優(yōu)瑞科總裁劉誠博士

【編者按】：在嵌合抗原受體T（CAR-T）細(xì)胞治療領(lǐng)域人們大多知道Juno、Kite、Bluebird Bio三劍客，或斯隆凱特紀(jì)念癌癥中心、賓夕法尼亞大學(xué)、安德森癌癥中心等世界級治療中心，即使在中國也有301醫(yī)院、北京腫瘤醫(yī)院等著名醫(yī)院。相比之下優(yōu)瑞科（北京）生物技術(shù)有限公司對大多數(shù)人來說還比較陌生，但優(yōu)瑞科和斯隆凱特共同研發(fā)了世界上首例針對癌癥細(xì)胞內(nèi)抗原的CAR-T治療，斯隆凱特、Juno最近 還和優(yōu)瑞科簽署合作協(xié)議，共同開發(fā)CAR-T MUC16治療實(shí)體瘤，隱隱然優(yōu)瑞科已經(jīng)走入CAR-T實(shí)體瘤開發(fā)的世界前沿，和世界CAR-T領(lǐng)域大咖角逐CAR-T治療實(shí)體腫瘤的制高點(diǎn)。美中藥源特約記者裘駿博士最近采訪了優(yōu)瑞科總裁劉誠博士，共同探討CAR-T 治療實(shí)體瘤的現(xiàn)狀、挑戰(zhàn)、以及未來的發(fā)展前景。

美中藥源：劉總，近日優(yōu)瑞科好消息不斷，斯隆凱特紀(jì)念癌癥中心和Juno Therapeutics與貴公司就CAR-T MUC16項(xiàng)目達(dá)成合作開發(fā)的決定，這個消息在腫瘤細(xì)胞治療界引起不同反響，肯定了貴公司在CAR-T 治療實(shí)體瘤界的重要地位。請劉總談?wù)勝F公司如何開發(fā)函蓋肝癌、肺癌、頭頸癌、前列腺癌等一系列CAR-T實(shí)體瘤的產(chǎn)品線。

劉誠博士：CAR-T技術(shù)是近兩年在世界上引起轟動的腫瘤免疫治療技術(shù)。很幸運(yùn)的是，我們早在2011 年就開始進(jìn)入CAR-T的新藥研發(fā)領(lǐng)域。當(dāng)時，我們和美國斯隆凱特紀(jì)念癌癥中心共同合作研究，成功發(fā)現(xiàn)了第一個針對癌癥細(xì)胞內(nèi)抗原（WT1 癌基因）的全人源治療性抗體。這種抗體一方面作為抗體生物藥，在腫瘤動物模型中被證實(shí)具有令人滿意的免疫治療效果（Scien Trans Med 2013，Nature Biotech 2015），而同時可以作為專一性識別腫瘤細(xì)胞的單鏈抗體，應(yīng)用到CAR-T治療上。我們和CAR-T 領(lǐng)域帶頭人之一，斯隆凱特紀(jì)念癌癥中心的Renier Brentjens 實(shí)驗(yàn)室合作, 成功研發(fā)了世界上首例針對癌癥細(xì)胞內(nèi)抗原（WT1）的CART治療（ASH 2014）。

與此同時，我們公司成功開發(fā)了針對癌癥細(xì)胞內(nèi)抗原的全人源抗體篩選技術(shù)平臺，成為世界上第一家擁有此項(xiàng)技術(shù)的公司，并在這一平臺上研發(fā)了針對多種腫瘤專一性抗原的全人源抗體，其中包括肝癌、肺癌、頭頸癌、前列腺癌這些尤其是中國人群頻發(fā)的癌癥類型。將這些針對癌癥高度專一的抗體和CAR-T結(jié)合，就給予我們一個全面的創(chuàng)新型CAR-T的產(chǎn)品線。

美中藥源：貴公司與諾華、Bohringer Ingelheim 等多個大型國際藥企合作，證明了貴公司在?界的地位，您可以談?wù)勝F公司最領(lǐng)先的肝癌項(xiàng)目，這個項(xiàng)目的特點(diǎn)在什么地方？

劉誠博士：選擇肝癌這一臨床適應(yīng)癥是基于這樣的考慮。首先是巨大的臨床需求。肝癌是世界上第五高發(fā)的癌癥，每年有78萬新增病例。而中國大陸就占這個總數(shù)的一半以上。更重要的是在治療上和其它腫瘤相比較，目前缺乏有效的治療方法，5年生存率很低，原位癌只有28%，有局部轉(zhuǎn)移的則降到7%。

優(yōu)瑞科的肝癌項(xiàng)目選擇了在肝癌細(xì)胞中廣泛表達(dá)的甲胎蛋白（AFP）抗原多肽 peptide和MHC復(fù)合體為靶點(diǎn)。篩選到高選擇性、高親和力的AFP多肽/ MHC 單克隆抗體，用于同源T-細(xì)胞的CAR-T免疫治療。由于甲胎蛋白是分泌蛋白，并不在肝癌細(xì)胞表面附著，傳統(tǒng)的抗甲胎蛋白抗體無法對肝癌細(xì)胞進(jìn)行有效攻擊，并且會受到游離甲胎蛋白的干擾。優(yōu)瑞可的CAR-T 細(xì)胞在體外可以高選擇地殺死同時表達(dá)AFP多肽和對應(yīng)MHC的腫瘤靶細(xì)胞，并在多個體內(nèi)腫瘤模型中顯示了良好持久的療效，包括針對特別巨大的腫瘤（600 mm³小鼠腫瘤模型）也有顯著的抑制效果。目前這個項(xiàng)目已經(jīng)進(jìn)入臨床準(zhǔn)備階段，預(yù)計(jì)今年將開展I期臨床研究。

美中藥源： 正如外界看好的地方，貴公司獨(dú)特的抗體技術(shù)使得CAR-T的靶點(diǎn)多起來，因?yàn)闃I(yè)界尙無很好的辦法來設(shè)計(jì)針對細(xì)胞內(nèi)靶點(diǎn)，可以談?wù)勥@個平臺技術(shù)的發(fā)展經(jīng)過嗎?

