搖搖晃晃的2022終于成為歷史，在新冠肆虐、生物制藥下行周期的雙重壓力下制藥工業(yè)經(jīng)歷了不平凡的一年。2022年FDA共批準36款新藥和1款診斷試劑，新藥包括17款小分子和19款生物大分子藥物、其中21款為首創(chuàng)藥物。多個領域出現(xiàn)重要突破，有些新技術得到概念驗證。藥物研發(fā)工具箱日益豐富，不僅橫向覆蓋從小分子、抗體、ADC、雙抗、基因療法、細胞療法的多種治療板塊，而且藥物作用機制也向縱深發(fā)展。比如今年先后上市了首款小分子核藥偶聯(lián)藥物Pluvicto、首款偽激酶抑制劑Sotyktu、首款激酶激活劑Mitapivat、首款TCR雙抗Kimmtrak等。

小分子：

Sotyktu成為第一個上市偽激酶抑制劑、也是第一個氘代首創(chuàng)藥物。作為別構抑制的一個特殊情況，偽激酶抑制劑突破了選擇性限制、為激酶抑制劑在腫瘤以外大眾常見疾病治療中爭得一席之地。曾幾何時，激酶抑制劑因為選擇性問題只能用在腫瘤這樣致命疾病治療。Tyk2抑制劑憑借口服優(yōu)勢大舉入侵競爭高度激烈銀屑病治療，除了Sotyktu、武田以40億美元首付加20億美元里程金收購Nimbus子公司Nimbus Lakshmi，獲得其Tyk2抑制劑NDI-034858。

組合療法今年收成不錯。老藥組合Relyvrio在兩個少年獵藥人組合領導下通過AA通道上市成為少數(shù)漸凍癥（ALS）新藥， NMDA受體拮抗劑右美沙芬與安非他酮的緩釋復方組合Auvelity則上市用于治療成人重癥抑郁，成為首款口服治療抑郁的NMDA受體拮抗劑。另有一款外周膽堿受體拮抗劑曲司氯銨消除蕈毒膽堿受體M1/M4雙激動劑xanomeline組合KarXT在精分三期臨床意外成功。今年開放后民眾瘋搶的Paxlovid也是一個組合療法。一個好漢三個幫，無論療效不足還是副作用有余都可以通過好的合作伙伴彌補。

NASH是少數(shù)沒有任何標準療法的常見大眾病，今年甲狀腺beta受體激動劑Resmetirom在晚期臨床試驗中同時改善脂肪肝和纖維化，有望稱為NASH這個沉默殺手的首款藥物。另一個類似藥物VK2809也在二期臨床顯示一定前景。肌凝蛋白抑制劑Camzyos成為首款治療HCM的小分子藥物，由我國科學家驅動的本維莫德乳膏VTAMA批準用于局部成人斑塊狀銀屑病的治療、這是一個里程碑。

小分子一個比較重要的挫敗是Kras抑制劑。Lumakras在三期臨床錯過關鍵的二級終點OS，令這個優(yōu)質靶點的治療價值打了一定折扣。這也間接影響了同類藥物Krazati，與化療比較的二線肺癌三期臨床改為PFS、OS雙終點、一線與K藥的對決也令投資人擔憂。

生物大分子：

今年最重要的進展應該算是HER2 ADC藥物Enhertu在HER2低表達乳腺癌患者的驚人療效。雖然這表明ADC的設計可能比大家經(jīng)常見到的簡單卡通復雜很多，但機制只是降低風險的一個策略、療效是最終的價值所在。Enhertu在HER2無表達腫瘤也有相當不錯應答，另一個Trop2 ADC藥物Trodelvy應答率也與Trop2表達水平無關。據(jù)統(tǒng)計現(xiàn)在進入臨床的40幾個ADC藥物并沒有降低化療彈頭的最高耐受劑量，ADC的整個設計理念可能需要更新。

禮來的GLP/GIP受體雙激動劑Mounjaro (tirzepatide)在一個減肥三期臨床比安慰劑平均多降低20%體重，這個記錄類似博爾特9.58秒的百米記錄。因為能量儲存對于生物生存的重要作用，安全減低10%體重都很困難、15%被認為是天花板，所以tirzepatide是個重要突破。TCR雙抗療法Kimmtrak上市用于治療HLA-A*02:01陽性晚期葡萄膜黑色素瘤治療，成為首款基于TCR的藥物。

在多個粉狀蛋白抗體和小分子藥物失敗多個三期臨床后，一個作用機制獨特的粉狀蛋白抗體Lecanemab終于在一個叫做CLARITY AD的三期臨床達到一級終點和主要二級終點。盡管療效不是很突出、但療效信號明確；盡管時有患者死亡報道，但臨床試驗中用藥組與對照組死亡人數(shù)均衡。與精準療法如NTRK抑制劑根據(jù)生物標記尋找少數(shù)含有變異基因人群不同，靶向粉狀蛋白這種野生蛋白的藥物依靠多次臨床試驗試錯尋找合適的抗體和應答人群。只有對高度創(chuàng)新有強烈支付意愿的市場才能支撐這樣昂貴的創(chuàng)新。

抗體領域的最大挫敗當屬百健的另一個粉狀蛋白抗體Aduhelm。因為療效存疑、定價激進，Adu受到醫(yī)生和支付部門圍攻、第一季度銷售僅為280萬美元。在老年醫(yī)保的KO重擊后這個藥物停止了美國市場推廣、撤回其它主要市場的上市申請。最近國會調查揭露Adu上市申請與FDA的溝通存在大量違規(guī)行為，最后有什么處罰還不清楚。

另一個備受關注但沒有什么利好消息的靶點是TIGIT。羅氏的tiragolumab 與PD-L1抗體Tecentriq在至關重要的NSCLC三期臨床中未能比單獨使用T藥延長PFS、錯過試驗的一個主要終點，這個組合在SCLC的SKYSCRAPER-02試驗也被對照組逼平。吉利德的Domvanalimab與PD-L1抗體組合也比PD-L1抗體改進有限、遠低于市場預期。

新治療板塊:

mRNA: 默沙東宣布以2.5億美元獲得莫德納（MRNA）惡黑腫瘤疫苗mRNA-4157的合作開發(fā)權，這個產(chǎn)品與K藥組合在一個三四期惡黑二期臨床中比K藥自己顯著延長OS、但因為統(tǒng)計分析細節(jié)引起一些爭議。

基因療法：FDA批準了血友病基因療法Hemgenix ，用于B型血友病治療。基因改造細胞療法Zynteglo 上市用于需要輸血的成人和兒童地中海貧血癥患者的治療，改療法定價280萬美元、成為當今最貴藥物之一。

藥監(jiān)、支付：

FDA準備年底推出一個鼓勵腫瘤早期治療藥物加速審批的新計劃、叫做Project FrontRunner，鼓勵用隨機對照試驗的非生存數(shù)據(jù)（即所謂的代替終點、surrogate endpoints）上市申請，這對早期腫瘤藥物開發(fā)是個利好消息。但FDA對于依靠應答率上市的晚期腫瘤藥物卻變得更加嚴厲，多個AA晚期腫瘤藥物撤市。中國產(chǎn)品進入美國也受到嚴格審查，不僅多個產(chǎn)品出海受阻、準備開辟廉價me-too藥物研發(fā)模式的EQRx也市值跌至現(xiàn)金以下。

美國通過通脹縮減法案（IRA），首次允許美國老年醫(yī)保自2026年起限制10款價格最高處方藥的價格，小分子藥物上市9年、生物藥上市13年以后將面臨限價壓力。支付是創(chuàng)新的根本動力，如果這個法案以后繼續(xù)擴大化會嚴重影響醫(yī)藥創(chuàng)新。

2022年新冠仍然是制藥工業(yè)的工作重點。因為CoV2變異速度較快，針對新型變異的二價疫苗已經(jīng)開始臨床。因為變異多數(shù)抗體藥物已經(jīng)失效，廠家的大量投入也因此隨風而去。小分子藥物成為新冠抗病毒主力軍，尤其是中國開放后Paxlovid和Molnupiravir都是一藥難求、草野望之如時雨。新冠藥物疫苗和藥物創(chuàng)紀錄開發(fā)速度是現(xiàn)代制藥工業(yè)裝備日益精良的結果，正是我們現(xiàn)在的多種技術（小分子、抗體、mRNA、各種疫苗技術）選擇和深厚知識積累保證了人類對健康危機的快速有力應對、也集中展示了生物技術領域投入的巨大社會價值。

2020年的新冠之戰(zhàn)是制藥業(yè)的一次綜合考試，考量了現(xiàn)在制藥業(yè)在不計成本理性情況下的新藥產(chǎn)出能力。新冠的基因序列、生物結構、感染宿主、逃避宿主免疫系統(tǒng)的分子機制、病理特征等關鍵信息都在極短時間內搞清楚了，但最后成功的療法還是很少。提出治療假說容易、找到新藥卻很難，說明技術空白大量存在、資源并不總是主要限制因素。地塞米松和mRNA疫苗的成功都出人意料、說明運氣的重要性，但多數(shù)機會主義老藥新用以失敗告終也說明治療假說質量的重要。尋找新藥自古以來就是個平衡藝術，2021年不會例外。

1. 熱門領域
隨著疫苗的普及，2021年下半年很多社會活動可以開始恢復正常、新冠相關產(chǎn)品將逐漸離開制藥工業(yè)的核心。腫瘤、自身免疫疾病因為社會需求和技術能力的相對匹配仍然是制藥業(yè)投入的重點。慢性病如中樞疾病、尤其中樞退行性疾病雖然社會需求巨大，但因為技術空白太多仍然可望不可及。這令制藥界有賊心沒賊膽，將是投入最謹慎的領域，不過心理疾病因為去年新冠的影響可能重新引起制藥業(yè)關注。

