http://www.artisky.cn/?p=15189 原創(chuàng)生物醫(yī)藥文章和國內外最新科研動態(tài) Tue, 06 Jul 2021 18:02:45 +0800 hourly 1 https://wordpress.org/?v=4.5.32 http://www.artisky.cn/?p=15189&cpage=1#comment-362 Wed, 07 Nov 2018 23:38:07 +0000 http://www.artisky.cn/?p=15189#comment-362 […] 【新聞事件】：最近都柏林大學退休教授Peter Kenny在Chemrxiv發(fā)表一篇文章質疑配體效率（LE）概念。他不僅質疑了分子量和clogP在評估化合物風險中的作用、指出通過相關性研究得出的關聯(lián)程度通常都有水分，更嚴重的是他質疑LE本身缺少熱力學支持。最核心的質疑是由結合常數(shù)衍生的自由能變化與參考狀態(tài)有關，所以會因為參考狀態(tài)的不同而不同，這令LE作為評價優(yōu)化質量標準失去了信譽。他說了一句扎心的話：“In thermodynamic analysis, a change in perception resulting from a change in a standard state definition would generally be regarded as a serious error rather than a penetrating insight.” 》 【藥源解析】：藥物的使用要平衡風險與收益，藥物的發(fā)現(xiàn)（或者叫藥物優(yōu)化）也同樣需要平衡風險與收益。最終上市藥物需要療效大于副作用，但因為倫理和成本原因不能每個化合物都到三期臨床去發(fā)現(xiàn)療效和副作用，研發(fā)團隊需要用更容易得到的指標層層篩選大量化合物以挑出最可能成功的候選藥物。對于確證靶點來說療效基本可以由活性和靶標組織的自由藥物濃度預測，但藥代、副作用、尤其是脫靶副作用在早期難以預測。所以以RO5規(guī)則為代表的藥物化學規(guī)則利用理化性質在一定程度上預測這些風險，分子量和脂溶性（logP）是兩個公認的風險指標。這兩個指標是否能夠預測風險不是今天要講的主要內容，有興趣的讀者可以看看最近有關這個話題的討論（點擊）。 》 這篇文章主要質疑的是LE。藥物設計的主要目標之一是增加活性，但通過不同化學修飾增加活性引入的風險是不同的，所以Andrew Hopkins最早提出了LE的概念。LE的定義是結合自由能變化除以分子中重原子個數(shù)（deltaG/HA），所以同樣活性重原子個數(shù)少的化合物分子效率更高。還有一個相關的評價標準叫LipE,評價脂溶性增加對活性改進的效率。這是現(xiàn)在藥物化學中化合物優(yōu)化的常見指標、尤其在優(yōu)化過程漫長的基于片段藥物設計（FBDD）中是個核心指標，以避免當活性達到藥物標準時分子已經胖的沒了模樣。 》 但LE的主要成分、即藥物與蛋白靶點結合的自由能變化（deltaG）是結合常數(shù)(Kd)的一個衍生參數(shù)，Kd可以通過實驗測定。這個自由能變化不是你實驗中10 uM藥物與10 nM蛋白結合后系統(tǒng)的自由能變化，而是根據(jù)這個平衡外推到在濃度為1 M無窮大容量這個假想狀態(tài)下1摩爾藥物與1摩爾蛋白結合后系統(tǒng)的自由能變化。這個1 M濃度叫做參考狀態(tài)，而這個狀態(tài)的選擇是沒有根據(jù)的，如同一天可以有24小時、也可以有37小時。如果把參考狀態(tài)選在其它濃度，同樣活性的藥物與同一蛋白的結合自由能不同、LE也就不同（一個合格的化學家至少重原子數(shù)不應該數(shù)錯）。假如一個系列三個重原子分別為10、20、30個的化合物的實驗測定Kd分別為1 mM、1 uM、1 nM，如果參考狀態(tài)選在1 M三個化合物的LE都是0.3。但如果參考狀態(tài)選在0.1 M三個化合物的LE分別為0.20、0.25、0.27,而如果參考狀態(tài)選在10 M, 三個化合物的LE分別為0.40、0.35、0.33。如果你用LE評價優(yōu)化質量這里面的問題一目了然。 》 當然這并不是說只要改進了活性怎么折騰都無所謂，作者也說平衡活性優(yōu)化過程中的風險因素這個概念本身沒錯、問題是LE是個錯誤的評價指標。他提出用測量pKd與根據(jù)SAR趨勢預測pKd之差（因為相減所以消除了參考狀態(tài)的影響）作為評價一個化合物是否擊敗平均趨勢的指標、進而評價優(yōu)化效率。這些指標都是在藥物發(fā)現(xiàn)最早階段有一定用途，到了后期就應該積累了足夠的活性、毒性SAR信息、而不必依賴這些地攤指標，畢竟阿司匹林和萬古霉素雖然長相如同來自兩個世界但都是治病救人的良藥。這篇文章顯示在藥物發(fā)現(xiàn)的漫長過程中科學技術和執(zhí)行策略的重要性和復雜性，即便活性這樣最基本的概念也有被誤用的風險。 […]

]]> http://www.artisky.cn/?p=15189&cpage=1#comment-361 Fri, 21 Sep 2018 05:57:42 +0000 http://www.artisky.cn/?p=15189#comment-361 在候選物結構的早期設計中，RO5原則具有較好的參考價值，可以為類藥性差化合物的早早期排除提供一定的依據(jù)，節(jié)省后期時間與經費的浪費。另外，ClogP是一個很有參考價值的重要參數(shù)，雖然不同算法數(shù)值有所不同，但對某一類化合物的影響基本是一致的；同時為化合物的毒性預測提供重要參考。

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