腫瘤組織因為變異細胞獲得指揮權(quán)因此與正常組織有較大不同，有一定特異性。比如增長過快可導(dǎo)致毛細血管殘缺，令藥物分子從血液循環(huán)進入腫瘤組織比進入正常組織更容易。這對生物大分子尤其明顯，產(chǎn)生了所謂EPR效應(yīng)、但最近也有研究顯示即使對于納米制劑EPR效應(yīng)主要來自主動運輸而不是血管泄露[1]。

達到腫瘤組織的藥物不一定能到達每個腫瘤細胞，因為腫瘤組織細胞間質(zhì)壓力高于正常組織、有的可以接近血壓。另外腫瘤組織細胞外間質(zhì)（ECM）更密集、表達很多外排泵、血管分布異常、淋巴系統(tǒng)排泄不暢等因素也導(dǎo)致藥物很難到達某些區(qū)域[2]。腫瘤異質(zhì)性是腫瘤藥物開發(fā)的一個核心障礙，基因異質(zhì)性很容易理解、不同腫瘤細胞內(nèi)部結(jié)構(gòu)不同導(dǎo)致對藥物敏感度不同。但腫瘤空間異質(zhì)性也是一個障礙，即使一模一樣的兩個腫瘤細胞因為空間位置的不同也可能對同一藥物敏感度不同。

腫瘤組織與正常組織的區(qū)別好比落敗村莊與現(xiàn)代城市之區(qū)別。規(guī)劃良好的城市通向每個住戶都有暢通的路徑，快遞小哥可以輕易到達任何一個地址。但貨物從外地通過大貨車運入城市比較困難，因為交通規(guī)則復(fù)雜、各種限號限行。這與偏遠村莊形成鮮明對比，道路沒有限制、沒有紅綠燈交通警，大貨車很容易進入。但田間地頭可能長滿灌木雜草，很多角落快遞小哥很難到達。

因為腫瘤組織血管結(jié)構(gòu)漏洞較多，所以無論小分子化療藥物還是ADC到達腫瘤都不比到達正常組織困難，但腫瘤與正常組織比最后一公里是更大難題。腫瘤內(nèi)部街道通行困難，但如果你有一些臨街房子的鑰匙，能從前門進去后門出去、覆蓋面積可以顯著提升。所以旁觀者殺傷不僅可以殺傷抗原陰性腫瘤細胞，也可以更有效殺傷ADC藥物及其毒素自己空間上不可觸及的腫瘤細胞（包括抗原陽性）。

理論上如果一個小分子化療藥物可以自由進出腫瘤細胞（如有旁觀者殺傷的ADC毒素），那么沒有ADC的運載也可以通過穿過處于腫瘤組織外層的腫瘤細胞而進入腫瘤深處，但胞吞轉(zhuǎn)運 (transcytosis)通常不是小分子藥物穿透組織的主要機制、與ADC旁觀者殺傷比較有幾個關(guān)鍵劣勢。一是化療藥物從血液進入腫瘤，因為毒性很大所以藥物濃度受到MTD限制，這導(dǎo)致進入腫瘤組織的藥物也受限制。而ADC藥物在毒素卸載之前本身無活性，所以在血液中理論上人畜無害。當然以前講過多次這在實踐中要復(fù)雜很多，ADC與化療比MTD并未提高很多。

二是因為上面提到的腫瘤組織結(jié)構(gòu)原因?qū)е履艽┻^前門進入到腫瘤細胞的化療藥物只是達到腫瘤組織藥物的一小部分。ADC藥物因為可以利用與抗原結(jié)合的自用能，所以與化療藥物比較到達腫瘤組織ADC藥物會有更大比例進入到外層腫瘤細胞、增加向腫瘤內(nèi)核擴散藥物的有效濃度。有時候抗體結(jié)合力太強會產(chǎn)生所謂的結(jié)合點障礙難題（binding site barrier），即ADC藥物被扣留在離血管比較近的抗原陽性細胞、影響了ADC（不是毒素）向腫瘤內(nèi)部的分布。解決這個問題可以通過降低一點ADC抗體親和力或用不攜帶毒素的抗體去消耗一些抗原結(jié)合位點來實現(xiàn)。

三是同樣摩爾數(shù)進入腫瘤細胞的ADC藥物分子和小分子毒素產(chǎn)生的旁觀者殺傷能力不同，因為每個ADC攜帶不止一個毒素、如Enhertu攜帶8個毒素，而化療藥物沒有這個一變八的能力。盡管有旁觀者殺傷能力的毒素卸載后因為過膜性比較好會快速逃離腫瘤細胞，但逃離方向是隨機的。有的回到血液循環(huán)，有的則進入腫瘤深處。所以即使在部分腫瘤細胞短暫富集了毒素，也會增加小分子毒素自己通過擴散、對流很難覆蓋區(qū)域的藥物暴露，因此提高療效。當然面向間質(zhì)和面向腫瘤內(nèi)核腫瘤細胞膜也可能有不同性質(zhì)，當這方面信息有限。

上調(diào)外排泵是腫瘤對抗化療打擊的一個主要耐藥機制，但外排泵抑制劑目前在臨床試驗中尚未顯示能緩解化療耐藥。這是個復(fù)雜問題，但一個可能是抑制外排泵會減慢進入腫瘤細胞的藥物向邊遠地區(qū)擴散、降低藥物的腫瘤滲透。如下圖所示，阿霉素（藍色）加入外排泵抑制劑valspodar后雖然靠近血管（紅色）區(qū)域分布提高，但據(jù)作者說遠離血管區(qū)域反而有所下降[3]。

因為上面提到的ADC富集優(yōu)勢，腫瘤通過外排泵對抗ADC釋放的毒素會面臨更復(fù)雜后果，因為這可能比化療藥物更有效幫助毒素的腫瘤滲透、加劇旁觀者殺傷效應(yīng)。當然沒有旁觀者殺傷效應(yīng)的ADC不存在這個問題，T-DM1耐藥研究顯示上調(diào)ABC轉(zhuǎn)運蛋白可能是個因素。但依靠旁觀者殺傷的T-DXd臨床耐藥機制研究DAISY試驗并未提及任何外排泵的問題，只是觀察到HER2下調(diào)和DNA修復(fù)機制上調(diào)。當然ADC耐藥研究還在早期，期待以后會有更全面可靠數(shù)據(jù)。

[1] Sindhwani, Shrey, et al. "The entry of nanoparticles into solid tumours."Nature materials?19.5 (2020): 566-575.

[2] Dewhirst, Mark W., and Timothy W. Secomb. "Transport of drugs from blood vessels to tumour tissue."Nature Reviews Cancer?17 (2017): 738-750.

[3] Yu, Man, Alberto Ocana, and Ian F. Tannock. "Reversal of ATP-binding cassette drug transporter activity to modulate chemoresistance: why has it failed to provide clinical benefit?."Cancer and Metastasis Reviews?32 (2013): 211-227.

今天FDA負責(zé)人Marty Makary宣布UCSF腫瘤醫(yī)生Vinay Prasad醫(yī)生將掌管監(jiān)管疫苗、血液制品、細胞和基因療法的CBER，因為此人一貫抱怨FDA不作為、什么產(chǎn)品都批，也經(jīng)常指責(zé)制藥工業(yè)做一些不合理臨床試驗擴大市場，所以投資人普遍認為他負責(zé)CBER對廠家不是什么好事。上午XBI綜合指數(shù)還在悠哉游哉過著太平日子，下午這個消息出來后立即跳水、以下滑6.7%收盤，基因、細胞療法公司更是普遍兩位數(shù)跳水。CBER只監(jiān)管疫苗和細胞基因療法，若是此公掌管監(jiān)管藥品的CDER震感還會更明顯。

Prasad是個活躍在互聯(lián)網(wǎng)的網(wǎng)紅醫(yī)生，也經(jīng)常做一些視頻。他可以算一個循證醫(yī)學(xué)的原教主義者，頻繁發(fā)表綜述文章給制藥業(yè)挑毛病。據(jù)我不完整回憶他對腫瘤藥物的主要觀點包括：1）新藥或者讓患者活的更長、或者活的更好，改善影像學(xué)指標對患者無意義；2）反對以單臂試驗代替終點作為上市標準，雙盲對照試驗已經(jīng)是真實世界的代替終點。細胞療法將由此公監(jiān)管，他多次指出單臂CAR-T臨床高應(yīng)答率是因為預(yù)后不好的患者或者等不到CAR-T制備、或者T細胞不合格從分母中去掉了，如果將這些患者包括在RCT中則CAR-T優(yōu)勢不會有單臂試驗?zāi)菢用黠@；3）可以次序用藥不要聯(lián)合用藥，多種療法組合放在一線延長PFS是意料之中的結(jié)果、不能作為上市根據(jù)；4）不合理的臨床設(shè)計，如對照組不是最佳療法、或者進展后沒有使用最佳后續(xù)療法都是作弊。試驗開始后如果標準療法改善也應(yīng)該讓對照組患者用，這是他批評Osimertinib幾個三期的原因之一。用藥組如果患者脫落太嚴重則變成非隨機試驗，Pluvicto的VISION試驗尤其嚴重；5）即使嚴格使用合理對照的RCT也要看毒性和價格因素，他曾多次批判XPO1抑制劑selinexor毒性太大；6）臨床試驗不能有利益集團干擾。

新冠期間他也多次為非主流意見者發(fā)聲，堅決反對學(xué)校關(guān)門、低風(fēng)險人群（如年輕人）強制使用疫苗，反對第二針疫苗以后的加強針。對于美國政府在沒有RCT數(shù)據(jù)支持打過疫苗人群在奧米克絨毒株療效情況下大量采購Paxlovid十分不滿，目前只有英國的panoramic試驗?zāi)軌蚧卮餚axlovid在打過疫苗人群在現(xiàn)有毒株下是否有效，但這個試驗已經(jīng)三年了還沒有公布結(jié)果（其中?molnupiravir無效的結(jié)果試驗開始半年就公布了）。

Prasad認為FDA現(xiàn)在成了橡皮圖章，很多藥物和適應(yīng)癥沒有足夠證據(jù)。他的理念不能說不對，但是如果嚴格遵守循證醫(yī)學(xué)原則會大大增加廠家成本、也可能耽誤一些患者的治療機會。對于嚴重疾病比如ALS患者如果新藥受益可能大過風(fēng)險就有使用的價值，當然什么算嚴重疾病、怎么算風(fēng)險與收益有主觀成分。另一個極端是認為現(xiàn)在FDA審批速度太慢，川普上次執(zhí)政曾計劃讓硅谷大俠Jim O’Neill掌管FDA，他認為藥物安全性沒有大問題的情況下就應(yīng)該允許上市、療效由市場決定。前幾年的21世紀治愈法案包含類似理念、但是通過所謂同情使用機制。

藥品是非常特殊的商品，關(guān)乎百姓身家性命。Prasad將會提高藥品上市門檻，一方面患者可能會更放心使用新藥，但另一方面新藥數(shù)量、上市速度可能會下降而藥品價格可能會上升。這個新平衡是否對患者更有利還有待觀察。

【新聞事件】：今天FDA批準了施貴寶的Tyk2別構(gòu)抑制劑Sotyktu用于治療中重度銀屑病，成為10年來首款口服銀屑病藥物。這個批準是根據(jù)兩個分別叫做POETYK PSO-1和POETYK PSO-2的三期臨床結(jié)果，Sotyktu不僅擊敗安慰劑、也優(yōu)于另一個口服藥物、PDE4抑制劑Oteza，分別達到一級、二級終點。用藥16周PASI 75比例分別為58%、13%、和35%。Sotyktu耐受性良好，在三期臨床退組率低于安慰劑和Oteza、今天的批準也沒有JAK家族抑制劑的黑框警告。