劉誠博士：研發(fā)針對癌癥細(xì)胞內(nèi)專一性抗原靶點(diǎn)的抗體是免疫治療領(lǐng)域多年的追求目標(biāo)，也是難以突破的技術(shù)屏障。癌癥細(xì)胞內(nèi)特有的抗原，尤其是癌基因（包括突變的癌基因），對于癌細(xì)胞具有極高的專一性表達(dá)。然而，由于其抗原簇非常小，篩選抗體可謂“大海撈針”，即使找到具有選擇性結(jié)合的抗體，也無法滿足臨床治療藥用抗體的專一性要求。

前面提到，我們公司研發(fā)成功的第一個針對癌癥細(xì)胞胞內(nèi)抗原WT1 的全人源抗體，是和美國斯隆凱特紀(jì)念癌癥中心的 Dr. David Scheinberg 實(shí)驗(yàn)室合作研發(fā)的。當(dāng)時，合作分工由優(yōu)瑞科負(fù)責(zé)抗體篩選，Scheinberg實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)研究抗體針對癌細(xì)胞的專一性以及鑒定藥效的工作。在當(dāng)時，這一項(xiàng)目的開展是冒著極大失敗風(fēng)險的，甚至被人笑話。 這一項(xiàng)目的最終成功，要?dú)w功于兩個團(tuán)隊(duì)的精誠合作以及冒險創(chuàng)新的勇氣。有了WT1項(xiàng)目的成功突破，我們意識到篩選針對腫瘤細(xì)胞內(nèi)靶點(diǎn)的治療性抗體是可能的，而且將成為癌癥免疫治療的一個重大的發(fā)展方向，于是公司投入大量的人力物力，進(jìn)一步發(fā)展和完善了針對癌癥細(xì)胞胞內(nèi)抗原 的全人源抗體篩選平臺，并研發(fā)了針對多種癌癥抗原的抗體產(chǎn)品線，應(yīng)用于包括CAR-T在內(nèi)的多種免疫治療。回首這個發(fā)展歷程，我們感到有許多的機(jī)緣巧合，也包含了許多的風(fēng)險 。

美中藥源：從貴公司的計(jì)劃上看，肝癌項(xiàng)目今年要進(jìn)入臨床。眾所周知，通過FDA審評不是一件容易的事情，CAR-T的毒理學(xué)與小分子或者抗體藥的毒理學(xué)不一樣，而且FDA對CAR-T的制備過程也有嚴(yán)格的規(guī)范，能談?wù)勝F公司是如何解決申報過程的挑戰(zhàn)

劉誠博士：CAR-T項(xiàng)目的新藥臨床試驗(yàn)申請（IND）挑戰(zhàn)很大。首先FDA對此類項(xiàng)目沒有特別清晰的規(guī)定。CAR-T因?yàn)槠涮厥獾募?xì)胞構(gòu)成，不能按照傳統(tǒng)的小分子和大分子藥物進(jìn)行藥物代謝和毒理實(shí)驗(yàn)。比如FDA不要求CAR-T項(xiàng)目進(jìn)行GLP水平的常規(guī)毒理實(shí)驗(yàn)，事實(shí)上也無法開展。比如對于在臨床上最常見的細(xì)胞因子風(fēng)暴，現(xiàn)在缺乏合適的動物模型來檢測。但是從目前的生物標(biāo)記物結(jié)果來看，優(yōu)瑞可的肝癌CAR-T并不促成過高的細(xì)胞因子產(chǎn)生。另外，由于這個CAR-T攻擊的是人類抗原多肽與人類MHC復(fù)合體，沒有現(xiàn)成的相關(guān)動物模型來檢驗(yàn)對正常組織和器官的損傷。我們咨詢了細(xì)胞治療的毒理專家，設(shè)計(jì)了體外和體內(nèi)毒理模型和實(shí)驗(yàn)方案，對其安全性進(jìn)行評估。目的還是力爭在我們的CAR-T應(yīng)用于病人之前，盡可能多地了解它的安全性。FDA對此也予以理解。

關(guān)于CAR-T的制備過程，由于CAR-T這幾年發(fā)展迅速，加上在此之前的干細(xì)胞臨床研究，它的制備過程已經(jīng)有了比較成熟的規(guī)范，我們在嚴(yán)格遵守這些規(guī)范。

美中藥源： 從外行來看，有些CAR-T技術(shù)還不太容易懂，比如peptide /MHC 復(fù)合體作抗原，這個復(fù)合體怎么制成的？Peptide 序列是怎么確定的？抗體針對的是一個復(fù)合體，那么怎么優(yōu)化特異性呢？

劉誠博士：通過識別peptide /MHC 復(fù)合體抗原，實(shí)現(xiàn)高特異性區(qū)分癌癥細(xì)胞，是人體內(nèi)免疫系統(tǒng)數(shù)億年進(jìn)化的結(jié)果。人體內(nèi)的腫瘤免疫監(jiān)控，就是通過 T細(xì)胞裝載的 TCR 受體來發(fā)現(xiàn)并消滅癌癥細(xì)胞的， 而TCR受體識別的腫瘤細(xì)胞靶點(diǎn)，就是癌細(xì)胞特異抗原產(chǎn)生的peptide 與MHC 形成的復(fù)合體。這個peptide /MHC 復(fù)合體中的peptide是腫瘤細(xì)胞內(nèi)特異表達(dá)的癌基因蛋白的降解產(chǎn)物，在細(xì)胞內(nèi)的ER中和MHC 形成復(fù)合體，通過 Golgi體呈現(xiàn)到細(xì)胞膜表面。

Peptide 的確定是通過以下幾個方面來確定的：1）蛋白序列分析和預(yù)測：多年的細(xì)胞生物學(xué)，免疫學(xué)研究和腫瘤疫苗的開發(fā)對腫瘤細(xì)胞內(nèi)蛋白的降解通路和釋放有了深入的了解。通過對蛋白序列的分析，就可以預(yù)測其蛋白降解后可能產(chǎn)生的peptide 序列。2）免疫學(xué)驗(yàn)證：T cell ELISpot Assay是一個非常靈敏的免疫學(xué)檢測方法，可以用來驗(yàn)證預(yù)測peptide是否能夠激活T細(xì)胞，從而確認(rèn)這個多肽預(yù)測的準(zhǔn)確性。3）質(zhì)譜分析：通過直接洗脫癌癥細(xì)胞表面非共價結(jié)合的分子，包括peptide／MHC中的peptide，然后進(jìn)行質(zhì)譜分析，能夠直接證明peptide序列的準(zhǔn)確性。

優(yōu)化抗體針對peptide／MHC復(fù)合體的特異性是非常復(fù)雜的過程。首先需要確認(rèn)抗體對于MHC本身沒有任何的親和力。我們在抗體篩選過程中設(shè)計(jì)了復(fù)雜的流程和檢測特異性的多項(xiàng)指標(biāo)，從而保證抗體針對癌癥細(xì)胞peptide／MHC的特異性。這些流程和指標(biāo)構(gòu)成了我們?nèi)嗽纯贵w篩選平臺的核心技術(shù)之一。

