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我認(rèn)識(shí)的免疫學(xué)家傅陽心教授

傅陽心教授在辦公室

不得不承認(rèn)我對(duì)免疫學(xué)是個(gè)大外行，作為外行聽說過的免疫學(xué)家當(dāng)然很有限，認(rèn)識(shí)的就更少了。反之如果我都認(rèn)識(shí)了顯然就很出名，傅陽心教授就是這么一位。

傅陽心教授頭銜很多，我知道的就有芝加哥大學(xué)醫(yī)學(xué)院的講席教授、芝加哥大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院的內(nèi)科醫(yī)生、中國科學(xué)院生物物理研究所的客座研究員、中組部特聘“千人計(jì)劃”教授（2009年）、科技部和自然科學(xué)基金委的二審評(píng)審專家、《免疫學(xué)雜志》（Journal of Immunology）和《中國科學(xué)》的編輯，當(dāng)然還有美中藥源的理事。

我承認(rèn)作為一個(gè)外行來評(píng)價(jià)傅教授的學(xué)術(shù)成就有點(diǎn)不公允，只能就最近幾年讀過而且記得的文章做一點(diǎn)總結(jié)：

（一）、傅教授課題組首次揭示樹突狀細(xì)胞（而不是之前公認(rèn)的吞噬細(xì)胞）是抗CD-47抗體表現(xiàn)抗腫瘤療效的驅(qū)動(dòng)途徑。

眾所周知，免疫系統(tǒng)是人體的防御系統(tǒng)，負(fù)責(zé)檢查并清除外來入侵的細(xì)菌、病毒等感染。腫瘤細(xì)胞之所以能逃脫機(jī)體免疫系統(tǒng)的清除，除了激活免疫哨卡（checkpoint）、降低細(xì)胞表面抗原的表達(dá)、改變腫瘤的免疫微環(huán)境之外，也因?yàn)樵诎l(fā)展過程中腫瘤細(xì)胞不斷積累、變異產(chǎn)生了許多“偽裝者”—細(xì)胞表面表達(dá)了大量“別吃我”信號(hào)。其中跨膜蛋白CD-47就是當(dāng)中關(guān)鍵的一種。事實(shí)上在多種臨床前實(shí)驗(yàn)中，抗CD-47抗體對(duì)包括淋巴癌、膀胱癌、直腸癌、腦癌、乳腺癌、急性淋巴細(xì)胞白血病、和急性髓性白血病等多種腫瘤表現(xiàn)了顯著的治療效果。許多研究指出抗CD-47抗體通過巨噬細(xì)胞顯示抗腫瘤療效。但是傅教授發(fā)現(xiàn)，這些研究采用的動(dòng)物模型（xenograft）使用了T細(xì)胞缺陷的小鼠，這樣并不能反映適應(yīng)性免疫（adaptive immunity）在抗CD-47抗體療效中的作用。

傅教授課題組在8月31日《自然》子刊《Nature Medicine》上發(fā)表文章指出，為了避免人源腫瘤在免疫缺陷的動(dòng)物模型中對(duì)評(píng)價(jià)免疫反應(yīng)產(chǎn)生的偏差和誤導(dǎo)，他們課題組采用小鼠同源腫瘤進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)抗CD-47單抗的抗腫瘤療效不是通過吞噬細(xì)胞完成，或者說吞噬細(xì)胞的激活并不是抗CD-47單抗產(chǎn)生療效的主要因素。抗CD-47抗體的治療效果主要依賴樹突狀細(xì)胞。盡管吞噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞一樣也占有抗原，但主要是分解抗原而不是呈遞到T細(xì)胞。抑制CD-47觸發(fā)分泌免疫系統(tǒng)的活化劑—干擾素，從而誘發(fā)CD8高表達(dá)的T細(xì)胞。而樹突狀細(xì)胞誘導(dǎo)的STING信號(hào)傳導(dǎo)通路（stimulator of interferon genes）是抗CD-47抗體表現(xiàn)療效的關(guān)鍵。

這個(gè)研究發(fā)現(xiàn)的重要性不言而喻。傅教授課題組不僅證實(shí)了抗CD-47抗體的抗腫瘤作用同時(shí)需要固有免疫和適應(yīng)性性免疫應(yīng)答，更指出調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境和個(gè)體化治療的結(jié)合才是將來征服癌癥的有效策略，在使用抗CD-47抗體之前給藥一次化療對(duì)腫瘤治療更有效，為將來免疫療法和化療方案的臨床設(shè)計(jì)提供前瞻性指導(dǎo)。