罕見遺傳病則相反，技術可及性較高、但市場規(guī)模限制了投資人的熱情。當然如果療效突出可能以高價入市，Zolgensma 200萬美元一針的藥價記錄不會一直保持下去。另外這些機理清楚的罕見病也是高新技術概念驗證的最佳選擇，基因編輯、基因療法、RNAi、mRNA等全新、半新技術即使在這些適應癥掙不到錢也可以通過這些罕見病先找個立足點，所以研發(fā)活動也會相當活躍。

2. 主要技術
新技術永遠令人期待，但因為新藥的復雜性幾乎沒有任何新技術能達到人們的期望值。根據(jù)制藥業(yè)幾十年新技術你唱罷來我登場的歷史看，多數(shù)這些技術只在某些特殊靶點成為niche產(chǎn)品的可能性遠大于顛覆新藥研發(fā)模式。2020年業(yè)界忙于應付新冠、沒有特別有潛力的全新技術出現(xiàn)，2021年或許會出現(xiàn)令人耳目一新的新技術如成藥性更好的蛋白降解技術或遞送范圍更廣泛的核酸遞送技術。基因編輯和細胞療法、尤其是T細胞以外的細胞療法都有巨大改進空間，也可能出現(xiàn)重要突破。人工智能有望完成熱身全面進入新藥研發(fā)活動。

念完小學的技術則需要證明仍保留幼兒園時期顯示的潛力。小分子的PROTAC和別構抑制劑都已經(jīng)進入臨床開發(fā)階段，但成藥性是個限制其廣泛應用的重要因素。PROTAC的主要問題是分子太大、剛性不足，催化劑量的優(yōu)勢可以彌補這些缺陷但量效關系顯然更復雜，重塑蛋白降解配對關系的長期安全性也是一個需要回答的問題。別構抑制劑的核心問題是別構調控在生命過程中到底是個多普遍的機制，任何酶都需要與底物結合、但不一定都需要別構調控，調控是微調還是徹底開關也不一定。另外結合腔的成藥性是不是普遍更好、調控除了與配體結合是否還需要誘導特定構象變化也是問題。

大分子方面2020年是ADC的豐收年，但是ADC與胞內靶點的靶向療法比難度要大很多。一是腫瘤特異抗原十分罕見，二是動力學也更復雜，涉及內化、旁觀者殺傷等問題，CMC也是一個不小的障礙。火熱的雙抗面臨一些類似基本問題，強生的EGFR/cMET雙抗是個令人興奮的概念驗證，但這類CD3以外雙抗的適用范圍仍令人擔心。2020年基因療法已經(jīng)顯示持久性、安全性方面的缺陷，2021年人們對這些已經(jīng)不再是小孩的技術會有更嚴格要求。

3. 輔助設施
很多這些新技術與傳統(tǒng)制藥技術差別很大，要求輔助設施有相應改進。CMC生產(chǎn)是一個日益受到關注的創(chuàng)新領域，ARCH等著名投資人去年重金投入新型藥物的生產(chǎn)。藥價是全世界都無法回避的問題，今后四年民主黨坐莊會對藥價更為嚴厲、尤其是如果共和黨失守參議院的話。參眾兩院和特朗普總統(tǒng)過去兩年都提出過降低藥價計劃，如果民主黨控制參眾兩院至少會有局部藥價限制政策出臺。專利系統(tǒng)是美國引以為驕傲發(fā)明、而新藥是專利系統(tǒng)的poster child，但現(xiàn)在專利系統(tǒng)越來越成為限制而不是促進新藥創(chuàng)新的機制。新藥從想法到產(chǎn)品有十幾年、數(shù)十億美元的距離，專利作為一個排它機制保護了很多想法但也同時不可避免地限制了很多產(chǎn)品的誕生。小分子骨架有限、多年來的亂砍濫伐令白色空間越來越小，抗體、核酸遞送技術也面臨類似問題。”obviousness”難題已經(jīng)嚴重限制了新藥創(chuàng)新，希望2021年會有提案關注這個問題。

藥源2021年10大預測：
1. NASH繼續(xù)低迷，AD、PD濤聲依舊
2. Adu被拒，Sotorasib上市
3. Lag-3取代Tigit成為PD-1首選組合伙伴，HPK成為小分子熱門靶點
4. 局部給藥、系統(tǒng)起效的新型免疫療法出示陽性臨床數(shù)據(jù)
5. PROTAC發(fā)現(xiàn)E3相關毒性
6. TCR2、Fate、或Allogene被收購
7. 小規(guī)模爆發(fā)超級耐藥菌感染
8. 人工智能全面進入新藥研發(fā)
9. 國會討論專利法改革
10. 美國醫(yī)保參與個別藥物如胰島素定價

【新聞事件】：昨天美國一個法官裁定Amarin降低甘油三脂藥物、純魚油制劑Vascepa的幾個用途專利因缺少發(fā)明性所以無效，已經(jīng)遞交仿制藥申請的梯瓦、Dr. Reddy’s、和Hikma可能近期上市這個重磅產(chǎn)品的仿制藥。Amarin當然還會上訴、但投資者大怒，今天Amarin股票下滑70%、加上最近新冠的影響市值僅剩15億美元。

【藥源解析】：Amarin是個非同尋常的生物技術公司，2012年上市了其唯一產(chǎn)品Vascepa、用于嚴重高甘油三酯患者（>500mg/dL）的TG控制。次年想把標簽擴展到250-500mg/mL被專家組否決后Amarin控告FDA阻止他們向這個人群銷售違法憲法第一修正案，后來與FDA達成庭外和解。市值只有3億左右的Amarin舉債豪賭做了一個叫做Reduce-it的試驗，結果出人意料都證明Vascepa可以降低25%心血管事件、降低20%死亡風險，盡管除了一個日本的三期臨床尚無其它魚油制劑顯示可以降低CV風險、包括今年初阿斯列康失敗的Epanova。因為這是唯一有CV數(shù)據(jù)的TG藥物，所以Amarin一直有被收購謠言、市值一度上揚到90億美元。

雖然這些仿制藥申請都是在Reduce-it試驗結果之前遞交的，所以并未涉及用Vascepa預防CV這個用途、但如果上市標簽外使用很難控制。Vascepa為什么獨樹一幟眾說紛紜，可能是其高劑量、臨床試驗對照組用的礦物油也可能夸大了其療效，但最可靠的假說是其純度。與其它魚油制劑不同，Vascepa是純EPA制劑、而其它幾個產(chǎn)品都含有另一個異構體DHA。DHA有增加LDL的副作用，而LDL與CV的關聯(lián)是流行病學發(fā)現(xiàn)最可靠的關聯(lián)之一。昨天這幾個專利似乎就是有關剔除DHA的，法官認為從魚油混合物中剔除有副作用的組分對于一個一般水平從業(yè)人員來說是個不需要發(fā)明步驟的做法、所以未能滿足專利的三個基本要求（實用、新穎、不明顯）。

專利的這三個基本要求中前兩個比較明確，用途容易證明。新穎性也很容易體現(xiàn)，你化合物與已知化合物只要有一個原子區(qū)別就是新的。但這個不明顯性卻是有一定主觀性和模糊性，令人大傷腦筋。法律規(guī)定是一般水平從業(yè)人員能想到的就叫明顯，但誰是一般水平從業(yè)人員顯然無法準確定義。前幾年梯瓦曾挑戰(zhàn)施貴寶的乙肝藥物Baraclude在五元環(huán)加上一個環(huán)外雙鍵的設計未能通過非明顯性要求，結果成功提前上市仿制藥。實際上環(huán)外雙鍵在藥物中非常少見，我認為一般水平從業(yè)人員不會首先想到這個設計。但梯瓦說此前確實有一些構效關系指向這個設計，如果一般水平從業(yè)人員看到這些SAR就可能想到這個設計。現(xiàn)在是信息爆炸時代，很多知識和發(fā)明被埋在海量信息中。如果有人花足夠精力找很多專利都可能被推翻，所以很多新藥只是假裝有專利保護。

專利是新藥的生命線，但據(jù)研究70%以上專利如果有人投入足夠資源都能找到一些漏洞。仿制藥廠家光腳不怕穿鞋、最有動力挖掘被忽略信息推翻原研專利。象Baraclude這樣的物質專利還是最容易保護的，用途、劑型、劑量專利更難保護，這也是Amarin一直未被收購的原因之一。一般情況下雙方都底氣不足的時候會達成和解以避免專利官司兩敗俱傷，如修美樂已有6、7個生物仿制藥被批準但無一上市銷售。百健也基本用零錢把Vascepa類似老化合物富馬酸二甲酯的潛在競爭對手一一擺平。Amarin已經(jīng)與梯瓦達成和解，但可能是因為挑戰(zhàn)過FDA的標簽外推廣這一金科玉律所以決定與其它仿制藥廠家決一勝負。如果昨天這個裁決不能反轉這個策略顯然因小失大，Amarin的冒險性格這次可能要受到一點懲罰。

即將過去的2019年制藥界發(fā)生了不少眼花繚亂的事情，今天我們就回顧一下這一年的進展與挫折。支付部門面臨巨大壓力，不得不對已有標準療法或人群巨大疾病新藥提出更高要求，而部分領域技術突破令有些傳統(tǒng)頑疾的治療成為可能。這兩個關鍵因素決定制藥業(yè)需要向機理高度清晰、最可能有高價值區(qū)分的疾病領域傾斜，患者人數(shù)成為次要因素。這與傳統(tǒng)親民的重磅藥物模式完全不同，現(xiàn)在的新藥更加精準化、個體化、奢侈化。一部分患者會獲取巨大收益先健康起來，但更多患者需要耐心等待。

1.?大環(huán)境：限價壓力空前
藥品價格增長速度多年超過通脹率，藥品可及性已經(jīng)成為現(xiàn)在一個主要社會問題。支付部門越來越將產(chǎn)品高價值作為先決條件，對于常見大眾病藥物態(tài)度更為苛刻、除非價值非常顯著否則用量太大這一條就令支付機構望而生畏。消費者自然怨聲載道，民測中制藥業(yè)聲譽在所有行業(yè)中墊底。政治家們則對藥廠口誅筆伐，病救人的行業(yè)被稱作殺人犯。年初特朗普總統(tǒng)威脅允許從海外進口廉價藥物，年底民主黨通過HR3法案、如果立法將大大降低新藥產(chǎn)出數(shù)量。藥價是個復雜問題,和所有復雜問題一樣每個人都有個簡單解決辦法。在此重壓之下, 藥廠一方面承諾每年漲價不超過10%、令一方面被迫重新布局主攻方向和開發(fā)相應新技術。

