個(gè)探索方向。多靶點(diǎn)小分子藥物主要靶向同家族靶點(diǎn)、如多激酶抑制劑，這類靶點(diǎn)容易同時(shí)被調(diào)控，有時(shí)根本無(wú)法實(shí)現(xiàn)選擇性、所以借坡下驢叫多靶點(diǎn)藥物。真正靶向不相干多個(gè)靶點(diǎn)的小分子藥物十分有限，bendamustine算一個(gè)。雙抗藥物雖然有一些上市但以分子鏈接器為主、真正靶向兩個(gè)致病蛋白的也不多。目前大火的GLP/GIP雙靶點(diǎn)藥物是個(gè)例外，但這里面的機(jī)制比較復(fù)雜、到底是不是兩個(gè)靶點(diǎn)都起了作用還有爭(zhēng)議。

7.小結(jié)

全新機(jī)理藥物發(fā)現(xiàn)受偶然因素影響很大，最有經(jīng)驗(yàn)的公司也得排隊(duì)等機(jī)會(huì)、沒有任何一家企業(yè)可以持續(xù)發(fā)現(xiàn)重磅首創(chuàng)藥物。當(dāng)然，機(jī)遇起決定作用不等于技能不重要，做好一個(gè)機(jī)理不容易、做砸那可是太容易了，守株待兔也得知道哪顆樹招兔子。一個(gè)機(jī)理概念驗(yàn)證后仍有很多技術(shù)和市場(chǎng)機(jī)會(huì)，制藥業(yè)真正built to last的是默沙東這樣能反復(fù)發(fā)現(xiàn)BIC藥物、實(shí)現(xiàn)彎道超車的企業(yè)。

新藥研發(fā)成功率從一期臨床開始算約為10%，如果從立項(xiàng)開始算一個(gè)全新機(jī)理項(xiàng)目成功率可能只有0.1%。這么低的成功率迫使很多藥廠要等到機(jī)理通過(guò)臨床概念驗(yàn)證（POC）才敢立項(xiàng)行動(dòng)、但這時(shí)有能力做的廠家數(shù)量也劇增，導(dǎo)致一個(gè)項(xiàng)目要么沒人做、要么人人做的尷尬局面。全新機(jī)理中識(shí)別、打造米其林三星項(xiàng)目很困難，今天八卦一下。

尋找重磅藥物類似從青少年隊(duì)選拔將來(lái)能帶領(lǐng)球隊(duì)拿冠軍的球星。即使橄欖球這種完全透明的運(yùn)動(dòng)也很難通過(guò)低水平比賽表現(xiàn)找出能在職業(yè)聯(lián)賽槍林彈雨中臨危不亂的clutch球員， Brady這位史上最杰出四分衛(wèi)在職業(yè)球探們眼前打了四年大學(xué)聯(lián)賽后參加NFL選秀僅排在第199順位。從臨床前化合物中找到能在三期臨床復(fù)雜情況下?lián)魯?biāo)準(zhǔn)療法的新藥更難，萬(wàn)里挑一的成功率、參差不齊的復(fù)雜數(shù)據(jù)令新藥發(fā)現(xiàn)比NFL球探的日子更難過(guò)。雖然新藥發(fā)現(xiàn)的正史中到處都有伯樂大師從馬場(chǎng)中一眼挑出唯一那匹千里馬的奇跡，但野史也記載不少姜太公釣到各種意想不到大魚的故事。

請(qǐng)伯樂選一個(gè)苗子然后馴10年成為千里馬，還是養(yǎng)1000匹讓它們優(yōu)勝劣汰直到千里馬顯露頭角再投入重金訓(xùn)練一直是兩個(gè)相互競(jìng)爭(zhēng)的體制。前者可以叫伯樂相馬、或pick the winners，項(xiàng)目一旦選好了執(zhí)行只是個(gè)投入問(wèn)題。后者類似姜太公釣魚、或kill the losers，這個(gè)策略假設(shè)所有馬都幾乎不可能成為千里馬、將被篩掉，無(wú)論開始的表現(xiàn)和面相。然后讓它們經(jīng)歷一輪輪賽馬的考驗(yàn)，每一輪篩掉一部分選手、直到最終千里馬現(xiàn)身。如果你真有伯樂的眼光前者優(yōu)點(diǎn)不言自明，因?yàn)槌杀靖汀５珜?shí)操中極少有人有這個(gè)眼光，所以后者更實(shí)用。

事實(shí)上有些千里馬根本就不是在馬群里挑出來(lái)的，而是從牛羊驢騾堆里遇到的。據(jù)統(tǒng)計(jì)60%的藥物發(fā)現(xiàn)有意外（serendipity）成分，從青霉素、順鉑、到偉哥，無(wú)心插柳柳成蔭。另有一些重磅藥物雖然最后上市，但成長(zhǎng)過(guò)程都遇到因?yàn)榍熬疤疃鴰缀醣唤K止的經(jīng)歷，如他汀、紫杉醇、PD-1藥物，自古英雄多磨難。還有一些盡管機(jī)理與總體數(shù)據(jù)很不匹配，但因?yàn)楫吘褂幸粋€(gè)形式上的機(jī)理所以仍被認(rèn)為是理性設(shè)計(jì)的成績(jī)。只是按照同樣邏輯再也沒有找到成功藥物，比如腫瘤的免疫療法，ADC以后可能也會(huì)落入這個(gè)范疇。

在如此復(fù)雜背景上Kill the losers學(xué)派認(rèn)為不拘一格比明察秋毫更重要、云彩多了總有一塊有雨，但也并不是把運(yùn)氣作為核心競(jìng)爭(zhēng)力。淘汰項(xiàng)目只是表象，用有準(zhǔn)備頭腦搜尋可能勝出的資產(chǎn)是本質(zhì)。同樣原因Pick the winners學(xué)派也不是不撞南墻不回頭，而是強(qiáng)調(diào)堅(jiān)持對(duì)新藥發(fā)現(xiàn)的重要性、粉狀蛋白藥物是個(gè)最新的例子。兩個(gè)模式極少完全對(duì)立，都需要精通相馬、篩馬、賽馬之術(shù)，只是決策對(duì)不同階段數(shù)據(jù)依賴程度有差異。好比西天取經(jīng)，如果你認(rèn)準(zhǔn)了往東走才能到西天，就是經(jīng)歷810難也不可能見到真經(jīng)。但即使走對(duì)方向往西走，遇到白骨精就要回高老莊也還是與真經(jīng)無(wú)緣。這個(gè)行業(yè)幾乎條條大路通失敗，任何模式都注定缺點(diǎn)突出。

雖然你無(wú)法計(jì)劃意外驚喜，但是還是有一些技術(shù)能防止意外驚嚇的，這實(shí)際是新藥發(fā)現(xiàn)的主要內(nèi)容、整個(gè)新藥研發(fā)體系都圍繞所謂的資產(chǎn)去風(fēng)險(xiǎn)化。業(yè)界也根據(jù)經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)總結(jié)了很多提高成功率的規(guī)律，比如五規(guī)則、阿斯利康的5R1C、輝瑞的三支柱原則等，目的是防止普通球迷參加選秀、或被偶然因素誤導(dǎo)，以降低失敗風(fēng)險(xiǎn)。即便一個(gè)機(jī)理在臨床前得到充分鑒定，預(yù)測(cè)其臨床表現(xiàn)依然困難、90%進(jìn)入臨床的資產(chǎn)無(wú)法上市。預(yù)測(cè)能否成為重磅藥物尤其困難，即便完成臨床研究甚至上市以后也有吸入胰島素、減肥藥Acomplia這樣銷售與預(yù)測(cè)完全不匹配的情況。

兩個(gè)策略都承認(rèn)一個(gè)早期項(xiàng)目成功率是極低的。POC一般要到二期臨床，如果成功的話后面三期成功、繼而上市的機(jī)會(huì)約為50/50。按千分之一成功率算從立項(xiàng)到二期已經(jīng)篩掉了99.8%的項(xiàng)目、這期間會(huì)遇到各種復(fù)雜情況，新藥發(fā)現(xiàn)的本質(zhì)就是用最低成本、最快速度從0.1%成功率的項(xiàng)目中找到50%成功率的那幾個(gè)項(xiàng)目。從技術(shù)上講完成POC已經(jīng)去掉了一個(gè)新機(jī)理的大部分不確定性(de-risked)，但從成本上講只走了一半的路，三期臨床通常需要與臨床前到二期所有花費(fèi)差不多的投入。三期臨床是最重要的測(cè)試，PD-1一線肺癌的爭(zhēng)奪說(shuō)明這是能決定藥王與普通好產(chǎn)品的關(guān)鍵步驟。

成功POC資產(chǎn)也各不相同，生物機(jī)制清楚、臨床前數(shù)據(jù)完備、一期耐受性良好的資產(chǎn)比機(jī)制模糊、數(shù)據(jù)殘缺不齊、治療窗口狹窄的資產(chǎn)成功率高很多。這類似高考模擬考試同樣成績(jī)的兩個(gè)考生，一個(gè)一貫成績(jī)優(yōu)良、一個(gè)中小學(xué)大部分考試都沒參加，正式高考中的成功率也不會(huì)相同。也有一些類似考生只有一次數(shù)學(xué)競(jìng)賽獲獎(jiǎng)記錄但沒上過(guò)中小學(xué)的情況，這種孩子可能確實(shí)是天才、也可能是就這次競(jìng)賽蒙上了。

成功例子如輝瑞發(fā)現(xiàn)偉哥，失敗例子則更多、如諾華的IL1抗體canakinumab。Cana在一個(gè)叫做Cantos的心血管試驗(yàn)中意外發(fā)現(xiàn)能降低77%的肺癌發(fā)病率，但在兩個(gè)前瞻性三期肺癌試驗(yàn)中未能達(dá)到試驗(yàn)終點(diǎn)。諾華還曾經(jīng)追逐過(guò)雙磷酸骨質(zhì)疏松藥物在轉(zhuǎn)移乳腺癌的開發(fā)，最后也放棄了。至于有些家長(zhǎng)自認(rèn)為自己孩子骨骼清奇、20年后注定成為棟梁之才不僅沒有充分尊重千分之一成功率的含義，而且還可能干擾對(duì)數(shù)據(jù)的判斷，把science-based研發(fā)過(guò)程變成confidence-based。從HDL到CD47，不是說(shuō)這樣靶點(diǎn)永遠(yuǎn)不會(huì)成藥、但投入和產(chǎn)出不成比例，這種非理性的所謂理性藥物設(shè)計(jì)不可持續(xù)。

無(wú)論使用什么策略首創(chuàng)藥物發(fā)現(xiàn)成功率都很低，如默沙東前研發(fā)總裁Perlmutter所言每個(gè)成功藥物都是”bloody miracle“。在POC之前或遇到cana這樣意外發(fā)現(xiàn)保持定力十分重要，在成功率只有千分之幾時(shí)對(duì)某個(gè)性質(zhì)或單個(gè)數(shù)據(jù)的過(guò)度解讀是非常危險(xiǎn)的錯(cuò)誤。但貽誤戰(zhàn)機(jī)同樣后果嚴(yán)重，因?yàn)橐虼嗣媾R落后和內(nèi)卷的懲罰。廠家要么為巨大的機(jī)理不確定性焦慮，要么為繁多的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手擔(dān)憂。進(jìn)亦憂、退亦憂，糾結(jié)是常態(tài)。Pick your own poison。

ADC的復(fù)雜結(jié)構(gòu)有時(shí)如同戰(zhàn)斗機(jī)一樣看起來(lái)超級(jí)酷，但真正殺敵的還是里面坐著的那位不太顯眼的飛行員。ADC本質(zhì)是個(gè)改變毒素分布的技術(shù)，毒素是核心。ADC毒素既要有基本成藥性質(zhì)，比如要有足夠化學(xué)穩(wěn)定性、溶解度等，也要遵循小分子藥物的基本規(guī)律，比如在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的游離藥物濃度要超過(guò)殺傷濃度，而在任何正常細(xì)胞內(nèi)的游離藥物濃度要低于在該類細(xì)胞的毒性濃度。但是ADC對(duì)毒素分布的影響非常深刻，所以ADC毒素和小分子化療藥物也有一些本質(zhì)區(qū)別。今天主要從活性、機(jī)制、PK這幾個(gè)角度講一講ADC毒素需要具備的素質(zhì)。

1.高活性的負(fù)擔(dān)

早期ADC設(shè)計(jì)因?yàn)闆]有預(yù)料到大部分毒素會(huì)在正常組織釋放、以及每個(gè)抗體藥物只能攜帶少量毒素，所以高活性是一個(gè)主要門檻。但是后來(lái)發(fā)現(xiàn)由于各種已知未知原因，99%以上ADC毒素是在正常組織里釋放的。這是個(gè)巨大分布負(fù)擔(dān)，要求ADC毒素不能把所有安全問(wèn)題都交給抗體導(dǎo)航、而是自己也應(yīng)該有一定安全窗口。否則因?yàn)槎鄶?shù)時(shí)間在正常組織中游蕩難免惹出是非，即使HER2這樣的高密度抗原如果毒素使用不當(dāng)也經(jīng)常失敗。不要把抗體導(dǎo)航想成博爾特的雙腿，安在任何人身上都能拿奧運(yùn)金牌。而是把它當(dāng)作一款優(yōu)質(zhì)跑鞋，只能讓職業(yè)運(yùn)動(dòng)員增加一點(diǎn)獲勝幾率。

因?yàn)楦呋钚詭缀蹩偸桥c高毒性同行（這也是ADC技術(shù)誕生的原因），所以高活性毒素還有一個(gè)負(fù)擔(dān)就是ADC耐受劑量可能過(guò)低。低劑量令A(yù)DC進(jìn)入腫瘤微環(huán)境效率下降，進(jìn)一步加劇了毒素在正常組織的釋放。劑量太低還有一個(gè)不良后果就是抗體部分因?yàn)闊o(wú)法達(dá)到治療劑量，失去了與毒素一起圍剿腫瘤的機(jī)會(huì)。現(xiàn)在的ADC毒素活性盡量能讓抗體部分接近治療劑量，絕對(duì)劑量能夠達(dá)到3-5mpk以上、以保證浸潤(rùn)腫瘤微環(huán)境能力。

