性av,狠狠色综合7777久夜色撩人 http://www.artisky.cn 原創(chuàng)生物醫(yī)藥文章和國內(nèi)外最新科研動(dòng)態(tài) Tue, 06 Jul 2021 18:02:45 +0800 hourly 1 https://wordpress.org/?v=4.5.32 路人丙對(duì)《新藥發(fā)現(xiàn)的低懸果實(shí)》的評(píng)論 http://www.artisky.cn/?p=24572&cpage=1#comment-375 Tue, 06 Jul 2021 18:02:45 +0000 http://www.artisky.cn/?p=24572#comment-375 謝謝關(guān)注！承認(rèn)運(yùn)氣是主要因素并非消極態(tài)度，對(duì)運(yùn)氣的識(shí)別與快速反應(yīng)是可以訓(xùn)練、提高的能力。自欺欺人認(rèn)為藥物可以設(shè)計(jì)可能危害更大，truth hurts but truth really matters。

]]> Pipi_WHU對(duì)《新藥發(fā)現(xiàn)的低懸果實(shí)》的評(píng)論 http://www.artisky.cn/?p=24572&cpage=1#comment-374 Tue, 06 Jul 2021 02:19:20 +0000 http://www.artisky.cn/?p=24572#comment-374 追了整整一年的路人丙文章，也翻看了很多之前的文章，學(xué)到非常多，感謝！！！

這次注冊(cè)評(píng)論，還想表達(dá)路人丙多次表達(dá)運(yùn)氣在藥物研發(fā)中的作用，對(duì)研發(fā)人員和國內(nèi)藥企的研發(fā)工作會(huì)是一種傷害。

運(yùn)氣是對(duì)我們探索未知世界過程的一種消極描述方式。成功更多的還是，很多很多次嘗試后理解了內(nèi)在機(jī)理，找到了正確的鑰匙獲得成功。如果把很多很多次嘗試?yán)斫鉃榕鲞\(yùn)氣，那真的是對(duì)科研的傷害。

]]> 路人丙對(duì)《Galapagos放棄IPF資產(chǎn)、吉利德空手而歸》的評(píng)論 http://www.artisky.cn/?p=22940&cpage=1#comment-367 Wed, 10 Mar 2021 23:18:44 +0000 http://www.artisky.cn/?p=22940#comment-367 這個(gè)來自他們電話會(huì)議記錄截圖，應(yīng)該是可靠的。但我找不到那個(gè)截圖了

]]> Tan, Chengfang對(duì)《Galapagos放棄IPF資產(chǎn)、吉利德空手而歸》的評(píng)論 http://www.artisky.cn/?p=22940&cpage=1#comment-366 Wed, 10 Mar 2021 06:31:15 +0000 http://www.artisky.cn/?p=22940#comment-366 Hi 路人丙老師，文中提到“透露的信息顯示劑量相關(guān)死亡事件”，這個(gè)消息來源于？可靠不？