【藥源解析】：銀屑病是個常見大眾病，全球估計有一億患者。除了口服藥物還有幾個注射抗體藥物如TNF、IL12 、IL17、IL23抗體，療效非常好。另外今年5月FDA還批準了Roivant Sciences旗下Dermavant Sciences的本維莫德乳膏（tapinarof, 商品名VTAMA? )用于中輕度患者的局部外敷藥物，這個產(chǎn)品中國權(quán)益被冠昊獲得、2019年在中國已經(jīng)上市。銀屑病這種慢性病患者還是口服藥物依從性更好，小分子口服藥物此前是安進PDE4抑制劑Otezla的天下。Otezla本來是新基的主打產(chǎn)品，新基被施貴寶740億美元收購之后因為該產(chǎn)品與當時尚未上市的Sotyktu可能形成口服銀屑病市場壟斷而被迫拍賣、后被安進以130億美元收編。

【新聞事件】：今天是2022年JPM年會的第一天，多家大藥企與開發(fā)前沿技術(shù)、主要是核酸和細胞療法的生物技術(shù)企業(yè)達成戰(zhàn)略合作意向。其中輝瑞以首付3億、宗旨13.5億美金與基因編輯企業(yè)Beam達成4年合作協(xié)議，開發(fā)靶向肝、肌肉、中樞的罕見病藥物，拜耳則以4500萬首付與另一家CRISPR編輯公司Mammoth合作。細胞療法方面施貴寶以1億首付、5000萬股權(quán)投資與iPSC技術(shù)企業(yè)Century合作開發(fā)異體CAR-T療法，莫德納7000萬牽手CAR-M企業(yè)Carisma。RNA領(lǐng)域Acadia 聯(lián)手Stoke開發(fā)中樞疾病RNAi，BioTech首付4000萬與Crescendo 合作開發(fā)基于mRNA的抗體藥物。武田收購了Adaptate的 γδ T細胞鏈接抗體技術(shù)，君實則以3500萬首付將TIGIT抗體賣給Coherus。

【新聞事件】：大藥廠紛紛進入核酸、細胞療法一方面說明這些技術(shù)已經(jīng)到了相當成熟階段，大藥廠可以進場來摘桃子了，另一方面也說明大藥廠認為這些領(lǐng)域的桃子不少、可以作為未來增長的驅(qū)動。新技術(shù)從雛形到商業(yè)化通常需要較長時間的磨練，但隨著一些基礎(chǔ)技術(shù)如遞送系統(tǒng)和新藥臨床前評價體系的成熟現(xiàn)在新技術(shù)的成熟期在縮短。Beam的堿基修改技術(shù)才發(fā)明不到十年、公司成立不到5年就已經(jīng)進入輝瑞法眼顯然與站在遞送系統(tǒng)這個巨人肩膀上不無關(guān)系。除了肝臟這個最容易靶向的器官，今天有幾個交易是靶向肝外器官、也反映遞送系統(tǒng)的進步。

大藥廠積極進入這些前沿領(lǐng)域也反映現(xiàn)在制藥業(yè)對傳統(tǒng)藥物如小分子、抗體藥物的疏遠。雖然這些藥廠還是有很多小分子和抗體項目，但顯然對新興技術(shù)的熱情非常高漲。這些新技術(shù)無疑可以在某些疾病治療中顯示優(yōu)于傳統(tǒng)藥物的療效和安全性，甚至可以治療或治愈傳統(tǒng)藥物無法撼動的疾病、如基因變異導(dǎo)致的遺傳病，但是對于影響世界的主要疾病負擔(dān)來說這些新技術(shù)還短期內(nèi)難以取代傳統(tǒng)藥物。拋開影響第三世界國家的傳染病，就是發(fā)達國家的主要疾病負擔(dān)也不是基因水平的疾病。腫瘤、心血管、中樞神經(jīng)、代謝病依然是致殘、致死的主流疾病，這些常見病多數(shù)還得靠小分子和抗體藥物治療。

如果按未滿足醫(yī)療需求程度看，這些前沿技術(shù)獲得了不成比例的資本支持。這里面有藥廠對傳統(tǒng)技術(shù)厭倦的成分，前鋒打了多半場不進球自然要考慮換人、盡管替補可能更差。也有在暗處丟了東西到燈光下去找的思維誤區(qū)，近些年這些療法技術(shù)的進步令找到一些東西成為可能。也有人對新技術(shù)神奇應(yīng)用的本能向往，讓失明患者重見星空就是賺不到錢也會吸引很多人。藥廠為布局未來大規(guī)模進入核酸療法、細胞療法無可厚非，但是這個節(jié)奏卻是可以商榷的。盡管現(xiàn)在的支付體系對于專科病藥物非常友好，但與上面提到的世界主要健康負擔(dān)比這些新技術(shù)能解決的還都是小眾問題。制藥工業(yè)還是要為健康市場服務(wù)的、應(yīng)該盡量用最小投入緩解最多醫(yī)療負擔(dān)，紀律性對于制藥業(yè)的生存至關(guān)重要。

【新聞事件】：今天默沙東宣布過去7年掌舵其百億研發(fā)活動的總監(jiān)Roger Perlmutter博士即將離任，接替這個位置的是不久前加入的華裔科學(xué)家Dean Li博士。Perlmutter是K藥王朝的主要締造者，這也是制藥史上最成功的開發(fā)案例之一。但現(xiàn)在也有分析師質(zhì)疑默沙東過度依賴這個單一產(chǎn)品，產(chǎn)品線不夠多樣化。

【藥源解析】：Perlmutter本科與喬布斯是Reed校友，在原默沙東總裁Vagelos執(zhí)教過的華盛頓大學(xué)獲得MD/PhD。當了十幾年教授后加入默沙東，后因未能升任研發(fā)主帥到了安進。2013年P(guān)eter Kim離開后回到默沙東，最主要貢獻當屬K藥的精準開發(fā)。K藥充分利用了當時FDA加速審批機制和PD-1這個百年一遇機理，把一期臨床擴展到史無前例的1000多人、K藥的多個適應(yīng)癥來自這個一期臨床數(shù)據(jù)。在PD-1藥物最為重要的適應(yīng)癥、一線肺癌的競爭中，默沙東高效準確地找到目前PD-1最佳伴侶、淳樸老實的化療藥物。在單方開發(fā)中步步為營的開發(fā)節(jié)奏十分老道，無論大適應(yīng)癥根據(jù)生物標記的人群分割還是小適應(yīng)癥的優(yōu)先排序，K藥開發(fā)的精準程度都令人贊嘆。記憶中唯一大的誤判是與IDO抑制劑的聯(lián)用，默沙東曾一天宣布同時幾個實體瘤三期臨床的組合試驗，結(jié)果隨著ECHO301的失敗基本沒動靜了。

如果按新分子藥物數(shù)量算默沙東是歷史上最多產(chǎn)的制藥企業(yè)，是極少數(shù)能長時間平均每年上市一個以上新分子藥物的公司。這樣大的公司通常依賴持續(xù)發(fā)現(xiàn)所謂重磅藥物支持增長，而重磅藥物不僅要求創(chuàng)新度高、而且要針對較大市場。長時間做到其中一點都不容易，同時做到兩點非常難、尤其年復(fù)一年地做到。盡管默沙東上市過洛伐他汀、HPV疫苗這樣的首創(chuàng)大產(chǎn)品，但即大又新的產(chǎn)品開發(fā)風(fēng)險極大。即使最優(yōu)秀的企業(yè)也面臨負多勝少的困境，抗凝藥Zontivity、骨質(zhì)疏松藥物odanacatib是兩個突出的例子。默沙東更多的是依靠高效率跟蹤大型首創(chuàng)藥物。除了K藥這個經(jīng)典例子是在O藥概念驗證后彎道超車外，DPP4、ACEi也是在別人概念驗證后默沙東憑借高效率的研發(fā)操作后來居上，這可能是默沙東的最核心競爭力。

但是能喂飽首富的新機理首創(chuàng)藥物并不常見，所以質(zhì)疑默沙東過度依賴K藥盡管不無道理但也有點過高估計了重磅新藥的供應(yīng)鏈。即使偶爾出現(xiàn)重磅技術(shù)或藥物，你也保不齊會走眼、即使你有火眼金睛。現(xiàn)在火熱的RNAi療法默沙東曾經(jīng)參與過，但沒幾年就退出了。在細胞療法、ADC現(xiàn)在熱門技術(shù)的布局也不如其它幾個巨無霸全面，雖然最近剛剛與SGEN有了比較大規(guī)模合作。過去7年默沙東雖然與傲視群雄的80年代還不能比，但是打造出一代藥王并非經(jīng)常出現(xiàn)的事情，而Perlmutter絕對是K藥的頭號功臣。

【新聞事件】: 今天2019年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎揭曉，Dana-Farber腫瘤研究所的William G. Kaelin Jr教授、 牛津大學(xué)/克里克研究所的Peter J. Ratcliffe教授、和約翰霍普金斯大學(xué)的Gregg L. Semenza教授因發(fā)現(xiàn)細胞感知和適應(yīng)氧氣濃度的生物機理而獲獎。Semenza教授發(fā)現(xiàn)了缺氧誘導(dǎo)因子（HIF1a）、Kaelin 教授發(fā)現(xiàn)了降解HIF的VHL、Ratcliffe則揭示了VHL調(diào)控HIF的機制，這個應(yīng)對缺氧的信號系統(tǒng)在所有組織的廣泛存在。2016年這三位科學(xué)家曾經(jīng)因這些工作獲得有諾獎風(fēng)向標之稱的拉斯卡醫(yī)學(xué)獎。

【藥源解析】: 生物體是高度有序的結(jié)構(gòu)，根據(jù)熱力學(xué)原理維持這樣復(fù)雜有序結(jié)構(gòu)必須有能量持續(xù)輸入。地球上的能量依賴植物從太陽能到化學(xué)能的轉(zhuǎn)化，而氧氣是釋放碳氫化合物中化學(xué)能的主要幫手。從維持城市正常運轉(zhuǎn)到維持細胞新陳代謝都離不開氧化反應(yīng)，當然諾貝爾他老人家當年發(fā)家致富也是靠的氧化反應(yīng)。細胞中氧氣消耗如同城市耗電是細胞狀態(tài)的一個重要指征，和高速發(fā)展城市耗電量超常類似腫瘤組織因盲目擴增經(jīng)常導(dǎo)致缺氧。正常細胞的氧氣水平與大氣中氧氣水平比較接近，氧氣濃度太低會引起細胞死亡，氧化活動過于活躍也會產(chǎn)生過量對細胞有害的氧自由基ROS。所以如果氧氣水平異常細胞一是需要有檢測技術(shù)、二是需要有應(yīng)對措施。

HIF就是一個應(yīng)對缺氧壓力的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。其中alpha片段在正常供養(yǎng)環(huán)境下濃度較低，因為這個蛋白被一個叫做PHD的酶羥基化后被E3鏈接酶如VHL識別后被泛素系統(tǒng)快速降解。在缺氧環(huán)境下羥基化速度下降、降解速度也隨之下降，導(dǎo)致HIF功能增加、增加很多蛋白如EPO的表達。但和任何重要機制一樣，HIF也會被腫瘤組織利用。除了缺氧外其它機理也可以激活HIF通路、如PI3K過度活躍。很多實體瘤HIF通路活性異常，導(dǎo)致微血管生成增加、細胞增生、分化失控。其中最明顯的是RCC，有90%的RCC缺失一個叫做VHL、導(dǎo)致HIF降解放緩。一個叫做VHL疾病的罕見病患者天生缺失部分VHL功能，腎癌風(fēng)險高于正常人群。但HIF生物過程相當復(fù)雜，在其它腫瘤的功能可能相反，甚至在同一腫瘤如肺癌過高、過低表達HIF2都促進腫瘤增長。

雖然HIF發(fā)現(xiàn)只有20幾年的歷史，但調(diào)控這條通路已經(jīng)被用于多種疾病的治療。今年默沙東以10.5億首付、11.5億里程金收購Peloton Therapeutics，獲得其小分子HIF-2alpha抑制劑PT2977，將在今年開始腎癌三期臨床。除了腫瘤HIF在其它疾病如免疫疾病、心臟病也有重要作用，但這條通路最明顯的藥用價值是貧血治療。事實上阿斯列康和Fibrogen共同開發(fā)的HIF脯氨酰羥化酶（HIF-PH）抑制劑Roxadustat（HIF穩(wěn)定劑）去年底已經(jīng)在中國首先上市用于貧血治療，這個產(chǎn)品上個月也在日本上市。另外VHL也是最早找到小分子配體的E3連接酶，在PROTAC技術(shù)的迅速崛起中起到了關(guān)鍵作用，今年已經(jīng)有兩個PROTAC藥物進入臨床研究。現(xiàn)代制藥工業(yè)高度依賴基礎(chǔ)研究如HIF因子這樣的顛覆性突破，而基礎(chǔ)研究的可靠性和可重復(fù)性是技術(shù)轉(zhuǎn)化的氧氣。Kaelin 教授曾說“The main question when reviewing a paper should be whether its conclusions are likely to be correct, not whether it would be important if it were true. Real advances are built with bricks, not straw.”