2.殺傷機(jī)制是核心

腫瘤殺傷機(jī)制是毒素設(shè)計(jì)的最關(guān)鍵考慮，當(dāng)然這是超越ADC、所有藥物的設(shè)計(jì)核心。絕大多數(shù)抗腫瘤新機(jī)制在患者無(wú)法實(shí)現(xiàn)足夠治療窗口，即使在臨床篩選到的成功抗癌藥真正工作機(jī)制也不是我們?cè)O(shè)計(jì)的。理論上毒素最好能與抗體形成合成致死局面、即抗體和毒素效應(yīng)同時(shí)存在才會(huì)有殺傷，這樣會(huì)顯著降低脫靶毒性這個(gè)ADC藥物最主要的毒性來(lái)源，比如通過(guò)Fc受體內(nèi)吞釋放的毒素因?yàn)闆]有抗體介導(dǎo)效應(yīng)就不會(huì)有毒性。但是這樣的機(jī)制很難尋找和驗(yàn)證，即使找到也會(huì)限制適用人群。

另一個(gè)選擇毒素工作機(jī)制需要考慮的事情是胞內(nèi)靶點(diǎn)濃度。因?yàn)锳DC通常只能遞送較低量毒素進(jìn)入細(xì)胞，所以靶點(diǎn)濃度是個(gè)現(xiàn)實(shí)問(wèn)題。靶點(diǎn)蛋白濃度最高不能超過(guò)胞內(nèi)毒素濃度，否則毒素不可能完全控制靶點(diǎn)（除非是PROTAC這樣的降解技術(shù)）。這與抗原的要求相反、抗原密度越高越好。比如HER2作為ADC抗體靶點(diǎn)非常理想，但作為ADC毒素靶點(diǎn)則很不稱職，因?yàn)榘麅?nèi)濃度太高即使不可逆抑制劑也會(huì)漏掉一些靶點(diǎn)。

另一個(gè)考慮是毒素機(jī)制否容易產(chǎn)生耐藥。幾乎所有的抗癌藥都會(huì)產(chǎn)生耐藥，但程度還是有差別的。比如激酶抑制劑各個(gè)會(huì)耐藥，但免疫療法則因?yàn)槊庖哂洃洉?huì)有一些超長(zhǎng)期應(yīng)答。另一個(gè)可靠避免耐藥的策略是快速斬草除根，少數(shù)晚期腫瘤也是可以治愈的。組合療法殺傷更徹底，所以現(xiàn)在有人做雙彈頭ADC。一些非化療殺傷機(jī)制如核藥、光動(dòng)力療法、免疫ADC（ISAC）也是前沿，但是這些技術(shù)也是各有各的難念經(jīng)。

PROTAC是現(xiàn)在小分子藥物的一個(gè)熱門領(lǐng)域，因?yàn)榭梢詮氐捉到獍悬c(diǎn)蛋白所以可以終止靶點(diǎn)所有生物學(xué)功能、而抑制劑通常只能阻斷催化功能。理論上催化劑量PROTAC即可有效，所以胞內(nèi)遞送通量壓力較小、也可以降解高濃度靶點(diǎn)。PROTAC通常過(guò)膜性較差、口服吸收不好，而半衰期較短因此注射依從性有問(wèn)題。這些性質(zhì)似乎令PROTAC成為一個(gè)理想ADC毒素，因?yàn)镻ROTAC主要缺陷都可以通過(guò)與抗體偶聯(lián)得到彌補(bǔ)。

但是PROTAC ADC也有一些理論上的劣勢(shì)。比如你ADC都已經(jīng)進(jìn)入敵人大本營(yíng)了就不用那么文明了，你殺的這么斯文一是沒有必要、二是容易產(chǎn)生耐藥。一個(gè)可能場(chǎng)景是只殺傷PROTAC靶點(diǎn)表達(dá)的細(xì)胞，這樣即使ADC誤闖無(wú)靶點(diǎn)的正常細(xì)胞也不會(huì)造成殺傷或殺傷慢很多。但腫瘤特異靶點(diǎn)很罕見，如果有的話不需要抗體導(dǎo)航也基本能成藥。即使有這樣靶點(diǎn)，PROTAC也選擇性要足夠高、否則脫靶毒性同樣搞死你。

當(dāng)然也有磷酸酶這樣不可成藥靶點(diǎn)，磷酸酶PROTAC沒有輔助過(guò)膜技術(shù)根本沒機(jī)會(huì)見到靶點(diǎn)、或許做成ADC有一定機(jī)會(huì)。不過(guò)磷酸酶所有細(xì)胞里都有，而且高選擇性磷酸酶PROTAC不僅很難設(shè)計(jì)、就連評(píng)價(jià)體系都不完整，安全窗是個(gè)難題。這類PROTAC因?yàn)檫^(guò)膜性極差，所以無(wú)論進(jìn)入腫瘤還是正常細(xì)胞都沒有留出逃跑路徑、屬于破釜沉舟式殺傷，這對(duì)正常組織損傷會(huì)比DXd這樣可以自由進(jìn)出細(xì)胞的毒素更大。如同孫悟空找芭蕉扇鉆進(jìn)你肚子里，不把你折騰個(gè)半死是不會(huì)出來(lái)的、但多數(shù)時(shí)候折騰的并不是鐵扇公主。這類PROTAC基本不會(huì)有旁觀者殺傷，所以對(duì)抗原陰性細(xì)胞、藥物不可及細(xì)胞和病灶無(wú)能為力，在一定程度上變成一個(gè)靜脈給藥的局部療法。

3.“反成藥”的特殊藥代

小分子化療藥物成藥性我們已經(jīng)有大量經(jīng)驗(yàn)，比如半衰期不能太短等。但ADC毒素只要連在抗體上就可以過(guò)著太平日子，不用考慮排泄、甚至肝代謝問(wèn)題。ADC理論上在腫瘤釋放毒素，離開腫瘤后就不再參與腫瘤殺傷（但實(shí)際上有些ADC在治療劑量下毒素的血藥濃度是達(dá)到或超過(guò)毒素自己的殺傷濃度的），所以毒素藥代性質(zhì)與作為小分子化療藥單獨(dú)使用要求不同了、有時(shí)截然相反。比如毒素失去抗體靠山后最好經(jīng)過(guò)肝腎等器官就立刻被代謝失活或徹底從機(jī)體排出，類似上回說(shuō)到的軟藥設(shè)計(jì)。現(xiàn)在也有人在開發(fā)毒素中和抗體，把健康組織和循環(huán)系統(tǒng)中的毒素都中和掉、對(duì)毒素來(lái)說(shuō)相當(dāng)于人造腎臟。

以前講過(guò)毒素要平衡在腫瘤微環(huán)境滯留時(shí)間與過(guò)膜能力以最大化旁觀者殺傷效率，因?yàn)檫@兩個(gè)性質(zhì)經(jīng)常是相互矛盾的（增加滯留時(shí)間的結(jié)構(gòu)改造會(huì)降低過(guò)膜能力）。毒素也要平衡胞內(nèi)停留時(shí)間與腫瘤殺傷速度，這些藥代性質(zhì)與毒素的理化性質(zhì)、腫瘤細(xì)胞外排泵活躍程度、腫瘤對(duì)毒素敏感性、微環(huán)境組織結(jié)構(gòu)等因素有關(guān)，紙上說(shuō)起來(lái)容易、實(shí)際優(yōu)化難度很大。還有一些細(xì)節(jié)比如毒素進(jìn)到胞內(nèi)后要先到溶酶體挨一百殺威棒，有多肽特征的毒素如Carfilzomib在溶酶體內(nèi)會(huì)被降解失活所以不適合當(dāng)ADC毒素。

還有一些毒素過(guò)度設(shè)計(jì)沒有考慮到ADC殺傷如同阿湯哥偷襲敵人指揮部，雖然超級(jí)大黃蜂可以把你送進(jìn)去、但是你只有很短時(shí)間完成核心任務(wù)，如果工作機(jī)制過(guò)于復(fù)雜很可能還沒有搭好工作臺(tái)就已經(jīng)被擊落了。毒素必須能與抗體能和平共處，主要是不要造成抗體形成聚合物，這個(gè)優(yōu)化目標(biāo)可以通過(guò)調(diào)節(jié)毒素本身或者鏈接子的理化性質(zhì)實(shí)現(xiàn)。

4. 小結(jié)：“it's not the plane, it's the pilot”

總之毒素是ADC殺傷的操盤手、是坐在戰(zhàn)斗機(jī)里的真正殺手。ADC毒素與小分子化療藥物分布完全不同，因此產(chǎn)生了新穎藥理毒理效應(yīng)。毒素之所以顯得沒有那么重要是因?yàn)榇髱熜之嫷谋Ｗo(hù)圈、即臨床篩出優(yōu)質(zhì)毒素附近的化學(xué)空間基本都可用。我們離理性設(shè)計(jì)和評(píng)價(jià)全新機(jī)制ADC毒素還有距離，這雖然有點(diǎn)傷自尊但也是行業(yè)一個(gè)重要機(jī)遇。

ADC一般被認(rèn)為是一個(gè)前藥（prodrug）。前藥的定義是藥物本身沒有活性，在體內(nèi)經(jīng)代謝處理后才有活性的藥物，如果藥物和代謝產(chǎn)物都有活性那么嚴(yán)格講不能稱為前藥。為什么要求前藥激活前沒有生物學(xué)活性呢？那是因?yàn)橛行┣闆r下你希望藥物在疾病組織的特定環(huán)境下激活，減少對(duì)非疾病組織造成傷害。一個(gè)相關(guān)的設(shè)計(jì)思路是軟藥（soft drug，也叫逆代謝藥物、retrometabolic drug），這種藥物完成治療任務(wù)會(huì)快速代謝失活、比如局麻藥物。過(guò)時(shí)自合飄零去對(duì)于ADC毒素來(lái)說(shuō)也是一個(gè)有益性質(zhì)，因?yàn)槎舅厝绻x開腫瘤被快速代謝失活會(huì)降低系統(tǒng)毒性。

ADC因?yàn)槎舅匕踩翱诤苄∷韵Ｍㄟ^(guò)前藥設(shè)計(jì)增加治療窗口，但直到最近我們并沒有確切數(shù)據(jù)證明ADC主要是通過(guò)游離毒素殺傷腫瘤的。小分子前藥設(shè)計(jì)一般是在分子對(duì)活性敏感區(qū)引入代謝基團(tuán)以保證前藥無(wú)活性，但現(xiàn)在ADC設(shè)計(jì)中小分子毒素一般是在對(duì)結(jié)構(gòu)變化不敏感區(qū)域通過(guò)鏈接子偶聯(lián)到抗體上。比如常用的喜樹堿類藥物在反應(yīng)中心羥基內(nèi)酯的對(duì)面區(qū)域幾乎任何結(jié)構(gòu)改造都有TOP1抑制活性，進(jìn)入臨床的十幾個(gè)TOP1抑制劑在這個(gè)區(qū)域改造千奇百怪。所以從與靶點(diǎn)結(jié)合角度看，毒素并不在意連在末端的是一個(gè)完整抗體、一個(gè)殘缺的抗體、還是一個(gè)乙酰基，因?yàn)檫@個(gè)長(zhǎng)尾巴并不打擾毒素與靶點(diǎn)的結(jié)合。

但藥物除了能與靶點(diǎn)高效結(jié)合外還要進(jìn)入靶點(diǎn)所在區(qū)域，所以ADC是不是前藥取決于哪一級(jí)代謝產(chǎn)物、包括ADC本身能否在胞內(nèi)遇到靶點(diǎn)。有研究發(fā)現(xiàn)把VC鏈接子用蛋白酶無(wú)法識(shí)別的非天然氨基酸替代、或敲除細(xì)胞組織蛋白酶從而改變胞內(nèi)毒素存在形式，MMAE ADC的殺傷力并不會(huì)下降，但尚無(wú)直接證據(jù)ADC本身不經(jīng)過(guò)任何降解就可以殺傷腫瘤細(xì)胞。一般認(rèn)為抗體藥物無(wú)法調(diào)控胞內(nèi)機(jī)制（當(dāng)然這個(gè)理念也在改變），給人印象抗體在胞內(nèi)無(wú)所作為。但多數(shù)抗體不能調(diào)節(jié)胞內(nèi)靶點(diǎn)是因?yàn)闆]有進(jìn)入細(xì)胞的路徑，ADC因?yàn)橛邪獍悬c(diǎn)幫忙可以進(jìn)到胞內(nèi)，所以有可能以完整抗體身份在胞內(nèi)做一些事情。

抗體并非進(jìn)入細(xì)胞就粉身碎骨，降解也需要時(shí)間。比如曲妥珠單抗在SK-BR-3細(xì)胞中的降解半衰期是16個(gè)小時(shí)，長(zhǎng)期給藥時(shí)的藥物穩(wěn)態(tài)期胞內(nèi)可能有相當(dāng)濃度的抗體藥物。有研究顯示不可裂解ADC藥物T-DM1凈內(nèi)吞速度是胞內(nèi)降解速度的~2倍，所以也可能在胞內(nèi)蓄積一定ADC藥物濃度。盡管內(nèi)吞從機(jī)制上看是通過(guò)胞飲所以抗體可能被脂雙層包裹，但是還是有可能通過(guò)各種機(jī)制與細(xì)胞質(zhì)中靶點(diǎn)相遇。因?yàn)镈M1靶點(diǎn)是細(xì)胞質(zhì)中的微管，所以T-DM1有可能在被降解之前就開始破壞微管結(jié)構(gòu)，那么T-DM1就不能稱作真正意義的前藥。