]]> 配體效率遭到質(zhì)疑 | 美中藥源對(duì)《你笑我無知類藥性本不存在？》的評(píng)論 http://www.artisky.cn/?p=15189&cpage=1#comment-362 Wed, 07 Nov 2018 23:38:07 +0000 http://www.artisky.cn/?p=15189#comment-362 […] 【新聞事件】：最近都柏林大學(xué)退休教授Peter Kenny在Chemrxiv發(fā)表一篇文章質(zhì)疑配體效率（LE）概念。他不僅質(zhì)疑了分子量和clogP在評(píng)估化合物風(fēng)險(xiǎn)中的作用、指出通過相關(guān)性研究得出的關(guān)聯(lián)程度通常都有水分，更嚴(yán)重的是他質(zhì)疑LE本身缺少熱力學(xué)支持。最核心的質(zhì)疑是由結(jié)合常數(shù)衍生的自由能變化與參考狀態(tài)有關(guān)，所以會(huì)因?yàn)閰⒖紶顟B(tài)的不同而不同，這令LE作為評(píng)價(jià)優(yōu)化質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)失去了信譽(yù)。他說了一句扎心的話：“In thermodynamic analysis, a change in perception resulting from a change in a standard state definition would generally be regarded as a serious error rather than a penetrating insight.” 》 【藥源解析】：藥物的使用要平衡風(fēng)險(xiǎn)與收益，藥物的發(fā)現(xiàn)（或者叫藥物優(yōu)化）也同樣需要平衡風(fēng)險(xiǎn)與收益。最終上市藥物需要療效大于副作用，但因?yàn)閭惱砗统杀驹虿荒苊總€(gè)化合物都到三期臨床去發(fā)現(xiàn)療效和副作用，研發(fā)團(tuán)隊(duì)需要用更容易得到的指標(biāo)層層篩選大量化合物以挑出最可能成功的候選藥物。對(duì)于確證靶點(diǎn)來說療效基本可以由活性和靶標(biāo)組織的自由藥物濃度預(yù)測(cè)，但藥代、副作用、尤其是脫靶副作用在早期難以預(yù)測(cè)。所以以RO5規(guī)則為代表的藥物化學(xué)規(guī)則利用理化性質(zhì)在一定程度上預(yù)測(cè)這些風(fēng)險(xiǎn)，分子量和脂溶性（logP）是兩個(gè)公認(rèn)的風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)。這兩個(gè)指標(biāo)是否能夠預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)不是今天要講的主要內(nèi)容，有興趣的讀者可以看看最近有關(guān)這個(gè)話題的討論（點(diǎn)擊）。 》 這篇文章主要質(zhì)疑的是LE。藥物設(shè)計(jì)的主要目標(biāo)之一是增加活性，但通過不同化學(xué)修飾增加活性引入的風(fēng)險(xiǎn)是不同的，所以Andrew Hopkins最早提出了LE的概念。LE的定義是結(jié)合自由能變化除以分子中重原子個(gè)數(shù)（deltaG/HA），所以同樣活性重原子個(gè)數(shù)少的化合物分子效率更高。還有一個(gè)相關(guān)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)叫LipE,評(píng)價(jià)脂溶性增加對(duì)活性改進(jìn)的效率。這是現(xiàn)在藥物化學(xué)中化合物優(yōu)化的常見指標(biāo)、尤其在優(yōu)化過程漫長的基于片段藥物設(shè)計(jì)（FBDD）中是個(gè)核心指標(biāo)，以避免當(dāng)活性達(dá)到藥物標(biāo)準(zhǔn)時(shí)分子已經(jīng)胖的沒了模樣。 》 但LE的主要成分、即藥物與蛋白靶點(diǎn)結(jié)合的自由能變化（deltaG）是結(jié)合常數(shù)(Kd)的一個(gè)衍生參數(shù)，Kd可以通過實(shí)驗(yàn)測(cè)定。這個(gè)自由能變化不是你實(shí)驗(yàn)中10 uM藥物與10 nM蛋白結(jié)合后系統(tǒng)的自由能變化，而是根據(jù)這個(gè)平衡外推到在濃度為1 M無窮大容量這個(gè)假想狀態(tài)下1摩爾藥物與1摩爾蛋白結(jié)合后系統(tǒng)的自由能變化。這個(gè)1 M濃度叫做參考狀態(tài)，而這個(gè)狀態(tài)的選擇是沒有根據(jù)的，如同一天可以有24小時(shí)、也可以有37小時(shí)。如果把參考狀態(tài)選在其它濃度，同樣活性的藥物與同一蛋白的結(jié)合自由能不同、LE也就不同（一個(gè)合格的化學(xué)家至少重原子數(shù)不應(yīng)該數(shù)錯(cuò)）。假如一個(gè)系列三個(gè)重原子分別為10、20、30個(gè)的化合物的實(shí)驗(yàn)測(cè)定Kd分別為1 mM、1 uM、1 nM，如果參考狀態(tài)選在1 M三個(gè)化合物的LE都是0.3。但如果參考狀態(tài)選在0.1 M三個(gè)化合物的LE分別為0.20、0.25、0.27,而如果參考狀態(tài)選在10 M, 三個(gè)化合物的LE分別為0.40、0.35、0.33。如果你用LE評(píng)價(jià)優(yōu)化質(zhì)量這里面的問題一目了然。 》 當(dāng)然這并不是說只要改進(jìn)了活性怎么折騰都無所謂，作者也說平衡活性優(yōu)化過程中的風(fēng)險(xiǎn)因素這個(gè)概念本身沒錯(cuò)、問題是LE是個(gè)錯(cuò)誤的評(píng)價(jià)指標(biāo)。他提出用測(cè)量pKd與根據(jù)SAR趨勢(shì)預(yù)測(cè)pKd之差（因?yàn)橄鄿p所以消除了參考狀態(tài)的影響）作為評(píng)價(jià)一個(gè)化合物是否擊敗平均趨勢(shì)的指標(biāo)、進(jìn)而評(píng)價(jià)優(yōu)化效率。這些指標(biāo)都是在藥物發(fā)現(xiàn)最早階段有一定用途，到了后期就應(yīng)該積累了足夠的活性、毒性SAR信息、而不必依賴這些地?cái)傊笜?biāo)，畢竟阿司匹林和萬古霉素雖然長相如同來自兩個(gè)世界但都是治病救人的良藥。這篇文章顯示在藥物發(fā)現(xiàn)的漫長過程中科學(xué)技術(shù)和執(zhí)行策略的重要性和復(fù)雜性，即便活性這樣最基本的概念也有被誤用的風(fēng)險(xiǎn)。 […]