2.?適應癥：讓一部分患者先健康起來
中國改革開放之初百廢待興，國家提出讓一部分人先富起來的戰(zhàn)略方針，現(xiàn)在制藥業(yè)面臨類似選擇。支付部門倫理上不能選擇哪些疾病有優(yōu)先權，但要求新藥索價必須與價值掛鉤。這在事實上把優(yōu)先權給了機理清楚、病理單一、缺少與標準療法、對毒副作用較寬容的罕見病。常見大眾病藥物不僅技術上難以顯示突出價值，證明這個價值也需要大量、高風險投人，逐漸成為罕見投資領域。

2.1.?慢性病
按疾病負擔看西方主要市場的最主要致死因素是心血管、腫瘤、和老年退行疾病，其中只有腫瘤領域積累了足夠科學知識細分成多種在分子水平相對單一、可以各個擊破的疾病，因此成為現(xiàn)在制藥業(yè)投資強度最大、新技術發(fā)展最快的領域。這個我們后面詳細講一下。

心血管疾病盡管沒有足夠的分子水平理解，但血壓、血糖、血脂與CVD關系相對清楚。間接降低心血管疾病風險雖然難度很大、但因藥物的廣譜性仍有不小吸引力。今年最重要進展要算PCSK9 RNAi藥物inclisiran顯示長期療效、安全性、和使用方便性，諾華因此斥資97億收購Medicines Company。另一個重要進展是SGLT2抑制劑繼續(xù)顯示廣譜活性如心衰、CKD療效等。諾和諾德的口服GLP激動劑索瑪魯肽上市、Amarin純魚油制劑Vascepa的擴展標簽也是重要事件但都是意料之中的事情。慢性病藥物開發(fā)難度也是令人生畏，多個曾被看好的藥物越做窗口越小、商業(yè)前景堪憂。如禮來類GLP/GCP受體雙激動劑雖然二期療效不錯但安全劑量窗口非常小、是否能威脅GLP難以預測，楊森制藥則將類似藥物HM12525A退還給合作伙伴韓美。頑疾HFpEF擊退若干藥物包括Entresto的挑戰(zhàn)，依然天下無敵。12月，傳統(tǒng)心血管、糖尿病藥物巨頭賽諾菲宣布退出這兩個領域的研發(fā)。

中樞退行性疾病以AD、PD為主，其中AD投人最大、但損傷也最慘重。諾華/安進、百健/衛(wèi)材今年先后終止了BACE抑制劑CNP520、elenbecestat的開發(fā)，基因泰克/AC Immune則終止了粉狀蛋白抗體crenezumab的兩個三期臨床。雖然百健/衛(wèi)材在分析了Emerge、Engage之后準備遞交粉狀蛋白抗體aducanumab，但遭到業(yè)界一片質疑聲。中樞藥物在多年沒有進展后2019年發(fā)生了幾個重要事件。楊森制藥S-氯胺酮鼻腔噴霧制劑Spravato在重癥抑郁、Sage的別孕烯醇酮靜脈滴注制劑Zulresso在產(chǎn)后抑郁的上市都是重要里程碑。但這個領域更多的是挑戰(zhàn)和阻力，Sage的口服換代產(chǎn)品Sage-217在重癥抑郁三期臨床失敗，艾爾健的改良Spravato抗抑郁藥物則失敗三個三期臨床。

其它慢性病藥物也面臨類似情況，安進/UCB的硬皮蛋白抗體romosozumab雖然批準上市、但適應癥不如原來預測的寬，安進后宣布退出CNS研發(fā)。輝瑞/禮來原來高度看好的止痛藥NGF抗體因為安全問題只有一個療效一般的劑量可能獲批、大大影響商業(yè)表現(xiàn)。NASH雖然熱火朝天但真正有商業(yè)潛力的目前看只有甲狀腺素受體激動劑。ICPT的FXR激動劑奧貝膽酸（Ocaliva）雖然成為第一個三期臨床成功的NASH藥物，但副作用限制了其商業(yè)前景。吉利德的ASK1抑制劑selonsertib則失敗兩個三期和幾個組合療法二期臨床試驗，退出NASH也不令人意外。

2.2.?罕見病
罕見病藥物因機理清楚、標準療法欠缺、毒副作用耐受程度較高、支付部門易接受等原因成為現(xiàn)在大小制藥企業(yè)趨之若鶩的領域。基因療法、RNA療法、PROTAC、CAR-T等如日中天的技術均指向這一大類疾病，今年最大進展是核酸藥物的主流化。多家基因療法被高調收購，一時間洛陽紙貴、可收購的基因療法公司明顯不夠用了。FDA批準了第二個RNAi藥物Givosiran、inclisiran則有望取代PCSK9抗體這一曾經(jīng)高度看好的藥物，幾乎所有RNAi生物技術企業(yè)也都與大藥廠建立了合作關系。基因編輯產(chǎn)品進入臨床，雖然大藥廠布局尚在早期、但福泰等企業(yè)已經(jīng)開始搶購。mRNA藥物也千呼萬喚始出來，終于公布了一些早期臨床數(shù)據(jù)、包括mRNA抗體。當然這些技術還在早期、必然會遇到一些bug，Zolgensma今年麻煩事不少。這些新技術也面臨傳統(tǒng)小分子藥物的威脅，今年FDA批準輝瑞小分子ATTR藥物tafamidis和GBT的小分子鐮刀細胞疾病藥物Oxbryta，羅氏 小分子藥物risdiplam在SMA也顯示與核酸藥物類似療效。

腫瘤因為基礎研究投入很大所以現(xiàn)在被分割成大量罕見病。腫瘤領域今年最重要的進展是KRAS抑制劑的閃亮登場。KRAS是最常見的變異致癌基因、被制藥界懸賞已久，但成藥性差。今年終于有了突破，AMG510和MRTX849兩個針對G12C變異的藥物都報道不錯的早期臨床數(shù)據(jù)。另一個重要靶點是BTK，百濟神州上市了第一款中國企業(yè)獨立研發(fā)的BTK抑制劑贊步替尼。禮來、默沙東等巨頭則開始布局一代BTK抑制劑耐藥后市場，默沙東27億收購了可逆BTK領先的ArQule、禮來則買了Loxo。今年首款XPO-1抑制劑XPOVIOTM上市，雖然毒性不小但畢竟是個末線選擇。老牌重磅藥物如PD-1、PARP、CDK4/6雖然也在擴大適應癥或積累生存優(yōu)勢數(shù)據(jù)、但顛覆性進展有限，更多的是默默地數(shù)錢。

PROTAC今年有兩個老靶點產(chǎn)品進入腫瘤臨床，主要是驗證這個技術平臺。CAR-T則回歸現(xiàn)實，除了幾個血液腫瘤抗原外進展有限。CAR-T也面臨ADC的威脅，與其說這個技術平臺具有顛覆性不如說CD19、BCMA是難得的耐擊打靶點。另外CAR-T的生產(chǎn)問題到現(xiàn)在也沒有徹底解決，臨床試驗患者退組率太高夸大應答率也受到質疑。HER2似乎是實體瘤中最接近CD19的腫瘤抗原，三共的DS8201以高載藥量、高局部毒性、高免疫激活力在嚴重耐藥人群產(chǎn)生近100%疾病穩(wěn)定率，被阿斯列康70億收購部分權益、又提前4個月被FDA批準。Fc改良的margetuximab、HER2雙抗Z25也在不同方面超過已有HER2藥物。

其它罕見病主要進展包括囊腫性肺纖維化（CF）三藥組合Trikafta上市，令90%以上CF患者有了治療藥物。Reata的Nrf2激活劑Omaveloxolone在多個ROS相關罕見病顯示注冊水平療效，加深業(yè)界對成藥性的理解。新基的JAK2抑制劑fedratinib上市用于骨髓纖維化，演藝浪子回頭。罕見病的極限是單例患者，RNA藥物milasen專門為一位叫做Mila的小患者量身定做。這個模式雖然還不是主流，但針對清楚機理的精準醫(yī)學確實代表未來、廣譜抗癌藥在某些人眼中已經(jīng)是個自相矛盾的提法。

3.?社會責任
根據(jù)現(xiàn)在的技術水平新藥應該是所有奢侈品中最奢侈的產(chǎn)品、找到優(yōu)質新藥難度遠高于找到極品鉆石，但因藥品獨特功能、可及性是個必須解決的問題。愛馬仕定價高于99%人口承受能力無人質疑，但Keytruda不行。壟斷是價格保證，今年幾個并購受到FTC的嚴格審查。新基被迫拍賣銀屑病藥物Otezla，羅氏收購Spark被延遲10個月。藥品合法壟斷需要專利系統(tǒng)的支持，但專利過期后應該允許仿制藥的快速進入以緩解支付壓力。遺憾的是雖然抗體藥物已經(jīng)是藥品支付的大頭，但生物類似藥的監(jiān)管并未與時俱進、美國市場生物類似藥滲透率不盡人意。阿片類止痛藥濫用雖然原因復雜但制藥業(yè)也難脫干系，普渡藥廠今年被罰120億破產(chǎn)、強生也被判罰金數(shù)億。默沙東為非洲地區(qū)幾乎免費開發(fā)的埃博拉疫苗上市是個難得亮點。

喬治?默克1950年在弗吉尼亞醫(yī)學院講演的那段名言“藥物不是為了利潤、而是為了患者”過去70年成為制藥工業(yè)的最高理想。但任何行業(yè)生存必須有足夠利潤，這段話更應該是一個藥廠獲取利潤方式而不是生存方式的指南。默克并沒有說利潤不重要，只是說獲取利潤的最佳路徑不是直接盯著利潤、而是首先要考慮能為患者帶來什么收益。在這個講演中他還提到藥品可及性問題，說我們在找到所有人都能負擔得起的最好藥物前不能停止努力。70年過去了，藥品價值和可及性問題仍然是決定制藥工業(yè)大事小情的核心驅動力。