對(duì)于毒素為DNA損傷劑的ADC如T-DXd來(lái)說(shuō)這種可能性要小很多，因?yàn)榘悬c(diǎn)在細(xì)胞核內(nèi)、而抗體進(jìn)入細(xì)胞核的難度比進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)大很多。今年一三共的科學(xué)家用熒光標(biāo)記T-DXd的抗體部分發(fā)現(xiàn)在HER2陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞體外實(shí)驗(yàn)中的確只有少量抗體（紅色）能夠到達(dá)細(xì)胞核（藍(lán)色），多數(shù)被送到溶酶體（綠色，圖1）。而在體內(nèi)腫瘤實(shí)驗(yàn)中DXd（紅色，圖2）則可以進(jìn)入細(xì)胞核（藍(lán)色），這說(shuō)明T-DXd是一個(gè)貨真價(jià)實(shí)的前藥。

當(dāng)然最近也有研究說(shuō)喜樹堿類藥物的靶點(diǎn)不僅是TOP1，也有其它蛋白靶點(diǎn)，因?yàn)闊o(wú)TOP1表達(dá)的細(xì)胞也對(duì)某些喜樹堿衍生物敏感。這就不排除ADC可以直接參與靶點(diǎn)調(diào)控了，因?yàn)榧?xì)胞質(zhì)中存在大量DXd（圖2白色）。這些DXd可能是游離的、也可能是T-DXd，此前在分辨率較低的熒光標(biāo)記實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)DXd和曲妥珠基本是在同一區(qū)域出現(xiàn)、說(shuō)明至少部分DXd信號(hào)來(lái)自T-DXd。

圖1

圖2

ADC血藥濃度即使按摩爾濃度算也通常遠(yuǎn)高于毒素，但這主要與ADC、毒素的清除率和組織分布差異有關(guān)，不能說(shuō)明腫瘤細(xì)胞內(nèi)ADC原藥也比游離毒素多很多，畢竟我們還希望腫瘤細(xì)胞能成為加工ADC、釋放毒素的一個(gè)車間。這個(gè)數(shù)據(jù)通常是未知的，所以難以估計(jì)ADC直接參與細(xì)胞殺傷的程度。 當(dāng)然前面講了除了ADC原藥濃度，毒素靶點(diǎn)在胞內(nèi)地址決定了ADC是否需要“激活”才能起效。

ADC進(jìn)入細(xì)胞后是先需要釋放毒素再開始?xì)€是可以一邊切斷鏈接子、同時(shí)可以開始抑制靶點(diǎn)活性可能與很多因素有關(guān)。如果是前面一種情況，鏈接子斷裂效率會(huì)影響ADC療效，ADC藥物可能特異性更高、更安全。如果是后者，ADC可能會(huì)更廣譜、當(dāng)然也可能毒性更大。隨著更多數(shù)據(jù)的產(chǎn)生我們對(duì)這些過(guò)程的認(rèn)識(shí)也會(huì)越來(lái)越清晰，可以更有的放矢地設(shè)計(jì)新一代ADC。

隨著大量ADC藥物進(jìn)入臨床，關(guān)于這類藥物工作機(jī)制的討論也在加深。根據(jù)設(shè)計(jì)、ADC因?yàn)榭梢栽诳乖磉_(dá)細(xì)胞優(yōu)先內(nèi)化并釋放所攜帶毒素，因此選擇性殺傷抗原表達(dá)細(xì)胞。因?yàn)槟壳癆DC抗原基本都是腫瘤相關(guān)抗原，因此腫瘤細(xì)胞可以被選擇性殺傷、從而擴(kuò)大毒素的治療窗口。雖然很多ADC藥物的確增加了毒素的治療窗口，但一個(gè)與設(shè)計(jì)原理不太相符的現(xiàn)象也引起大家注意。那就是ADC藥物的應(yīng)答與靶標(biāo)抗原表達(dá)量的相關(guān)性并不明顯，最近WCLC公布的HER3-DXd、I-DXd(靶向B7-H3)雖然應(yīng)答率不錯(cuò)、但與靶點(diǎn)表達(dá)無(wú)明顯相關(guān)。這個(gè)現(xiàn)象對(duì)于醫(yī)生和患者無(wú)關(guān)緊要，甚至更有利、因?yàn)橛盟幙梢圆皇芸乖磉_(dá)量的限制。但對(duì)于藥物設(shè)計(jì)者來(lái)說(shuō)，搞清楚這背后的機(jī)制非常重要、否則ADC研發(fā)成了新時(shí)代的神農(nóng)嘗百草。

HER3-DXd

I-DXd

第一個(gè)可能性是ADC因?yàn)榘研》肿佣舅氐捏w內(nèi)分布徹底改變、基本把攜帶毒素的ADC控制在血液里，因此減輕了一些深度分布毒素的系統(tǒng)毒性。因?yàn)楝F(xiàn)在ADC抗體基本采用IgG抗體、半衰期有2周左右，所以如果鏈接子比較穩(wěn)定那么毒素可以非常緩慢平穩(wěn)地釋放，因此ADC相當(dāng)于毒素的緩釋前藥、縮短了毒性劑量藥物暴露的時(shí)間，因此擴(kuò)大了治療窗口。但這個(gè)假說(shuō)并不可靠，在一三共進(jìn)入ADC領(lǐng)域之前曾經(jīng)想利用前藥設(shè)計(jì)擴(kuò)大治療窗口。其中一個(gè)叫做DE310的前藥雖然非常平穩(wěn)地釋放了一個(gè)與DXd非常類似的Exatecan（下圖），但療效遠(yuǎn)遠(yuǎn)不如基于DXd的幾個(gè)ADC藥物。

這是為什么呢？一個(gè)可能是雖然DXd與Exatecan結(jié)構(gòu)很接近、已有SAR顯示這個(gè)位置幾乎什么基團(tuán)都活性很好，但不排除二者確實(shí)存在安全窗口差異。第二是DE310雖然用了GGFG鏈接子，但是與Exatecan直接通過(guò)酰胺鍵鏈接（而不是像ADC那樣通過(guò)酰胺次甲基醚鏈接）。這導(dǎo)致DE310酶切特異性不如ADC、產(chǎn)生了相當(dāng)比例的G-Exatecan（甘氨酸修飾的exatecan），增加了不確定性。但是我覺得DE310與ADC更主要的區(qū)別是毒素釋放的地點(diǎn)。ADC要通過(guò)內(nèi)吞才能釋放毒素，但DE310無(wú)抗原靶點(diǎn)、也很難進(jìn)入細(xì)胞，所以毒素大部分可能是在血液里釋放的。這個(gè)毒素作案第一現(xiàn)場(chǎng)的區(qū)別非常重要，如果毒素首先出現(xiàn)在血液然后才能進(jìn)入疾病組織，那么正常組織、尤其是血液與毒素共處時(shí)間更長(zhǎng)，增加了毒性風(fēng)險(xiǎn)、尤其是血液毒性。但如果毒素首先出現(xiàn)在組織（如ADC），那么疾病組織與毒素共處時(shí)間更長(zhǎng)、降低了系統(tǒng)毒性。如果毒素從組織逃逸到血液可以快速被肝腎等器官代謝清除的話，就可以進(jìn)一步擴(kuò)大組織與血液之間的藥物濃度梯度、擴(kuò)大治療窗口。

在腫瘤細(xì)胞選擇性激活前藥是擴(kuò)大腫瘤藥物治療窗口的一個(gè)傳統(tǒng)策略，最著名的例子是卡培他濱。這個(gè)前藥需要三步代謝才能生成活性藥物5-FU，其中第三步的胞內(nèi)水解酶在腫瘤細(xì)胞高表達(dá)、因此可能富集5-FU。早期羅氏的研究顯示動(dòng)物模型中卡培他濱在腫瘤中選擇性釋放5-FU，令這個(gè)策略成為一個(gè)非常誘人的方向。但后來(lái)在臨床患者測(cè)量5-FU的游離藥物濃度發(fā)現(xiàn)腫瘤與正常組織并無(wú)顯著區(qū)分，而且均低于血液中5-FU濃度，說(shuō)明或者5-FU從腫瘤逃逸速度很快、或者在大量在血液中被酶切釋放。所以盡管卡培他濱是個(gè)非常有效藥物、但其作用機(jī)制可能并非選擇性在腫瘤細(xì)胞內(nèi)釋放5-FU。前藥雖然是個(gè)古老概念但ADC可能是第一類胞內(nèi)釋放毒性的前藥，這個(gè)特殊性質(zhì)的重要性有待進(jìn)一步研究。

還有一種可能是ADC雖然靶向腫瘤相關(guān)抗原、但可能是腫瘤微環(huán)境富集的其它細(xì)胞類型其實(shí)是更重要的毒性釋放載體。腫瘤特異抗原只是腫瘤區(qū)別于正常組織的一個(gè)方面，腫瘤還有其它性質(zhì)區(qū)別于正常組織、比如腫瘤的血管結(jié)構(gòu)導(dǎo)致的EPR效應(yīng)是納米領(lǐng)域的一個(gè)基石假說(shuō)。腫瘤微環(huán)境有一些激活的免疫細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等數(shù)量超過(guò)正常組織，這些細(xì)胞可以通過(guò)非特異內(nèi)團(tuán)機(jī)制內(nèi)吞ADC并釋放毒性，因此可以在一定程度上擴(kuò)大治療窗口、并對(duì)靶標(biāo)抗原表達(dá)量無(wú)依賴性。尤其是免疫細(xì)胞因?yàn)樘幚砟[瘤、感染等突發(fā)事件需要高效進(jìn)入事故現(xiàn)場(chǎng)，所以演化出一系列進(jìn)入腫瘤微環(huán)境的歸巢機(jī)制。攜帶ADC的免疫細(xì)胞可能更有效地幫助ADC進(jìn)入腫瘤微環(huán)境。腫瘤微環(huán)境一個(gè)突出特征是缺氧，缺氧誘導(dǎo)HIF等轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)和激活，而切斷ADC鏈接子的組織蛋白酶也是HIF的底物之一，所以即使靶點(diǎn)對(duì)ADC藥物分布沒有影響但腫瘤缺氧微環(huán)境也可能更有效地釋放毒素、產(chǎn)生不依賴靶點(diǎn)的治療窗口提升。

人體的生物學(xué)過(guò)程高度復(fù)雜，為了便于理解和溝通我們使用各種簡(jiǎn)化的模型來(lái)描述這些過(guò)程、但是這些模型并非真相本身。ADC藥物已經(jīng)在臨床證明可以擴(kuò)大毒素治療窗口，但這背后的機(jī)制看來(lái)卻比這個(gè)理念提出時(shí)更復(fù)雜。為了更好設(shè)計(jì)下一代ADC、以及更優(yōu)質(zhì)的其它類型前藥，我們有必要深入研究ADC治療窗口的生物學(xué)基礎(chǔ)。

雖然Enhertu的出現(xiàn)后讓ADC成為一個(gè)熱門領(lǐng)域，但多數(shù)上市ADC藥物還只是小眾產(chǎn)品、更有大量ADC藥物在臨床試驗(yàn)中因?yàn)槎拘蕴蠡虔熜Р蛔愣　！澳Хㄗ訌棥边@個(gè)理念雖然讀起來(lái)朗朗上口，但顯然不能全面反映ADC復(fù)雜的工作機(jī)制。理想情況如果有大量比HER2表達(dá)量更高、特異性更好的腫瘤相關(guān)抗原，ADC的設(shè)計(jì)會(huì)非常容易、因?yàn)楦哓S度靶點(diǎn)會(huì)讓腫瘤成為藥物的分布洼地。同樣如果毒素部分治療窗口很寬、ADC設(shè)計(jì)也會(huì)很容易。事實(shí)上如果毒素部分有非常充裕的治療窗口ADC這個(gè)概念都不會(huì)出現(xiàn)，因?yàn)椴恍枰铩?/p>

但是我們不是生活在理想世界中。化療藥物70年的開發(fā)經(jīng)驗(yàn)證明寬治療窗口化療藥物發(fā)現(xiàn)非常困難，而比HER2更好的ADC靶點(diǎn)也幾乎可以肯定沒有了。要在資質(zhì)一般靶點(diǎn)、用現(xiàn)有窗口較小毒素重復(fù)Enhertu水平療效需要面對(duì)靶點(diǎn)和毒素都不理想的現(xiàn)實(shí)，充分理解ADC的結(jié)構(gòu)與功能，設(shè)計(jì)上要做到顆粒歸倉(cāng)、榨取ADC平臺(tái)的全部?jī)r(jià)值。那么ADC這個(gè)技術(shù)平臺(tái)的本質(zhì)是什么呢？

1. ADC改變毒素的體內(nèi)分布
這是ADC的核心功能。ADC原始理念是選擇性把毒素遞送到表達(dá)腫瘤相關(guān)抗原（TAA）的腫瘤細(xì)胞，這本質(zhì)上是通過(guò)改變藥物在體內(nèi)分布而改善治療窗口、但ADC對(duì)藥物分布的影響不僅限于這一個(gè)側(cè)面。

ADC的殺傷能力圍繞著小分子毒素，但ADC的藥代性質(zhì)卻主要由抗體決定，因?yàn)榭贵w是毒素分子量的150倍左右、胳膊拗不過(guò)大腿。小分子毒素因?yàn)榉肿恿啃】梢钥焖偕疃确植嫉饺梭w各組織、而且可以與血漿和組織中高濃度蛋白如白蛋白結(jié)合，影響在組織和血液中藥物的代謝、消除。毒素與抗體做成ADC后則嫁雞隨雞、基本留在血液里。

因?yàn)椴煌M織蛋白量不同、與小分子結(jié)合力不同，所以各組織的藥物總濃度可以相差很多，但根據(jù)“充分?jǐn)嚢琛崩碚撊砀鹘M織的自由藥物濃度是一樣的。 這個(gè)假說(shuō)是基于藥物從循環(huán)系統(tǒng)向全身組織分布這個(gè)裸藥需要遵循的次序，但ADC因?yàn)槭且活愒诟鱾€(gè)組織、尤其是疾病組織釋放的前藥所以這個(gè)次序是反過(guò)來(lái)的。即ADC需要先進(jìn)入組織才能把毒素釋放出口，然后毒素才可能從組織逃逸到循環(huán)系統(tǒng)。這個(gè)性質(zhì)與小分子前藥也是有本質(zhì)不同的，多數(shù)小分子前藥是在血液中激活的、當(dāng)然有一些是胞內(nèi)激活的。小分子分布過(guò)程因?yàn)闆]有化學(xué)反應(yīng)發(fā)生所以能壘較低、基本可以認(rèn)為是可逆的，但ADC這個(gè)獨(dú)特毒素分布和釋放機(jī)制仍為藥物設(shè)計(jì)提供了一些新穎機(jī)會(huì)。