【藥源解析】：就在幾年前CAR-T還只是一個夢想，但隨著Yescarta 和Kymriah的上市CAR-T已經(jīng)迅速大眾化。不僅大量資質(zhì)不同企業(yè)加入這個行列，而且各種改良版CAR-T層出不窮，主要是為了解決CAR-T的安全性和使用方便性。有的設(shè)計各種剎車裝置如小分子誘導(dǎo)二聚、EGFR抗體，有的需要多抗原存在才能被CAR-T識別、提高選擇性。異體CAR-T是使用方便性的一個重要方向，因為有些嚴重患者無法提供自體T細胞或無法等待很長時間。昨天Ziopharm利用睡美人技術(shù)組裝的CAR-T被FDA批準進入臨床，有望大大縮短患者的等候時間、據(jù)稱2天即可組裝一輛CAR-T。

Arcellx的技術(shù)由兩部分組成，一個是改造殺傷性T細胞、一個是指揮T細胞去向的指令分子。這個技術(shù)與雙特異抗體中的CD3連接抗體有點相似，只不過殺傷性T細胞是改造過的、可以與量身定制的抗原結(jié)合。這個抗原可以通過一個鏈接與識別腫瘤特異抗原的抗體藥物結(jié)合，這個雙功能指令分子叫做soluble protein antigen-receptor X-linker (sparX)。因為這種CAR-T并不與天然抗原結(jié)合，所以本身無毒。但攜帶不同指令的sparx加入后CAR-T被帶到目標細胞行兇，殺傷力度與sparx的多少有關(guān)。這個設(shè)計與前幾年成立的Unum思路類似，Unum的CAR-T表達與抗體Fc片段結(jié)合的CD16、可與任何靶向腫瘤特異蛋白的抗體藥物結(jié)合。Senti的SUPRA平臺也思路類似。

這些技術(shù)都有一定的優(yōu)勢，但目前限制CAR-T發(fā)展的主要因素是除了B細胞腫瘤其它組織腫瘤特異性抗原太少。默沙東研發(fā)老大Perlmutter最近說業(yè)界過去50年一直在找腫瘤特異性抗原，但什么也沒找到。CD19、BCMA抗原雖然也在正常B細胞表達但B細胞短暫被清除并不致命，而其它組織則沒有這樣的容忍度、關(guān)鍵組織如心肌更敏感。實體瘤腫瘤微環(huán)境的免疫抑制和選擇壓力下的抗原逃逸等障礙也增加了CAR-T難度，雖然偶爾有一些令人振奮的數(shù)據(jù)但總體來說不是毒性太大就是療效太輕微。CAR-T如果不能擺脫對B細胞腫瘤的依賴即使做工再精細也難以成為主流技術(shù)，畢竟這是一類控制較好的疾病、需要CAR-T療法人群較小。除了擴大抗原范圍，CAR-T還要與其它更簡單、更可控、更便宜技術(shù)如ADC競爭，識別特異性更高腫瘤新抗原的TCR技術(shù)也可能后來居上。

【新聞事件】：今天Acadia宣布其5HT2A受體反向激動劑Nuplazid在一個失智人群躁狂的三期臨床因療效明顯而提前終止。這個叫做HARMONY的試驗計劃招募356名包括阿爾茨海默癥、帕金森氏癥、路易體失智等患者，先使用三個月Nuplazid，然后應(yīng)答患者（~80%）進入雙盲階段、比較Nuplazid與安慰劑對躁狂復(fù)發(fā)的影響。躁狂復(fù)發(fā)由躁狂住院、癥狀加重、療效欠佳退組、需要使用其它躁狂藥物組成的復(fù)合終點定義。受此消息影響Acadia今天股票上揚63%。

【藥源解析】：Acadia在90年代用一個叫做R-SAT的篩選模型通過對130，000化合物庫的篩選找到一個選擇性的5羥色胺受體2A亞型反向激動劑活性的先導(dǎo)物，經(jīng)過優(yōu)化成為Nuplazid。這是Acadia唯一上市產(chǎn)品、已經(jīng)批準用于帕金森患者躁狂控制。這個產(chǎn)品去年銷售2.5億美元、今天上半年銷售1.5億美元。失智躁狂和帕金森躁狂一樣在Nuplazid之前沒有批準上市藥物，但是更大的市場。Acadia自己說美國有120萬患者，但有研究顯示美國就有200多萬有躁狂癥狀的失智患者。失智躁狂對患者和家屬都是極大負擔(dān)，Nuplazid此前獲得FDA突破性藥物地位。

Nuplazid此前并未顯示出平臺藥物潛力，已經(jīng)批準上市的適應(yīng)癥帕金森躁狂數(shù)據(jù)也不是非常堅固、能夠上市得益于這個適應(yīng)癥非常缺乏新藥。Nuplazid獲得這個標簽做了三個三期臨床試驗，但只有第三個成功。這個成功的三期臨床也療效一般、而且顯示了安全性隱患，91位使用Nuplazid的病人中有5人發(fā)生嚴重不良反應(yīng)，其中一人死亡、因此伴有有黑框警告。去年CNN報道一個非盈利機構(gòu)發(fā)現(xiàn)Nuplazid上市不到一年已有244位使用該藥物患者死亡，引起不小爭議。Nuplazid雖然沒有其它精神分裂藥物的不自主運動副作用但增加頭暈引起的摔倒事件，這對老年人來說是個嚴重副作用。

今年7月Nuplazid剛剛在一個叫做ENHANCE的精神分裂三期臨床失敗，令人質(zhì)疑其活性范圍。但今天這個試驗增加了Nuplazid這個產(chǎn)品和Acadia臨床試驗執(zhí)行力的可信度。躁狂并不是一個容易治療的癥狀、這也是這些癥狀沒有專門批準藥物的原因之一，所以這個三期臨床能因療效明顯提前終止很不容易。過去FDA一般要求兩個三期臨床作為上市根據(jù)，但這個標準最近執(zhí)行有點放松。這個試驗通過用藥篩選雙盲部分人群的做法似乎不是很常見，這樣一個陽性三期臨床是否足以說服FDA和其專家組有待觀察。今天Acadia并沒有公布絕對收益、安全性也只是說沒有新的副作用信號，是否收益大于風(fēng)險可能需要專家組討論。另外Acadia也不是以公開透明而聞名，曾發(fā)生過CEO不辭而別的事件。發(fā)表公告也有含糊其辭的歷史，2016年宣布在一個AD躁狂試驗達到終點、但沒有說明試驗終點做了改動。所以這個產(chǎn)品最終能否擴大標簽還要等詳細數(shù)據(jù)的公布。

【新聞事件】：據(jù)華盛頓郵報和其它主流報紙報道，剛剛上任不到兩年的FDA局長Scott Gottlieb將在一個月內(nèi)離職。辭職信中Gottlieb列舉了他執(zhí)政23個月內(nèi)的主要成就，包括創(chuàng)紀錄新藥、仿制藥、醫(yī)療儀器的上市批準，及時批準了細胞療法、基因療法等現(xiàn)代復(fù)雜藥物，緩解處方藥濫用，加強煙草、尤其是電子煙的監(jiān)管，處罰江湖假藥等。Gottlieb是業(yè)界普遍尊重的藥監(jiān)官員，也與總統(tǒng)保持良好關(guān)系。雖然早有謠言說他要離職但被他一口否認。

【藥源解析】：FDA是美國一個重要政府部門、監(jiān)管美國20%的GDP，所以這個位置對美國甚至全球食品衛(wèi)生工業(yè)都有重要影響。今天消息公開后幾個制藥界大佬立即發(fā)推特贊揚此公的執(zhí)政才能。2017年特朗普挑選FDA局長時曾有幾個頗有爭議的候選人，包括號稱要讓市場決定藥效的硅谷大佬Peter Thiel、Jim O’Neill等，隨時處于自我推廣狀態(tài)的華裔醫(yī)生黃馨祥，和前NIH主任Collins。今天這個消息引發(fā)XBI指數(shù)下滑0.75%，反映投資者對Gottlieb決策能力的認同和對新任局長不確定性的焦慮。

FDA監(jiān)管食品、藥品、和煙草。對于我們比較關(guān)心的藥品、尤其是新藥來說，過去兩年FDA的政策和執(zhí)行力確實無可挑剔。FDA是新藥競爭的裁判員，要長期保持高水平裁決不僅需要對新藥有深刻的理解、還要抵御各方影響。去年FDA批準58款新藥，不僅比歷史平均水平高出一大截、甚至比特殊情況的1996年都多出5款。雖然多數(shù)藥物是罕見病藥物，但幾乎沒有象Exodys51那樣明顯的爭議，爭議最大的算是Portola的Xa因子抑制劑Betrixaban。對于細胞療法、基因療法這些監(jiān)管復(fù)雜、市場缺乏使用經(jīng)驗新藥FDA的判斷也基本被業(yè)界認同。這如同足球比賽首次出現(xiàn)鏟球、倒鉤等新動作，裁判如何裁決并無一定之規(guī)。FDA也可以以各種安全隱患或療效不確定為由延遲這些高度創(chuàng)新產(chǎn)品的上市。對于傳統(tǒng)藥物FDA的審批效率也非常高，多數(shù)影響較大藥物都比PDUFA日期提前數(shù)周上市。很少有人認為FDA是新藥成功的瓶頸，這對政府部門來說不太容易。

這屆政府最令人擔(dān)心的舉動是迫使FDA放寬新藥上市標準，令藥監(jiān)回到1962年以前水平。雖然美國國會通過可能有重大影響的21世紀治愈法案，但FDA在執(zhí)行中并沒有讓這個法案影響新藥水準，未上市藥物的所謂同情使用現(xiàn)實中也幾乎沒有出現(xiàn)。Gottlieb與制藥業(yè)的關(guān)系是述職聽證會上一個焦點，但兩年來并無暗箱操作丑聞。Gottlieb也從來沒有發(fā)表過以前某任局長15年內(nèi)解除癌癥痛苦那樣影響FDA公信力的不切實際言論。雖然有人質(zhì)疑FDA過多使用加速審批通道批準療效不確定藥物，上市后廠家確認試驗進度太慢、失敗后FDA也不總是要求產(chǎn)品撤市，但也有人指責(zé)FDA太過保守、對于嚴重疾病如胰腺癌藥物應(yīng)該允許更高假陽性率。但總的來說患者和制藥業(yè)對FDA的效率和執(zhí)法尺度高度認同。

新藥是影響人們健康和生命的重要產(chǎn)品，如何平衡對創(chuàng)新、冒險的鼓勵和對患者收益的保證是個高難度工作。這在某種程度上類似最近火遍朋友圈的紀律片《徒手攀巖》，而Gottlieb則是個類似Honnold的監(jiān)管高手。一年批準58個新藥、包括高度創(chuàng)新藥物如RNAi而沒有太多質(zhì)疑聲是個了不起的成就。希望新局長能夠延續(xù)這些即鼓勵新藥創(chuàng)新、又及時讓患者受益的政策，與制藥業(yè)共同建造一個健康的新藥生態(tài)系統(tǒng)。

【藥源解析】：對于非科學(xué)家來說演化（evolution）是最廣為人知的一個科學(xué)概念。地球上的生命來自哪里現(xiàn)在還是個迷，但生命如何演化已有比較堅實的理論和試驗基礎(chǔ)。演化是現(xiàn)在大千世界多樣性的核心機制，基因隨機（或不完全隨機）變異和傳宗接代中的重組產(chǎn)生了生物界的多樣性，從會釣魚的魚、只愛吃奶酪餅干的小兔子、到可以利用演化過程的人類。自然選擇是決定哪些物種可以生存、繁殖的機制，這個機制雖然保留了很多令人嘆為觀止的物種和生物過程、但仍然有很多人類需要的功能在自然界不存在。今天獲獎的科學(xué)家就是通過干預(yù)自然界的演化工作體系來發(fā)現(xiàn)新功能分子。