美中藥源： 你在一篇綜述中談到抗體的親和度很重要，那么優(yōu)瑞科的TCR抗體與治療性抗體比較，應(yīng)該是是個什么樣的概念？

劉誠博士：優(yōu)瑞科研發(fā)的針對胞內(nèi)抗原 peptide/MHC復(fù)合體靶點(diǎn)的治療性抗體，在業(yè)界也被稱為 TCR-mimick抗體。針對同樣的 peptide/MHC，與T細(xì)胞表達(dá)的天然TCR 相比，親和度要高1，000－10,000 倍。用BIACORE 測定這些TCR-mimick抗體（IgG1）親和度，其KD值在0.1-1.0 nM 范圍。與FDA 批準(zhǔn)的腫瘤治療性抗體相比較，如針對 Her2 的Herceptin，針對 CD20 的Rituxan，親和度是類似的。

美中藥源：中國學(xué)者在CAR-T領(lǐng)域也有不少先驅(qū)性人物，比如國內(nèi)301醫(yī)院的韓教授，賓大的趙教授，佛大的張隆基教授等，他們的工作對你們有什么的影響？

劉誠博士：確如你所說，華人學(xué)者中在CAR-T這個領(lǐng)域里有很多佼佼者。韓為東教授在解放軍總醫(yī)院，錢程教授在第三軍醫(yī)大學(xué)所進(jìn)行的血液腫瘤的CAR-T臨床研究克服了很多困難，是我們國內(nèi)較早將CAR-T應(yīng)用于臨床的先驅(qū)，我們和他們都有學(xué)術(shù)上的交流。在剛剛結(jié)束的對賓州大學(xué)的訪問中，優(yōu)瑞可和趙陽兵教授的團(tuán)隊(duì)有過會面，互相切磋了很多CAR-T前沿研究的進(jìn)展。張隆基教授正在和國內(nèi)多家單位合作進(jìn)行第四代CAR-T的臨床研究，我們非常關(guān)注其研究的進(jìn)展并祝福實(shí)驗(yàn)取得良好成果。

美中藥源： 好像貴公司最早不是做CAR-T的，如何轉(zhuǎn)型，又如何在極短的時間走入CAR-T治療實(shí)體腫瘤的前沿，有什么可以分享的？

劉誠博士：優(yōu)瑞科是從全人源抗體新藥研發(fā)發(fā)展起來，在幾年前全面轉(zhuǎn)型至 CAR-T 治療領(lǐng)域的。前面說過，源于WT1項(xiàng)目和斯隆凱特紀(jì)念癌癥中心的合作，使我們在Juno 公司成立前（Juno 公司成立于2013 年底）就開始涉足CAR-T領(lǐng)域，在時間上“搶跑”了好幾年。 但是在CART治療實(shí)體腫瘤上，我們瞄準(zhǔn)了腫瘤細(xì)胞內(nèi)特異性靶點(diǎn)這個突破口，所以能夠占據(jù)現(xiàn)在的領(lǐng)先地位。由于優(yōu)瑞科是世界上首個成功研發(fā)針對胞內(nèi)靶點(diǎn)的全人源抗體的公司，也是第一家將這類抗體和CAR-T結(jié)合，用于治療實(shí)體腫瘤的， 我們希望能夠領(lǐng)先獲得CART實(shí)體瘤治療的成功。

美中藥源：作為華人在美國的生物公司，有什么可以與未來創(chuàng)業(yè)者分享的？

劉誠博士：任何一家初創(chuàng)的生物技術(shù)公司（Startup Biotech company），無論是否是華人開創(chuàng)的，要想在世界創(chuàng)新研發(fā)領(lǐng)域占據(jù)一席之地都是很難的。而在眾多巨頭競爭的癌癥新藥領(lǐng)域，包括當(dāng)前火熱的CAR-T治療領(lǐng)域嶄露頭角更是難上加難。主要的原因在于新藥研發(fā)的本身特點(diǎn)，包括耗資巨大、失敗幾率高、周期長等，造成了很高的入門門檻和對大量資本投入的高要求。而象我們這樣第一代移民的華人，在美國融資和整合資源方面是有天然缺陷的，而且承受風(fēng)險的能力又有限。所以，絕大多數(shù)華人在美國創(chuàng)辦的生物公司，是以研發(fā)技術(shù)服務(wù)或者科研試劑生產(chǎn)為主，而從事創(chuàng)新型新藥研發(fā)的公司寥寥無幾。

優(yōu)瑞科公司從創(chuàng)辦初，就是以創(chuàng)新型癌癥新藥研發(fā)作為發(fā)展目標(biāo)的，這是源于我們非常幸運(yùn)的得到了華裔風(fēng)險投資人的大力支持，特別是美國硅谷橡子園風(fēng)險投資基金的朱偉人先生的幫助。 朱偉人先生堅(jiān)信，我們大批華人科學(xué)家在科研第一線為人類的新藥研發(fā)作出了巨大貢獻(xiàn)，但是需要支持華人創(chuàng)辦的創(chuàng)新生物醫(yī)藥公司發(fā)展成為國際醫(yī)藥行業(yè)的領(lǐng)頭羊。

與未來的創(chuàng)業(yè)者分享的，就是希望他們能夠有高遠(yuǎn)的志向，樹立成為世界一流公司的雄心，作為華人，能為全人類的健康醫(yī)療作出貢獻(xiàn)。

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嵌合抗原受體T（CAR-T）細(xì)胞療法是制藥工業(yè)當(dāng)下最大的開發(fā)熱點(diǎn)之一。CAR-T的發(fā)展史曾經(jīng)遭遇過幾次過山車般的歷程，而這些驚險多半與安全性有關(guān)。CAR-T的制備過程就存在極大風(fēng)險。早期的CAR-T臨床試驗(yàn)因產(chǎn)品制備過程中質(zhì)量問題導(dǎo)致臨床上超敏反應(yīng)（Anaphylactic reaction），幾次被FDA喊停。超敏反應(yīng)如果應(yīng)對不及時，則可能致死。隨著技術(shù)的進(jìn)步，超敏反應(yīng)已經(jīng)不是第一個安全考量，而cytokines storm （細(xì)胞因子風(fēng)暴）或cytokines release syndrome（細(xì)胞因子釋放綜合癥）上升為頭號安全風(fēng)險。細(xì)胞因子釋放綜合癥是基于T細(xì)胞的激活，是T細(xì)胞激活活性的一個反應(yīng)，所以副作用是與CAR-T的治療機(jī)制正相關(guān)的臨床反應(yīng)。

目前以CD-19為靶點(diǎn)的CAR-T細(xì)胞療法在治療ALL、CLL、和NHL領(lǐng)域捷報頻傳，多虧了有抗IL-6抗體。首例CAR-T的使用中病孩高燒不退，一查血相，IL-6達(dá)到百倍于正常值，幸好主治醫(yī)生想到抗IL-6抗體Tocilizumab（Actemra）。抗體使用之后，高燒得以控制。若這例病人因高燒致死，恐怕CAR-T走不到今天的光景。