（二）、揭示誘導(dǎo)適應(yīng)性免疫應(yīng)答是放療療效的重要作用機(jī)制。

我們通常認(rèn)為輻射打斷腫瘤細(xì)胞的DNA是放療表現(xiàn)療效的主要作用機(jī)制。傅教授和合作者首次觀察到，激活免疫系統(tǒng)其實(shí)在放療中起著重要甚至是關(guān)鍵性的作用。他們團(tuán)隊(duì)通過一系列體外實(shí)驗(yàn)和小鼠模型闡明，樹突狀細(xì)胞是免疫系統(tǒng)的主力偵查部隊(duì)，而STING又對(duì)激活針對(duì)放療的免疫反應(yīng)至關(guān)重要。在放療過程中，斷裂的DNA片段激活樹突狀細(xì)胞的病毒DNA傳感器cGAS，進(jìn)而接通STING，從而啟動(dòng)一系列生物化學(xué)信號(hào)導(dǎo)致生成免疫因子IFN-β。IFN-β增強(qiáng)了樹突狀細(xì)胞激活免疫系統(tǒng)殺傷T細(xì)胞（killing T-cell）清除腫瘤細(xì)胞的能力。實(shí)驗(yàn)還證實(shí)STING或IFN-β的激動(dòng)劑都能明顯提高腫瘤對(duì)放療的敏感性，從而開啟了靶向腫瘤的另一個(gè)研究方向。發(fā)現(xiàn)了腫瘤放療可以誘導(dǎo)機(jī)體的適應(yīng)性免疫應(yīng)答，是腫瘤放療的重要效應(yīng)機(jī)制之一。相反，不適當(dāng)?shù)幕煼桨缚赡芤种品暖熣T導(dǎo)的適應(yīng)性免疫應(yīng)答，降低綜合治療效果，這些發(fā)現(xiàn)對(duì)腫瘤的臨床治療具有重要的指導(dǎo)意義。

（三）、首次發(fā)現(xiàn)LIGHT在腫瘤免疫治療中的關(guān)鍵作用。

淋巴結(jié)是機(jī)體的最主要淋巴器官之一，也是產(chǎn)生抗原特異性免疫應(yīng)答的區(qū)域。傅教授研究團(tuán)隊(duì)在世界上首次證實(shí)，TNF超家族分子LIGHT通過其受體淋巴毒素beta受體（LTbetaR），上調(diào)血管和淋巴管表達(dá)的粘附因子或趨化因子，從而導(dǎo)致炎癥反應(yīng)中淋巴細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞從外周向引流淋巴結(jié)的遷移。這個(gè)發(fā)現(xiàn)揭示了炎癥反應(yīng)過程中細(xì)胞遷移和淋巴結(jié)重塑變化的新的分子機(jī)制，為進(jìn)一步探索感染、腫瘤等病理過程中淋巴結(jié)的形態(tài)和結(jié)構(gòu)變化及其在免疫應(yīng)答中的作用奠定了理論基礎(chǔ)。同時(shí)也使LIGHT成為抗腫瘤免疫療法的重要分子靶點(diǎn)。

（四）、首次發(fā)現(xiàn)赫賽汀（Herceptin）治療乳腺癌的最新免疫機(jī)制。

傅教授研究團(tuán)隊(duì)和中科院生物物理所的王盛典教授研究團(tuán)隊(duì)合作，第一次發(fā)現(xiàn)抗腫瘤重磅產(chǎn)品赫賽汀的抗癌療效也依賴于人體的適應(yīng)性免疫應(yīng)答，對(duì)抗體腫瘤治療的作用機(jī)制提出了新的假說。傅陽心、王盛典聯(lián)合課題組通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)M，赫賽汀可以消除正常小鼠的乳腺腫瘤，但對(duì)免疫缺陷的小鼠幾乎沒有反應(yīng)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，赫賽汀首先誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡，釋放“危險(xiǎn)”信號(hào)，進(jìn)而激活人體的固有和適應(yīng)性免疫應(yīng)答，這些繼發(fā)的免疫反應(yīng)對(duì)最終控制和消除腫瘤起著決定性作用。這些發(fā)現(xiàn)也說明，在赫賽汀、化療聯(lián)合治療過程中不適當(dāng)?shù)拇髣┝炕熞矔?huì)殺傷免疫細(xì)胞，削弱赫賽汀抗腫瘤作用誘導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)。如果化療藥物和赫賽汀同時(shí)或之后使用，雖然能協(xié)同殺傷原位腫瘤，但被該藥物活化的免疫細(xì)胞可能被化療藥物殺傷，降低人體的抗腫瘤免疫記憶反應(yīng)，增加腫瘤的復(fù)發(fā)。而在赫賽汀之前使用，在增加抗原位腫瘤作用的同時(shí)，不影響免疫記憶反應(yīng)，不增加腫瘤的復(fù)發(fā)。這些發(fā)現(xiàn)為提高乳腺癌治療效果、改善赫賽汀治療方案提供了有力的理論依據(jù)和全新思路。