理論上在組織里比較穩(wěn)定、但容易被肝代謝或被腎排泄的毒素可以因?yàn)锳DC攜帶毒素這個(gè)特殊分布次序比小分子毒素窗口更寬，因?yàn)樵诮M織里釋放的毒素逃逸到循環(huán)系統(tǒng)的毒素也很快被動(dòng)態(tài)清零，另外與組織釋放的毒素可以與蛋白結(jié)合所以減慢毒素從組織向循環(huán)系統(tǒng)的逃逸速度，這兩個(gè)因素共同維持一個(gè)遠(yuǎn)離平衡的組織/血液藥物梯度。多數(shù)現(xiàn)在上市的ADC藥物血液里毒素濃度經(jīng)常低于組織里藥物濃度、也低于毒素的IC50值，失敗的ADC是否相反我不知道、但如果相反我也不會(huì)驚訝。設(shè)計(jì)新一下ADC毒素可能要把高蛋白結(jié)合率、高血漿清除率這些傳統(tǒng)小分子藥物的缺點(diǎn)作為優(yōu)點(diǎn)來(lái)篩選和優(yōu)化。

ADC能夠改變小分子毒素藥物分布的這個(gè)簡(jiǎn)單事實(shí)也可能帶來(lái)嚴(yán)重后果，如果毒素活性很高那么任何微小的分布改變都可能帶來(lái)新的毒性。從早期ADC如BR96-阿霉素，到近期的新毒素老抗體（HER2-STING）和老毒素新抗體（Dato-DXd）組合遇到的各種毒副反應(yīng)都說(shuō)明ADC還是一個(gè)危險(xiǎn)的刀客。精準(zhǔn)預(yù)測(cè)ADC的分布是不可能的，最好的風(fēng)控策略是使用寬治療窗口比較寬的毒素。

2. ADC是緩釋載體
因?yàn)锳DC需要鏈接子被切斷后才能釋放出活性毒素，所以ADC本質(zhì)是個(gè)前藥。藥物化學(xué)的前藥設(shè)計(jì)主要是為了解決小分子過(guò)膜性差、溶解度差、半衰期短等問(wèn)題，ADC可能這些功能都存在。比如不能過(guò)膜的DM1被Kadcyla變成藥物，但對(duì)于窗口狹小的毒素來(lái)說(shuō)ADC的緩釋功能尤其重要。

藥物在兩次給藥之間會(huì)被代謝和排泄，所以血液濃度在下降。為了維持血藥濃度在足夠時(shí)間超過(guò)治療濃度、但又不要長(zhǎng)時(shí)間超過(guò)毒性濃度，藥物需要以一定頻率給藥，以保證Cmin高于治療濃度、Cmax低于毒性濃度（這是個(gè)簡(jiǎn)單描述，實(shí)際情況根據(jù)疾病會(huì)有出入）。半衰期越短藥物給藥頻率得越高，極端情況像產(chǎn)后抑郁藥Zuranolone需要連續(xù)靜脈滴注5天，因?yàn)檫@個(gè)藥物半衰期非常短。顯然這種給藥方式對(duì)患者來(lái)說(shuō)非常不方便，最好是一日一次口服或打一針就能維持很長(zhǎng)時(shí)間。早期小分子藥物優(yōu)化比較粗糙，一日多次給藥很常見、以至于后來(lái)出現(xiàn)各種各樣緩釋制劑為這些錯(cuò)誤埋單。

小分子藥物與IgG抗體比通常半衰期要短很多，現(xiàn)在的鏈接子技術(shù)基本可以保證毒素在血液里脫落在可控范圍內(nèi)。所以ADC可以做到一兩周內(nèi)釋放一半毒素，這是相當(dāng)不錯(cuò)的緩釋載體。Trodelvy與小分子前藥伊利替康釋放活性物質(zhì)SN38的動(dòng)力學(xué)很類似（當(dāng)然給藥頻率不同），Enhertu對(duì)DXd的緩釋也是拉低Cmax/Cmin擴(kuò)大治療窗口的一個(gè)原因、在抗體藥物無(wú)法控制的中樞轉(zhuǎn)移也有不錯(cuò)應(yīng)答。

3. ADC是多功能分子
人體很多疾病都是多條信號(hào)通路失調(diào)所致、而很多通路被抑制后會(huì)有代替通路激活保持原功能，所以組合療法是很多疾病治療的主打策略。開發(fā)固定組分組合是個(gè)方向，前幾天左手倒右手合并Revolution和EQRx的Borisy創(chuàng)立的第一家公司CombinatoRx就是開發(fā)新穎固定組分組合藥物的。把兩種藥物分子融合在一個(gè)分子中也是一個(gè)久經(jīng)考驗(yàn)的策略，小分子的多配體藥物和大分子的雙特異抗體都有多個(gè)產(chǎn)品上市。ADC是一類巨無(wú)霸分子，不僅僅是敢拉劇毒貨物的老司機(jī)。抗體本身是一類很重要的藥物，但現(xiàn)在很多ADC因?yàn)槎舅囟拘暂^高所以抗體部分達(dá)不到治療劑量、這是一個(gè)失去的機(jī)會(huì)。

對(duì)于腫瘤來(lái)說(shuō)即使同一患者同一病灶也是由多種克隆組成的，殺死一部分克隆并不能清除整個(gè)腫瘤組織、而只是幫助腫瘤黑社會(huì)重新劃分地盤，原來(lái)弱小的克隆用藥后變成了主流。有人從基因組的多樣性預(yù)測(cè)通過(guò)殺傷這個(gè)簡(jiǎn)單策略沒有可能治愈晚期腫瘤，現(xiàn)在成功的藥物可能不僅是靠直接殺傷這個(gè)簡(jiǎn)單機(jī)制（見下）。即使殺傷一部分克隆只依靠單個(gè)機(jī)制也不可持續(xù)，幾乎所有的腫瘤藥物都會(huì)產(chǎn)生耐藥、耐藥機(jī)制千奇百怪。同時(shí)殺傷腫瘤又能防止耐藥、或者同時(shí)殺傷多種克隆、或者殺傷與改變腫瘤微環(huán)境雙機(jī)制的ADC可能更有效地控制腫瘤增長(zhǎng)，當(dāng)然這要求ADC在耐受劑量下能夠同時(shí)達(dá)到抗體和毒素部分的治療劑量。

抗體與毒素的協(xié)同作用也需要在設(shè)計(jì)和篩選層面有一定布局。多數(shù)抗體藥物殺傷腫瘤是通過(guò)與免疫系統(tǒng)合作，如NK細(xì)胞介導(dǎo)的ADCC、巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的ADCP效應(yīng)，或阻斷免疫檢查點(diǎn)而放大T細(xì)胞活性，當(dāng)然也有改變微環(huán)境的如血管生成抑制劑。化療毒素則看上去頭腦簡(jiǎn)單、只會(huì)打打殺殺，動(dòng)物模型中幾乎都會(huì)誤傷一些免疫細(xì)胞。所以毒素要與抗體藥物產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)似乎有難度，但實(shí)際應(yīng)用中多數(shù)抗體藥物是要與化療藥物聯(lián)用的。多數(shù)細(xì)胞毒化合物的確只會(huì)彎弓射大雕，但95%左右的細(xì)胞毒不能在臨床試驗(yàn)中顯示足夠治療窗口和療效。勝出的5%通常粗中有細(xì)、工作機(jī)制十分復(fù)雜。一個(gè)假說(shuō)是成功的化療藥物在耐受劑量下只能殺傷一部分腫瘤克隆，但在另一部分克隆雖然不能直接殺傷但足以誘導(dǎo)應(yīng)激反應(yīng)、尤其是腫瘤免疫反應(yīng)，這可能是免疫療法與化療藥物經(jīng)常產(chǎn)生協(xié)同作用的生物學(xué)基礎(chǔ)。

那么我們?nèi)绾芜M(jìn)一步提高ADC這個(gè)復(fù)雜平臺(tái)的威力呢？

4． ADC私人定制毒素
ADC是個(gè)為提高已有藥物或候選藥物治療窗口的一個(gè)相對(duì)新興賦能技術(shù)，但這不等于我們不能專門為這個(gè)技術(shù)設(shè)計(jì)一些定制毒素。現(xiàn)在常用的ADC毒素通常經(jīng)過(guò)系統(tǒng)優(yōu)化，但優(yōu)化目的是為了單獨(dú)能成藥、并不是與抗體配合組成ADC。治療窗口不足可以在一定程度上通過(guò)ADC提高到成藥水平，但您不能把什么窗口的毒素都拿來(lái)用。現(xiàn)在很多ADC藥物其實(shí)更應(yīng)該叫ATC（antibody toxin conjugate）、因?yàn)槎舅夭糠值闹委煷翱谂c藥物相差甚遠(yuǎn)。系統(tǒng)尋找機(jī)理新穎、治療窗口達(dá)不到但接近成藥的毒素是ADC的一個(gè)有價(jià)值前沿。

前面講過(guò)ADC是個(gè)優(yōu)質(zhì)緩釋載體、而且毒素是從組織釋放反向進(jìn)入血液，這可能要求ADC毒素與傳統(tǒng)小分子藥物在藥代性質(zhì)上有所不同。容易被肝、腎、和其它器官代謝排泄的毒素反而是個(gè)優(yōu)勢(shì)（但化學(xué)穩(wěn)定性要好），因?yàn)殡x開疾病組織的毒素會(huì)被很快清洗。同樣高蛋白結(jié)合率也可能在一定程度上成為優(yōu)勢(shì)，因?yàn)樵诮M織釋放的毒素會(huì)被蛋白留在組織而減慢毒素從疾病組織的逃逸。

不可過(guò)膜是小分子靶點(diǎn)不可成藥的最主要原因，磷酸酶抑制劑、PROTAC等制藥界認(rèn)為生物功能誘人但成藥較差的藥物可以通過(guò)ADC改善成藥性。對(duì)于非腫瘤ADC個(gè)策略尤其有吸引力，比如我們做過(guò)的一類蛋白酶抑制劑能促進(jìn)某個(gè)腫瘤免疫佐劑的分泌。這個(gè)分子不能通過(guò)細(xì)胞膜，通過(guò)ADC進(jìn)入細(xì)胞后釋放活性物質(zhì)。因?yàn)榛钚晕镔|(zhì)離不開細(xì)胞、又不能殺死所在細(xì)胞，所以被關(guān)在這些細(xì)胞中長(zhǎng)期工作、不斷釋放微環(huán)境里急需的免疫佐劑。

5. TME抗原/腫瘤特異釋放鏈接子
毒素是由科學(xué)家設(shè)計(jì)的，但抗原卻是腫瘤決定的。現(xiàn)在看比HER2表達(dá)量更大、特異性更高的TAA很可能是不存在的，在HER2以外抗原實(shí)現(xiàn)Enhertu的療效肯定挑戰(zhàn)更大，當(dāng)然如果能從上面提到這些方面精雕細(xì)琢還是有可能的。

另一個(gè)可能是靶向TME里的非TAA抗原。腫瘤組織里面其實(shí)腫瘤細(xì)胞并不是大多數(shù)，更多的是基質(zhì)細(xì)胞、免疫細(xì)胞等支持生命的通用細(xì)胞類型。這些細(xì)胞不僅數(shù)量更大，也表達(dá)很多高豐度抗原、尤其是應(yīng)激狀態(tài)下。偶聯(lián)核藥因?yàn)椴恍枰粌?nèi)吞就可以殺傷腫瘤，所以不少偶聯(lián)核藥靶向的抗原不是TAA、比如表達(dá)在活化成纖維細(xì)胞的FAP是個(gè)很熱門靶點(diǎn)。也有一類所謂非內(nèi)吞ADC可以通過(guò)TME中任何抗原被導(dǎo)航到腫瘤，然后在胞外釋放毒素、通過(guò)毒素的旁觀者殺傷機(jī)制殺死腫瘤細(xì)胞。也有通過(guò)微環(huán)境中胞飲能力比較強(qiáng)的巨噬細(xì)胞內(nèi)吞、釋放毒素的ADC，比如APOMAB因?yàn)榘袠?biāo)抗原SSB只有在腫瘤細(xì)胞死亡后才能與之結(jié)合、所以無(wú)法被腫瘤細(xì)胞內(nèi)吞。但這個(gè)ADC可以高效被腫瘤組織里的巨噬細(xì)胞內(nèi)吞并釋放毒素，通過(guò)旁觀者殺死也可以有效清除腫瘤。因?yàn)榫奘杉?xì)胞對(duì)多數(shù)抑制有絲分裂的細(xì)胞毒不敏感所以不會(huì)給巨噬細(xì)胞帶來(lái)?yè)p傷。

現(xiàn)在主流的鏈接子釋放機(jī)制是通過(guò)溶酶體內(nèi)組織蛋白酶降解，但組織蛋白酶在很多種類細(xì)胞、包括胞外有表達(dá)。腫瘤微環(huán)境有很多區(qū)別于正常組織的特征，如強(qiáng)酸、缺氧，都可以作為鏈接子斷裂觸發(fā)因素。腫瘤內(nèi)部也高表達(dá)一些蛋白酶，可以在鏈接子中加入這些酶的底物增加釋放特異性。

小結(jié)

ADC是一類顯著改變小分子毒素體內(nèi)分布的緩釋多功能、高活性藥物，深度挖掘ADC平臺(tái)價(jià)值需要平衡多種因素。多數(shù)ADC參與者堅(jiān)信HER2不常有而Enhertu常有，如何實(shí)現(xiàn)讓我們拭目以待。