眾所周知，細(xì)胞因子釋放綜合癥是目前為止CAR-T治療過程中最嚴(yán)重的副作用。在CAR-T的給藥過程中，病人幾乎都會發(fā)生，但程度不同，因而應(yīng)對處理的方式也不同。根據(jù)CTCAE的標(biāo)準(zhǔn)，4-5級為極嚴(yán)重型，是致死性的。那么是否有一個快速檢測方法可以預(yù)判癥狀的嚴(yán)重程度以便達(dá)到有效預(yù)防？賓西法尼亞大學(xué)兒童醫(yī)院的David T Teachey醫(yī)生找到兩個具有預(yù)判性的生物標(biāo)記物（Biomaker）。Teachey對51位CAR-T治療患者細(xì)胞因子釋放綜合癥的癥狀分級與血清中細(xì)胞因子水平進(jìn)行分析。51位CAR-T治療患者中48位發(fā)生了細(xì)胞因子釋放綜合癥，大多為中低度反應(yīng)，然而14例病人發(fā)生了嚴(yán)重的細(xì)胞因子釋放綜合癥，共有21人接受了抗IL-6抗體治療用于控制高燒。回歸性分析發(fā)現(xiàn)有兩個細(xì)胞因子在接受CAR-T治療的頭三天達(dá)到高峰值：一個是干擾素嗄瑪（INFδ），一個是叫做Sgp-130的蛋白，這種蛋白是IL-6的拮抗劑，從側(cè)面反映IL-6的升高。David T Teachey醫(yī)生通過回歸性分析，發(fā)現(xiàn)三種細(xì)胞因子的標(biāo)志性圖譜（signature）與細(xì)胞因子釋放綜合癥預(yù)測相關(guān)，相關(guān)程度超過96%。Teachey醫(yī)生說也許沒有最好的預(yù)測方法，但48小時內(nèi)測幾個關(guān)鍵性細(xì)胞因子，對嚴(yán)重程度的預(yù)判和應(yīng)對是很有幫助的。筆者以外同時測INFδ、IL-6、和sgp-130應(yīng)該簡單易行，不失為一個危險預(yù)測預(yù)訪的辦法。

著名的CAT-T細(xì)胞療法公司Juno Therapeutics的科研人員也在開發(fā)類似檢測手段用于預(yù)測和預(yù)防細(xì)胞因子釋放綜合癥。在FDA繼續(xù)提高安全性門檻的今天，安全風(fēng)險的控制能力直接影響到報批，誰也不敢掉以輕心。

【新聞事件】：最近，以Stephen Schuster為首的賓西法尼亞大學(xué)和諾華的科學(xué)家們報道，CD-19-CAR T細(xì)胞療法在一個有43例非霍奇金淋巴瘤患者參與的早期臨床試驗(yàn)中的療效達(dá)到預(yù)期。這些受試者都是化療失敗，預(yù)期生存期大約只有3?月的病人。這些化療方案中包括Rituximab，是一個以B細(xì)胞抗原CD20為藥靶的抗體（一線療法）。但是43個受試者中只有30個患者成功給藥，其他病人因CAR-T細(xì)胞制備失敗而未能接受CD19-CAR T細(xì)胞治療。在成功接受治療的患者中15人為彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（Diffuse large B cell lymphoma），13人為濾泡性淋巴瘤（Folicular lymphoma），2人為套細(xì)胞淋巴瘤（Mantle cell lymphoma）。目前該臨床實(shí)驗(yàn)已經(jīng)進(jìn)行大約兩年，總應(yīng)答率為47%。其中6個病人腫瘤完全消失（完全緩解），而且其中一個病人在14?月的觀察中依然沒有看到腫瘤復(fù)發(fā)。該CD19 CAR T細(xì)胞療法對濾泡性淋巴瘤療效最顯著，應(yīng)答率達(dá)到73%。副作用也如預(yù)期，除了一例致死性腦炎之外，主要副作用是淋巴因子風(fēng)暴（cytokine release storm)，但大多為一到二級，還有可逆性神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)。

【藥源解析】：CD19是一個分子量為95kDa的跨膜糖蛋白。雖然絕大多數(shù)的CD19在B細(xì)胞表面表達(dá)，但CD19不是傳統(tǒng)意義上的抗腫瘤分子靶點(diǎn)。因?yàn)橐粋€抗腫瘤分子靶點(diǎn)通常是一個致癌基因（Cancer driver gene），該基因的變異導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生，所以抑制它便可以抗癌。當(dāng)然這種基因少之又少，目前發(fā)現(xiàn)的致癌基因多為腫瘤相關(guān)基因。而針對已知的致癌基因，比如BCR-ABL、Her-2、FGFR、Braf、ENL-4-ALK、PI3K、MET2等都已經(jīng)有了上市藥物。而CD-19是一個B細(xì)胞受體，對腫瘤發(fā)生沒有什么相關(guān)性，但出人意料，竟然是一個非常不錯的藥靶，幾乎成了CAR-T成功的代名詞。

CAR T細(xì)胞療法最早、最大的成功是急性淋巴母細(xì)胞白血病（ALL）。ALL是一種B細(xì)胞T細(xì)胞前體細(xì)胞（淋巴母細(xì)胞）為主的血液性癌變。隨著骨髓移植的介入，ALL治愈率已經(jīng)相當(dāng)高，幾乎百分之九十的病孩都能治逾。但也有百分之十的病人會因耐藥而不治。而針對這些復(fù)發(fā)、難治性ALL患者，CD19-CAR T細(xì)胞療法的療效也非常驚人，經(jīng)過治療超過90%的病人在血液中已經(jīng)檢測不到癌細(xì)胞，而且療效持續(xù)兩年的病人達(dá)到百分之五十。

慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）的癌細(xì)胞也是B細(xì)胞，CD19在B細(xì)胞有很好的表達(dá)，所以CD19-CAR T細(xì)胞療法治療CLL的臨床療效也相當(dāng)不錯，在化療失敗的病人中有45%的應(yīng)答率，其中有些病人活過了四年。

非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkin’s Lymphoma）也是一種B細(xì)胞腫瘤，因?yàn)锽細(xì)胞表達(dá)CD19的緣故，CD-19-CAR T同樣有效。雖然以上的臨床實(shí)驗(yàn)期還短而且樣本數(shù)也不大（43例），尚不能系統(tǒng)評價，但從已經(jīng)報導(dǎo)的資料看療效還是非常積極的。既然以上三種疾病都是與B細(xì)胞有關(guān)，都表達(dá)CD-19，所以CD-19-CAR T細(xì)胞療法都有效。雖然以上臨床試驗(yàn)使用的是賓夕法尼亞大學(xué)和諾華的CD19-CAR T，相信Juno、Blue birds和Kite的結(jié)果也會大體相當(dāng)。CD-19以一個非致癌基因榮登CAR-T療法的首選靶點(diǎn)，日后CAR-T治療其他血液腫瘤或?qū)嶓w瘤也可以考慮不按常規(guī)選靶。