酶的定向演化最早概念是由Manfred Eigen提出，但Arnold第一個在實驗室中實現(xiàn)了整個過程。基本過程是誘導(dǎo)一個表達先導(dǎo)酶的基因隨機突變，然后在細菌中表達后篩選哪個酶有需要的功能，沒有這個功能的突變株被除掉（相當于自然選擇）。然后這個苗頭基因開始下一輪突變和篩選，直到找到具有高效新功能的酶。這個過程與藥物化學(xué)的先導(dǎo)物優(yōu)化十分接近，只是用了細菌的表達系統(tǒng)。后來又有人發(fā)明了類似生物繁殖后代的DNA改組（DNA shuffling）和其它技術(shù)、進一步提高了優(yōu)化效率。

噬菌體展現(xiàn)技術(shù)對制藥界更為重要。這個技術(shù)利用噬菌體感染細菌后通過細菌表達系統(tǒng)表達其外鞘蛋白，如果把外源基因插入則可同時表達在噬菌體表面用于篩選。Smith最早完成了概念驗證，Winter則用這個技術(shù)表達了抗體片段庫，從中可以找到人源抗體。Winter后來創(chuàng)立了Cambridge Antibody Technology 并發(fā)現(xiàn)了一個叫做D2E7的TNF抗體，后來幾經(jīng)到手成為當今藥王修美樂。修美樂是第一個通過噬菌體技術(shù)找到的抗體、也是第一個純?nèi)嗽纯贵w，對自身免疫疾病治療做出了重要貢獻。

無論酶、抗體、還是小分子藥物，因為可能性太多和對功能理解的局限從基本原理開始設(shè)計目標分子目前還都無法大規(guī)模實現(xiàn)，從一個先導(dǎo)物開始隨機、半隨機產(chǎn)生大量類似物是一個實際的選擇。但一次就找到目標分子需要極大的分子庫，這在實際運作中也難以做到。所以無論小分子優(yōu)化、酶的定向演化、還是噬菌體生成抗體都是多輪優(yōu)化，把加法變成乘法。這個操作過程與生物的演化十分類似，但是篩選壓力（即目標功能）是事先設(shè)定的，所以叫定向演化。現(xiàn)在定向演化有了長足的進步，華人科學(xué)家David Liu設(shè)計的PACE系統(tǒng)已經(jīng)非常接近自然界的演化過程，可以連續(xù)演化和篩選而不需要一輪一輪操作。這些技術(shù)為人類文明做出了巨大貢獻，我們祝賀和感謝這三位科學(xué)家。

【新聞事件】：

【藥源解析】：NASH是一個相對新的疾病，發(fā)現(xiàn)不到40年，但隨著肥胖人口的速增長而喝酒人群增長乏力NASH正在成為一個嚴重常見病。NASH主要表現(xiàn)是無酗酒人群肝臟脂肪蓄積（NAFLD），約1/4脂肪肝患者會發(fā)展到肝臟炎癥和纖維化、即NASH，部分患者會最后進展成肝硬化和肝癌。NASH是丙肝被逐漸治愈后肝硬化和肝癌的最重要風(fēng)險因素，僅美國每年就造成1000億美元的損失。Intercept是NASH領(lǐng)域最領(lǐng)先的企業(yè)，他們的FXR 激動劑OCA已經(jīng)開始三期臨床。另一個主要參與者是靠丙肝發(fā)家的吉利德，產(chǎn)品線包括從Nimbus收購的ACC別構(gòu)抑制劑GS-0976、從Phenex 收購的FXR 激動劑GS-9674、ASK1 抑制劑selonsertib，LOXL2 抑制劑simtuzumab 前年則被終止。

今天這個結(jié)果還無法對NASH競爭產(chǎn)生重大影響。首先這個人群是NAFLD而不是NASH。其次這個試驗主要目標是LDLc，肝臟脂肪含量只是探索性二級終點。而NASH藥物需要改善纖維化、或者改善脂肪肝但無纖維化惡化，因為纖維化本身也可以降低肝臟脂肪蓄積。去年GS-0976也在二期臨床改善脂肪肝但未能改善其它指標如肝硬度。不過今天這個結(jié)果確實給同樣開發(fā)甲狀腺beta受體激動劑的Madrigal不小壓力。NASH與NAFLD的主要表征區(qū)別是炎癥和纖維化，但因機理復(fù)雜所以改善這兩個癥狀缺少生物學(xué)支持。現(xiàn)在多數(shù)NASH在研資產(chǎn)是脂肪代謝調(diào)控劑，如ACC和FXR也都是代謝疾病靶點。

甲狀腺素是調(diào)節(jié)代謝的一個關(guān)鍵激素，甲亢患者基礎(chǔ)代謝高于正常人、而甲低患者代謝低于正常人。但甲狀腺素和其它內(nèi)源性物質(zhì)如5-羥色胺一樣不能作為藥物使用，因為這些物質(zhì)功能太多、系統(tǒng)給藥副作用太大。這些激素在不同組織有不同受體接受上級信息，all politics is local。甲狀腺素受體是核受體、有四個亞型，其中影響脂肪代謝的beta-1主要在肝臟表達。VK2809是一個甲狀腺素類似物的前藥，選擇性在肝臟代謝釋放原藥，所以除了亞型選擇性還有一定靶向遞送選擇性。這為加速脂肪代謝和基礎(chǔ)代謝而不增加心率提供了一個安全窗口。

NASH領(lǐng)先的FXR激動機也是針對核受體、但有增加LDLc的副作用，所以從這個角度看VK2809有一定優(yōu)勢。但是核受體激活后會導(dǎo)致成百上千基因的表達，安全性要到大型臨床試驗才能準確定義。代謝病最有名的核受體激動劑是PPAR激動機，曾是最大的糖尿病藥物，但因為10年前發(fā)現(xiàn)心血管副作用不僅自己一蹶不振、還令FDA要求所有糖尿病、減肥藥物都必須做大型心血管安全性試驗才能上市，大大增加了研發(fā)成本。NASH藥物才剛剛開始，F(xiàn)DA需要平衡新藥產(chǎn)出速度和審批嚴格程度。去年FDA同意OCA只要改善脂肪蓄積或改善纖維化之一即可上市，而不是臨床試驗開始時的兩個終點都要達到。當然當NASH藥物和糖尿病藥物一樣多時也要顯示能降低肝癌、肝硬化風(fēng)險、并且不能有心血管副作用，但這是后話。

【新聞事件】：今天自稱藥界一哥的Martin Shkreli因金融詐騙罪獲刑7年，另加3年監(jiān)外刑期。這遠遠高于律師要求的12-18個月，但低于聯(lián)邦檢察官要求的15年。因為聯(lián)邦監(jiān)獄沒有假釋他將至少服刑6年。另外他還要償還740萬損失、另交7.5萬罰款。Shkreli以欺騙手段令自己的兩個對沖基金和創(chuàng)立的藥廠Retrophin投資者受到嚴重損失，但Shkreli比一般詐騙犯出名是因為他曾把罕見病藥物一夜?jié)q價5000%，而面對法官和國會質(zhì)問他一副玩世不恭的樣子也令很多人反感。他今天道歉說他這樣做不是為了錢，而是想出名。雖然出名這個目標達到了，但對于一個34歲的年輕CEO來說這個代價有點太大了。

【藥源解析】：2015年Shkreli執(zhí)政Turing時一夜之間把乙胺嘧啶從每片13美元漲到750美元，立即成為千夫所指，因為他們沒有投入任何研發(fā)、只是利用FDA的一個政策得到這個產(chǎn)品的獨家經(jīng)營權(quán)。2016年Shkreli被國會叫去解釋漲價原因，結(jié)果他以第五修正案保護為由一言不發(fā)，但在聽證會現(xiàn)場甩出各種不屑的表情包。會議結(jié)束后在社交媒體嘲笑議員無能，結(jié)果被推特封號。其實Shkreli的Turing并非第一個沒有任何研發(fā)投入就大幅漲價的藥廠、也遠不是獲利最大的。Valeant的模式和Turing一模一樣，而且范圍、時間都遠超過Turing。但Valeant很低調(diào)，國會質(zhì)問時態(tài)度良好、表示一定痛改前非。除了這兩家名氣最大的另外還有幾家藥廠最近出過類似事件，如去年Marathon的DMD老藥和Mylan的EpiPen。

制藥界很多人試圖與Shkreli劃清界限，去年有人提出要成立制藥良商聯(lián)盟，以與這些亂漲價企業(yè)區(qū)分。今天Alnylam的CEO說Shkreli從來就不算制藥界人士，ALNY披荊斬棘尋找顛覆性新藥不能與Turing等同。但有人指出整個制藥界都或多或少存在亂漲價問題，只不過偽裝的更巧妙而已。Shkreli無疑是個極端情況，但他入獄并沒有徹底純潔干部，藥物價格問題依然需要解決。最近10年藥物漲價提速，有人說整個醫(yī)療服務(wù)都在漲、藥物漲價速度不比其它醫(yī)療服務(wù)快，而且很多藥廠都承諾每年漲價不超過10%。醫(yī)療服務(wù)價格太高令臨床試驗成本增加，所以藥價上漲是被逼無奈。無論如何，藥價漲速超過通脹是不爭事實。

藥價是個復(fù)雜問題，主要有兩個層面爭議。一是藥價是否值得、二是藥價是否公平。第一個問題應(yīng)該說是比較容易回答，雖然人命和疾病痛苦很難用金錢衡量，但既然有人買就說明消費者認為這錢花的值。第二個問題要復(fù)雜得多。在自由經(jīng)濟下如美國，市場能承受的最高價格就是最后價格，Turing和Valeant的做法本來也并不違法。但是如果這個市場令30%患者無力支付是否還合理、尤其是考慮到很多基礎(chǔ)研究來自所有納稅人支持？如果你根本沒有冒任何風(fēng)險投入產(chǎn)品開發(fā)是否也可以隨便漲價？歐洲因為主要是政府支付所以要求新藥要有一定性價比，如英國認為藥品價格要達到改善一定QALY（高質(zhì)量生存年數(shù)）才合理，即使免疫療法有些適應(yīng)癥也經(jīng)常會被拒絕。當然還有很多國家病人對新藥只能望洋興嘆，成本價也不合理。雖然很多藥廠有慈善資助計劃，但即使在美國因病破產(chǎn)的也大有人在。

所以藥物沒有統(tǒng)一的合理價格，藥物價格是社會給投資者的懸賞。重賞之下必有勇夫，無利不起早。現(xiàn)在新藥發(fā)現(xiàn)還是一個撞大運的事、資本要冒很大風(fēng)險，沒有足夠回報不會有人參與。如果社會認為一年10萬美元新藥比沒有新藥好，那么就應(yīng)該允許廠家按10萬美元收費。如果社會認為性價比必須在一定范圍內(nèi)，那么就要接受新藥產(chǎn)出速度會下降的后果，因為廠家要等到風(fēng)平浪靜才會出海、技術(shù)成熟時才會投入開發(fā)。顯然兩個政策都有利有弊，現(xiàn)在全球并無一個同一的定價標準，造成實際上美國為全世界新藥買單的現(xiàn)實。要想大幅降價其它國家患者需要橫向為新藥分擔(dān)更多成本。另一個潛在解決辦法是延長專利保護期，讓更多未來受益病人縱向承擔(dān)開發(fā)成本。希望Shkreli先生好好改造，6年后回到一個藥價合理的新世界。

閱讀了“中國原創(chuàng)藥第一騎士魯先平”這篇文章，感到十分欣慰！文章對先平作了介紹，讓我們從中看到了先平集企業(yè)家與科學(xué)家于一身的光輝形象。應(yīng)當說，文章寫得很好！但由于作者在寫作本文之前，與先平的面談時間只有兩個小時，因此對先平的了解很難說已經(jīng)十分全面與深入。特別是先平這樣的成功創(chuàng)業(yè)者，其身上肯定有很多很多非常感人的故事。但不管如何，這篇文章已經(jīng)為書寫先平做出了一個很好的開端。自然，要想寫透先平，日后還須深度開發(fā)先平創(chuàng)業(yè)歷程這座精神富礦！