ADC是現(xiàn)在新藥發(fā)現(xiàn)一個(gè)非常火熱的板塊，一個(gè)主要原因是Enhertu的巨大成功激發(fā)了大家“咱差啥”的本能反應(yīng)。本文談一談ADC誕生的背景、設(shè)計(jì)超越Enhertu產(chǎn)品的挑戰(zhàn)為何比原來(lái)設(shè)想要大很多、以及我認(rèn)為的未來(lái)發(fā)展方向。

1. 晚期癌癥治療現(xiàn)狀：亂世用重典
癌癥一般認(rèn)為是一個(gè)細(xì)胞增長(zhǎng)失控疾病，但增長(zhǎng)失控本身并不致死。良性腫瘤可以長(zhǎng)得非常快、非常大但不會(huì)威脅患者生命，惡行腫瘤如果發(fā)現(xiàn)較早也可以根治。癌癥致死最主要的原因是發(fā)生轉(zhuǎn)移，但這只是表象。能夠發(fā)生轉(zhuǎn)移背后的分子機(jī)理是腫瘤細(xì)胞此時(shí)已經(jīng)修煉完整版的《九陰真經(jīng)》、積攢了熱帶雨林植被般的多樣化克隆，如同軍閥、黑幫割據(jù)時(shí)代基本刀槍不入了。本世紀(jì)之前唯一能延長(zhǎng)晚期腫瘤患者壽命的療法是同樣六親不認(rèn)的化療藥物，這些藥物通常殺傷所有快速分裂的細(xì)胞，因此帶來(lái)血液、胃腸道、和脫發(fā)等嚴(yán)重毒性。即使今天，很多非化療藥物也要與化療聯(lián)用才能實(shí)現(xiàn)療效最大化。

2. 星辰大海：去化療
化療雖然武功足以與高度異質(zhì)性晚期腫瘤過(guò)招，但其毒性是一個(gè)巨大負(fù)擔(dān)、尤其對(duì)于老弱患者。很多患者死于與腫瘤無(wú)關(guān)的誘因，多半是因?yàn)樗幬锏亩靖弊饔谩＜词姑摪l(fā)這個(gè)并不威脅生命、一定程度上可逆的副作用都可以讓約10%的患者放棄化療，可見阻力之大。把化療從治療方案中剔除成了醫(yī)生和患者仰望的星辰大海。

本世紀(jì)初陸續(xù)上市的所謂靶向藥物成為去化療運(yùn)動(dòng)的第一個(gè)嘗試，雖然產(chǎn)生了格列衛(wèi)、EGFR抑制劑這樣的優(yōu)質(zhì)藥物，但是對(duì)多數(shù)腫瘤來(lái)說(shuō)你只是阻斷它一條生存路徑很難消滅這個(gè)組織。如同一個(gè)打家劫舍的黑社會(huì)你即使能有效防止它搶劫燒烤攤、它還可以去搶包子鋪，所以真正能夠比標(biāo)準(zhǔn)療法延長(zhǎng)患者壽命的?靶向藥不到20%。

十年前興起的免疫療法令人看到一線希望，理論上免疫療法雖然也是激活或抑制一條單一通路、但你調(diào)動(dòng)的是一支每個(gè)士兵都身懷不同絕技的T細(xì)胞特種部隊(duì)，足以應(yīng)對(duì)腫瘤的多樣性。遺憾的是免疫療法開發(fā)十分復(fù)雜、臨床前模型很難模擬復(fù)雜精細(xì)的人體腫瘤免疫反應(yīng)，目前除了CAR-T、PD-1等藥物顯著改善了晚期腫瘤治療外其它機(jī)制還在艱難探索中。

3. 初試化療靶向遞送：納米制劑
既然靶向藥和免疫療法也無(wú)法大規(guī)模改善晚期腫瘤的治療，那么還得想法利用化療高強(qiáng)的武功，一個(gè)退而求其次的策略是讓化療變得更精準(zhǔn)。德國(guó)科學(xué)家歐里希最早提出魔法子彈的設(shè)想、即讓殺傷性藥物選擇性殺傷疾病細(xì)胞，但實(shí)現(xiàn)這個(gè)理念并不容易。業(yè)界比較早期的一個(gè)策略是用所謂的納米制劑選擇性把藥物遞送到腫瘤組織，現(xiàn)在雖然也上市了十幾個(gè)納米制劑、但除了白蛋白紫杉醇沒有特別有影響的產(chǎn)品。

納米制劑利用的是腫瘤組織結(jié)構(gòu)與正常組織的區(qū)別、即所謂的EPR效應(yīng)，這與后來(lái)的各種分子水平靶向偶聯(lián)藥物如ADC、PDC、免疫毒素有著本質(zhì)區(qū)分。這個(gè)策略自知這個(gè)天然缺陷，所以基本都是把裸藥就有足夠治療窗口的化療藥物變得更加安全有效、而沒有想把一個(gè)沒有窗口的細(xì)胞毒變成可上市藥物。

4. 分子水平靶向遞送：ADC
納米制劑的有限成功讓人們想能否靶向更精準(zhǔn)的腫瘤特異因素，比如腫瘤相關(guān)抗原（TAA）。很多腫瘤因?yàn)樯罘绞讲煌瑫?huì)特異或過(guò)度表達(dá)一些所謂的TAA，TAA幫助腫瘤無(wú)序增長(zhǎng)的同時(shí)也給腫瘤帶來(lái)生存隱患、即可能成為藥物襲擊的目標(biāo)。把殺傷力超高的化療與靶向TAA抗體偶聯(lián)起來(lái)做成ADC似乎結(jié)合了這兩個(gè)技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)，成為納米技術(shù)之后靶向遞送的一個(gè)新前沿。早期的ADC因?yàn)殒溄幼蛹夹g(shù)不成熟、抗原選擇不夠周全失敗率較高，比如BR96-阿霉素偶聯(lián)藥物耐受劑量還不如阿霉素自己、靶向遞送了個(gè)毒副作用。

但當(dāng)時(shí)業(yè)界的解讀是因?yàn)榭贵w與毒素分子量相差懸殊所以ADC攜帶毒素必須活性非常高，而阿霉素活性并不是很高、所以ADC失敗。活性非常高的毒素通常也治療窗口比較狹窄，但大家認(rèn)為抗體能把毒素選擇性遞送到腫瘤細(xì)胞、還要什么窗口？童話故事里一個(gè)問(wèn)題成堆的人遇到能滿足他幾個(gè)愿望的神仙一般結(jié)果都不太美滿，因?yàn)樯裣梢膊荒芙鉀Q你所有問(wèn)題、更別說(shuō)ADC了。后來(lái)的經(jīng)驗(yàn)證明即使高表達(dá)靶點(diǎn)如HER2也只有1%的藥物能被遞送到腫瘤，99%的ADC藥物還是在其它組織被降解、釋放毒素。換言之，TAA并沒有讓腫瘤成為設(shè)計(jì)者想象中的藥物分布洼地。

輝瑞上市了第一個(gè)ADC藥物Mylotarg，但因?yàn)榻o藥頻率沒有優(yōu)化好而毒性太大撤市（后來(lái)又重新上市）。羅氏上市了第一個(gè)實(shí)體瘤、也是第一個(gè)ADC重磅藥物Kadcyla，但也沒有引起業(yè)界特別大的熱情，以至于后來(lái)羅氏自己都說(shuō)ADC太復(fù)雜、不做了。日子不緊不慢地來(lái)到2019年，阿斯利康宣布將以69億美元收購(gòu)一個(gè)叫做DS-8201的新型ADC，一個(gè)深刻影響以后幾年全球ADC開發(fā)和認(rèn)知的產(chǎn)品就這樣進(jìn)入大眾視野。

5. DS-8201的非主流設(shè)計(jì)
DS-8201是HER2抗體赫賽汀與一個(gè)叫做DXd的拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑通過(guò)一個(gè)叫做GGFG的四肽鏈接而成的ADC產(chǎn)品。HER2在腫瘤領(lǐng)域是個(gè)地位十分特殊的靶點(diǎn)，很多腫瘤HER2高表達(dá)、是其它HER家族成員二聚激活的首選伴侶。雖然是個(gè)老牌致癌基因、但因其表達(dá)量太高令小分子藥物設(shè)計(jì)十分困難，因?yàn)橐柡透邼舛菻ER2蛋白結(jié)合腔需要超高活性配體。第一個(gè)上市的HER2小分子抑制劑Tykerb療效一般，葛蘭素曾豪賭一個(gè)8000人臨床ALLTO、結(jié)果失敗。后來(lái)的不可逆抑制劑在一定程度上解決了活性問(wèn)題，但也帶來(lái)更多毒性、沒有產(chǎn)生太大影響。

抗體因?yàn)榉肿恿亢艽笏曰钚詥?wèn)題相對(duì)容易解決，更重要的是抗體本身是多功能分子、可以通過(guò)ADCC等免疫介導(dǎo)效應(yīng)殺傷腫瘤細(xì)胞。第一個(gè)上市的赫賽汀成為顛覆乳腺癌治療的劃時(shí)代產(chǎn)品，阻斷HER2/HER3二聚的Perjeta也成為重磅藥物。但繼續(xù)優(yōu)化、包括Fc改造則遇到障礙。HER2極高表達(dá)對(duì)于直接阻斷信號(hào)通路的小分子抑制劑是個(gè)巨大障礙，但對(duì)于ADC則是一個(gè)巨大優(yōu)勢(shì)、因?yàn)橐u擊目標(biāo)更加明顯。Kadcyla是第一個(gè)靶向HER2的ADC、也是一個(gè)幾乎完全依靠靶向遞送擴(kuò)大治療窗口的ADC，這個(gè)我們后面還會(huì)講到。DS-8201要想擊敗這個(gè)前輩顯然面臨很大挑戰(zhàn)，其實(shí)到今天為止我們也不是完全清楚8201是怎么取勝的。

一三共開始8201的時(shí)候Kadcyla已經(jīng)上市，腫瘤領(lǐng)域向來(lái)武無(wú)第二、尤其是上市時(shí)間相距如此之遠(yuǎn)。一三共的科學(xué)家選擇了一個(gè)活性一般但治療窗口比較寬的DXd作為毒素，DXd雖然本身沒有進(jìn)入過(guò)臨床研究，但這類藥物已經(jīng)有三個(gè)上市藥物、十幾個(gè)進(jìn)入臨床。這一是說(shuō)明治療窗口比較容易獲得，二是說(shuō)明此類藥物可以自由進(jìn)出細(xì)胞，這兩個(gè)性質(zhì)為8201日后的成功奠定了物質(zhì)基礎(chǔ)。活性不足可以通過(guò)增加DAR值彌補(bǔ)，但增加DAR值令A(yù)DC理化性質(zhì)惡化、這個(gè)缺陷則通過(guò)鏈接子的親水性彌補(bǔ)。毒素窗口不足則是致命缺陷，別忘了99%以上的毒素不是在腫瘤里釋放出來(lái)的。

當(dāng)初設(shè)計(jì)者口中念的什么咒語(yǔ)外人不得而知，但整個(gè)行業(yè)聽到的似乎是 “芝麻開門”。DS8201做實(shí)了ADC可以產(chǎn)生超重磅藥物這個(gè)無(wú)可爭(zhēng)議的事實(shí)，剩下的只是如何在其它靶點(diǎn)重復(fù)8201的奇跡。

6.一個(gè)神秘的新型ADC
DS8201在第一個(gè)二期臨床DB-01對(duì)已有HER2藥物包括Kadcyla耐藥、平均失敗6種療法的HER2高表達(dá)乳腺癌患者產(chǎn)生61%應(yīng)答率、PFS為16.4個(gè)月，在類似人群的驗(yàn)證試驗(yàn)DB-02則擊敗醫(yī)生選擇的標(biāo)準(zhǔn)療法。與前輩ADC Kadcyla在二線HER2高表達(dá)頭對(duì)頭的DB-03試驗(yàn)中，DS8201比Kadcyla多延長(zhǎng)22個(gè)月的PFS。這是一個(gè)相當(dāng)驚人的表現(xiàn)、令人不僅要問(wèn)一句憑什么？當(dāng)時(shí)的解讀是DXd因?yàn)榭梢宰杂蛇^(guò)膜所以有所謂的旁觀者殺傷作用，即HER2陽(yáng)性腫瘤釋放的DXd不僅殺傷自己、還間接殺傷了周圍HER2表達(dá)不高的腫瘤。而Kadcyla攜帶的毒素DM1不能過(guò)膜，只能殺傷釋放這個(gè)毒素的HER2高表達(dá)腫瘤細(xì)胞。Kadcyla沒有化療常見的脫發(fā)副作用也說(shuō)明了更好的特異性，當(dāng)然代價(jià)是對(duì)周圍無(wú)HER2表達(dá)腫瘤無(wú)能為力。

2019年DS8201批準(zhǔn)上市，商品名起為Enhertu。回頭看‘en’可能是entire的詞頭，因?yàn)闊o(wú)論HER2水平高低Enhertu都有一定療效。2021年圣安東尼奧乳腺癌年會(huì)報(bào)道了Enhertu DAISY試驗(yàn)的部分?jǐn)?shù)據(jù)，這個(gè)試驗(yàn)招募HER2高、低、和無(wú)表達(dá)患者。結(jié)果發(fā)現(xiàn)HER2高表達(dá)組應(yīng)答率為69%、低表達(dá)組為33%、無(wú)表達(dá)組為31%，PFS三組分別為11.1、6.7、和4.2個(gè)月。幾個(gè)月后的ASCO，Enhertu在HER2低表達(dá)人群的DB-03試驗(yàn)數(shù)據(jù)公布，因療效突出令在場(chǎng)醫(yī)生全體起立鼓掌。此前羅氏曾努力多年想把赫賽汀、Kadcyla擴(kuò)展到HER2低表達(dá)這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)療法較少但人數(shù)較多人群，均以失敗告終。Enhertu何德何能在HER2無(wú)表達(dá)人群也有一定療效呢？