]]> Songdanqing對(duì)《你笑我無知類藥性本不存在？》的評(píng)論 http://www.artisky.cn/?p=15189&cpage=1#comment-361 Fri, 21 Sep 2018 05:57:42 +0000 http://www.artisky.cn/?p=15189#comment-361 在候選物結(jié)構(gòu)的早期設(shè)計(jì)中，RO5原則具有較好的參考價(jià)值，可以為類藥性差化合物的早早期排除提供一定的依據(jù)，節(jié)省后期時(shí)間與經(jīng)費(fèi)的浪費(fèi)。另外，ClogP是一個(gè)很有參考價(jià)值的重要參數(shù)，雖然不同算法數(shù)值有所不同，但對(duì)某一類化合物的影響基本是一致的；同時(shí)為化合物的毒性預(yù)測(cè)提供重要參考。

]]> 路人丙對(duì)《中國新藥的新時(shí)代》的評(píng)論 http://www.artisky.cn/?p=14943&cpage=1#comment-359 Fri, 31 Aug 2018 00:01:02 +0000 http://www.artisky.cn/?p=14943#comment-359 說的有道理

]]> 康, 榮明對(duì)《中國新藥的新時(shí)代》的評(píng)論 http://www.artisky.cn/?p=14943&cpage=1#comment-358 Thu, 30 Aug 2018 02:04:38 +0000 http://www.artisky.cn/?p=14943#comment-358 從長遠(yuǎn)來看，新藥必須研發(fā)，不然老百姓某些病癥一直使用很貴的進(jìn)口藥，那還不如學(xué)印度全民仿制呢，但也不能全國大小公司全去做新藥，至少80%死在路上。作者說已知靶點(diǎn)有活性的結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾獲得IP就當(dāng)成新藥的時(shí)代已經(jīng)不在了。第一、結(jié)構(gòu)修飾了后成新化合物，作者能確定新化合物的靶點(diǎn)就和原結(jié)構(gòu)一樣嗎？有很多藥用了很多年仍能找到新的適應(yīng)癥，說明之前根本沒有完全理清所作用的靶點(diǎn)。很多結(jié)構(gòu)修飾了，作用臟器位點(diǎn)也會(huì)發(fā)生改變。第二、如果修飾后的新化合物比原結(jié)構(gòu)藥效更好，你這篇文章可能扼殺了老百姓的福音。第三、如果所有公司都去做新藥，誰來降低那些專利沒有過期且價(jià)格高昂的進(jìn)口藥價(jià)格。第四、研發(fā)藥物應(yīng)以病人的需求為標(biāo)準(zhǔn)，而不是以是不是同一靶點(diǎn)為準(zhǔn)則。第五、新藥需要時(shí)間，不是一蹴而就，全民研究新藥，很可能導(dǎo)致數(shù)據(jù)不足，風(fēng)險(xiǎn)不明。第六、中國需要的是各個(gè)領(lǐng)域做事認(rèn)真嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膽B(tài)度，而不是指定的某個(gè)方向，而各個(gè)方向都需要。

]]> 激酶抑制劑藥物路在何方？ | 臧敬五博客對(duì)《在研、上市激酶抑制劑的激酶組選擇性》的評(píng)論 http://www.artisky.cn/?p=12649&cpage=1#comment-357 Fri, 17 Aug 2018 12:02:49 +0000 http://www.artisky.cn/?p=12649#comment-357 […] KiNative、Kinobeads、TPP（CETSA 的一個(gè) 應(yīng)用 […]

]]> zhao, gz對(duì)《Cemiplimab獲BTD地位，Imfinzi三期肺癌顯示療效》的評(píng)論 http://www.artisky.cn/?p=12015&cpage=1#comment-347 Sat, 09 Sep 2017 07:30:23 +0000 http://www.artisky.cn/?p=12015#comment-347 贊！

]]> 路人丙對(duì)《Ophthotech老年性黃斑變性藥物三期臨床失敗，股票下跌86%》的評(píng)論 http://www.artisky.cn/?p=9187&cpage=1#comment-346 Wed, 04 Jan 2017 16:21:03 +0000 http://www.artisky.cn/?p=9187#comment-346 內(nèi)行