本人先后見過先平四次。以往與先平每次在中國見面，均因人多事雜，兩人無法長時間地深度交談。這個星期，先平參加了由MIT教授Li Huei Tsai, Cornell 大學(xué)教授Hening Lin和我本人作為共同主席的FASEB Conference on Reversible Acetylation in Health and Disease國際會議，一起在滑雪勝地Big Sky，Montana觀賞勝景，由此我們有機會一起深談。與素來心儀的人士促膝而坐，真有一種快慰平生的美妙感受；與創(chuàng)業(yè)成功的俊彥當面交流，真有一種心扉洞開的美好感覺！

發(fā)自內(nèi)心地說，先平是我心中的英雄！作為中科院上海藥物所的畢業(yè)生和特聘研究員，我認識不少體制內(nèi)做創(chuàng)新藥的騎士和同事。但是先平在體制外，他是中國藥企領(lǐng)域有膽識和膽魄做創(chuàng)新藥的先驅(qū)。在這次深度交流之前，我已經(jīng)知道先平是中國藥企創(chuàng)新藥的開創(chuàng)者，但還不了解先平在中國做創(chuàng)新藥先驅(qū)的強大驅(qū)動力來自何處？不知道先平具有何種優(yōu)秀的潛能與超群的愿力使之成為體制外中國創(chuàng)新藥物的成功先驅(qū)和第一騎士，更不清楚先平為何沒有成為中國創(chuàng)新藥領(lǐng)域第一批英雄就義的“烈士”。通過這幾天的深入交流，我已經(jīng)找到了部分答案，為此，特寫這篇短文，愿意與大家分享我從先平身上發(fā)現(xiàn)的優(yōu)秀特質(zhì)。

首先，先平是對前沿的生物醫(yī)學(xué)、藥物研發(fā)、生物技術(shù)有深入的研究、理解和洞見的科學(xué)家。先平是過去10多年以來我們這個會議系列的第一位來自中國機構(gòu)的特邀嘉賓。盡管他回國創(chuàng)業(yè)已經(jīng)16年，但站在這次大會的講臺上，給人的感覺就是一位大學(xué)教授，他可以與參加會議的國際一流學(xué)者暢通溝通交流，并且還在大會上提出了深刻的問題。Robert G Roeder（美國科學(xué)院院士、2003年Lasker獎得主）教授，是我20多年前在Rockefeller大學(xué)讀博士時的一位老師，也是現(xiàn)在的合作伙伴，我們?nèi)ツ暌惨黄鸷献靼l(fā)表了三篇Molecular Cell 文章。他也參加了本次會議并作為keynote speaker 。先平在開會期間第一次與Bob見面，但兩人相見如故，相談甚歡！在本次會議期間，先平?jīng)]有絲毫懈怠，每天都以飽滿精神認真聽講，猶如一位如饑似渴、沉浸在知識海洋里的學(xué)生。作為一個有成就的企業(yè)家，能夠時刻保持這種學(xué)習(xí)態(tài)度，是多么的難能可貴！我想，這種好學(xué)好思的胸懷與氣度，真是先平既具宏觀視野又有實干精神、既能戰(zhàn)略籌劃又會戰(zhàn)術(shù)執(zhí)行的深層原因之一。從先平這里，我更加明白了一個道理，那就是人與人之間的差別，既有學(xué)習(xí)能力的不同，更是思考水平的差異。難怪有人說，相比于既得利益，思想才是具有改變命運的發(fā)動機。因此，要想做一個成功的企業(yè)家，你就必須把自己鍛造成一個出類拔萃的思想家。

其次，先平對行業(yè)現(xiàn)狀的觀察與分析極具洞察力，對行業(yè)未來的預(yù)見與判斷極具穿透力。先平的不同凡響之處，就是通過將自身的遠見卓識和科學(xué)素養(yǎng)有機結(jié)合起來，進而有效地把科學(xué)轉(zhuǎn)化為技術(shù)、把技術(shù)轉(zhuǎn)化為商品，并且建立起能夠迅速創(chuàng)造價值的獨特商業(yè)模式。我想，這正是先平和微芯的差異化戰(zhàn)略與核心競爭力的基礎(chǔ)之所在。

再次，先平的好學(xué)、勤奮和數(shù)十年的知識沉淀造就了他遠超于常規(guī)創(chuàng)業(yè)者的知識體系、認知體系和邏輯思維體系，并成功構(gòu)筑起了個人能力的護城河。先平是極少數(shù)具備對創(chuàng)新藥全流程都熟悉的企業(yè)家：從early development（from target identification（or selection）to Phase I， clinieal development，to post-approval sale and maketing。人生苦短，對于大部分創(chuàng)新藥企CEO 或CSO, 有經(jīng)歷從target selection到 Phase I 全程走一遍的人已經(jīng)不多了，大多數(shù)人僅僅做其中一個環(huán)節(jié)而已。這就是人與人之間經(jīng)歷的差異！在這方面，先平絕對屬于既是專才也是通才！在當今以專才為主的時代，能做成某個高端領(lǐng)域的通才，是何其難能可貴，是何其鳳毛麟角！就此一點，先平實屬寶貴人才！

最后，先平是屬于天生的領(lǐng)袖型人物。與他聊天，簡直是在享受一頓極其豐盛的精神大餐。靜心聽他娓娓道來，你的心靈會為之受到震撼，你的心門會為之暢開，你的內(nèi)心會為之感佩。和他促膝而坐，你會感受到他發(fā)出的強大氣場，讓你感受到既親切、平和，又極具魅力。我認為，這種領(lǐng)袖型的素質(zhì)不是來自于他在事業(yè)上的成功，而是發(fā)自內(nèi)心深處的本參和大格局。我又覺得，企業(yè)家的領(lǐng)導(dǎo)力是天生的，在他們的血液里就流淌著這種素養(yǎng)。像先平這樣具有領(lǐng)袖型氣質(zhì)的企業(yè)家，他們能自強不息、厚德載物，他們能創(chuàng)業(yè)維艱、順勢而為，他們能恭行實踐、履險如夷，他們能勝而不驕、持盈保泰，他們能臨事以敬、領(lǐng)導(dǎo)有方，他們能變革管理、順天應(yīng)人。從先平的經(jīng)歷與成就中，我們完全能夠看到他所具有的上述可貴品質(zhì)。在創(chuàng)業(yè)的社會環(huán)境中，存在著這樣一個普遍道理，那就是良禽擇木而棲、良才擇主而為。真因為先平具有領(lǐng)袖型魅力，所以眾多高端人才必然近悅遠來，聚合在先平的旗幟下，為中國創(chuàng)新藥譜寫出彪炳史冊的輝煌成就！不是梧桐樹，難得鳳凰棲。先平已經(jīng)為私營藥企中國創(chuàng)新培植了一顆梧桐樹，這應(yīng)當是功德無量的偉大事業(yè)！特別難能可貴的是，在先平身上，我們既看不到部分成功人士的那種傲慢，也看不到一些企業(yè)家的那種焦慮。這也許是天生的素質(zhì)，或許是看透事物本質(zhì)、理解生命本參、明心見性后的悟道結(jié)果。

如果說西達本胺的成功有一定的偶然性，但先平和深圳微芯的成功完全有其必然性。常規(guī)的思維習(xí)慣于把成功歸結(jié)于一個人的聰明、機遇、貴人相助，和勤奮。當然，這些要素肯定很重要，要小成功，這些要素可能夠了。但是，做第一個吃螃蟹的人，想要大成功，光有這些要素可能是不夠的。海歸留學(xué)生企業(yè)家中智商超群，勤奮、有相關(guān)經(jīng)驗背景的人不在少數(shù)，但是請問有多少醫(yī)藥生物技術(shù)的企業(yè)家具備先平的這些素質(zhì)和經(jīng)歷？如果沒有思想，文化，和格局，能夠做到守正出奇嗎？如果不能參透本參，能夠做到守“拙”和守“靜”嗎？能夠做到淡定和純真恒久的堅持嗎？

先平的成功案例說明在中國中小型企業(yè)，也是可以做原創(chuàng)新藥研發(fā)的。期待著將來看到更多的先平式俊才彥杰，為人類的健康事業(yè)作貢獻！

【附原文鏈接】：“中國原創(chuàng)藥第一騎士魯先平”

【附本文作者趙英明教授簡介】

Dr. Yingming Zhao is a professor in the Ben May Department for Cancer Research at the University of Chicago. Dr . Zhao has made seminal contributions in the fields of proteomics, epigenetics, and lysine acylation pathways. His laboratory pioneered proteomics technologies for system-wide studies of lysine acetylation substrates that opens new avenues to study non-nuclear functions of lysine acetylation pathway. His laboratory is best known for discovering eight types of new lysine acylation pathways, identifying about 450 new histone epigenetics marks. (accounting for more than 50% of known histone marks), and revealing their key regulatory elements and physiology function.

【附本次FASEB會議主席、合影和日程】

【新聞事件】：昨天Roivant Sciences宣布獲得包括軟銀、Dexel Pharma在內(nèi)的11億美元投資，據(jù)說這是軟銀最大的一筆單次投資。Roivant （字頭為ROI，return of investment）Vivek旗下有多家企業(yè)，包括2015年創(chuàng)生物技術(shù)IPO記錄的Axovant、免費獲得武田藥物的Myovant等。此前Roivant已融資7億美元，并招募了生物制藥的多個大佬加盟，如Medivation前CEO David Hung、Hung的副手Lynn Seely、新基前CFO Jacqualyn Fouse 等。Ramaswamy昨天剛剛過完32歲生日，是名副其實的少俠。

【藥源解析】：Roivant的主要模式是從大藥廠低價收購放棄、擱置在研產(chǎn)品，最有名的是500萬美元收購葛蘭素的5HT6受體拮抗劑、阿爾茨海默病藥物RVT-101，現(xiàn)在已經(jīng)開始三期臨床。這些資產(chǎn)通常已經(jīng)擱置很長時間，專利壽命有限。Ramaswamy認為這里面有不少潛在價值、并有能力開發(fā)出這些價值。

雖然新藥開發(fā)可預(yù)測性很低，但是隨著數(shù)據(jù)的積累可預(yù)見性還是在增加。比如RVT-101已經(jīng)失敗3個二期臨床、又有多個類似5HT6受體拮抗劑在臨床失敗、所在領(lǐng)域是失敗率高達99%的AD藥物，這個產(chǎn)品的成功可能是非常低的。新藥開發(fā)有個sank cost fallacy，即放棄已經(jīng)投入很多的項目覺得損失太大，所以硬著頭皮繼續(xù)開發(fā)，但實際上你是否繼續(xù)投入的人力物力都無法收回。Roivant的模式在某種程度上可以算是saved cost fallacy。雖然你收購的價格很低，但是三期臨床的風(fēng)險并未下降，還可能燒掉你大量投入。

所以Roivant成功與否要看Ramaswamy是否能慧眼識珍珠。現(xiàn)在Roivant旗下已經(jīng)有號稱可以與大藥廠相比的多樣性產(chǎn)品線，都是從其它藥廠低價收購的棄將。不可否認很多藥物都是經(jīng)歷九死一生才上市，有人剛講過Keytruda曲折的上市歷程。但如果希望這些奇跡都發(fā)生在Roivant一家公司里那么Ramaswamy必須是個少年伯樂。這個馬場雖然已經(jīng)建起來，但能出多少千里馬還是個未知數(shù)。

我認為現(xiàn)在Roivant的在研產(chǎn)品能出重磅產(chǎn)品的機會很小，但是有了近20億美元的融資、加上多位經(jīng)驗老道的制藥業(yè)高手，Roivant可以開始收購、開發(fā)真正有潛力的項目。這些老江湖可是對收購、開發(fā)、轉(zhuǎn)讓新藥產(chǎn)品了如指掌。Roivant建立一個非常新穎的新藥開發(fā)模式，少俠能否戰(zhàn)勝biology我們拭目以待。