7. 魔法子彈還是魔法炸彈？
一個(gè)靶向遞送藥物卻在無(wú)靶標(biāo)腫瘤顯示不錯(cuò)療效，這與設(shè)計(jì)多少有一些出入。事實(shí)上如果在臨床前實(shí)驗(yàn)中一個(gè)藥物在無(wú)靶標(biāo)疾病模型有較好療效一般會(huì)被認(rèn)為是脫靶活性，要當(dāng)做一個(gè)紅色警告、一個(gè)開發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)然如果臨床看到意外活性醫(yī)生和患者會(huì)欣然接受。

但是藥物設(shè)計(jì)者如果要在其它靶點(diǎn)重復(fù)Enhertu的療效必須要理解它踩中了哪些要點(diǎn)才有了這個(gè)驚人療效。一個(gè)解釋是HER2表達(dá)量遠(yuǎn)高于其它TAA，即使低表達(dá)、甚至無(wú)表達(dá)也是有相當(dāng)受體在腫瘤細(xì)胞膜上的，這些受體內(nèi)吞Enhertu后釋放DXd、因?yàn)槠漭^強(qiáng)旁觀者殺傷會(huì)殺傷很多沒有HER2表達(dá)的腫瘤細(xì)胞，類似一顆炸彈。這個(gè)理論可以解釋DXd的來(lái)源，但是無(wú)法解釋Enhertu的治療窗口。HER2低表達(dá)腫瘤與正常組織HER2表達(dá)類似，所以Enhertu走錯(cuò)門進(jìn)入正常細(xì)胞的幾率與進(jìn)入腫瘤細(xì)胞類似、這令靶向遞送失去了靶向性。當(dāng)然進(jìn)入正常細(xì)胞也不一定產(chǎn)生毒性，HER2在腎有較高表達(dá)但Enhertu并無(wú)明顯的腎毒性。

另一個(gè)解釋是Enhertu因?yàn)殒溄幼颖容^穩(wěn)定，所以本身是個(gè)很好的緩釋載體。而DXd半衰期比較短，所以Enhertu是個(gè)DXd的緩釋前藥。Enhertu作為一個(gè)生物大分子很難進(jìn)入中樞，但在腦轉(zhuǎn)移患者產(chǎn)生較高響應(yīng)率、而赫賽汀和Kadcyla對(duì)腦轉(zhuǎn)移則效果很差。中樞療效可能來(lái)自血液中的游離DXd，藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示游離DXd血藥濃度確實(shí)有相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間在IC50濃度以上。

還有一個(gè)可能是Enhertu的使用劑量5.4 mpk與赫賽汀的6.0 mpk很接近，Enhertu相當(dāng)于一個(gè)靶向加緩釋的赫賽汀/DXd固定組分組合，而赫賽汀本來(lái)就需要與化療聯(lián)用才能真正實(shí)現(xiàn)治療價(jià)值（一線通常與紫杉醇類藥物聯(lián)用）。Kadcyla則劑量略低（3.6 mpk），所以這一環(huán)節(jié)略占下風(fēng)。高劑量還有一個(gè)優(yōu)勢(shì)那就是進(jìn)入腫瘤微環(huán)境能力更強(qiáng)，熒光標(biāo)記實(shí)驗(yàn)顯示ADC劑量提高2、3倍進(jìn)入腫瘤藥量明顯增加，這是靶向遞送的基礎(chǔ)。如同接力比賽，無(wú)論你多想把接力棒特異性地交給隊(duì)友，你得首先進(jìn)入接力區(qū)。

8.潛伏的毒素釋放機(jī)制
ADC的設(shè)計(jì)是通過(guò)表達(dá)靶標(biāo)抗原的腫瘤細(xì)胞內(nèi)吞而釋放毒素，但實(shí)際上只有不到1%的毒素是通過(guò)這個(gè)途徑釋放的，其余的99%是在哪里、哪類細(xì)胞釋放的現(xiàn)在還在研究中。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示ADC主要存在于血液循環(huán)，但血液中自由毒素濃度通常不高。這一方面可能與血細(xì)胞代謝釋放毒素能力有關(guān)，更可能的是毒素一旦進(jìn)入血液循環(huán)就要面臨肝、腎等器官的代謝、排泄處理。如果本身半衰期不長(zhǎng)就會(huì)很快被清除，而在組織里釋放的毒素則安全很多。大鼠實(shí)驗(yàn)表明ADC主要在肝腎脾等高血流器官富集，而這些器官釋放毒素的能力沒有特別明顯的區(qū)別、至于這些器官中的哪類細(xì)胞起到了主要的毒素釋放功能現(xiàn)在研究不多。

同樣，進(jìn)入腫瘤的ADC也不一定就是完全由腫瘤細(xì)胞負(fù)責(zé)釋放毒素，潛伏在TME里的非腫瘤細(xì)胞釋放機(jī)制可能也貢獻(xiàn)了一部分腫瘤特異性。比如有些動(dòng)物模型中CD30 ADC在腫瘤微環(huán)境的釋放量與腫瘤是否表達(dá)CD30關(guān)系不大，臨床上TROP2、HER3 ADC的應(yīng)答率也與抗原表達(dá)量無(wú)明顯相關(guān)。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）因?yàn)槌袚?dān)清道夫任務(wù)是一個(gè)主要懷疑對(duì)象。有研究顯示腫瘤微環(huán)境里的TAM數(shù)量與毒素釋放正相關(guān)，但如果敲除TAM上的Fc受體則毒素釋放能力喪失。

同樣如果用單抗飽和抗原會(huì)迫使ADC進(jìn)入腫瘤微環(huán)境里的TAM中，但如果同時(shí)去除ADC的Fc功能則既無(wú)法進(jìn)入腫瘤細(xì)胞（被抗原單抗飽和）、也無(wú)法進(jìn)入TAM（Fc功能喪失），這時(shí)腫瘤微環(huán)境中幾乎沒有毒素釋放。這些數(shù)據(jù)說(shuō)明Fc介導(dǎo)巨噬細(xì)胞內(nèi)吞和毒素釋放是ADC在腫瘤微環(huán)境釋放的一個(gè)重要機(jī)制，其貢獻(xiàn)與微環(huán)境中的TAM量直接相關(guān)。一個(gè)輔助證據(jù)是Enhertu間質(zhì)性肺炎這個(gè)難言之隱，目前的研究顯示Enhertu被肺巨噬細(xì)胞非特異內(nèi)吞釋放DXd是一個(gè)可能誘因。充分理解TME中非腫瘤細(xì)胞毒素釋放機(jī)制是設(shè)計(jì)利用這些機(jī)制選擇性在腫瘤組織釋放毒素的前提，這方面的工作十分重要。

9. A Disguised Chemotherapy (ADC)
歸根結(jié)底ADC還是一個(gè)化療藥物，Enhertu的成功在很大程度上是DXd的成功。DXd雖然沒有進(jìn)入過(guò)臨床研究，但是其類似物伊利替康與化療聯(lián)用在紫杉醇耐藥乳腺癌也有50%左右的應(yīng)答率。伊利替康與赫賽汀聯(lián)用在二線乳腺癌有33%的應(yīng)答率，說(shuō)明這兩個(gè)機(jī)制存在一定協(xié)同或疊加療效。今年ASCO年會(huì)上另一個(gè)類似物依喜替康與一個(gè)非靶向多肽的偶聯(lián)藥物CBX-12也在晚期卵巢癌和乳腺癌產(chǎn)生25%應(yīng)答率。這些數(shù)據(jù)說(shuō)明DXd本身可能就有一定抗癌譜和治療窗口，而其相對(duì)較短的半衰期與ADC的緩釋機(jī)制匹配也更好。因?yàn)橐坏┙M織里釋放的DXd進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)就會(huì)被很快清除，降低系統(tǒng)毒性。

10.一個(gè)全新藥物設(shè)計(jì)時(shí)代

藥物發(fā)現(xiàn)的歷史就是一個(gè)拿到檸檬繼續(xù)做各種檸檬汁的歷史，而檸檬本身的味道幾乎是無(wú)法設(shè)計(jì)的。從阿司匹林、青霉素、到PD-1藥物和Enhertu，當(dāng)初的設(shè)計(jì)是否合理并不重要、重要的是一個(gè)劃時(shí)代藥物出現(xiàn)后如何重復(fù)發(fā)現(xiàn)類似藥物。NSAID、抗生素是成功的例子，而免疫療法則是一個(gè)還在進(jìn)行的探索。Enhertu的巨大成功說(shuō)明了抗體偶聯(lián)藥物這個(gè)組合模式可以產(chǎn)生超重磅藥物，但是如何反復(fù)發(fā)現(xiàn)這樣藥物卻是一個(gè)復(fù)雜的工程、尤其是當(dāng)靶點(diǎn)抗原表達(dá)量遠(yuǎn)不及HER2的時(shí)候。新藥發(fā)現(xiàn)可預(yù)測(cè)的事情很少，但幾乎可以肯定象HER2這樣的高質(zhì)量ADC靶點(diǎn)以后不會(huì)再有了。

后HER2時(shí)代設(shè)計(jì)趕超Enhertu療效的ADC將是一個(gè)與登月復(fù)雜程度比肩的復(fù)雜工程，這里面涉及毒素的活性、抗癌譜、治療窗口、藥代性質(zhì)的設(shè)計(jì)與篩選；根據(jù)ADC在不同細(xì)胞內(nèi)吞以及胞外釋放（非內(nèi)吞ADC）的鏈接子釋放機(jī)制設(shè)計(jì)；抗原的選擇，TAA還是TME抗原、豐度還是特異性作為決定因素；抗體構(gòu)建和功能，如何有效利用微環(huán)境里潛伏毒素釋放機(jī)制增強(qiáng)腫瘤組織特異釋放、削弱健康組織非特異釋放這個(gè)主要威脅；抗體與毒素的機(jī)理協(xié)同、劑量匹配，幾乎所有的新機(jī)理抗癌藥物都需要與化療聯(lián)用才能最大化療效、這里面有大量機(jī)會(huì)；及時(shí)借鑒偶聯(lián)核藥、PDC等相似領(lǐng)域的經(jīng)驗(yàn)等等。

這是一個(gè)激動(dòng)人心的契機(jī)，90年代化療正要大干一場(chǎng)的時(shí)候靶向藥橫空出世、很多工作半途而廢。化療沒有完成的事業(yè)可以通過(guò)ADC延續(xù)，ADC反過(guò)來(lái)會(huì)促進(jìn)全新化療藥物的研發(fā)。與晚期腫瘤講精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)如對(duì)牛彈琴，化療是它們唯一能聽懂的語(yǔ)言。ADC除了靶向遞送還有其它輔助化療功能，是晚期腫瘤治療最有前途的策略之一。

最近各大藥廠先后公布第四季度財(cái)報(bào)，產(chǎn)品線調(diào)整也公之于眾。施貴寶、羅氏、默沙東、輝瑞、諾華等巨頭從產(chǎn)品線中刪除近40個(gè)早期產(chǎn)品。大藥廠財(cái)大氣粗、主要以高價(jià)收購(gòu)?fù)砥谫Y產(chǎn)為商業(yè)模式，制藥生態(tài)系統(tǒng)中早期產(chǎn)品開發(fā)依賴創(chuàng)新能力較高的生物技術(shù)公司。但實(shí)際上無(wú)論大藥廠還是生物技術(shù)公司都幾乎沒有可能準(zhǔn)確判斷高度創(chuàng)新首創(chuàng)藥物的成功率，只是大藥廠有足夠資源和后端優(yōu)勢(shì)所以沒有必要參與賭博早期資產(chǎn)。而生物技術(shù)公司則別無(wú)選擇，要想生存必須冒更大風(fēng)險(xiǎn)開辟新領(lǐng)域。

有人說(shuō)新藥研發(fā)是世界上最復(fù)雜的智力活動(dòng)，也有人說(shuō)一個(gè)新藥上市、尤其是首創(chuàng)新藥主要靠運(yùn)氣。這兩個(gè)說(shuō)法似乎非常矛盾，一個(gè)靠天吃飯的行業(yè)還吹什么技術(shù)含量。其實(shí)這兩個(gè)看法都有道理，說(shuō)的是新藥發(fā)現(xiàn)的不同階段。新藥發(fā)現(xiàn)如同畫龍點(diǎn)睛的神話故事，你首先要有本事畫一條龍。這一步對(duì)技能和實(shí)力是有非常嚴(yán)格要求的，您如果只會(huì)畫蚯蚓、蜈蚣那是肯定不行的。這些在研產(chǎn)品雖然在開發(fā)早期、但也經(jīng)歷了非常嚴(yán)格的優(yōu)化和篩選過(guò)程。從靶點(diǎn)挑選、確證，到先導(dǎo)物的發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化，這里面涉及技術(shù)和行業(yè)判斷的復(fù)雜程度確實(shí)比當(dāng)今任何一個(gè)工業(yè)都毫不遜色。以小分子藥物研發(fā)為例，據(jù)估計(jì)一個(gè)博士畢業(yè)生要經(jīng)歷15年的學(xué)徒生涯才可能對(duì)整個(gè)新藥流程有個(gè)比較全面理解。

但要讓這條龍能飛舞起來(lái)還必須要有點(diǎn)睛之筆，對(duì)于多數(shù)首創(chuàng)新藥來(lái)說(shuō)這對(duì)應(yīng)著二期臨床的概念驗(yàn)證。這一步通常是信念、經(jīng)驗(yàn)、直覺、和賭博的集體附體，無(wú)論大藥廠還是小型生物技術(shù)公司、老江湖還是如日中天的AI畫這最關(guān)鍵一筆時(shí)都會(huì)雙手顫抖。通常認(rèn)為大藥廠在早期項(xiàng)目開發(fā)效率不如生物技術(shù)公司，但如果按投入到早期項(xiàng)目的資源計(jì)算這里面的差距是很小的。大藥廠類似職業(yè)俱樂部，其主要功能是把骨骼清奇、并在低水平比賽中驗(yàn)證過(guò)的年輕選手打造成職業(yè)球星。而生物技術(shù)公司更類似青少年俱樂部，主要功能是發(fā)現(xiàn)和選拔這些可塑之才。我并不認(rèn)為生物技術(shù)公司天然就比大藥廠創(chuàng)新能力更強(qiáng)，分工不同而已。