正常視野（左）、AMD導(dǎo)致的中央視野破壞（右）

老年黃斑變性又可分為干性（Dry AMD）和濕性（Wet AMD）兩種，干性以沒有血管增生為特征，而濕性以明顯的眼底黃斑區(qū)血管增生為特征。干性老年黃斑變性幾乎沒有什么治療方法，而濕性老年黃斑病變主要是針對血管增生治療。針對血管增生，基因泰克的Ranibizumab（商品名：Lucentis）是爭對VEGFA的片段抗體，打一針一次二千美元，不過，許多地方繞過Ranibizumab，選用同是抗VEGF的 Avastin（阿瓦斯汀），一次只要五十美元。可見上有政策下有對策，古今中外人皆有之，不外利益趨使。另外，還有激光療法也是針對血管增生。雖然有針對血管增生的對癥療法，但也是治標(biāo)不治本，因?yàn)辄S斑病變本身沒有改善。

視網(wǎng)膜黃斑病變的一個核心問題是視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞（retinal pigment epithelial，RPE）的變性。這類細(xì)胞在視網(wǎng)膜貼近脈絡(luò)膜（Choroid）和視覺神經(jīng)細(xì)胞的夾層，負(fù)責(zé)把血液的營養(yǎng)帶給視神經(jīng)細(xì)胞的功能。如果這層細(xì)胞變性，視神經(jīng)細(xì)胞則得不到營養(yǎng)，所以視覺減退。中國有句古話，皮之不存毛將焉附？就是對這個疾病的形象解釋。

視網(wǎng)膜黃斑病變的一個顯著病理特征是分布在視網(wǎng)膜上的黃色沉積物（Drusen），是蛋白質(zhì)與脂的混合物，但其來源不詳，可能是炎性產(chǎn)物，其病理作用是破壞視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞（RPE）。見下圖。

既然是退化性疾病，藥物的研發(fā)缺少分子靶點(diǎn)，有點(diǎn)像老年癡呆癥，神經(jīng)退化，有效靶點(diǎn)不多。相比之下這十幾年浮出水面的干細(xì)胞技術(shù)是一個較理想的選擇。讓干細(xì)胞經(jīng)過誘導(dǎo)分化，成為視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞（RPE），這樣就為治療視網(wǎng)膜黃斑病變提供了一個可行又有效的方法。

能否讓正常視網(wǎng)膜取代病變的視網(wǎng)膜？幾十年前有人用嬰兒的視網(wǎng)膜（當(dāng)然來源是車禍喪生的不到兩歲的嬰兒）替代病變的視網(wǎng)膜，成功率很低，因?yàn)樾律鷥阂暰W(wǎng)膜來源困難、保護(hù)困難、以及手術(shù)困難，這些都是制約因素。不過還是有人經(jīng)視網(wǎng)膜取代術(shù)獲得了些許的視力（如光感，人影）。這個方案至少可以證明嬰兒視網(wǎng)膜替代術(shù)是一個可以改進(jìn)的方向。但是用成人的同一人的好眼視網(wǎng)膜替代壞眼視網(wǎng)膜就不成功，可見視網(wǎng)膜的生理年齡是一個重要原因。如今從干細(xì)胞，無論從胚胎來源（hESC）還是自體誘導(dǎo)來源（iPSC）均能產(chǎn)生視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞（RPE），而且可以做到片狀（Sheet），這樣就有利于手術(shù)植入。當(dāng)然還有許多技術(shù)難題，主要是眼睛手術(shù)的難題，植入后保證細(xì)胞存活的問題。一個利好因素是眼睛是一個免疫逃逸囂官，所以不要用免疫抑制劑，免疫排斥反應(yīng)應(yīng)該不大，有利于存活。

再生醫(yī)學(xué)是一個新領(lǐng)域，大藥廠是不愿冒這個風(fēng)險，七年前筆者就在世界最大的眼藥廠（Allergan）工作，曾經(jīng)推薦過這個項(xiàng)目，然而決策者興趣繆繆。目前已經(jīng)有幾個小公司已經(jīng)把再生醫(yī)學(xué)在老年黃斑病變的應(yīng)用推入臨床階段。雖然不敢預(yù)測何時可以通過FDA批準(zhǔn)，但是作為一個充滿希望的方向還是令人期待，畢竟目前沒有其他途徑。雖然再生醫(yī)學(xué)的試嘗還在“社會主義的初級階段”，但AMD市場很大，還是有一些中大型藥廠跟進(jìn)。不久前日本第二大制藥公司阿斯泰拉就買下Ocata Therapeutics LLC，共同發(fā)展這個以hESC誘導(dǎo)視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞（RPE）為主的治療AMD方法。

再生醫(yī)學(xué)不僅致力于老年性退化性黃斑病變（AMD），同樣還可以用于治療另一個致盲病因Retinal pigmentosa（視網(wǎng)膜色素變性）。同樣損傷視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞（RPE），不過視網(wǎng)膜色素變性損傷的是周邊視野的還有其它眼病如青光眼，角膜灼傷等。為了給大家一個再生醫(yī)學(xué)治療眼科疾病大的圖片，筆者總結(jié)了目前一些公司進(jìn)入臨床試驗(yàn)的概況。衷心期待這些公司能在再生醫(yī)學(xué)上取得成功，為廣大眼科疾病患者帶來福音。

表1、再生醫(yī)學(xué)治療眼科疾病的臨床試驗(yàn)匯總

【新聞事件】：亞洲藥訊12月2號電，坐落在江蘇南通的精華制藥公司和美國的Kadmon制藥公司達(dá)成協(xié)議，精華制藥公司獲得Kadmon制藥公司兩個全人源抗體（抗VEGFR2抗體和抗PDL1抗體）在大中華地區(qū)（含大陸、香港、臺灣）的開發(fā)、制造、和營銷權(quán)利。每個抗體首付是200萬美元，里程碑付款總共可以達(dá)到4千萬美元，而且在銷售合同中精華制藥公司須付給Kadmon制藥公司百分之十的銷售分紅。除此之外，精華制藥公司還投資1千萬美元收購Kadmon約1.2%股份。這個消息顯示中國制藥企業(yè)在開發(fā)創(chuàng)新藥的趨勢下把眼光投向世界先進(jìn)國家的實(shí)際行動。