【新聞事件】：一年一度的ASCO已經(jīng)過半。這是制藥工業(yè)每年投入500億美元腫瘤藥物研發(fā)的一次綜合考試，也是未來千億以上腫瘤藥物市場領(lǐng)導(dǎo)者的競選舞臺。到目前為止尚未出現(xiàn)球王級的新產(chǎn)品，但是也有一些重要進展，當然也有一些令人失望的臨床結(jié)果。

【藥源解析】：LOXO101在TRK變異兒童、成人多種腫瘤顯示高應(yīng)答率是第一個主要意外。雖然這類變異非常罕見，平均低于1%，但是按福布斯記者Herper的說法只要讓你用就基本能保證你的腫瘤會得到控制。這是繼第一個靶向藥物格力衛(wèi)之后激酶抑制劑第二次真正引起轟動。如果上市，這也將是繼Keytruda批準用于泛dMMR變異腫瘤第二個按基因變異而非組織分類的腫瘤藥物。PARP抑制劑Olaparib在BRCA變異乳腺癌降低42%進展風(fēng)險，雖然生存曲線基本重合。PARPi可能成為不分組織、按基因變異的泛腫瘤藥物。

今天公布的CAR-T數(shù)據(jù)令人振奮。藍鳥的BCMA CAR-T （BB2121）三個高劑量組在晚期多發(fā)性骨髓瘤病人產(chǎn)生100%應(yīng)答。這些病人此前平均失敗過7種療法，最多的使用過14種療法，今天終于找到組織了。更令人振奮的是中國企業(yè)傳奇藥業(yè)的BCMA/CD38雙CAR-T也產(chǎn)生了100%應(yīng)答率，雖然病人入組前失敗的藥物個數(shù)沒有BB2121多。如果這個結(jié)果能夠重復(fù)將是中國企業(yè)在世界新藥研發(fā)最前沿第一次成為強有力競爭者。必須點贊！

另外一個重要進展是Lag3抗體與PD-1抗體聯(lián)用在PD-1進展惡黑病人顯示一定應(yīng)答率，并和Lag3表達有一定量效關(guān)系（高表達患者應(yīng)答率為20%）。這令I(lǐng)O不再僅限于PD-1、CTLA4。但是ASCO前呼聲最高的IDO抑制劑Epacostat卻有些令人失望。先是有好事者指出在Incyte惡黑臨床試驗更新數(shù)據(jù)中有三例患者應(yīng)答情況沒有公布，雖然這不違反ASCO規(guī)定但令人生疑。另外今天Epac與Opdivo聯(lián)用在卵巢癌和CRC的應(yīng)答率低于預(yù)期（分別為14%和25%）。今天Incyte股票下滑6%。

前列腺癌是少數(shù)對免疫療法不敏感的大病種，所以Zytiga作為一線療法與ADT（去勢療法）聯(lián)用降低37%早期前列腺癌患者死亡風(fēng)險的結(jié)果非常重要。這將令Zytiga進入一線標準療法，也令輝瑞去年140億收購Medivation的Xtandi成為問題手。因為今天羅氏的Perjeta乳腺癌維持療法三年數(shù)據(jù)顯示僅降低19%進展風(fēng)險，輝瑞賣給Puma的Neratinib又重整旗鼓。Zytiga和Neratinib都是由Alan Auerbach開發(fā)，所以今天對Auerbach是個好日子。

Keytruda與化療聯(lián)用在手術(shù)前HER2陰性乳腺癌患者比化療顯著提高應(yīng)答率。三陰性乳腺癌為60%對化療的20%，HR陽性/HER陰性為34%對化療的13%。但在晚期轉(zhuǎn)移三陰性乳腺癌患者Keytruda只有5%的應(yīng)答率。這個人群組成復(fù)雜，需要更深入的研究才能找到更有效的靶向藥物。二代ALK抑制劑alectinib在一線ALK變異肺癌患者比首創(chuàng)藥物Xalkori延長15個月PFS。這再一次表明病人壽命在延長，但產(chǎn)品壽命在縮短。

現(xiàn)在腫瘤已經(jīng)是最大的藥物市場，增長速度也高于多數(shù)疾病。腫瘤藥物研發(fā)和基礎(chǔ)研究的投入也是絕對第一。加上病人、消費者組織、藥監(jiān)支付部門的全力支持，今年ASCO到目前為止雖然有不少亮點但尚無王者出現(xiàn)。

【新聞事件】：今天美國多家媒體報道、白宮也證實特朗普將提名前FDA官員Scott Gottlieb出任FDA局長。因為特朗普曾指責(zé)制藥工業(yè)是殺人兇手、宣布將建立一個新體系大幅度降低藥價、大幅度加快新藥上市速度、以及吸引（或強迫）制藥工作回歸美國等一系列舉動，F(xiàn)DA新任局長一直是制藥業(yè)關(guān)注的問題。雖然Gottlieb也主張簡化新藥上市程序，但并不認為FDA需要徹底重建。在幾位可能的候選人中算是最溫和的，所以業(yè)界認為Gottlieb最可能保持制藥業(yè)的健康生存。

?【藥源解析】：國會確證上屆FDA局長Califf時最關(guān)心的是他如何應(yīng)對美國嗎啡類止痛藥濫用問題和他與制藥業(yè)關(guān)系過于緊密。這次估計已經(jīng)顧不上這些具體技術(shù)問題，主要應(yīng)該是如何控制新藥標準。雖然國會去年通過了21世紀治愈法案，Califf也睜一眼閉一眼批準了頗有爭議的Exondys51，但這一次FDA可能面臨真正的挑戰(zhàn)。Gottlieb可能會加速新藥、尤其是罕見病藥物的審批速度，更多使用代替終點作為審批標準，簡化復(fù)雜仿制藥如EpiPen和生物仿制藥的上市申請。制藥界對這些理念持謹慎態(tài)度，但另一個候選人Jim O’Neil更加極端，主張新藥只要安全就可以上市，療效由咱老百姓去說。所以Gottlieb成為候選人制藥界算是松了一口氣。

一些消費者組織認為放松監(jiān)管是偏向藥廠的政策，但業(yè)界人士并不愿意新藥標準降低太多。因為長期看監(jiān)管過松可能毀掉制藥工業(yè)。FDA成立之前美國制藥界如沒人看管的草坪，雜草叢生，神藥泛濫。如果上市標準過低神藥取代真藥如雜草取代草坪一樣易如反掌。當然也有消費者組織要求加快新藥上市、尤其是沒有標準療法的疑難雜癥。特朗普自詡為政壇圈外人，也愿意以犧牲基本原則為代價取悅大眾，所以在很多方面要砸碎一個舊世界、重建一個新世界。但是我們以前講過多次并非所有法規(guī)都阻礙創(chuàng)新，維持新藥標準的法規(guī)是制藥行業(yè)長期生存必要條件。在過去近百年對選拔真正安全有效藥物、清除無效神藥起了不可磨滅的作用。所以象特朗普所說把80%的FDA法規(guī)作廢是不現(xiàn)實的，這是一個有深刻科學(xué)依據(jù)的復(fù)雜體系。肯尼迪航天中心雖然也有過幾次發(fā)射失敗，但把發(fā)射中心搬到特朗普的高爾夫球場不會改善成功率。

新藥積累多少數(shù)據(jù)可以上市并無一定之規(guī)，推遲好藥上市會令病人承擔(dān)痛苦甚至死亡，但匆忙上市無效藥物同樣對病人不利。現(xiàn)在FDA的標準也不是升一寸太高、降一寸太低，十全十美。雖然允許療效證據(jù)不足的新藥上市有些時候會幫助病人，但更多時候是給病人不存在的希望、甚至傷害病人。這些嘴上沒毛的藥物也會和嚴格驗證過的藥物爭奪有限的支付資源，當然我希望新政下首先被擠出市場的是那些穿馬甲的所謂新藥。無論如何，希望新的FDA局長對由深刻教訓(xùn)建立起的現(xiàn)代新藥評價系統(tǒng)能小心輕放，不要讓顛覆性藥物去和神藥爭奪同一市場，這對廠家和病人都不公平。

【新聞事件】：諾貝爾獎評審委員會星期三將化學(xué)獎頒發(fā)給讓皮埃爾·索維奇、詹姆斯·弗雷澤·斯托達特和伯納德·費倫加等三位科學(xué)家，獎勵他們在開發(fā)分子機器上做出的貢獻。雖然現(xiàn)在尚無實際應(yīng)用但瑞典皇家科學(xué)院說分子機器與工業(yè)革命年代電動機類似，當時人們看到各種曲柄和齒輪也不知用途到底有多大。

【藥源解析】：今年諾獎?wù)f是獎勵分子機器的發(fā)明，更準確的說是分子機器零件的發(fā)明。最先進的分子機器現(xiàn)在也沒什么大用，費倫加的分子汽車加了10次油跑了6納米，倒是沒有噪音和尾氣。其他兩位化學(xué)家主要貢獻是用化學(xué)方法設(shè)計合成了一些超分子零件。和DNA等生物分子靠分子間弱相互作用不同，這些分子零件靠所謂的機械鍵接在一起，一般條件下不會散架子。和堅固的共價鍵和離子鍵不同，機械鍵并不是真正的化學(xué)鍵而是通過立體阻礙把特殊形狀的分子連在一起。

微觀世界和宏觀世界完全不同。微觀世界里的分子在不停地運動，所以動力不是問題。但微觀運動是隨機的，沒有方向性，也沒有控制系統(tǒng)，所以這類運動和機械運動完全不同。如果把溶液里每個分子比作一輛汽車，那每輛汽車都可以因為布朗運動到達容器內(nèi)的任何空間。事實上所有分子間反應(yīng)都是分子車禍的結(jié)果。很多重排反應(yīng)也涉及分子空間相對位置的變化，但這時分子也發(fā)生了變化，更像變形金剛，而不是改變環(huán)境的機器。分子機械可以通過外部輸入完成類似機械的功能，如定向移動或運輸貨物。另外分子世界有一些與宏觀世界直覺相悖的規(guī)律設(shè)計時要考慮。比如在微觀世界走盤山公路和直接從山谷里開上去難度是一樣的，因為能壘高度而不是能量曲線形狀決定化學(xué)過程速度。

這些分子零件是由兩個以上分子組成的各種復(fù)合體。輸入能量（光、電、熱）后引發(fā)化學(xué)反應(yīng)（通常是可逆的異構(gòu)化反應(yīng)）而改變分子形狀，如果多個零件同時以同一方式改變形狀則可以在某些表面定向移動。也有分子開關(guān)、鑷子等其它機械。現(xiàn)在這些分子機械和生物體消耗ATP驅(qū)動的分子機器比（如獲今年醫(yī)學(xué)獎的自噬反應(yīng)機械系統(tǒng)），無論從功能、設(shè)計精巧程度、和效率都無法相提并論。理論上講人工設(shè)計的分子機器可能作為治療手段代替人體破損的天然動力蛋白，但利用生物體DNA、RNA系統(tǒng)的基因和mRNA療法應(yīng)該效率更高。

諾貝爾遺囑指出該獎授予對人類有貢獻的發(fā)現(xiàn)發(fā)明，所以有人說給尚未改變?nèi)祟惿畹姆肿訖C器有點過早，但是這些純粹的基礎(chǔ)研究長遠看幾乎肯定會有實際應(yīng)用。因為我們已有知識和未知比如滄海一粟，沒人能預(yù)測100年以后會是什么情況，如同現(xiàn)在臨床前沒人能預(yù)測哪個項目會成為下一個檢查點抑制劑。長期看興趣驅(qū)使和有轉(zhuǎn)化目標的基礎(chǔ)研究各有千秋，前者更具顛覆性，后者更可控。任何與已有技術(shù)完全不同的新發(fā)明幾乎可以肯定在未來某個階段會成為新技術(shù)的重要組成部分。祝賀這三位杰出的化學(xué)家！