4.?小結
現(xiàn)實與理想總會有一定差距，否則理想也就失去存在的價值。月有陰晴圓缺，但制藥業(yè)主流是積極的。現(xiàn)在多數(shù)新藥顯示明確治療價值，很多改變疾病進程而不僅僅控制癥狀。新技術令以前根本無法想象的療效成為現(xiàn)實，如晚期肺癌患者長期生存、失明兒童看見彩虹、血友病患者告別出血。盡管可及性是個問題，但社會總體對醫(yī)藥創(chuàng)新是認同的。FDA經(jīng)常提前數(shù)月批準急需藥物，資本也在高強度支持高風險技術的開發(fā)。作為新藥研發(fā)一員我也可以作證科學家們在非常努力地尋找下一個Keytruda，只是生命過程復雜程度超過多數(shù)人的想象。FDA今年批準了45個新藥，雖然不如去年多但也遠超歷史平均水平。這說明患者、支付、藥價、資本、藥廠等多方關系相對和諧，新藥生態(tài)系統(tǒng)健康情況良好。當然制藥業(yè)也有諸多需要改進的地方，這正是2020年就要到來的原因。

祝所有讀者圣誕、新年快樂！

【新聞事件】：這一期的《自然》雜志發(fā)表一封德國讀者Lutz Heuer的來信，他說雖然患者醫(yī)生都歡迎AI幫助發(fā)現(xiàn)更好藥物，但對制藥工業(yè)來說可能是個噩夢。主要原因是AI和其編程者按照現(xiàn)在法律定義都不能算是發(fā)明者，因為如果計算機可以算出藥物更能說明專家可以預測這個結果、所以不能算是發(fā)明。而編程者如果不能解釋為何AI設計的藥物更好（根據(jù)定義AI設計是來自自己智能、而非編程者）也不能作為發(fā)明者，因為這位編程者并沒有發(fā)明任何東西。Lutz Heuer預測專利法需要與時俱進，通過其它方式保護這類發(fā)明。

【藥源解析】：美國專利法對美國的技術進步起到巨大推動作用，曾被林肯總統(tǒng)列為當時與印刷、發(fā)現(xiàn)美洲大陸并列的三大發(fā)現(xiàn)之一。雖然自立法以來科學技術有了翻天覆地的進步但專利法并未有傷筋動骨的改動。AI雖然現(xiàn)在還無法預測德國小組就回家，但已經(jīng)擊敗圍棋、象棋世界冠軍、語言能力達到學齡前兒童水平。AI進入各行各業(yè)是早晚的事，確實可能迫使專利法做出較大改動，盡管不一定是因為這位作者提出的原因。

其它國家法律可能有所不同，但美國專利法有關發(fā)明一步（inventive step/ obviousness test）的要求不是與專家比較、而是與一個假想業(yè)界中等水平從業(yè)人員比較。如果這個假想技工想不到你的設計那你就算是有了這個發(fā)明（如果新穎、有用）。但是AI的出現(xiàn)可能確實會提高對這個假想打工仔水平的定義。雖然機器能想到不一定說明一般從業(yè)人員也能想到，但是隨著AI的普及、一般從業(yè)人員可以長時間使用這類AI軟件，這時定義一般技能確實需要認真考慮。如果你發(fā)明的藥物一個大眾常見軟件也能設計、并排序很高，那么梯瓦這樣的企業(yè)可能會給你出幾個專利問題考考你。

當然現(xiàn)在AI基本還只能設計抽象化合物，所以還需要與化學家合作才能申請專利。因為極少AI系統(tǒng)能在實驗室中把分子式變成化合物，而reduce to practice也是獲得專利的一個要求。但現(xiàn)在合成機器人正在迅速發(fā)展，新藥發(fā)現(xiàn)其它部分自動化程度也越來越高，AI設計、合成、全面鑒定一個新藥在理論上沒有不可逾越的障礙。理論上如果AI設計、化學家只是合成了該化合物，按定義AI是發(fā)明者。現(xiàn)在法律只要求發(fā)明本身是人造、但并沒說發(fā)明者一定是真人。如果AI成為發(fā)明人那么他人侵權如何維權就成了問題，反過來AI侵犯其它專利怎么算也是問題。當然實踐中化學家就說藥物是自己設計的，神仙也難以徹底搞清AI到底起了多大作用。化學家之間爭名奪利有輸有贏，但與AI搶功還是勝算比較大的。

現(xiàn)在AI的投入很大、增長速度更是驚人，據(jù)估計2016年AI投入是300億美元、而2017年暴增到1000億，所以AI（artificial intelligence）與AI（actual intelligence）的界線很快會變得非常模糊，AI（artificial invention）會成為一個社會需要討論的問題。當然專利法并沒有長生不老的必要，其誕生是為了促進技術進步。只要不忘這個初心，只要國會改幾個定義大家就可以繼續(xù)專心尋找新藥了。

【新聞事件】：今天歐盟的CHMP委員會繼今年一月反對EGFR/HER2抑制劑neratinib上市后，宣布將支持這個產(chǎn)品上市用于HER2陽性乳腺癌患者的維持療法，最后投票將在下個月的下一次CHMP會議上進行。這個決定令neratinib在歐洲市場起死回生，上市希望大增，也令今年今年幾乎被腰斬的Puma反彈24%。

【藥源解析】：今年一月CHMP委員會反對這個產(chǎn)品的主要根據(jù)是nera在三期臨床ExteNET中未能顯示收益大于風險，最主要擔心是嚴重腹瀉。臨床試驗中95%以上使用nera患者發(fā)生腹瀉、40%發(fā)生至少一次3級腹瀉、17%患者因此退出試驗。但后來的數(shù)據(jù)顯示預防使用loperamide可以把腹瀉發(fā)生率從40%降低到17%。另一個重要細節(jié)是雖然很多患者發(fā)生腹瀉、但嚴重腹瀉通常持續(xù)時間不長，平均為2-3天。而且腹瀉多發(fā)生在第一療程，后面發(fā)生率明顯下降。今天CHMP回心轉意，這些有關腹瀉的細節(jié)是主要誘因。

Nera最大的競爭對手是羅氏的HER2/HER3二聚抑制劑Perjeta。Perjeta去年年底也被FDA批準用于HER2陽性患者術后維持療法，CHMP今年推薦Perjeta批準在歐洲的上市申請。雖然Perjeta安全性更好但絕對收益比Nera略低，去年ASCO公布的Aphinity詳細結果顯示赫賽汀/化療組合中加入Perjeta跟蹤三年進展風險僅下降19%。Perjeta曾在轉移乳腺癌大比分擊敗標準療法，創(chuàng)晚期癌癥延長生存期記錄。所以Perjeta有望作為HER2陽性乳腺癌全程用藥，雖然作為維持療法相對薄弱。最近nera與羅氏ADC藥物Kadcyla組合在晚期轉移乳腺癌產(chǎn)生較高應答率，為nera增加一定療效可信度。

Nera去年七月已經(jīng)在美國上市，獲得專家組12：4支持。美國標簽十分慷慨，既沒有ER陽性限制，也沒有黑框警告。Nera的大中華地區(qū)權益今年已被北海康城收購，鑒于CDE最近對創(chuàng)新藥物的友好態(tài)度，這個產(chǎn)品在中國上市應該阻力不大。隨著CDE對創(chuàng)新藥物、尤其是抗癌藥物的審批提速和中國患者支付能力的提高，最新藥物進入中國的速度也正在提升。本月中國上市了第一個PD-1抑制劑Opdivo，就在今天基石藥業(yè)以1200萬美元首付獲得了Agios的世界首個腫瘤代謝藥物ivosidenib的大中華地區(qū)權益。盡管還有很多患者難以承受首創(chuàng)藥物價格，但至少為市場提供了一個新選擇、令部分患者省去出國治病的麻煩。

HER2是少見的優(yōu)質靶點，所以制藥業(yè)開發(fā)了抗體、胞內可逆/不可逆激酶抑制劑，后來又開發(fā)了ADC和HER2/3二聚抑制劑。但即使這樣的靶點找到可靠適應癥也不是一帆風順，首個HER2/EGFR 雙抑制劑、葛蘭素的Tykerb作為維持療法雖然投入巨大但仍以失敗告終。Nera也是一波三折，雖然歷盡千辛萬苦但現(xiàn)在基本塵埃落定、Puma投資者回報還是相當不錯的。

【新聞事件】：今天美國一個專利糾紛與上訴委員會的三位法官認為Broad的CRISPR 專利沒有與伯克利的類似專利抵觸，這個所謂“Interference proceeding”（專利抵觸程序）結果令張鋒暫時成為CRISPR技術的法定發(fā)明人，因為伯克利還可能上訴。因為CRISPR技術正在被廣泛使用，所以這個技術的歸屬權一直是整個行業(yè)關注的焦點。受今天裁決影響，購買Broad專利的公司如Editas股票上揚30%，而購買伯克利專利的企業(yè)如Intellia和CRISPR Therapeutics股票則下滑10%以上。

【藥源解析】：這個專利官司非常具有戲劇性。在2013年3月15號之前，美國一直使用一個與世界所有國家都不同的專利系統(tǒng)，即第一發(fā)明體制（first to invent）。這個體系是為了保護和鼓勵智力有余而資源不足的小企業(yè)和個人。在這個體系下首先發(fā)明（定義為腦袋里想到某個技術核心部分，不一定第一個實現(xiàn)、更不一定第一個申請專利）而不是首先申請專利者為法定發(fā)明人。當然你如果有了某個天才想法但寫本上就上網(wǎng)游戲去了不算，你必須真正努力（diligently）把這個設想付諸實踐（reduce to practice）。