【藥源解析】：南通精華制藥公司是一個市值約八十億人民幣的中等大小的制藥企業(yè)。精華公司的主要業(yè)務(wù)是生產(chǎn)化合物中間體和中成藥。面臨行業(yè)競爭后繼藥開發(fā)無力的瓶頸，精華公司開始向創(chuàng)新藥發(fā)展。

眾所周知，新藥開發(fā)是一個非常艱難的事業(yè)，象輝瑞這種巨無霸制藥公司一年花七八十億美元，自主研發(fā)連買公司產(chǎn)品線一起，也保不準(zhǔn)每年一定出一個創(chuàng)新藥。中國的制藥公司要真的具備自主研發(fā)能力還有很長的道路要走。雖然有不少中國藥企把創(chuàng)新藥的目光轉(zhuǎn)向國外投資，但這投資投誰太有講究。其實(shí)各大制藥公司都在瞄準(zhǔn)有苗頭的公司，成功與否眼光運(yùn)氣各半。Kadmon是一家什么樣的公司似乎還不太為人知，Kadmon尚未上市，大眾關(guān)注度有限。然而提起英克隆（ImClone）公司業(yè)界知道的人就不少。該公司研發(fā)的抗EGFR抗體Erbitux廣泛應(yīng)用于結(jié)腸直腸癌。2008年禮來以65億美元在和施貴寶的同場競標(biāo)中勝出買下英克隆，其中一個重要的原因是看上其抗體產(chǎn)品線（pipelines）。其中全人源抗VEGFR2抗體Cyramza（ramucirumab）和全人源抗EGFR抗體Portrazza（necitumumab）分別在去年和今年獲得美國FDA批準(zhǔn)用于多種腫瘤的治療，禮來的投資獲得了相應(yīng)的回報。

這個英克隆的抗體產(chǎn)品線不能不提到朱禎平博士。朱禎平博士從基因泰克做完博士后，1996年加入英克隆領(lǐng)導(dǎo)抗體藥物研發(fā)。12年時間中，他領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)研發(fā)出了一個非常厚實(shí)的抗體產(chǎn)品線。其中由他發(fā)明的Cyramza和Portrazza抗體只是這條產(chǎn)品線的一部分。目前這個Kadmon公司，其中一部分其實(shí)就是當(dāng)年英克隆公司的翻版。Kadmon公司的創(chuàng)始人就是當(dāng)年英克隆的創(chuàng)始人和CEO Samuel Waksal，而現(xiàn)Kadmon執(zhí)行副總裁就是當(dāng)年英克隆的抗體開發(fā)副總裁朱禎平博士。南通精華制藥公司的投資策略其實(shí)就是跟隨著成功者的腳步走。

不過南通精華制藥公司購兩個抗體（抗VEGFR2抗體和抗PDL1抗體）都是業(yè)界公認(rèn)的確認(rèn)靶點(diǎn)，而且已經(jīng)有針對同一藥靶抗體藥被批準(zhǔn)或接近批準(zhǔn)，那么是否目前開發(fā)就落后了呢？朱禎平博士不這樣認(rèn)為。因?yàn)榭贵w對同一個藥靶可以有不同的結(jié)合位點(diǎn)，在抗體親和性達(dá)到藥理和藥效要求的情況下（比如達(dá)到10^-9到10^-11，取決于需要作用的靶點(diǎn)及其作用機(jī)理），由于抗體的結(jié)合位點(diǎn)不一樣，其導(dǎo)致的生物反應(yīng)也可能不一樣。另外，針對同一靶點(diǎn)的抗體還可以單獨(dú)使用或和其它不同的治療藥物合用，用于開發(fā)不同的適應(yīng)癥。早年Erbitux是針對EGFR，適應(yīng)癥是結(jié)直腸癌和頭頸部癌，而后來研發(fā)的Portrazza雖然作用的是同一個受體，但抗體的結(jié)合位點(diǎn)不同，最后開發(fā)的適應(yīng)癥也不同（肺鱗癌)。類似的例子還有目前臨床上使用的幾種不同的抗CD20抗體。可見同一個藥靶，還有不少花樣可玩。

【新聞事件】：在ASCO四月?的快報上報道了Car-T 細(xì)胞治療實(shí)體瘤的一個臨床結(jié)果。這個由Baylor醫(yī)學(xué)院Nabil Ahmed醫(yī)生主導(dǎo)的臨床實(shí)驗(yàn)共招募了17位復(fù)發(fā)的Her-2陽性肉瘤病人。Car-T細(xì)胞是針對Her-2設(shè)計(jì)。給藥從104細(xì)胞/每平方米體表面積的起始劑量開始一直升到108細(xì)胞/每平方米體表面積，沒有發(fā)現(xiàn)顯著的藥物毒性。在所檢測的9位患者中有7位病人血液中檢測到Car-T細(xì)胞存活超過六周的證據(jù)，這9位病人的給藥劑量都大于106細(xì)胞/每平方米體表面積。這些病人在接受Car-T療法時均未接受其他療法，中位總存活期為10個月，其中一位病人觀察到腫瘤超過90%壞死的臨床表現(xiàn)。

【藥源解析】：目前腫瘤免疫治療的最熱門話題無外是抗PD1/PDL-1抗體和Car-T細(xì)胞了。前者已經(jīng)在黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域獲得FDA認(rèn)可；Car-T細(xì)胞在治療急性淋巴細(xì)胞白血病領(lǐng)域取得了前所未有的療效，獲得FDA的上市許可應(yīng)該是在不遠(yuǎn)的將來。Car-T治療血液性癌癥的前景普遍看好，因?yàn)檠盒阅[瘤的靶點(diǎn)好（CD19、CDCD30、CD33），這些藥靶已經(jīng)在抗體制藥上取得了成功。在Car-T CD19治療急性淋巴細(xì)胞白血病的領(lǐng)域，無疑賓西法尼亞大學(xué)Car-T細(xì)胞先驅(qū)Carl June醫(yī)生領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)居領(lǐng)先地位，而Car-T 細(xì)胞治療實(shí)體腫瘤依然還在摸索階段。在實(shí)體腫瘤的藥靶上，Her-2、EGFR、VEGGR-2是比較公認(rèn)的選擇，因?yàn)榭贵w藥和小分子藥均在這幾個分子靶標(biāo)上取得了成功。其他靶標(biāo)有CEA、Mesothelin、GD2等。在Car-T細(xì)胞治療實(shí)體腫瘤的進(jìn)展中，目前還只是考慮安全性和Car-T 細(xì)胞的給藥周期與劑量。兩年前Carl June醫(yī)生發(fā)表了兩例用Car-T細(xì)胞針對Mesothelin治療實(shí)體瘤的臨床實(shí)驗(yàn)報道，主要是安全性和Car-T 細(xì)胞的藥代動力學(xué)實(shí)驗(yàn)。這兩個患者不僅安全，而且Car-T細(xì)胞一次靜脈給藥，基本上在兩三個月都能測到Car-T細(xì)胞的存活證據(jù)。