優(yōu)瑞科總裁劉誠博士

【編者按】：在嵌合抗原受體T（CAR-T）細胞治療領(lǐng)域人們大多知道Juno、Kite、Bluebird Bio三劍客，或斯隆凱特紀念癌癥中心、賓夕法尼亞大學(xué)、安德森癌癥中心等世界級治療中心，即使在中國也有301醫(yī)院、北京腫瘤醫(yī)院等著名醫(yī)院。相比之下優(yōu)瑞科（北京）生物技術(shù)有限公司對大多數(shù)人來說還比較陌生，但優(yōu)瑞科和斯隆凱特共同研發(fā)了世界上首例針對癌癥細胞內(nèi)抗原的CAR-T治療，斯隆凱特、Juno最近 還和優(yōu)瑞科簽署合作協(xié)議，共同開發(fā)CAR-T MUC16治療實體瘤，隱隱然優(yōu)瑞科已經(jīng)走入CAR-T實體瘤開發(fā)的世界前沿，和世界CAR-T領(lǐng)域大咖角逐CAR-T治療實體腫瘤的制高點。美中藥源特約記者裘駿博士最近采訪了優(yōu)瑞科總裁劉誠博士，共同探討CAR-T 治療實體瘤的現(xiàn)狀、挑戰(zhàn)、以及未來的發(fā)展前景。

美中藥源：劉總，近日優(yōu)瑞科好消息不斷，斯隆凱特紀念癌癥中心和Juno Therapeutics與貴公司就CAR-T MUC16項目達成合作開發(fā)的決定，這個消息在腫瘤細胞治療界引起不同反響，肯定了貴公司在CAR-T 治療實體瘤界的重要地位。請劉總談?wù)勝F公司如何開發(fā)函蓋肝癌、肺癌、頭頸癌、前列腺癌等一系列CAR-T實體瘤的產(chǎn)品線。

劉誠博士：CAR-T技術(shù)是近兩年在世界上引起轟動的腫瘤免疫治療技術(shù)。很幸運的是，我們早在2011 年就開始進入CAR-T的新藥研發(fā)領(lǐng)域。當時，我們和美國斯隆凱特紀念癌癥中心共同合作研究，成功發(fā)現(xiàn)了第一個針對癌癥細胞內(nèi)抗原（WT1 癌基因）的全人源治療性抗體。這種抗體一方面作為抗體生物藥，在腫瘤動物模型中被證實具有令人滿意的免疫治療效果（Scien Trans Med 2013，Nature Biotech 2015），而同時可以作為專一性識別腫瘤細胞的單鏈抗體，應(yīng)用到CAR-T治療上。我們和CAR-T 領(lǐng)域帶頭人之一，斯隆凱特紀念癌癥中心的Renier Brentjens 實驗室合作, 成功研發(fā)了世界上首例針對癌癥細胞內(nèi)抗原（WT1）的CART治療（ASH 2014）。

與此同時，我們公司成功開發(fā)了針對癌癥細胞內(nèi)抗原的全人源抗體篩選技術(shù)平臺，成為世界上第一家擁有此項技術(shù)的公司，并在這一平臺上研發(fā)了針對多種腫瘤專一性抗原的全人源抗體，其中包括肝癌、肺癌、頭頸癌、前列腺癌這些尤其是中國人群頻發(fā)的癌癥類型。將這些針對癌癥高度專一的抗體和CAR-T結(jié)合，就給予我們一個全面的創(chuàng)新型CAR-T的產(chǎn)品線。

美中藥源：貴公司與諾華、Bohringer Ingelheim 等多個大型國際藥企合作，證明了貴公司在?界的地位，您可以談?wù)勝F公司最領(lǐng)先的肝癌項目，這個項目的特點在什么地方？

劉誠博士：選擇肝癌這一臨床適應(yīng)癥是基于這樣的考慮。首先是巨大的臨床需求。肝癌是世界上第五高發(fā)的癌癥，每年有78萬新增病例。而中國大陸就占這個總數(shù)的一半以上。更重要的是在治療上和其它腫瘤相比較，目前缺乏有效的治療方法，5年生存率很低，原位癌只有28%，有局部轉(zhuǎn)移的則降到7%。

優(yōu)瑞科的肝癌項目選擇了在肝癌細胞中廣泛表達的甲胎蛋白（AFP）抗原多肽 peptide和MHC復(fù)合體為靶點。篩選到高選擇性、高親和力的AFP多肽/ MHC 單克隆抗體，用于同源T-細胞的CAR-T免疫治療。由于甲胎蛋白是分泌蛋白，并不在肝癌細胞表面附著，傳統(tǒng)的抗甲胎蛋白抗體無法對肝癌細胞進行有效攻擊，并且會受到游離甲胎蛋白的干擾。優(yōu)瑞可的CAR-T 細胞在體外可以高選擇地殺死同時表達AFP多肽和對應(yīng)MHC的腫瘤靶細胞，并在多個體內(nèi)腫瘤模型中顯示了良好持久的療效，包括針對特別巨大的腫瘤（600 mm³小鼠腫瘤模型）也有顯著的抑制效果。目前這個項目已經(jīng)進入臨床準備階段，預(yù)計今年將開展I期臨床研究。

美中藥源： 正如外界看好的地方，貴公司獨特的抗體技術(shù)使得CAR-T的靶點多起來，因為業(yè)界尙無很好的辦法來設(shè)計針對細胞內(nèi)靶點，可以談?wù)勥@個平臺技術(shù)的發(fā)展經(jīng)過嗎?

劉誠博士：研發(fā)針對癌癥細胞內(nèi)專一性抗原靶點的抗體是免疫治療領(lǐng)域多年的追求目標，也是難以突破的技術(shù)屏障。癌癥細胞內(nèi)特有的抗原，尤其是癌基因（包括突變的癌基因），對于癌細胞具有極高的專一性表達。然而，由于其抗原簇非常小，篩選抗體可謂“大海撈針”，即使找到具有選擇性結(jié)合的抗體，也無法滿足臨床治療藥用抗體的專一性要求。

前面提到，我們公司研發(fā)成功的第一個針對癌癥細胞胞內(nèi)抗原WT1 的全人源抗體，是和美國斯隆凱特紀念癌癥中心的 Dr. David Scheinberg 實驗室合作研發(fā)的。當時，合作分工由優(yōu)瑞科負責(zé)抗體篩選，Scheinberg實驗室負責(zé)研究抗體針對癌細胞的專一性以及鑒定藥效的工作。在當時，這一項目的開展是冒著極大失敗風(fēng)險的，甚至被人笑話。 這一項目的最終成功，要歸功于兩個團隊的精誠合作以及冒險創(chuàng)新的勇氣。有了WT1項目的成功突破，我們意識到篩選針對腫瘤細胞內(nèi)靶點的治療性抗體是可能的，而且將成為癌癥免疫治療的一個重大的發(fā)展方向，于是公司投入大量的人力物力，進一步發(fā)展和完善了針對癌癥細胞胞內(nèi)抗原 的全人源抗體篩選平臺，并研發(fā)了針對多種癌癥抗原的抗體產(chǎn)品線，應(yīng)用于包括CAR-T在內(nèi)的多種免疫治療。回首這個發(fā)展歷程，我們感到有許多的機緣巧合，也包含了許多的風(fēng)險 。

美中藥源：從貴公司的計劃上看，肝癌項目今年要進入臨床。眾所周知，通過FDA審評不是一件容易的事情，CAR-T的毒理學(xué)與小分子或者抗體藥的毒理學(xué)不一樣，而且FDA對CAR-T的制備過程也有嚴格的規(guī)范，能談?wù)勝F公司是如何解決申報過程的挑戰(zhàn)

劉誠博士：CAR-T項目的新藥臨床試驗申請（IND）挑戰(zhàn)很大。首先FDA對此類項目沒有特別清晰的規(guī)定。CAR-T因為其特殊的細胞構(gòu)成，不能按照傳統(tǒng)的小分子和大分子藥物進行藥物代謝和毒理實驗。比如FDA不要求CAR-T項目進行GLP水平的常規(guī)毒理實驗，事實上也無法開展。比如對于在臨床上最常見的細胞因子風(fēng)暴，現(xiàn)在缺乏合適的動物模型來檢測。但是從目前的生物標記物結(jié)果來看，優(yōu)瑞可的肝癌CAR-T并不促成過高的細胞因子產(chǎn)生。另外，由于這個CAR-T攻擊的是人類抗原多肽與人類MHC復(fù)合體，沒有現(xiàn)成的相關(guān)動物模型來檢驗對正常組織和器官的損傷。我們咨詢了細胞治療的毒理專家，設(shè)計了體外和體內(nèi)毒理模型和實驗方案，對其安全性進行評估。目的還是力爭在我們的CAR-T應(yīng)用于病人之前，盡可能多地了解它的安全性。FDA對此也予以理解。

關(guān)于CAR-T的制備過程，由于CAR-T這幾年發(fā)展迅速，加上在此之前的干細胞臨床研究，它的制備過程已經(jīng)有了比較成熟的規(guī)范，我們在嚴格遵守這些規(guī)范。

美中藥源： 從外行來看，有些CAR-T技術(shù)還不太容易懂，比如peptide /MHC 復(fù)合體作抗原，這個復(fù)合體怎么制成的？Peptide 序列是怎么確定的？抗體針對的是一個復(fù)合體，那么怎么優(yōu)化特異性呢？

劉誠博士：通過識別peptide /MHC 復(fù)合體抗原，實現(xiàn)高特異性區(qū)分癌癥細胞，是人體內(nèi)免疫系統(tǒng)數(shù)億年進化的結(jié)果。人體內(nèi)的腫瘤免疫監(jiān)控，就是通過 T細胞裝載的 TCR 受體來發(fā)現(xiàn)并消滅癌癥細胞的， 而TCR受體識別的腫瘤細胞靶點，就是癌細胞特異抗原產(chǎn)生的peptide 與MHC 形成的復(fù)合體。這個peptide /MHC 復(fù)合體中的peptide是腫瘤細胞內(nèi)特異表達的癌基因蛋白的降解產(chǎn)物，在細胞內(nèi)的ER中和MHC 形成復(fù)合體，通過 Golgi體呈現(xiàn)到細胞膜表面。

Peptide 的確定是通過以下幾個方面來確定的：1）蛋白序列分析和預(yù)測：多年的細胞生物學(xué)，免疫學(xué)研究和腫瘤疫苗的開發(fā)對腫瘤細胞內(nèi)蛋白的降解通路和釋放有了深入的了解。通過對蛋白序列的分析，就可以預(yù)測其蛋白降解后可能產(chǎn)生的peptide 序列。2）免疫學(xué)驗證：T cell ELISpot Assay是一個非常靈敏的免疫學(xué)檢測方法，可以用來驗證預(yù)測peptide是否能夠激活T細胞，從而確認這個多肽預(yù)測的準確性。3）質(zhì)譜分析：通過直接洗脫癌癥細胞表面非共價結(jié)合的分子，包括peptide／MHC中的peptide，然后進行質(zhì)譜分析，能夠直接證明peptide序列的準確性。

優(yōu)化抗體針對peptide／MHC復(fù)合體的特異性是非常復(fù)雜的過程。首先需要確認抗體對于MHC本身沒有任何的親和力。我們在抗體篩選過程中設(shè)計了復(fù)雜的流程和檢測特異性的多項指標，從而保證抗體針對癌癥細胞peptide／MHC的特異性。這些流程和指標構(gòu)成了我們?nèi)嗽纯贵w篩選平臺的核心技術(shù)之一。

美中藥源： 你在一篇綜述中談到抗體的親和度很重要，那么優(yōu)瑞科的TCR抗體與治療性抗體比較，應(yīng)該是是個什么樣的概念？

劉誠博士：優(yōu)瑞科研發(fā)的針對胞內(nèi)抗原 peptide/MHC復(fù)合體靶點的治療性抗體，在業(yè)界也被稱為 TCR-mimick抗體。針對同樣的 peptide/MHC，與T細胞表達的天然TCR 相比，親和度要高1，000－10,000 倍。用BIACORE 測定這些TCR-mimick抗體（IgG1）親和度，其KD值在0.1-1.0 nM 范圍。與FDA 批準的腫瘤治療性抗體相比較，如針對 Her2 的Herceptin，針對 CD20 的Rituxan，親和度是類似的。