所以有時已經(jīng)授權的專利（Broad的專利因為花了點加快費所以雖然申請晚于伯克利但授權早于伯克利）可能被后申請的發(fā)明人投訴，這時需要啟動專利抵觸程序。但今天的決定并不是關于誰先發(fā)明了CRISPR，而是說這兩個專利申請保護的東西不同。伯克利的專利只保護了原核細胞的應用，雖然后來追加了真核細胞的claim。而Broad的專利則只保護了真核細胞，當然真核細胞對制藥更關鍵。伯克利律師認為從原核到真核誰都想得到，但法官認為不是業(yè)界一般人員（average skills in the art）都能想到，雖然MIT的頂級科學家可以想到。

CRISPR因為簡單易行所以迅速代替ZFN和TALEN成為科研和新藥開發(fā)的主要基因編輯技術。CRISPR不僅可以大規(guī)模編輯基因而快速找到、確證新藥靶點，而且利用這個技術的細胞療法已經(jīng)開始進入臨床研究。Broad和伯克利都表示基礎研究可以免費使用CRISPR，但如果通過CRISPR贏利則需要繳納專利費。雖然現(xiàn)在還不能準確預測這個技術的商業(yè)價值，但業(yè)界普遍認為CRISPR有很大可能被用于治療性藥物。

最近兩年的專利糾紛突然增加，顯示現(xiàn)在競爭日趨激烈。少數(shù)優(yōu)質靶點和技術往往吸引很多企業(yè)、大學同時參與，而專利要18個月才能公開，所以撞車事件增加。今年已經(jīng)發(fā)生默沙東狀告吉利德丙肝專利（一審吉利德需賠償25億）、施貴寶狀告默沙東PD-1專利（默沙東賠償數(shù)億美元加銷售提成）、安進告賽諾菲/再生元PCSK9專利（被暫時撤市，現(xiàn)返回）、百健支付Forward Pharma 12.5億富馬酸二甲酯專利費等專利糾紛。專利從來都是創(chuàng)新藥的生命線，現(xiàn)在這條生命線的爭奪則更加激烈。

【新聞事件】：今天百健宣布將支付Forward Pharma （FWP）12.5億美元，庭外和解了二家公司關于富馬酸二甲酯（商品名Tecfidera）的專利糾紛。另外二者還有一個專利官司今年3月會有最終判決，根據(jù)這個判決結果百健可能還需向FWP支付1-20%的未來銷售提成。FWP因獲得一筆巨款股票上揚53%。百健需要賠償很多專家已經(jīng)預測到，而且這個和解保住了Tecfidera未來若干年的市場壟斷，所以股票僅下滑不到1%。

【藥源解析】：最近專利糾紛案例不少，把專利在新藥產(chǎn)業(yè)的重要性帶入大眾視野。先是吉利德被判賠償默沙東25億美元，然后安進要把再生元/賽諾菲的同類PCSK9藥物Praulent趕出市場。但這兩起糾紛還在申訴中，而百健已經(jīng)準備一次性支付12.5億美元現(xiàn)金。不出意外，F(xiàn)WP董事會將接受這個協(xié)議。即使不包括銷售提成，這也是近年來賠償額度最大的一起專利糾紛。

昨天剛夸完百健判斷準確、在成功可能達到閾值時及時收購了Tecfidera原廠家Fumapharm，但收購時顯然專利盡職調查做的不夠到位。按理說這是一個劑量/劑型保護（480毫克口服），所以對專利更應該謹慎。百健2006年收購Fumapharm只用了2.2億美元，所以當時未必想到這個產(chǎn)品會成為現(xiàn)在這樣的巨無霸。否則當時應該出點小錢把專利搞定。Forward Pharma在2014年以富馬酸二甲酯作為核心資產(chǎn)募資2億美元上市，成為當年最大IPO之一。

專利在藥品中的重要性毋庸置疑，因為藥品的生產(chǎn)成本很低，完全靠專利壟斷占領市場。專利只是新藥競爭中比較直觀的角逐，專利法雖然復雜但還是比較明確。專利糾紛雙方一般實力相當，要輸了賠多少錢也基本可以預測。新藥研發(fā)中更多是不見血的刀。你的對手是武功深不可測的人體生理結構和生命過程，經(jīng)常輸了都不知是怎么輸?shù)摹redaptive這種幾乎板上釘釘?shù)乃幬镆材苁。挥谜f沖在第一線的首創(chuàng)藥物了。

一個化工原料造就了一個年度最大IPO、成為近年來最大專利賠償主角、并支撐起百健這樣大公司的1/3銷售，也是近年生物制藥的一個奇葩事件。而solanezumab這樣精心設計的高度復雜藥物卻百戰(zhàn)百敗，征服疾病依然任重道遠。

【新聞事件】：昨天美國一聯(lián)邦法官裁決再生元和賽諾菲需要停止銷售其降脂藥PCSK9抗體Praluent，因為這個藥物侵犯了競爭對手安進的專利，并造成不可彌補的損失。今年三月一陪審團已經(jīng)決定安進獲勝，但昨天法官拒絕重審此專利案，并給出比預想更嚴厲的處罰。再生元和賽諾菲有30天時間上訴，也有機會申請緊急保留（可以一年內免于撤市）。昨天再生元和賽諾菲各損失30億美元市值，安進市值上漲60幾億。

【藥源解析】：PCSK9是過去10年一個罕見的高度確證靶點，又出現(xiàn)在上一代重磅藥物最密集的降血脂領域，所以競爭十分激烈。安進一直稍微領先，但賽諾菲以6750萬美元從BioMarin收購了一張“優(yōu)先評審獎券”，Praluent最后領先Repatha一個月在美國率先上市。但安進似乎將以專利翻盤，認為Praluent侵犯了他們的專利，再生元和賽諾菲則認為安進專利保護太廣泛，并沒有技術細節(jié)指導同行設計出Praluent。昨天的判決可能令這個競爭出現(xiàn)戲劇性結局。

多數(shù)人認為這兩家會和解。熱門靶點吸引很多藥廠參與競爭，專利上有摩擦是常事，尤其是大藥的競爭。去年一法官判決吉利德因侵權默沙東丙肝專利需支付25億美元賠償，雖然吉利德還會上訴。多數(shù)這種糾紛多以敗訴方支付一定銷售提成了結。記得90年代質子泵抑制劑也發(fā)生過類似糾紛，當時的幾個主要產(chǎn)品如同一化學家設計，根本不像出自四個公司。這些PPI藥物分子結構上的差別遠大于Praluent和Repatha的區(qū)別。

但是安進與其它公司略有不同，被稱作是有生物制藥業(yè)務的律師事務所。2009年曾狀告羅氏貧血藥Mircera侵權并勝訴，將這個競爭產(chǎn)品擠出市場。不過如今環(huán)境和09年有所不同，可能令安進收點保護費了事。現(xiàn)在藥價是個燙手山芋。這兩個產(chǎn)品標價都是每年1.4萬美元，但都有折扣。如果Praluent退出市場，Repatha沒有打折壓力，會提價。雖然現(xiàn)在這兩個藥還很小，不到一億美元銷售。但如果更大人群的CVOT療效明顯，那么銷售會是超重磅級別。另外正是因為激烈的競爭才令這兩個藥物如此迅速上市，如果只剩一家未來的開發(fā)速度會放緩。所以如果安進把Praluent擠出市場將面臨一些公眾質疑。

這個例子可以看出現(xiàn)在新藥競爭的立體性。專利雖然一直很重要但一般不會對競爭產(chǎn)生這樣大影響。好比足球比賽守門員很重要，但極少有伊基塔那樣動不動就后場自己發(fā)動進攻直接得分的。要想?yún)⑴c新藥的國際競爭，從研發(fā)到法律的各個領域都要接近國際水平。PCSK9競爭本來還有一個主要參與者輝瑞，但去年放棄了已經(jīng)接近上市的bococizumab。所以戰(zhàn)術上重視敵人還不夠，戰(zhàn)略上還要藐視敵人。

【新聞事件】：昨天特拉華州的一個聯(lián)邦陪審團認為吉利德的丙肝藥物Sovaldi和Harvoni侵犯默沙東的專利，并要求吉利德賠償默沙東25.4億美元損失。吉利德認為默沙東的專利無效，但陪審團否定了這個看法，并認為吉利德是故意侵權，所以法官可能加以3倍于25.4億美元的懲罰。另外吉利德可能需要支付默沙東未來這兩個藥物10%的銷售提成。如果法庭最終同意這些所有判決，這將是創(chuàng)紀錄的侵權賠償案。

【藥源解析】：這是這兩個公司的第二場有關Sovaldi的官司。今年三月也是陪審團認定吉利德要賠償默沙東2億美元，后來法官認為默沙東的科學家做偽證，不僅撤銷了2億美元賠款，默沙東還得交近2000萬美元的官司費。據(jù)彭博社報道，原Idenix（后被默沙東以38億美元收購）的一個科學家向他的一個好朋友透露了他們的丙肝藥物。而這個朋友是Pharmasset（后被吉利德以110美元收購）的創(chuàng)始人之一，也做同樣研究。結果這個朋友把這個信息告訴公司的化學家，因此設計了Sovaldi。陪審團認為這是對朋友的背叛行為，且明知故犯，罪加一等，所以對吉利德課以重罰。但是這種酒吧里的聊天很難證實，吉利德當然是一口否認。

這只是這場糾紛的第一步，吉利德肯定會上訴。美國專利法遠遠不僅是陪審團認定事實這么簡單，最終判決將是比陪審團專利法和化學知識更豐富的法官，所以最后輸贏還很難說。業(yè)界人士認為即使吉利德輸了，最后也不大會賠償這么多。另外據(jù)說昨天公布的只是判決的一部分，還有一部分沒有對大眾公布，對誰家有利外人并不知曉。今天吉利德股票下滑2%，默沙東幾乎沒動，也反映投資者相對安靜。