以上的靶向Her-2的Car-T細(xì)胞治療Her-2 陽性肉瘤的臨床實(shí)驗(yàn)雖然樣本量較小，病人總數(shù)只有17例，但所有受試者基本安全。Car-T細(xì)胞存留期超過六周，雖然有效性還遠(yuǎn)不到可以評估的地步，但是安全性結(jié)果還是鼓舞人心的。在Car-T細(xì)胞的開發(fā)過程中，安全性問題幾乎讓這?療法胎死腹中。早期的安全性有超敏反應(yīng)，這種反應(yīng)若不能及時應(yīng)對則是可以致命的。FDA一度也因此中止了Car-T細(xì)胞的臨床實(shí)驗(yàn)。

除了超敏反應(yīng)，白細(xì)胞介素風(fēng)暴癥“Cytokines release storm”是Car-T細(xì)胞療法的第二個安全性問題，在第一位經(jīng)由Car-T CD-19療法治療成功的兒童身上，一度白細(xì)胞介素六（Interleukin -6）的血液濃度1000倍于正常值，病人高燒不退，幸好Carl June醫(yī)生知道有一個抗Interleukin -6抗體，用過之后高燒控制，否則這個實(shí)驗(yàn)恐怕又會被FDA喊停。

在新藥開發(fā)上，安全性是第一道坎，所以這個報道是令人鼓舞的。至于有效性，尚難評估，一是樣本量太小，二是那例發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死的病例尚無Car-T細(xì)胞在腫瘤內(nèi)浸潤的資料。Car-T細(xì)胞治療實(shí)體瘤還有許多的坎，比如藥靶，比如Car-T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤的量等。不過，基本安全的報道總算讓一些致力于Car-T 細(xì)胞治療實(shí)體瘤的研發(fā)者和公司松了一口氣。萬事開頭難，過了安全性這一關(guān)，后面的路就能繼續(xù)走下去。

Car-T 細(xì)胞療法治療血液腫瘤已經(jīng)是過了“Proof of concept”階段，而在治療實(shí)體瘤上還是剛剛起步。賓西發(fā)尼亞大學(xué)的Carl June 醫(yī)生是先驅(qū)也是領(lǐng)先者。目前這個領(lǐng)域還算較新，主要的大學(xué)和研究院為賓西發(fā)尼亞大學(xué)賓、Baylor醫(yī)學(xué)院、NCI、Sloan Kettering memory Cancer Center、MD Anderson Cancer Center和西亞圖的華盛頓大學(xué)。中國的301醫(yī)院也起步不晚。雖然Car-T 細(xì)胞療法治療血液性腫瘤已傳捷報，而治療實(shí)體瘤則是抗癌的主戰(zhàn)場，一個八仙過海各顯神通的格局值得期待，無論誰率先沖線，對千千萬萬實(shí)體腫瘤患者來說都是福音。

James P.Allison博士（左）和Jedd D. Wolchok博士（右）

James P.Allison博士這段時間有點(diǎn)忙，忙著獲獎，這個獎那個獎就差若貝尓獎了。Allison最近在灣區(qū)領(lǐng)了一個重大突破獎，獎金三百萬，比諾貝爾獎獎金還高。Allison忙完獲獎就是到處演講，腫瘤界各種大會小會都希望他去給Keynote speech。當(dāng)然不上檔次的會他也不去。這幾年腫瘤免疫治療開始火起來，Allison博士被譽(yù)為現(xiàn)代腫瘤免疫治療的奠基人。不過他自己并不以此自居，認(rèn)為前輩William Coley博士是真正的腫瘤免疫療法的奠基人。不過當(dāng)年只知道腫瘤免疫治療有成功的案例，但是并不知道如何產(chǎn)生療效。現(xiàn)在就完全不同了，不僅知道怎么工作，而且知道怎么工作的更好。Allison博士有兩個重要的發(fā)現(xiàn)：一是發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞表面抗原受體，T細(xì)胞就靠這種表面受體去識別并且攻擊帶有某種表面抗原的病毒或者細(xì)胞。另外一個發(fā)現(xiàn)并證明CTLA-4能抑制T細(xì)胞活性。

眾所周知，免疫功能失調(diào)與上百種疾病有關(guān)，免疫功能低下則與感染和腫瘤逃逸有關(guān)，免疫功能過強(qiáng)則與自身免疫系統(tǒng)疾病有關(guān)。九十年代中期，筆者所在舊金山UCSF的簡悅威院士的試驗(yàn)室試圖用腺病毒攜帶CTLA-4，通過激活CTLA-4來抑制T細(xì)胞，治療自身免疫系統(tǒng)疾病；而同在灣區(qū)加州大學(xué)貝克萊分校的Allison發(fā)現(xiàn)抑制CTLA-4激活T細(xì)胞可以抑制黑色素腫瘤細(xì)胞的生長。可見同一個蛋白可以通過激活或者抑制的調(diào)節(jié)來治療不同的疾病。

Mederax是最旱開發(fā)治療性抗CTLA-4抗體的生物制藥公司之一。Allison博士為了證明抑制CTLA-4是一個可行的腫瘤免疫療法，毅然離開貝克萊來到Memorial Sloan Kettering癌癥中心，擔(dān)任ludwig免疫治療中心的主任。與黑色素瘤臨床專家Jedd D. Wolchok醫(yī)生合作，共同開發(fā)Mederax研發(fā)的抗CTLA-4抗體治療黑色素瘤。就象大多數(shù)新研發(fā)藥一樣，抗CTLA-4抗體也是幾起幾落，因?yàn)椴⒉皇敲總€病人都有效，也搞不清楚什么樣的病人會有免疫應(yīng)答，因?yàn)檫@些病人都是耐放療化療的晚期腫瘤病人，生存期大約只有半年左右。

在一個有六百人參與的臨床實(shí)驗(yàn)中，使用抗CTLA-4抗體的患者比對照組總生存期延長了四個月。四個月對一個晚期腫瘤病人到底有多大的意義？從醫(yī)學(xué)的角度看，意義不大，晚期癌癥病人生命質(zhì)量非常差，而且抗CTLA- 4抗體的副作用一點(diǎn)也不比化療少。但從病人的角度則不然。Allison博士回憶說，當(dāng)年抗CTLA- 4抗體初上臨床，找病人參加實(shí)驗(yàn)也不容易。有位中年女性黑色素瘤患者在所有化療手段失敗之后，依然有個頑強(qiáng)的伩念，她要活著參加自己孩子高中畢業(yè)的典禮！多活幾個月，就能熬到那一天。幸運(yùn)的是，接受的抗CTLA-4抗體治療的她不僅參加了孩子高中畢業(yè)典禮，而且還參加了孩子大學(xué)畢業(yè)典禮，婚禮等。實(shí)際上大多數(shù)病人沒有那么幸運(yùn)，能存活那么久的病人只是少數(shù)。