]]> Yongli999對(duì)《Ophthotech老年性黃斑變性藥物三期臨床失敗，股票下跌86%》的評(píng)論 http://www.artisky.cn/?p=9187&cpage=1#comment-345 Tue, 03 Jan 2017 15:35:21 +0000 http://www.artisky.cn/?p=9187#comment-345 Anti-PDGF在這個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)當(dāng)中并沒有體現(xiàn)出價(jià)值。這與實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)有關(guān)。Anti-VEGF Combined Anti-PDGF 其endpoint 是基于能否抑制和消除新生血管。其遠(yuǎn)期效果可能比單純Anti-Vegf 好。可能會(huì)減少復(fù)發(fā)或減輕CNV其對(duì)視網(wǎng)膜的破壞程度. 這兩個(gè)臨床試驗(yàn)把增加視力作為唯一的endpoint 背離了臨床前研究的重要機(jī)制。

Anti-VEGF 聯(lián)合Anti-PDGF 臨床前結(jié)果顯示是促使CNV regression, 從而減少網(wǎng)膜新生血管和滲出。但是這幾個(gè)臨床試驗(yàn)并沒有有效的測(cè)量方法去評(píng)價(jià)CNV regression. 而視力恢復(fù)與黃斑水腫的消退并行。所以Anti-VEGF 起一定作用，但最終還是取決于黃斑部photoreceptors 是否完好。這項(xiàng)如果不加以區(qū)分是不會(huì)出結(jié)果的。皮之不存 毛將焉附？

]]> 路人丙對(duì)《藥情咨文：2016年最新藥物、藥靶統(tǒng)計(jì)》的評(píng)論 http://www.artisky.cn/?p=9111&cpage=1#comment-344 Thu, 08 Dec 2016 22:54:18 +0000 http://www.artisky.cn/?p=9111#comment-344 跟個(gè)遛彎的客氣啥:=)

]]> mengdragon對(duì)《藥情咨文：2016年最新藥物、藥靶統(tǒng)計(jì)》的評(píng)論 http://www.artisky.cn/?p=9111&cpage=1#comment-343 Thu, 08 Dec 2016 08:51:42 +0000 http://www.artisky.cn/?p=9111#comment-343 非常感謝您！路人丙

]]> 路人丙對(duì)《藥情咨文：2016年最新藥物、藥靶統(tǒng)計(jì)》的評(píng)論 http://www.artisky.cn/?p=9111&cpage=1#comment-342 Thu, 08 Dec 2016 01:10:26 +0000 http://www.artisky.cn/?p=9111#comment-342 http://www.nature.com/nrd/journal/vaop/ncurrent/full/nrd.2016.230.html

]]> mengdragon對(duì)《藥情咨文：2016年最新藥物、藥靶統(tǒng)計(jì)》的評(píng)論 http://www.artisky.cn/?p=9111&cpage=1#comment-341 Wed, 07 Dec 2016 06:14:58 +0000 http://www.artisky.cn/?p=9111#comment-341 請(qǐng)問可以給提供一下全文或者全文鏈接么？很感謝！

]]> Jianice對(duì)《EXP3完敗、ROCKET死人：科學(xué)探索的代價(jià)》的評(píng)論 http://www.artisky.cn/?p=8964&cpage=1#comment-340 Thu, 01 Dec 2016 02:47:11 +0000 http://www.artisky.cn/?p=8964#comment-340 作者每次打比方都妙極了

]]> 【貝殼社】晚報(bào)｜母嬰垂直社區(qū)寶寶樹完成超30億元PRE-IPO輪融資；巴菲特收購紐約醫(yī)療保險(xiǎn)龍頭Medical Libility – 貝殼社對(duì)《羅氏二代CD20抗體Gazyva錯(cuò)過DLBCL臨床試驗(yàn)終點(diǎn)，me-better是怎樣煉成的？》的評(píng)論 http://www.artisky.cn/?p=7588&cpage=1#comment-339 Tue, 18 Oct 2016 06:19:53 +0000 http://www.artisky.cn/?p=7588#comment-339 […] 牽手桃谷科技，京東也要插手移動(dòng)醫(yī)療 […]

]]> 最小機(jī)器最大獎(jiǎng)：2016年度諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)揭曉 | 美中藥源對(duì)《大隅良典因蛋白自噬研究獲2016年度諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)》的評(píng)論 http://www.artisky.cn/?p=8350&cpage=1#comment-338 Tue, 11 Oct 2016 02:02:09 +0000 http://www.artisky.cn/?p=8350#comment-338 […] 大隅良典因蛋白自噬研究獲2016年度諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng) […]

]]> 最小機(jī)器最大獎(jiǎng)：2016年度諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)揭曉 | 美中藥源對(duì)《波立維逼平倍林達(dá)，阿斯列康再度受挫》的評(píng)論 http://www.artisky.cn/?p=8372&cpage=1#comment-337 Thu, 06 Oct 2016 02:33:38 +0000 http://www.artisky.cn/?p=8372#comment-337 […] 波立維逼平倍林達(dá)，阿斯列康再度受挫 […]

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