美國專利法非常復雜，而陪審團通常是沒有科學、法律訓練的普通群眾，難以想象這些人能在短時間內準確理解復雜的專利法、判斷藥物設計這種復雜過程的侵權行為。但是上訴法庭的聯(lián)邦法官要懂行的多，而且這種大的糾紛為后面的官司設立先例，所以法官要很謹慎。另外專利是新藥的生命線，所以任何廠家在投入大量資金開發(fā)、收購之前（吉利德花了110億收購sovaldi）都要確認專利沒有問題。所以雖然制藥公司之間相互起訴是家常便飯、仿制藥也經(jīng)常試圖證明原創(chuàng)公司藥物專利無效，但原告勝的并不多。最近一個例外是施貴寶的乙肝藥物Baraclude敗訴案。梯瓦以其專利沒有通過obviousness試驗為由認為專利無效，結果Baraclude仿制藥因此官司獲勝提前上市。但很多專利律師對這個判決很不以為然。

吉利德今年走背字。Sovaldi和Harvoni上市兩年后銷售都開始大幅度下滑，而其它領域的研發(fā)沒有任何突破，收購縮手縮腳也受到投資者質疑。這場官司又出師不利，雖然最后不一定輸或賠這么多，但是吉利德確實不需要這種屋漏又逢連陰雨的事情了。

【新聞事件】：今天百健多發(fā)性硬皮化癥藥物Tecfidera的歐洲專利被暫時撤銷。這個EP2137537號專利保護Tecfidera每天480毫克的使用劑量，本來應該2028年到期。百健宣布一旦接到正式通知將上訴，這個上訴至少可以保證4年之內沒有競爭對手仿制Tecfidera。但如果上訴失敗Tecfidera有可能損失約10億美元的銷售。據(jù)估計歐洲這個舉動可能和丹麥公司Forward Pharma有關，因為這個劑量的美國專利也正被該公司以類似原因起訴。Forward一直宣稱他們的專利申請早于百健，現(xiàn)在正在開發(fā)一個叫做FP187的富馬酸二甲酯新劑型。

【藥源解析】：Tecfidera是百健的當家產(chǎn)品，去年全球銷售達到36億美元。這個產(chǎn)品商品名挺高雅，但化學名叫做富馬酸二甲酯，分子比阿司匹林還簡單。這個分子19世紀就已經(jīng)被合成出來，所以化合物專利已經(jīng)沒有可能。這類已知化合物只能用劑型和劑量保護，但劑型因為可能性太多所以容易被競爭對手找到漏洞。但這個安全有效劑量卻是相對狹小，所以不容易被對手繞過。制藥界有句格言叫做“the dose makes the medicine”，意思是是藥三分毒，劑量是區(qū)分藥物和毒物的關鍵因素。但是對百健來說這個劑量專利如果被判無效，他們的藥物即將面臨仿制藥沖擊。那句格言對百健有了不幸的第二層雙關含義。

百健說歐洲的官司不影響美國市場，甚至不影響Tecfidera在世界任何地方銷售，但這是個文字游戲。雖然即使專利被廢百健可以在世界任何地方賣Tecfidera，但是仿制藥廠也同樣可以賣。Tecfidera生產(chǎn)成本一噸也就幾千美元，沒有專利不可能獲暴利。歷史反復證明，制藥界最可靠的保護還是物質專利。所以除非萬不得已，廠家一定要在同系列中選擇一個有物質專利保護的藥物開發(fā)。

Tecfidera這種老藥的開發(fā)一般和普通新藥開發(fā)經(jīng)歷不同，通常是多年的松散研究最后積累足夠證據(jù)用于某個適應癥開發(fā)。這類藥物多是機理不清、開發(fā)途徑模糊，重新改造分子結構獲得專利空間雖然化學上容易但需要重新做很多優(yōu)化工作，而且因為優(yōu)化路徑不清所以不一定能重復這個先導物的療效。這也是為什么最近若干分子非常簡單的老藥如Firdapse、Pirfenidone等先后上市的原因。

百健過去一年市值蒸發(fā)不少。幾乎是整一年前他們的淀粉狀蛋白抗體aducanumab在一個一期臨床試驗中顯示能改善阿爾茨海默患者認知功能，股票升到470美元的峰值，但自那以后一蹶不振。4個月后百健公布aducanumab中間劑量（6毫克）療效比3毫克低但副作用卻高于3毫克組。去年Tecfidera的銷售因有個別病人發(fā)生嚴重副反應增長放緩，百健年底裁員11%。增加市場投入后Tecfidera第四季度開始反彈，但最近的這個專利事件對Tecfidera是個新威脅。加上整個生物制藥集體下滑影響，今天百健的股票已經(jīng)降到260美元。

特色圖片來源：radioboston.wbur.org

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【藥源解析】：CRISPR-Cas是在大多數(shù)細菌和古細菌中發(fā)現(xiàn)的一種天然免疫系統(tǒng)，可用來對抗入侵的病毒及外源DNA。當原核生物遇到外源的核酸比如病毒基因組或者質粒的時候，一些原核生物把一部分很短的外源序列整合到自己的一個或者多個CRISPR位點，接著CRISPR位點被轉錄生成CRISPR RNAs（crRNAs)。crRNA隨后會引導DNA剪切酶Cas9根據(jù)序列互補的原則剪切未來入侵的外源核酸序列。所以俗稱“魔術剪刀”的CRISPR-Cas9基因編輯技術是由一段介導RNA序列加上一個DNA水解酶Cas9組成，可以附著在基因組上幾乎任何一個位置，并由Case9蛋白切開DNA序列的特定位點，然后在這個位點刪除或添加特定的DNA片段（如圖電影剪接）。所以CRISPR-Cas理論上不僅可以用作從基礎研究到新藥研發(fā)的工具，也可以修復變異的DNA因此作為藥物治療某些遺傳疾病。除此之外CRISPR/Cas9使用簡便、成本低廉，一些試劑公司比如Sigma/Aldrich已經(jīng)開始接受不同CRISPR-Cas9的定制服務。《科學》雜志把CRISPR/Cas9基因編輯技術評為2015年最重要的“突破性發(fā)現(xiàn)”，更多科學家認為CRISPR/Cas9是自20世紀70年代生物技術時代以來出現(xiàn)的最重要的基因工程技術。

那么誰是最早發(fā)現(xiàn)、發(fā)明CRISPR/Cas9基因編輯技術的科學家呢？筆者以為應該至少從“CRISPR/Cas9的基礎研究”，“CRISPR/Cas9在人類細胞中的具體應用”、和“CRISPR/Cas9基因編輯技術的法律發(fā)明人”三個方面討論。

無容置疑，加州伯克利分校的結構生物學家Jennifer Doudna教授和德國亥姆霍茲醫(yī)學研究中心的Emmanuelle Charpentier教授是最早報道把細菌天然免疫系統(tǒng)演變成CRISPR/Cas9基因編輯工具的科學家。2012年6月，Doudna/Charpentier聯(lián)合課題組在《科學》雜志上發(fā)表CRISPR/Cas9作為基因編輯技術的第一篇研究論文，首次在體外證明CRISPR/Cas9技術可以切割任何的DNA鏈，指出CRISPR在活細胞中修改基因的能力，并且完整的討論了CRISPR在基因組編輯上的可行性。正是Doudna和Charpentier的這些基礎研究使CRISPR作為一種基因組編輯技術成為可能，也使生物學家認識到CRISPR/Cas9基因編輯技術的廣闊應用前景。Jennifer Doudna和Emmanuelle Charpentier因此也在2014年11月獲得了由互聯(lián)網(wǎng)巨頭設立的獎金高達300萬美元的生命科學突破獎（Breakthrough Prizes）。CRISPR被譽為本世紀到目前為止生物技術領域的最大突破。

在CRISPR/Cas9技術于人類細胞中的具體應用領域，2013年1月，哈佛大學的George Church實驗室和麻省理工學院/哈佛大學的Broad研究所的張鋒課題組在同一期的《科學》雜志上發(fā)表文章，證實了CRISPR/Cas9基因編輯技術被成功地運用到人類細胞的基因組，實現(xiàn)了CRISPR在哺乳動物細胞的基因編輯。幾周后Jennifer Doudna也發(fā)表了她們自己實驗室的類似結果。

在知識產(chǎn)權方面，Jennifer Doudna和Emmanuelle Charpentier在2012年5月25號申報了CRISPR/Cas9基因編輯技術的第一個專利申請（優(yōu)先權日期2012年5月25號），包含了該項技術在不同種類細胞中應用的155項權利要求。但到目前為止她們的所有CRISPR/Cas9專利申請都沒有獲得授權。麻省理工/哈佛B(yǎng)road研究所的張鋒也自2012年12月12號開始申報了CRISPR-Cas9技術在真核生物上進行了基因組編輯的超過20項專利（第一個CRISPR-Cas9專利申請到優(yōu)先權日期是2012年12月12號）。廣泛涵蓋了該項技術在真核細胞或者任何細胞有細胞核的物種中，以及針對不同適應癥的各種應用。因為Broad研究所支付額外的費用，張峰的CRISPR/Cas9專利申請獲得“快速通道”審核，PTO在2014年4月授予了張鋒和Broad研究所首個CRISPR專利（專利號：US8697359）。到目前為止張峰的專利申請已經(jīng)有14個獲得授權，在歐洲也有4個已經(jīng)被批準。

雖然Doudna/Charpentier聯(lián)合課題組的專利申請早于張峰的CRISPR/Cas9專利申請，但因為直到2013年3月16日才實行新的“first to file規(guī)則”，而Doudna/Charpentier和張峰的專利申請都早于這個日期，美國專利授權仍按照較老版本的“first to invent規(guī)則”進行，即誰能夠證明自己是第一個發(fā)明了CRISPR誰就獲得專利，因此致使CRISPR/Cas9基因編輯技術的專利大戰(zhàn)變得撲朔迷離。雖然Doudna和Charpentier于2012年5月就遞交了專利申請，比張鋒早7個月。但據(jù)說張鋒提交了他的實驗室筆記本后證實，他在2011年就開始有了把Cas蛋白簇和tracrRNA放到哺乳動物細胞中的想法，并開始了CRISPR技術在人類細胞中的基因編輯，而且獲得了第一個專利授權。當然，CRISPR/Cas9專利大戰(zhàn)的勝負將取決于“CRISPR/Cas9基因編輯技術發(fā)明”的定義（是否在試管里進行基因編輯也算？，和這兩個課題組誰能證明更早地成功地開展這些實驗。如果Doudna/Charpentier的律師能使上訴委員會確信其《科學》文章發(fā)表后，CRISPR/Cas9基因編輯技術在細胞中如何使用變得顯而易見（obviousness），Doudna/Charpentier也能贏得CRISPR/Cas9的最終專利授權。