至于這點(diǎn)睛之筆如何操作幾乎沒有任何人敢說(shuō)自己是行家。強(qiáng)生有個(gè)重磅癲癇藥物topiramate，有一次公司高層問(wèn)發(fā)明人Maryanoff是否可以發(fā)揮才智再找一個(gè)類似產(chǎn)品、他回答說(shuō)我倒是希望我有這個(gè)能力。這并不是他謙虛，歷史上重磅首創(chuàng)藥物幾乎無(wú)一例外都有一定的運(yùn)氣成分，PCSK9抗體、GLP激動(dòng)劑這樣從頭到尾路徑都比較清楚的藥物是少數(shù)個(gè)例。從青霉素開始打下基調(diào)，第一個(gè)H2受體拮抗劑毒性太大差點(diǎn)把整個(gè)靶點(diǎn)終止、他汀一波三折現(xiàn)在雖然數(shù)億人在使用分子機(jī)理依然存疑。PD-1藥物多次差點(diǎn)被拋棄，BTK抑制劑ibrutinib當(dāng)年幾乎是零估值陪嫁到Pharmacyclics。其它主要藥物如紫杉醇、順鉑、CDK4/6抑制劑、百憂解、SGLT2抑制劑的心衰和CDK療效等都與意外發(fā)現(xiàn)緊密相連，AI如果知道這些首創(chuàng)藥物的經(jīng)歷會(huì)主動(dòng)要求退出新藥發(fā)現(xiàn)行業(yè)。

所以找到針對(duì)一個(gè)新靶點(diǎn)高活性、高選擇性、成藥性不錯(cuò)的候選藥物是一個(gè)技術(shù)含量極高但相對(duì)可控的工作，這是很多企業(yè)可以做到、更多企業(yè)經(jīng)過(guò)學(xué)習(xí)可以獲得的手藝。但這些首創(chuàng)候選藥物只有5%左右的成功率，如何在進(jìn)入臨床前把這5%準(zhǔn)確挑出來(lái)是沒人能做到的事情。找到這5%幾乎完全靠老天賞飯，以至于有人認(rèn)為機(jī)理最大多元化、放棄判斷才是最高效的策略。

【新聞事件】：上周的ASCO-GI年會(huì)上安斯泰來(lái)公布了其Claudin18.2抗體Zolbetuximab在一個(gè)晚期胃癌/GEJ的三期臨床試驗(yàn)結(jié)果。這個(gè)叫做Spotlight的試驗(yàn)招募565位腫瘤組織CLDN18.2中高表達(dá)超過(guò)75%、未經(jīng)治療的胃癌/GEJ患者，比較Zolbe在化療組合mFOLFOX6背景上與單獨(dú)使用化療的治療效果。結(jié)果兩組應(yīng)答率類似（61%對(duì)62%），但加入Zolbe延長(zhǎng)1.9個(gè)月PFS、2.7個(gè)月OS，降低25%進(jìn)展/死亡風(fēng)險(xiǎn)。胃腸毒副作用Zolbe組明顯更高，比如嘔吐發(fā)生率兩組分別為65%、35%。

【藥源解析】：CLDN18.2是個(gè)高度特異性腫瘤抗原，只在胃等少數(shù)組織表達(dá)。但作為一個(gè)細(xì)胞鏈接蛋白CLDN18.2在正常胃上皮細(xì)胞鏈接處所以抗體空間上難以與之結(jié)合，只有癌變后才會(huì)暴露出來(lái)。CLDN18.2生物調(diào)控功能現(xiàn)在我們了解甚少，靶向這個(gè)抗原主要是利用它在腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞的區(qū)別表達(dá)和暴露程度、通過(guò)ADCC等免疫介導(dǎo)效應(yīng)達(dá)到選擇性殺傷的目標(biāo)。Zolbe是一家德國(guó)公司Ganymed（由因新冠疫苗而名聲大噪的BioNTech創(chuàng)始人Sahin博士創(chuàng)建）最早開發(fā)。2016年Zolbe的第一個(gè)二期臨床FAST結(jié)果在當(dāng)年ASCO年會(huì)公布，因?yàn)楸然烶FS翻了一倍成為當(dāng)年ASCO最大黑馬、很快Ganymed后被安斯泰來(lái)16億美元收購(gòu)。

消化道腫瘤和很多其它實(shí)體瘤一樣高度復(fù)雜，過(guò)去20年晚期胃癌、食管癌治療新靶點(diǎn)很有限。五年生存率也沒有太明顯變化，剛剛公布美國(guó)的數(shù)據(jù)顯示2022年晚期食管癌5年生存率為6%。很長(zhǎng)時(shí)間胃癌一線療法是化療，最近PD-1藥物開始加入一線。雖然Zolbe和PD-1藥物都是依賴免疫系統(tǒng)參與殺傷腫瘤，但靶向高度特異腫瘤抗原的Zolbe與非特異的PD-1抗體比較無(wú)論療效和安全性都沒有什么優(yōu)勢(shì)。在化療背景上加入Zolbe和PD-1抗體都是降低25%左右的進(jìn)展/死亡風(fēng)險(xiǎn)，毒副作用Zolbe還要比PD-1藥物更嚴(yán)重，理性藥物設(shè)計(jì)can only take you so far。CLDN18.2藥物顯示療效需要腫瘤有較大中高強(qiáng)度CLDN18.2表達(dá)細(xì)胞，目前數(shù)據(jù)看至少要達(dá)到70-75%、FAST試驗(yàn)中40-70%人群沒有什么收益。約有35-40%胃癌患者中高強(qiáng)度CLDN18.2表達(dá)細(xì)胞能達(dá)到>70%水平。

晚期實(shí)體瘤如同黑幫控制的街區(qū)，化療藥物雖然匪氣更重但要有效治理這樣已經(jīng)嚴(yán)重偏離正常生理狀態(tài)的疾病就需要亂世用重典。靶向療法雖然更文明，但作為單方通常療效很有限、Zolbe的單方應(yīng)答率只有10%左右。不僅是Zolbe，多數(shù)非細(xì)胞毒新機(jī)理藥物如HER2抗體赫賽汀、VEGF抗體阿瓦斯汀等也都是要依附于化療藥物，實(shí)際上起到化療增敏劑的作用。所以盡管靶向腫瘤特異抗原的療法理論上可能更安全有效，但因?yàn)閷?shí)體瘤的高度復(fù)雜性令這些藥物經(jīng)常需要與化療聯(lián)用，因此不可避免地在化療基礎(chǔ)上增加一定比例的毒副作用。

2016年Zolbe公布概念驗(yàn)證數(shù)據(jù)時(shí)正值中國(guó)生物技術(shù)大潮興起，CLDN18.2抗體相對(duì)簡(jiǎn)單的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化、胃癌在東亞的重要地位、以及FAST的驚人數(shù)據(jù)令這個(gè)靶點(diǎn)成為眾矢之的。到目前為止已有幾十家中國(guó)企業(yè)在開發(fā)CLDN18.2藥物，令這個(gè)靶點(diǎn)成為少數(shù)亞洲制藥公司、尤其是中國(guó)公司驅(qū)動(dòng)的實(shí)體瘤藥物家族。當(dāng)然也令CLDN18.2成為一個(gè)高度內(nèi)卷靶點(diǎn)，廠家要突圍要繼續(xù)深挖。上周這個(gè)數(shù)據(jù)雖然可能足以令Zolbe上市、但與PD-1的競(jìng)爭(zhēng)并不占優(yōu)，要最大化CLDN18.2這個(gè)靶點(diǎn)價(jià)值也需要深挖。一個(gè)策略是進(jìn)入相對(duì)簡(jiǎn)單的早期腫瘤，這類場(chǎng)景溫和但相對(duì)文明的靶向殺傷更容易顯示價(jià)值。另一個(gè)方向是改善單方活性擺脫對(duì)化療依賴，現(xiàn)在的主流思路是增加更多殺傷機(jī)制，比如做成ADC、雙抗、CAR-T等。這里面存在很多變數(shù)，CLDN18.2家族最終鹿死誰(shuí)手還有待觀察。

【新聞事件】：今天FDA通過(guò)加速審批（AA）通道批準(zhǔn)了百健和衛(wèi)材的粉狀蛋白抗體Lecanemab（商品名Leqembi、曾用名BAN2401）用于有輕度認(rèn)知障礙、粉狀蛋白蓄積病理特征的阿爾茨海默癥患者治療。雖然今天這個(gè)審批是根據(jù)二期臨床Leqembi比安慰劑顯著降低粉狀蛋白蓄積的數(shù)據(jù)，但真正獲批原因是即將遞交給FDA三期臨床CLARITY AD的數(shù)據(jù)，這個(gè)1795位早期阿爾茨海默癥患者參與的試驗(yàn)中用藥Leqembi 18個(gè)月比安慰劑顯著改善CDR-SB分值。所以這與普通AA批準(zhǔn)不同，今天Leqembi更像一個(gè)提前正式批準(zhǔn)。Leqembi平均定價(jià)每年26,500美元，估計(jì)美國(guó)有100萬(wàn)適用患者。

【藥源解析】： Leqembi雖然療效一般（總分18分、改善0.45分），但區(qū)分高度統(tǒng)計(jì)顯著（p<0.00005）。Leqembi也與有腦水腫（ARIA）副作用，最近有兩例使用Leqembi患者因ARIA死亡報(bào)道、 但對(duì)照試驗(yàn)中與安慰劑組死亡人數(shù)相當(dāng)。ARIA-E用藥組發(fā)生率為12.5%、安慰劑組為1.7%，ARIA-H分別為17%和8.7%。有癥狀A(yù)RIA-E、ARIA-H兩組則分別為2.8%、0%和0.7%、0.2%。Leqembi是一個(gè)人源化IgG1粉狀蛋白抗體、靶向可溶和不溶粉狀蛋白，與其它所有進(jìn)入臨床的粉狀蛋白抗體的結(jié)合區(qū)都不一樣。雖然很多粉狀蛋白抗體能夠顯著降低中樞粉狀蛋白水平，但只有Leqembi 在CLARITY AD的數(shù)據(jù)無(wú)可爭(zhēng)議。

人體和動(dòng)物基因?qū)W研究顯示粉狀蛋白合成與AD直接相關(guān)，但基因?qū)W并不能預(yù)測(cè)蛋白的行為，所以在什么時(shí)候、以何種方式、清除哪種形式的粉狀蛋白可以產(chǎn)生足夠的療效需要大量研究。早期的藥物開發(fā)對(duì)這個(gè)靶點(diǎn)難度估計(jì)不足、有點(diǎn)急于求成。經(jīng)過(guò)一系列慘痛的失敗后才把適用人群確定為早期輕癥患者，這與新冠抗病毒藥物一開始從重癥開始類似、雖然更有價(jià)值但與機(jī)理不匹配。即使早期患者對(duì)不同抗體的應(yīng)答也不一樣，過(guò)去20年抑制粉狀蛋白合成和清除不同形態(tài)、不同階段粉狀蛋白的藥物無(wú)一例外在晚期臨床試驗(yàn)失敗，包括最近剛剛失敗的Graduate1、2試驗(yàn)。

清除粉狀蛋白與癥狀改善幾乎沒有關(guān)系，有些降低粉狀蛋白藥物甚至惡化AD癥狀。這導(dǎo)致三期臨床之前無(wú)法區(qū)分有效和無(wú)效藥物、這類藥物是要用昂貴的三期臨床來(lái)篩選成功藥物，這令粉狀蛋白成為一個(gè)成藥性極差的靶點(diǎn)、盡管是個(gè)可成藥靶點(diǎn)。與精準(zhǔn)療法比如NTRK抑制劑從一開始就知道哪一小部分人群會(huì)有應(yīng)答不同，Leqembi的成功要求在晚期臨床篩選應(yīng)答人群和合適的抗體形式。這個(gè)藥物發(fā)現(xiàn)模式資本消耗極大，只有在支付意愿很高的市場(chǎng)才能生存。當(dāng)然盡管精準(zhǔn)療法開發(fā)路徑清楚，但因適用人群很小臨床使用嚴(yán)重受限、所以也需要高價(jià)支撐。而Leqembi雖然單價(jià)低于抗癌藥，但使用人群巨大、約20%的AD患者在Leqembi標(biāo)簽內(nèi)，這給支付系統(tǒng)的壓力更大、因此也會(huì)受到支付部門的擠壓。

AD是現(xiàn)在最大、增長(zhǎng)最快的未滿足醫(yī)療需求之一，目前為止沒有任何藥物能逆轉(zhuǎn)或緩解惡化速度。Leqembi上市是征服AD這個(gè)恐怖疾病邁出的艱難而重要一步，是一個(gè)可貴的概念驗(yàn)證。我們現(xiàn)在至少有了一個(gè)能減慢AD進(jìn)程的藥物，盡管療效一般、也有一定毒副作用，但為以后繼續(xù)優(yōu)化和組合療法提供一個(gè)堅(jiān)實(shí)的著力點(diǎn)。今天這個(gè)成就是建立在衛(wèi)材、百健、禮來(lái)、羅氏、輝瑞等藥廠過(guò)去20年的大量人力、物力、財(cái)力投入基礎(chǔ)之上的，it took a village、要為他們的付出點(diǎn)贊。

搖搖晃晃的2022終于成為歷史，在新冠肆虐、生物制藥下行周期的雙重壓力下制藥工業(yè)經(jīng)歷了不平凡的一年。2022年FDA共批準(zhǔn)36款新藥和1款診斷試劑，新藥包括17款小分子和19款生物大分子藥物、其中21款為首創(chuàng)藥物。多個(gè)領(lǐng)域出現(xiàn)重要突破，有些新技術(shù)得到概念驗(yàn)證。藥物研發(fā)工具箱日益豐富，不僅橫向覆蓋從小分子、抗體、ADC、雙抗、基因療法、細(xì)胞療法的多種治療板塊，而且藥物作用機(jī)制也向縱深發(fā)展。比如今年先后上市了首款小分子核藥偶聯(lián)藥物Pluvicto、首款偽激酶抑制劑Sotyktu、首款激酶激活劑Mitapivat、首款TCR雙抗Kimmtrak等。