（五）、發(fā)明抗體—干擾素融合蛋白有望根治耐藥腫瘤。

抗腫瘤靶向療法是抗腫瘤的五大支柱療法之一。然而多次使用比如單克隆抗體的靶向療法之后，殘存的腫瘤細(xì)胞大多產(chǎn)生對(duì)抗體的耐藥性，使抗體藥物抗腫瘤治療面臨挑戰(zhàn)。傅教授課題組通過把抗體與I型干擾素相融合，設(shè)計(jì)出了新一代的以抗體為基礎(chǔ)的免疫靶向制劑（Ab-IFNβ）。臨床前研究發(fā)現(xiàn)，這種新型抗體—干擾素融合蛋白可以重新激活和鏈接腫瘤微環(huán)境內(nèi)受抑制的固有免疫和適應(yīng)性免疫機(jī)制，打破腫瘤免疫耐受狀態(tài)。Ab-IFNβ直接靶向腫瘤微環(huán)境內(nèi)的樹突狀細(xì)胞，通過增強(qiáng)抗原的交叉提呈來重新活化細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞。此外，Ab-IFNβ還能誘導(dǎo)PD-L1信號(hào)通路的阻斷，克服治療獲得性藥物耐受，為根治抗體耐藥腫瘤提供了新思路。

（六）、揭示免疫系統(tǒng)、腸道細(xì)菌、消化與肥胖的關(guān)系。

傅教授是在美國為數(shù)不多的既是科學(xué)家也是臨床醫(yī)生的華裔學(xué)者之一。我第一次意識(shí)到傅教授也是臨床醫(yī)生是在芝加哥WTTV電視上（視頻）。電視專欄采訪傅教授（醫(yī)生）關(guān)于腸道菌群對(duì)控制兒童肥胖的作用。雖然早在50年前農(nóng)民們就知道給牲畜服食抗生素能加速牲畜的體重增長(zhǎng)，但是直到最近幾年傅教授研究團(tuán)隊(duì)才發(fā)現(xiàn)，體重增加不僅需要熱量超負(fù)荷，還需要腸道細(xì)菌和免疫反應(yīng)之間的一種精細(xì)的、可調(diào)的、以及可傳遞的相互作用。這些研究發(fā)現(xiàn)不僅能催生一類新的治療方案以此預(yù)防有害感染，甚至相關(guān)的疫苗和抗生素也有可能會(huì)加入到熱量控制或減肥手術(shù)中成為調(diào)控體重增加的一條新途徑。

傅教授祖籍福建泉州，在1982年從上海第一醫(yī)科大學(xué)畢業(yè)后進(jìn)入中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院和北京協(xié)和醫(yī)院任住院醫(yī)師，隨后移居美國。在1990年獲得美國邁阿密大學(xué)醫(yī)學(xué)院微生物與免疫學(xué)博士。傅教授于1991至1993年在丹佛國立猶太人免疫與呼吸醫(yī)學(xué)中心從事博士后研究，1994年至1998年在華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院擔(dān)任住院醫(yī)生。從1998年至今一直在芝加哥大學(xué)病理學(xué)系任教，在2005年從助理教授罕見地直接升任教授（終身），在2014年被評(píng)為講席教授。

傅陽心教授是國際上腫瘤免疫領(lǐng)域最杰出多產(chǎn)的科學(xué)家之一，發(fā)表了大量具有重要?jiǎng)?chuàng)新性的研究論文，成為芝加哥大學(xué)少數(shù)同時(shí)在臨床和科研領(lǐng)域取得突出成績(jī)的醫(yī)生和科學(xué)家。傅教授團(tuán)隊(duì)最近五年僅在《自然，Nature》、《科學(xué)，Science》、《自然醫(yī)學(xué)，Nature Medicine》、《自然免疫學(xué)，Nature Immunology》、Immunity等SCI影響因子大于15以上的頂尖學(xué)術(shù)雜志上發(fā)表的論文就有三十余篇，外加在JEM、JCI、Gastroenterology、《血液，Blood》、《美國科學(xué)院院報(bào)，PNAS》等影響因子在6-15之間的科學(xué)文章五十余篇。論文的總引用數(shù)超過17,000次（h-index75）。從2003年至今，傅教授被各種國際免疫學(xué)、腫瘤學(xué)相關(guān)學(xué)術(shù)會(huì)議以及大學(xué)和科研院所邀請(qǐng)作專題學(xué)術(shù)報(bào)告近百次。傅教授作為中國科學(xué)院客座教授、國家自然科學(xué)基金委的評(píng)審專家每年多次到中國作專題報(bào)告，承擔(dān)和開展實(shí)驗(yàn)室和臨床研究。

傅教授最近獲得德克薩斯州的高級(jí)研究員獎(jiǎng)（senior investigator award）并將“移師”德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心，開始他的科研“第二春”。傅教授的“移情別戀”不僅是芝加哥大學(xué)的損失，也是美中藥源的損失。雖然相信傅教授會(huì)繼續(xù)為美中藥源獻(xiàn)計(jì)獻(xiàn)策，象過去一樣提供許多建設(shè)性的意見，但畢竟不能經(jīng)常相聚。借此機(jī)會(huì)我代表美中藥源全體同仁衷心祝愿傅教授科研之春常青，繼續(xù)為免疫學(xué)尤其是抗腫瘤免疫療法的發(fā)展，為人類最終治愈腫瘤再寫新的篇章。

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