從以上分析可看出，Jennifer Doudna、Emmanuelle Charpentier、張峰、和George Church是相對獨立地發(fā)明CRISPR/Cas9基因編輯技術的科學家，其中Jennifer Doudna和Emmanuelle Charpentier重在CRISPR/Cas9技術的基礎研究，而張峰和George Church在各種人類細胞中的應用方面貢獻較多。至于CRISPR/Cas9技術的專利授權最終花落誰家，雙方提供的證據(jù)說話。

【新聞事件】：今天美國《經(jīng)濟學人》雜志發(fā)表長文質疑現(xiàn)在的專利體制。其主要觀點是專利并不能促進創(chuàng)新，專利制造暴利，以及現(xiàn)在專利期過長。該文聲稱除了少數(shù)行業(yè)如制藥取締專利系統(tǒng)對多數(shù)行業(yè)更有利。但作者并沒有把制藥工業(yè)完全排除在外，指出意大利在沒有專利以及德國在沒有物質專利時代同樣發(fā)現(xiàn)很多藥物。并指出取消藥品專利可以節(jié)省大量開支，可以用其中一部分以某種方式獎勵新藥來鼓勵創(chuàng)新。

【藥源解析】: 關于專利的爭論從來就是無止無休，其它行業(yè)咱就不說了，只說制藥行業(yè)。專利是否促進新藥創(chuàng)新？毫無疑問。如果所有公司保密自己的新靶點、新技術、新先導化合物，那么大家肯定要做大量反復發(fā)明輪子的事情，競爭肯定會下降，創(chuàng)新速度也隨之下降。至于德國和意大利的早期經(jīng)驗現(xiàn)在已經(jīng)不適用了。現(xiàn)在新藥的最大障礙不是發(fā)現(xiàn)，而是臨床驗證。如果沒有上市后的專利保護，誰會冒險花130億買一個還在二期臨床的sovaldi？誰會投資開發(fā)這個藥物？如果沒人投資這個產(chǎn)品再好也是養(yǎng)在深閨人未識，談何創(chuàng)新？至于獎勵體系則是原來羅馬尼亞的運行模式，不可能在西方經(jīng)濟體系中實現(xiàn)。

專利是否制造暴利？無可否認少數(shù)成功者如Pharmasset，Pharmacyclics掙到到了幾十倍投資的回報，但制藥工業(yè)作為一個行業(yè)并非暴利行業(yè)。我以前多次提到最近十幾年制藥工業(yè)的萎縮趨勢，幾十萬員工失業(yè)，好幾個大制藥集團消失。如果真的象作者說的那么暴利應該是有更多的就業(yè)和更多大集團出現(xiàn)才對。讓一部分人先富起來也是市場經(jīng)濟有效的根本原因。年紀稍大的讀者還能記得改革開放前中國經(jīng)濟情況。沒有對成功者的鼓勵就沒人會冒險，也沒有人會創(chuàng)新。那句話怎么說的來著？If you want something you will find a way if not you will find an excuse。

他們引用2005年數(shù)據(jù)說明專利壟斷的暴利。當年美國處方藥銷售2100億美元，NIH基礎研究投入300億，制藥工業(yè)研發(fā)投入250億。如果取消專利只要550億就可持平。但這個算法實在有問題。研發(fā)不是藥廠唯一的開支啊，朋友。市場、銷售、管理也都是藥廠正常運行的必要部門。藥廠的利潤率確實不低，但不是上面這個算法。如果沒有專利，受傷的不會僅僅是市場銷售部門。事實上最可能被砍的是研發(fā)部門，因為制藥行業(yè)是研發(fā)投入占銷售最高的行業(yè)之一正是因為專利保護。沒有專利保護的行業(yè)如餐飲幾乎沒有研發(fā)。

現(xiàn)在藥品專利是否太長？我認為現(xiàn)在藥品專利并非太長，而是太短，導致頭十年使用新藥的人為所有患者買單，這也是現(xiàn)在藥價高居不下的原因。有人說即使延長專利期新藥也不會降價，但現(xiàn)在各國支付能力已經(jīng)接近飽和，所以單位時間的藥品支出已接近極限，漲價空間有限。另外現(xiàn)在的技術發(fā)展速度很快，很多產(chǎn)品在專利還遠沒有到期的時候就已經(jīng)被更好的產(chǎn)品趕出了市場，比如Incevik，Olysio等。所以專利對有些藥物并沒有形成真正壟斷。

專利體系并非沒有問題，比如去年施貴寶乙肝藥物的案例。但正如丘吉爾所言，其它體系效率更低。

【新聞事件】：最近總部位于紐約的一個公益性組織—Initiative for Medicines, Access & Knowledge（簡稱I-MAK）公布中國國家專利部門拒絕了吉利德科學的抗丙肝明星Sovaldi（通用名：sofosbuvir，索菲布韋）的一項重要前藥專利申請。雖然這個消息還沒有得到國家知識產(chǎn)權局或吉利德科學的證實，但這個“核苷氨基磷酸酯前藥”（nucleoside phosphramidates）專利申請在中國國家知識產(chǎn)權局官網(wǎng)申請狀態(tài)一欄顯示“拒絕”。

【藥源解析】：在2013年12月獲得美國FDA批準上市的Sovaldi（索菲布韋）是制藥工業(yè)當之無愧的顛覆性產(chǎn)品。不僅為治愈丙肝這個大眾性疾病提供了一個近乎理想的全口服方案（每日一次，12周療程治愈率超過90%），商業(yè)上也獲得空前的成功，上市第一年的銷售額就突破了100億美元。和其復方制劑Harvoni一起今年第一季度的銷售更高達45.5億美元。不過吉利德也因為Sovaldi的每片1000美元，一個12周療程共84000美元的天價而飽受批評，為此不得不在91個發(fā)展中國家和地區(qū)大幅降價，最高折扣高達99%，以每片10美元總共不到1000美元的廉價銷售。但遺憾的是中國、阿根廷、巴西、俄羅斯和烏克蘭等5個中等發(fā)達國家不享受吉利德的這個廉價待遇。

在銷售獨占性方面Sovaldi也和其它藥物一樣受到來自多方面的挑戰(zhàn)。象I-MAK、MdM（Medicine du Monde）等非盈利組織和一些仿制藥公司對Sovaldi的專利有效性提出質疑，認為包括索菲布韋在內的核苷酸以及其氨基磷酸酯前藥繼承了許多公共和私人研究人員共同創(chuàng)造的成果，其本身沒有具備足夠的新穎性和創(chuàng)造性。結果印度專利管理局采納了這個觀點，并在今年2月駁回了吉利德Sovaldi的專利申請。因此吉利德不得不同意在印度以300美元一瓶（28片）的價格銷售，降價幅度接近象埃及等低收入國家。

雖然Sovaldi前藥專利的最終命運還沒有決定，相信吉利德會提出上訴，但筆者以為其在中國的專利申請境況和之前替諾福韋專利案有很多相似之處。比如二者都是核苷酸類抗病毒藥而且都是前藥。國家專利復審委員會在反復權衡了吉利德和專利挑戰(zhàn)人等觀點后，在2013年8月判定替諾福韋的專利全部無效。Sovaldi和替諾福韋專利案相比最大的不同是Sovaldi已經(jīng)獲得化合物專利。即使如此國家知識產(chǎn)權局這次拒絕了Sovaldi氨基磷酸酯前藥的專利申請對中國制藥企業(yè)來說也是一個巨大鼓舞，相信他們將前赴后繼地繼續(xù)挑戰(zhàn)Sovaldi在中國的所有專利申請。而且專利作為一種無形資產(chǎn)，其新穎性、創(chuàng)造性、以及充分性的評判常常會出現(xiàn)模糊地帶，復審官員的觀念也會因為大環(huán)境的變化而變化。況且每個國家都會在不同程度上保護民族企業(yè)，所以Sovaldi在中國的專利前景不容樂觀，中國的丙肝患者有望在不久的將來能用得上廉價的明顯丙肝藥物。

作者：曾慶平

青蒿素，一個這么好的東西，為什么沒有申請專利？這幾乎是每個關心青蒿素的人都會問的一個問題。現(xiàn)在看來，造成青蒿素專利之“痛”的人，一不是“外國特務”，二不是“中國漢奸”，而是組織決策“失誤”和研究人員“泄密”。

在那個年代，只有“為國爭光”的集體主義，沒有“為己牟利”的個人主義。在1970年代中期的中國，經(jīng)過“523”大會戰(zhàn)，青蒿素的抗瘧功效及化學本質都已經(jīng)基本上研究清楚了，但為了技術保密，并沒打算發(fā)表論文。即使發(fā)表論文，也是組織說了算，并且要以集體的名義發(fā)表。

1972年，在印度新德里召開的第八屆國際天然產(chǎn)物化學研討會上，南斯拉夫植物化學家宣讀了一份研究報告，稱他們從青蒿中分離出一種新型倍半萜內酯，分子式為C15H22O5，分子量是282！這恰恰與我方分析青蒿素得出的結果相同！

值得慶幸的是，他們雖然搞對了分子式和分子量，但卻排錯了化學結構，誤認為它是雙氫青蒿素的臭氧化物（Jeremic D, Jokic A, Stefanovic M. New Type of Sesquiterpenen Lactone isolated from Artemisia annua L.Ozonide of Dihydroarteannuin, presented at the 8thInt. Symp on Chemistry of Natural Products, New Delhi (1972) 222）。