小分子：

Sotyktu成為第一個(gè)上市偽激酶抑制劑、也是第一個(gè)氘代首創(chuàng)藥物。作為別構(gòu)抑制的一個(gè)特殊情況，偽激酶抑制劑突破了選擇性限制、為激酶抑制劑在腫瘤以外大眾常見疾病治療中爭(zhēng)得一席之地。曾幾何時(shí)，激酶抑制劑因?yàn)檫x擇性問(wèn)題只能用在腫瘤這樣致命疾病治療。Tyk2抑制劑憑借口服優(yōu)勢(shì)大舉入侵競(jìng)爭(zhēng)高度激烈銀屑病治療，除了Sotyktu、武田以40億美元首付加20億美元里程金收購(gòu)Nimbus子公司Nimbus Lakshmi，獲得其Tyk2抑制劑NDI-034858。

組合療法今年收成不錯(cuò)。老藥組合Relyvrio在兩個(gè)少年獵藥人組合領(lǐng)導(dǎo)下通過(guò)AA通道上市成為少數(shù)漸凍癥（ALS）新藥， NMDA受體拮抗劑右美沙芬與安非他酮的緩釋復(fù)方組合Auvelity則上市用于治療成人重癥抑郁，成為首款口服治療抑郁的NMDA受體拮抗劑。另有一款外周膽堿受體拮抗劑曲司氯銨消除蕈毒膽堿受體M1/M4雙激動(dòng)劑xanomeline組合KarXT在精分三期臨床意外成功。今年開放后民眾瘋搶的Paxlovid也是一個(gè)組合療法。一個(gè)好漢三個(gè)幫，無(wú)論療效不足還是副作用有余都可以通過(guò)好的合作伙伴彌補(bǔ)。

NASH是少數(shù)沒有任何標(biāo)準(zhǔn)療法的常見大眾病，今年甲狀腺beta受體激動(dòng)劑Resmetirom在晚期臨床試驗(yàn)中同時(shí)改善脂肪肝和纖維化，有望稱為NASH這個(gè)沉默殺手的首款藥物。另一個(gè)類似藥物VK2809也在二期臨床顯示一定前景。肌凝蛋白抑制劑Camzyos成為首款治療HCM的小分子藥物，由我國(guó)科學(xué)家驅(qū)動(dòng)的本維莫德乳膏VTAMA批準(zhǔn)用于局部成人斑塊狀銀屑病的治療、這是一個(gè)里程碑。

小分子一個(gè)比較重要的挫敗是Kras抑制劑。Lumakras在三期臨床錯(cuò)過(guò)關(guān)鍵的二級(jí)終點(diǎn)OS，令這個(gè)優(yōu)質(zhì)靶點(diǎn)的治療價(jià)值打了一定折扣。這也間接影響了同類藥物Krazati，與化療比較的二線肺癌三期臨床改為PFS、OS雙終點(diǎn)、一線與K藥的對(duì)決也令投資人擔(dān)憂。

生物大分子：

今年最重要的進(jìn)展應(yīng)該算是HER2 ADC藥物Enhertu在HER2低表達(dá)乳腺癌患者的驚人療效。雖然這表明ADC的設(shè)計(jì)可能比大家經(jīng)常見到的簡(jiǎn)單卡通復(fù)雜很多，但機(jī)制只是降低風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)策略、療效是最終的價(jià)值所在。Enhertu在HER2無(wú)表達(dá)腫瘤也有相當(dāng)不錯(cuò)應(yīng)答，另一個(gè)Trop2 ADC藥物Trodelvy應(yīng)答率也與Trop2表達(dá)水平無(wú)關(guān)。據(jù)統(tǒng)計(jì)現(xiàn)在進(jìn)入臨床的40幾個(gè)ADC藥物并沒有降低化療彈頭的最高耐受劑量，ADC的整個(gè)設(shè)計(jì)理念可能需要更新。

禮來(lái)的GLP/GIP受體雙激動(dòng)劑Mounjaro (tirzepatide)在一個(gè)減肥三期臨床比安慰劑平均多降低20%體重，這個(gè)記錄類似博爾特9.58秒的百米記錄。因?yàn)槟芰績(jī)?chǔ)存對(duì)于生物生存的重要作用，安全減低10%體重都很困難、15%被認(rèn)為是天花板，所以tirzepatide是個(gè)重要突破。TCR雙抗療法Kimmtrak上市用于治療HLA-A*02:01陽(yáng)性晚期葡萄膜黑色素瘤治療，成為首款基于TCR的藥物。

在多個(gè)粉狀蛋白抗體和小分子藥物失敗多個(gè)三期臨床后，一個(gè)作用機(jī)制獨(dú)特的粉狀蛋白抗體Lecanemab終于在一個(gè)叫做CLARITY AD的三期臨床達(dá)到一級(jí)終點(diǎn)和主要二級(jí)終點(diǎn)。盡管療效不是很突出、但療效信號(hào)明確；盡管時(shí)有患者死亡報(bào)道，但臨床試驗(yàn)中用藥組與對(duì)照組死亡人數(shù)均衡。與精準(zhǔn)療法如NTRK抑制劑根據(jù)生物標(biāo)記尋找少數(shù)含有變異基因人群不同，靶向粉狀蛋白這種野生蛋白的藥物依靠多次臨床試驗(yàn)試錯(cuò)尋找合適的抗體和應(yīng)答人群。只有對(duì)高度創(chuàng)新有強(qiáng)烈支付意愿的市場(chǎng)才能支撐這樣昂貴的創(chuàng)新。

抗體領(lǐng)域的最大挫敗當(dāng)屬百健的另一個(gè)粉狀蛋白抗體Aduhelm。因?yàn)榀熜Т嬉伞⒍▋r(jià)激進(jìn)，Adu受到醫(yī)生和支付部門圍攻、第一季度銷售僅為280萬(wàn)美元。在老年醫(yī)保的KO重?fù)艉筮@個(gè)藥物停止了美國(guó)市場(chǎng)推廣、撤回其它主要市場(chǎng)的上市申請(qǐng)。最近國(guó)會(huì)調(diào)查揭露Adu上市申請(qǐng)與FDA的溝通存在大量違規(guī)行為，最后有什么處罰還不清楚。

另一個(gè)備受關(guān)注但沒有什么利好消息的靶點(diǎn)是TIGIT。羅氏的tiragolumab 與PD-L1抗體Tecentriq在至關(guān)重要的NSCLC三期臨床中未能比單獨(dú)使用T藥延長(zhǎng)PFS、錯(cuò)過(guò)試驗(yàn)的一個(gè)主要終點(diǎn)，這個(gè)組合在SCLC的SKYSCRAPER-02試驗(yàn)也被對(duì)照組逼平。吉利德的Domvanalimab與PD-L1抗體組合也比PD-L1抗體改進(jìn)有限、遠(yuǎn)低于市場(chǎng)預(yù)期。

新治療板塊:

mRNA: 默沙東宣布以2.5億美元獲得莫德納（MRNA）惡黑腫瘤疫苗mRNA-4157的合作開發(fā)權(quán)，這個(gè)產(chǎn)品與K藥組合在一個(gè)三四期惡黑二期臨床中比K藥自己顯著延長(zhǎng)OS、但因?yàn)榻y(tǒng)計(jì)分析細(xì)節(jié)引起一些爭(zhēng)議。

基因療法：FDA批準(zhǔn)了血友病基因療法Hemgenix ，用于B型血友病治療。基因改造細(xì)胞療法Zynteglo 上市用于需要輸血的成人和兒童地中海貧血癥患者的治療，改療法定價(jià)280萬(wàn)美元、成為當(dāng)今最貴藥物之一。

藥監(jiān)、支付：

FDA準(zhǔn)備年底推出一個(gè)鼓勵(lì)腫瘤早期治療藥物加速審批的新計(jì)劃、叫做Project FrontRunner，鼓勵(lì)用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的非生存數(shù)據(jù)（即所謂的代替終點(diǎn)、surrogate endpoints）上市申請(qǐng)，這對(duì)早期腫瘤藥物開發(fā)是個(gè)利好消息。但FDA對(duì)于依靠應(yīng)答率上市的晚期腫瘤藥物卻變得更加嚴(yán)厲，多個(gè)AA晚期腫瘤藥物撤市。中國(guó)產(chǎn)品進(jìn)入美國(guó)也受到嚴(yán)格審查，不僅多個(gè)產(chǎn)品出海受阻、準(zhǔn)備開辟廉價(jià)me-too藥物研發(fā)模式的EQRx也市值跌至現(xiàn)金以下。

美國(guó)通過(guò)通脹縮減法案（IRA），首次允許美國(guó)老年醫(yī)保自2026年起限制10款價(jià)格最高處方藥的價(jià)格，小分子藥物上市9年、生物藥上市13年以后將面臨限價(jià)壓力。支付是創(chuàng)新的根本動(dòng)力，如果這個(gè)法案以后繼續(xù)擴(kuò)大化會(huì)嚴(yán)重影響醫(yī)藥創(chuàng)新。

2022年新冠仍然是制藥工業(yè)的工作重點(diǎn)。因?yàn)镃oV2變異速度較快，針對(duì)新型變異的二價(jià)疫苗已經(jīng)開始臨床。因?yàn)樽儺惗鄶?shù)抗體藥物已經(jīng)失效，廠家的大量投入也因此隨風(fēng)而去。小分子藥物成為新冠抗病毒主力軍，尤其是中國(guó)開放后Paxlovid和Molnupiravir都是一藥難求、草野望之如時(shí)雨。新冠藥物疫苗和藥物創(chuàng)紀(jì)錄開發(fā)速度是現(xiàn)代制藥工業(yè)裝備日益精良的結(jié)果，正是我們現(xiàn)在的多種技術(shù)（小分子、抗體、mRNA、各種疫苗技術(shù)）選擇和深厚知識(shí)積累保證了人類對(duì)健康危機(jī)的快速有力應(yīng)對(duì)、也集中展示了生物技術(shù)領(lǐng)域投入的巨大社會(huì)價(jià)值。

靶點(diǎn)選擇和化合物評(píng)價(jià)貫穿新藥發(fā)現(xiàn)的復(fù)雜過(guò)程。 這哥倆磕磕絆絆走過(guò)漫長(zhǎng)的十幾年，時(shí)而同床異夢(mèng)彼此懷疑、時(shí)而相互打氣一起仰望星空。這個(gè)過(guò)程與古代科舉考試選拔人才有相似之處，靶點(diǎn)相當(dāng)于應(yīng)試學(xué)子、評(píng)價(jià)則是一層層的考試。顯然沒有人能準(zhǔn)確預(yù)判哪個(gè)少年能中進(jìn)士，科舉制度下選出的進(jìn)士不乏廢物、也淘汰了不少真正國(guó)家棟梁，但這個(gè)制度還是起到一定富集人才的作用。用這樣粗糙體系選拔人才結(jié)果受運(yùn)氣影響很大，張好古雖然是個(gè)虛構(gòu)人物但也有現(xiàn)實(shí)的影子。這與新藥發(fā)現(xiàn)殊途同歸，抗癌藥的發(fā)現(xiàn)尤其如此。

最早的化療藥物氮芥來(lái)自化學(xué)武器芥子氣泄露事故，29歲的醫(yī)生Alexander細(xì)心地發(fā)現(xiàn)中毒者白細(xì)胞被大量殺傷，從而想到用來(lái)治療白血病、揭開化療的序幕。70年代美國(guó)化學(xué)家Rosenberg想研究電流對(duì)細(xì)菌的影響，他選擇惰性鉑電極以避免化學(xué)反應(yīng)干擾。結(jié)果他發(fā)現(xiàn)通電后細(xì)菌停止繁殖，但他并沒有馬上得出電流影響細(xì)菌的結(jié)論。他把電解液加到另一個(gè)培養(yǎng)皿結(jié)果發(fā)現(xiàn)也能抑制細(xì)菌繁殖，繼而發(fā)現(xiàn)他的惰性電極并不是完全惰性、而是生成了少量的順鉑。接著他又來(lái)了個(gè)智慧跳躍，說(shuō)順鉑能殺細(xì)菌估計(jì)也能殺腫瘤，最重要的一類化療藥物從此誕生。現(xiàn)在我們知道能治療肺癌的Kras抑制劑都無(wú)法治療同樣有Kras突變的胰腺癌，抑制細(xì)菌繁殖大多數(shù)時(shí)候無(wú)法轉(zhuǎn)化成抑制腫瘤。

這種靠到民間找打油詩(shī)人選拔人才方法太不穩(wěn)定，制藥界需要更系統(tǒng)的選拔機(jī)制。70年代美國(guó)國(guó)立腫瘤研究院開始了一項(xiàng)大規(guī)模篩選天然產(chǎn)物抗癌藥物計(jì)劃，由于當(dāng)時(shí)篩選通量和模型限制只有一個(gè)叫做紫杉醇的化合物在B16和一個(gè)白血病模型有一定活性，但無(wú)論從治療譜和療效看都談不上驚人。當(dāng)時(shí)的機(jī)制研究顯示這個(gè)化合物能夠中斷有絲分裂、是一個(gè)全新機(jī)制，另外實(shí)在沒有更好的選擇、NCI也要交差。所以矮子里拔將軍紫杉醇進(jìn)入臨床研究，科學(xué)家驚喜發(fā)現(xiàn)這個(gè)化合物在患者腫瘤療效要廣譜很多、只是后來(lái)發(fā)現(xiàn)治療劑量下紫杉醇并無(wú)終止有絲分裂活性。

從氮芥到現(xiàn)在抗癌藥有了近100年的發(fā)展時(shí)間，我們的現(xiàn)在科舉考試是否能可靠找到超重磅藥物呢？下表是2021年銷售最高的5個(gè)機(jī)理（共6個(gè)藥物），代表過(guò)去十幾年最成功抗癌藥物。