美中藥源：中國學(xué)者在CAR-T領(lǐng)域也有不少先驅(qū)性人物，比如國內(nèi)301醫(yī)院的韓教授，賓大的趙教授，佛大的張隆基教授等，他們的工作對你們有什么的影響？

劉誠博士：確如你所說，華人學(xué)者中在CAR-T這個領(lǐng)域里有很多佼佼者。韓為東教授在解放軍總醫(yī)院，錢程教授在第三軍醫(yī)大學(xué)所進行的血液腫瘤的CAR-T臨床研究克服了很多困難，是我們國內(nèi)較早將CAR-T應(yīng)用于臨床的先驅(qū)，我們和他們都有學(xué)術(shù)上的交流。在剛剛結(jié)束的對賓州大學(xué)的訪問中，優(yōu)瑞可和趙陽兵教授的團隊有過會面，互相切磋了很多CAR-T前沿研究的進展。張隆基教授正在和國內(nèi)多家單位合作進行第四代CAR-T的臨床研究，我們非常關(guān)注其研究的進展并祝福實驗取得良好成果。

美中藥源： 好像貴公司最早不是做CAR-T的，如何轉(zhuǎn)型，又如何在極短的時間走入CAR-T治療實體腫瘤的前沿，有什么可以分享的？

劉誠博士：優(yōu)瑞科是從全人源抗體新藥研發(fā)發(fā)展起來，在幾年前全面轉(zhuǎn)型至 CAR-T 治療領(lǐng)域的。前面說過，源于WT1項目和斯隆凱特紀念癌癥中心的合作，使我們在Juno 公司成立前（Juno 公司成立于2013 年底）就開始涉足CAR-T領(lǐng)域，在時間上“搶跑”了好幾年。 但是在CART治療實體腫瘤上，我們瞄準了腫瘤細胞內(nèi)特異性靶點這個突破口，所以能夠占據(jù)現(xiàn)在的領(lǐng)先地位。由于優(yōu)瑞科是世界上首個成功研發(fā)針對胞內(nèi)靶點的全人源抗體的公司，也是第一家將這類抗體和CAR-T結(jié)合，用于治療實體腫瘤的， 我們希望能夠領(lǐng)先獲得CART實體瘤治療的成功。

美中藥源：作為華人在美國的生物公司，有什么可以與未來創(chuàng)業(yè)者分享的？

劉誠博士：任何一家初創(chuàng)的生物技術(shù)公司（Startup Biotech company），無論是否是華人開創(chuàng)的，要想在世界創(chuàng)新研發(fā)領(lǐng)域占據(jù)一席之地都是很難的。而在眾多巨頭競爭的癌癥新藥領(lǐng)域，包括當前火熱的CAR-T治療領(lǐng)域嶄露頭角更是難上加難。主要的原因在于新藥研發(fā)的本身特點，包括耗資巨大、失敗幾率高、周期長等，造成了很高的入門門檻和對大量資本投入的高要求。而象我們這樣第一代移民的華人，在美國融資和整合資源方面是有天然缺陷的，而且承受風(fēng)險的能力又有限。所以，絕大多數(shù)華人在美國創(chuàng)辦的生物公司，是以研發(fā)技術(shù)服務(wù)或者科研試劑生產(chǎn)為主，而從事創(chuàng)新型新藥研發(fā)的公司寥寥無幾。

優(yōu)瑞科公司從創(chuàng)辦初，就是以創(chuàng)新型癌癥新藥研發(fā)作為發(fā)展目標的，這是源于我們非常幸運的得到了華裔風(fēng)險投資人的大力支持，特別是美國硅谷橡子園風(fēng)險投資基金的朱偉人先生的幫助。 朱偉人先生堅信，我們大批華人科學(xué)家在科研第一線為人類的新藥研發(fā)作出了巨大貢獻，但是需要支持華人創(chuàng)辦的創(chuàng)新生物醫(yī)藥公司發(fā)展成為國際醫(yī)藥行業(yè)的領(lǐng)頭羊。

與未來的創(chuàng)業(yè)者分享的，就是希望他們能夠有高遠的志向，樹立成為世界一流公司的雄心，作為華人，能為全人類的健康醫(yī)療作出貢獻。

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【新聞事件】：在受主要投資者質(zhì)疑一年多時間以后，今天葛蘭素少帥Andrew Witty爵士宣布將在明年3月退休。現(xiàn)在葛蘭素的CFO Simon Dingeman、諾華制藥業(yè)務(wù)負責(zé)人David Epstein等被列為下屆CEO諸多候選人之一。2014年中國賄賂門后就有大股東嘀咕讓W(xué)itty讓位，去年更是公開化，雖然董事長出面支持Witty。今年年初葛蘭素最大股東之一，對沖基金Och-Ziff資本甚至給出最后通牒，要求今年第二季度之前得到明確計劃。Witty退休的消息令葛蘭素股價今天上揚近2%，為數(shù)月來最高單日漲幅，反映投資者對高層變動的期待。

【藥源解析】：Witty 2008年執(zhí)掌帥印的時候才44歲，葛蘭素董事會對他顯然給予了極大的希望，因為這個年齡當選CEO有可能意味著葛蘭素未來20年依靠此人的智慧和眼光。Witty本人也是躊躇滿志，但是后來發(fā)生的事情多少有點事與愿違。

Witty執(zhí)政期間最重要的兩個產(chǎn)品是哮喘藥物Advair和糖尿病藥物Avandia。Advair是葛蘭素最大的產(chǎn)品，峰值銷售80億美元。但Witty上任后就面臨Advair專利過期的挑戰(zhàn)。多數(shù)人理解年銷售80億美元對一個公司的重要性，但是很難想象找到這樣一個支柱產(chǎn)品的代替產(chǎn)品需要多少努力。當年輝瑞為了填補立普妥專利過期空白冒險開發(fā)torcetrapib，結(jié)果導(dǎo)致輝瑞從心血管領(lǐng)域徹底退出。葛蘭素采用的是傳統(tǒng)的重磅產(chǎn)品更新?lián)Q代策略，希望使用更方便的Breo、Anoro可以取代Advair市場領(lǐng)導(dǎo)者地位。但這時候支付環(huán)境已經(jīng)完全不同，很多醫(yī)生開方被支付部門駁回，Breo、Anoro的銷售遠不如預(yù)期。

Avandia是葛蘭素另一個當家產(chǎn)品，Witty上任前一年發(fā)現(xiàn)有心血管副作用，銷售從26億跌倒不到一個億。剛上任兩個支柱產(chǎn)品先后倒下已經(jīng)夠背運的了，葛蘭素2012年又因為未能及時公布Avandia的安全數(shù)據(jù)以及其它一些標簽外推廣被罰30億美元，當時創(chuàng)下被罰紀錄。當然后來Duke的科學(xué)家重新分析了Avandia數(shù)據(jù)，認為并無心血管風(fēng)險，并重返市場，但已經(jīng)沒有任何商業(yè)價值。當時Duke臨床研究所的負責(zé)人就是即將掌管FDA的Robert Califf博士，這還成了他和制藥工業(yè)關(guān)系過密的一個證據(jù)。

Witty最重要的失誤是對研發(fā)部門的建設(shè)。在最重要的三期臨床判斷上葛蘭素除了艾滋病其它重要藥物幾乎百戰(zhàn)百敗。Darapladib、 MAGE-3、losmapimod、和lapatinib都是最大公司也承受不起的失敗，令人懷疑決策層是否有足夠的洞察力。2014年在所有人都進入腫瘤研發(fā)的時候葛蘭素賣掉了腫瘤業(yè)務(wù)。這可能是為了彌補主要產(chǎn)品銷售不足，但更重要的是Witty曾公開質(zhì)疑現(xiàn)在生物技術(shù)資產(chǎn)泡沫嚴重，希望葛蘭素堅持薄利多銷的傳統(tǒng)重磅藥物模式。

Witty在管理方面的創(chuàng)新比如研發(fā)的DPU結(jié)構(gòu)、銷售提成與業(yè)績的脫鉤也受到很多業(yè)界人士質(zhì)疑，輝瑞前研發(fā)總監(jiān)John Lamattina曾在福布斯上撰文，毫不客氣地質(zhì)疑Witty是否是個合格的CEO。但是掌管世界最大藥廠之一絕非容易的事情，任何人面對Witty所經(jīng)歷的這些挑戰(zhàn)都難免走幾步昏招。

【新聞事件】：今天美國參議院以89比4通過了對Robert Califf博士任職FDA局長的審核。Califf博士是著名心臟病專家，現(xiàn)任FDA醫(yī)療產(chǎn)品部負責(zé)人，實際是FDA二把手。去年Margaret Hamburg博士離職后Califf博士由奧巴馬總統(tǒng)提名作為新局長候選人。盡管FDA監(jiān)管美國GDP中25%的商業(yè)活動，但參議院以壓倒優(yōu)勢支持奧巴馬提名的Califf博士。這和填補大法官Antonin Scalia死去留下的空缺完全不同，參議院甚至拒絕評審奧巴馬的任何提名。

【藥源解析】：FDA除了監(jiān)管藥品以外還監(jiān)管食品、保健品、化妝品等，但藥品應(yīng)該說是FDA最復(fù)雜、最重要的職能。雖然FDA原則上只要平衡新藥對患者的風(fēng)險和收益，但具體執(zhí)行起來非常復(fù)雜。所以一方面部分議員認為FDA批準藥物過于寬松，指責(zé)96%的評審?fù)ㄟ^率太高。另一些議員則認為應(yīng)該進一步加快急需藥物的審批速度、放寬審批標準。就在上周100多位議員聯(lián)名致函FDA要求批準Sarepta的DMD藥物Eteplirsen，而國會去年通過的21世紀治愈法案甚至允許藥品上市前急需患者可有嘗試權(quán)。

一個主要的反對聲音認為Califf博士和制藥界關(guān)系過密，他在杜克做教授時從制藥工業(yè)拿到不少科研資助。但美國只要像點樣的教授都會從制藥界得到一些資助，如果哪位沒得到過資助的教授成為FDA局長候選人你真得懷疑他水平了。Califf博士在杜克掌管臨床研究所時該所曾重新分析并否定了糖尿病藥物Avandia的心臟病風(fēng)險，導(dǎo)致FDA在2013年重新允許Avandia的銷售（但銷售額和撤市前不可同日而語）。這令某些議員質(zhì)疑Califf博士是否會偏向制藥工業(yè)。但實際上現(xiàn)在FDA對藥品的商業(yè)成功作用正在減弱，支付部門是決定藥品成功與否更關(guān)鍵的因素。從前年的丙肝價格戰(zhàn)到PCSK9抑制劑、心衰藥物Entresto的艱難入市可以看出即使達到FDA審批標準的首創(chuàng)藥物也難以被支付部門認同，別說達不到FDA審批標準的藥物了。

正在和希拉里華山論劍的山德士則質(zhì)疑Califf無法控制現(xiàn)在的藥價。他說現(xiàn)在20%的美國人無力支付高昂的藥價，和制藥界關(guān)系緊密的Califf不適合做FDA負責(zé)人。先不說美國法律并沒有賦予FDA藥品定價的權(quán)利，F(xiàn)DA只負責(zé)保證藥品收益要大于風(fēng)險，山德士這種態(tài)度說明big government不能解決問題，只能制造問題。我倒建議山德士應(yīng)該想想怎么鼓勵高端工業(yè)的發(fā)展，創(chuàng)造更多高薪工作機會，讓那20%付不起藥費的患者有能力支付。

上屆FDA局長Margaret Hamburg博士在任期間推出一系列創(chuàng)新政策，以突破性藥物政策最為突出。FDA曾4個工作日批準Opdivo肺癌適應(yīng)癥，大概僅慢于當年默沙東河盲藥物的批準。這些政策對制藥工業(yè)起了導(dǎo)向作用，大量資本進入人群較小、但對標準療法改善較大的領(lǐng)域。過去5年FDA批準新藥基本持續(xù)上升，去年幾乎創(chuàng)了新紀錄，但針對大眾常見病如心血管、中樞神經(jīng)疾病的藥物卻在減少。這些領(lǐng)域可能更需要Califf博士的關(guān)注，他本人心臟病專家的身份應(yīng)該是個有利因素。