Mederax是一家抗體公司，專門研發(fā)調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能的抗體，抗CTLA-4抗體只是其中的一個，調(diào)節(jié)T細(xì)胞的因子還有PD-1、PDL-1、TIM3、BTLA、LAG3、VISTA等。但是要把這些抗體全部上臨床并做完臨床實(shí)驗(yàn)對Mederex這樣一家中小型生物制藥公司來說顯然是癡人說夢，當(dāng)抗CTLA-4抗體在二期臨床試驗(yàn)出現(xiàn)陽性結(jié)果之后，制藥界大鱷施貴寶將其買斷，把抗CTLA-4抗體最終成功推向市場，并且將抗PD-1抗體也做到FDA批準(zhǔn)。相比抗CTLA-4抗體，抗PD1抗體的抗腫瘤療效和應(yīng)用層面要好很多。抗在黑色素瘤，肺癌鱗癌，腎細(xì)胞癌均展現(xiàn)振奮人心的結(jié)果。然而畢竟抗CTL-4抗體是第一個針對免疫調(diào)節(jié)而成功用于腫瘤免疫治療的抗體，畢竟路是他?出來的，有道是前人栽樹后人乘涼，所以Allison的開拓者作用功不可沒。不同于其他基礎(chǔ)研究者，有重大發(fā)現(xiàn)之后發(fā)完文章，拿到政府研究基金就了事，而Allison博士是涉足產(chǎn)業(yè)開發(fā)階段，與臨床腫瘤專家合作，共同領(lǐng)導(dǎo)了這個從基礎(chǔ)研究到臨床發(fā)展的轉(zhuǎn)換。Allison博士的另一個重要發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞受體也被后人用于T細(xì)胞治療手段的開發(fā)，近期CAR-T也很火，前不久CAR-T的老大Carl June與Allison博士一同獲獎，可見Allison博士對腫瘤免疫治療的貢獻(xiàn)是巨大的。從這個角度看，一個重要的發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致了一個重要治療手段的誕生，此人應(yīng)該獲得諾貝爾獎。

Allison博士出生在一個德州小鎮(zhèn)，父親是一位小鎮(zhèn)醫(yī)生。Allison小時候并無太多過人之處，但喜歡一人解Puzzle，還一個特別的地方就是為了學(xué)習(xí)生物學(xué)自己要求在高中時去大學(xué)修課。按照老Allison的想法，小Allison應(yīng)該子承父業(yè)去學(xué)醫(yī)。Allison一次在大學(xué)暑期實(shí)習(xí)在一個實(shí)驗(yàn)室洗瓶子和試管。他發(fā)現(xiàn)做研究很有趣，他覺得做醫(yī)生要非常精準(zhǔn)，也許自己不是那塊料。而科研是允許犯錯誤的，錯誤可以告訴我們起初的設(shè)想不對，從而改正，既而走到正確的方向。一次洗瓶子和試管的經(jīng)歷改變了他的一生。當(dāng)然他的成功后面還有個痛苦的支撐力，那就是他的家人中不少死于癌癥。Allison童年時母親死于癌癥，而且化療給人的折磨也很大。兩個哥哥一個死于癌癥，一個也患有腫瘤。一個叔叔也死于癌癥，自己的前列腺癌早期被發(fā)現(xiàn)而幸免。可以想像他內(nèi)心肯定有一份執(zhí)著，用新的辦法來治愈腫瘤。在腫瘤免疫方法的開拓上，Memorial Sloan Kettering癌癥中心領(lǐng)先群倫，Allison和Jedd D. Wolchok博士都是代表人物。長期在他們身邊工作的袁健達(dá)博士回顧說腫瘤免疫治療發(fā)展之路也很不容易，早期相信腫瘤免疫治療的人很少，如今如日中天的Jedd D. Wolchok當(dāng)年在Memorial Sloan Kettering癌癥中心也只是小角色，在寸土寸金的癌癥中心也只有小小一間實(shí)驗(yàn)室，如今肯定有很大的不同。

紐約這個地方太擠，Allison需要一個更大的發(fā)展空間。Allison博士如今去德州休斯敦MD Anderson癌癥中心去開創(chuàng)他的第二春，德州休斯敦這個地方空間大。這次不僅有中心眾星捧月的支持，而且他還自創(chuàng)了一家生物學(xué)制藥公司，開始了新長征路上的搖滾。

Allison走出實(shí)驗(yàn)室的業(yè)余生活是在一個小型樂隊(duì)唱搖滾，不過千萬別以為這樂隊(duì)是隨便進(jìn)的，這個樂隊(duì)成員全是腫瘤界大腕，祝愿這個樂隊(duì)繼續(xù)唱出腫瘤免疫治療的新歌！

美國灣區(qū)的另一家生物制藥公司Aduro的核心產(chǎn)品CRS207與GVAX聯(lián)合治療晚期胰腺癌也取得了積極療效。CRS207也是細(xì)菌類產(chǎn)品，通過把listeria Mononcytogenes的兩個毒性基因去掉，再表達(dá)胰腺癌相關(guān)抗原Mysothelin。這些結(jié)果都表明細(xì)菌類的腫瘤疫苗為晚期胰腺癌的治療帶來一些新的希望。

眾所周知，胰腺癌惡性程度高，被制藥業(yè)稱之為藥物開發(fā)的“墳場”，可見新藥開發(fā)之難。小分子藥物研發(fā)則好消息不多，輝瑞的PF-04136309是CCR2抑制劑。FOLFRINOX是目前胰腺癌一線治療方案，生存期的中位數(shù)大約十?月左右，但毒性也大。這個聯(lián)合治療方法含5-FU、leucovorin、Irinotecan、和Oxaliplain。PF-04136309與FOLFIRINOX多方聯(lián)合在一個29人的小型實(shí)驗(yàn)中，近一半病人腫瘤縮小了至少百分之三十，但這?結(jié)果還不能高興太早，因?yàn)闃颖玖刻　M-398是一個用鈉米技術(shù)改良的Irinotecan。這個老藥與5-Fu/leucovorin合用顯然比5-FU/leucovorin單用更好，但是還沒有達(dá)到FOLFIRINOX的金標(biāo)。另外RAS抑制劑Rigosetib在一個160人的臨床2期實(shí)驗(yàn)中，Rigosertib與Gemcitabine復(fù)方對比Gemcitabine單藥，總生存期的中位數(shù)沒有差異。類似的結(jié)果還有MEK抑制劑Pimasertib。免疫療法似乎稍勝一籌。