當然，這個消息我方當時并不清楚，情報也不太準確，原因可能是并未派人參加這次會議，具體情況直到2008年才由第三方人士透露（Posted by Gong Wai Lihm 江威廉 on http://panyutiger.blogspot.com/ at the time of May 3, 2008）。據(jù)說，到了1976年我方才聽說南斯拉夫科學家正在分離蒿屬植物的類似物質，就以為與我方正在研究的青蒿素相同。

為了搶在外國人前面發(fā)表論文，為國爭光，表明青蒿素是中國人的發(fā)明，由當時隸屬衛(wèi)生部的北京中醫(yī)研究院中藥研究所請示，經(jīng)衛(wèi)生部批準，在1977年《科學通報》第22卷第3期以“青蒿素結構研究協(xié)作組”的名義，首次發(fā)表了青蒿素化學結構及相對構型的論文，題目是“一種新型的倍半萜內酯——青蒿素”。隨著這篇“重磅”論文的公開發(fā)表，青蒿素的結構完全公諸于世，從此我們就失去了青蒿素這個特殊化合物的知識產(chǎn)權。

這是組織決策的“失誤”，也是一次重大“失誤”！這個決策的背景是我國當年沒有專利及知識產(chǎn)權保護法規(guī)，但高層可能既沒有想過青蒿素可以申請國外專利，也沒有考慮派人去南斯拉夫實地考察后再做決策。據(jù)1986年訪問中國的曾研究青蒿化學成分的南斯拉夫科學家說：“即使我們給出正確的化學結構，我們也不會將它開發(fā)為抗瘧藥”，因為在南斯拉夫沒有用黃花蒿治療瘧疾的經(jīng)驗。顯然，當時只是捕風捉影，虛驚一場！

好在我方的保密意識較強，在發(fā)表的第一篇論文中并沒有提及青蒿素的抗瘧功效，而且在隨后以“青蒿素結構研究協(xié)作組”和中國科學院生物物理研究所名義在《中國科學》1979年第11期發(fā)表的“青蒿素的晶體結構及其絕對構型”的論文，似乎也很好地履行了這個保密原則。可是，從此以后，我們的科研人員不斷在國內外發(fā)表文章，將青蒿素的抗瘧功效向全世界展露無遺，使青蒿素的化學結構與抗瘧作用有機地串聯(lián)起來。

比如，以劉靜明、倪慕云、樊菊芬、屠呦呦（北京中醫(yī)研究院中藥研究所）和吳照華、吳毓林、周維善（中國科學院上海有機化學所）聯(lián)名發(fā)表在《化學學報》1979年第37卷第2期上的“青蒿素（Artemisinin）的結構和反應”的論文就明確寫道：“這個新型的倍半萜內酯我們稱其為青蒿素，它經(jīng)藥理證明是抗瘧的有效成分”。

1979年在英文版《中華醫(yī)學雜志》（Chinese Medicine Journal）以“青蒿素研究協(xié)作組”（Qinghaosu Antimalarial Coordinating Research Group）名義發(fā)表的“青蒿素的抗瘧作用研究”（Antimalarial studies on qinghaosu）論文，更是公開了實驗研究和臨床研究的化學及藥理學數(shù)據(jù)。

這些論文的發(fā)表應該算是研究人員的“泄密”，而且是關鍵“泄密”。如果說青蒿素的結構已經(jīng)公開，無法再申請專利保護，那么青蒿素的抗瘧功效（包括用法、用量、配方等）完全可以申請專利保護，足以挽回第一次組織決策“失誤”帶來的損失。然而，“泄密”從此一發(fā)不可收拾，相關科研人員不斷在國內和國外公布青蒿素抗瘧試驗的臨床資料，把我們的“國寶”就這樣“無私”地奉獻給了洋人！

我之所以通篇把“痛”、“失誤”、“泄密”打上引號，是因為我并不認為青蒿素失去專利是件壞事，甚至認為是件好事，因為賺窮人的錢是可恥的，只有沒有專利的藥品，才能低價或免費為貧困地區(qū)的瘧疾患者治病，這是一種可敬的人道主義與慈善事業(yè)，正是“塞翁失馬焉知非福”！

同時，我也認為，中國人為全世界做出了如此巨大的貢獻，挽救了無數(shù)瘧疾病人的生命，一個區(qū)區(qū)拉斯克獎何足掛齒？哪怕是給青蒿素同時頒發(fā)一個諾貝爾生理學或醫(yī)學獎與一個諾貝爾化學獎也不為過，因為那是名副其實、實至名歸！

作者：朱貴東

力比泰（Alimta，通用名：注射用培美曲塞二鈉）是三靶點抗癌藥，惡性胸膜間皮瘤的一線藥物和非小細胞肺癌一線和二線標準用藥。力比泰每年為美國禮來制藥公司帶來超過三十億美元的銷售額。去年8月，美國聯(lián)邦上訴法院裁決Alimta（培美曲塞）化合物專利的保護期至2017年1月。值得專利律師和仿制藥公司關注的是，禮來證明在注射力比泰之前服用維生素B12和葉酸有益處，因此還申請了“使用方法專利”（method-of-use），如果這個專利申請經(jīng)得住包括Teva等仿制藥公司的挑戰(zhàn)的話，力比泰的專利有效期將被延至2020年。額外五年的專利保護期加上35億美元的銷售峰值，對禮來是否能走出專利懸崖的陰影可是關鍵。

Method-of-use是原研藥公司延長專利的一個傳統(tǒng)辦法，能否獲得專利并經(jīng)得住訴訟考驗，至少有三點是關鍵：（一）是否是已存在技術，對這個案例來說在注射力比泰之前服用維生素B12和葉酸是不是已有用法；（二）顯然性（Obviousness）：也就是說專業(yè)人士根據(jù)經(jīng)驗是否是顯而易見的；（三）療效：該方法的使用是否明顯地提高療效。無論如何，很多仿制藥公司和專利律師對這個今年夏天開庭的專利訴訟的結果都將拭目以待。

葉酸（Folic acid）又稱為維生素B9或者Bc，最初從菠菜葉中提取純化并以此得名。有證據(jù)表明，葉酸有助于核苷酸合成、以及同型半胱氨酸的再甲基化，因此在快速的細胞分裂和生長過程起重要的作用。而維生素B12能促進紅血球的形成和再生，以及其它多種功能。相反，這兩個保健品的常見藥物用途可能對禮來專利的成立起一定的負面影響。美國FDA批準的力比泰標簽告訴醫(yī)生和患者在注射力比泰之前服用葉酸和維生素B12，一旦這個method-of-use專利生效，仿制藥商則不得使用這個標簽，而禮來可以享受多出五年的大筆收入。

眾所周知，新藥研發(fā)是一項高投資、高回報的行業(yè)。一類新藥從立項到批準投產(chǎn)通常需要長達十年的時間，是一項由分子生物學、藥物化學、分析化學、藥劑學、動物學、制藥工藝學等多種學科相互滲透、相互合作的復雜系統(tǒng)工程。因為常常高達數(shù)億美元的投資、以及極高的淘汰率，導致了新藥研發(fā)的高風險。而研發(fā)集團投入回報的主要保障就是各國政府為鼓勵企業(yè)研發(fā)創(chuàng)新而對知識產(chǎn)權的保護。因藥物是一項民生工程，政府既要刺激企業(yè)的創(chuàng)新積極性，同時也要把藥物價格控制在人民群眾可以承受的范圍。所以，企業(yè)在申請專利時如何利用現(xiàn)有專利法，在合法基礎上最大限度的提高并延長知識產(chǎn)權保護范圍，保護企業(yè)的利益顯得尤為重要。

藥物專利申請通常被認為可以分成六個方面：（一）覆蓋一般通式結構的基本化合物專利，其中含有覆蓋面相對較窄且結構相對具體的代表性化合物、常見前藥及代謝物等；（二）包括可藥用鹽、多晶形及溶劑化物的衍生物專利；（三）化合物制備工藝專利；（四）藥物組合物（配伍或聯(lián)合用藥）專利；（五）制劑專利；以及（六）適應癥用途專利。藥物專利有效期在大多數(shù)國家自申請日開始二十年（包括美國在1995年6月8號后申請的專利）。考慮到新藥研發(fā)的長周期，藥品批準上市以后對藥品的真正有效保護期并不是很長—平均8年左右，要延長專利的有效期并增加知識產(chǎn)權的保護范圍無外乎深度和廣度兩個方面，就是最大限度地利用現(xiàn)有專利法的保護期（專利有效期）和提高專利的保護范圍。所以制藥集團除了通過技術革新，最大限度地縮短研發(fā)周期以外，還經(jīng)常申請基本化合物專利以外的專利來延長上市藥品的保護時間。當然是否得到額外的專利完全取決于自身的創(chuàng)新性或申報主體的不可預見性。詳細內容另文討論，本文主要討論申請各類專利的契機和覆蓋范圍。

所有專利申報的時間和專利權利要求的覆蓋面都象一把雙刃劍，比如提前申請、增加權利要求有益于前移優(yōu)先權日期，抑制競爭企業(yè)的切入，但前者不利于產(chǎn)品上市的有效保護期，后者不利于專利的核準，即使得到國家知識產(chǎn)權局的權利授予，也不能完全避免競爭對手以后對授予權限的訴訟挑戰(zhàn)。

當今制藥界的競爭日趨激烈，可專利的小分子結構空間也越來越窄。一般來說基本化合物專利應盡早申報，除非專利權人自信該類化合物結構的發(fā)明極具偶然性，而這種偶然性短期內相關企業(yè)不會碰到。對有開發(fā)前景的候選藥考慮申請一項或多項諸如可藥用鹽、晶形、工藝、組合、及適應癥等專利，以便延長化合物專利的有效保護期。一般來說，非化合物專利權人也應該申請其它相關專利，不過需要考慮到作為非化合物專利權人即使能得到這類專利授權，具體的專利實施也可能侵犯化合物專利權人的知識產(chǎn)權。因此，二至六項專利的申報時間可以相應推遲。當然潛在的風險包括其它公司搶先申報和新藥研發(fā)技術日新月異，越來越難以證明權利要求的不可預見性或創(chuàng)新性。

基本化合物專利的權利要求至少要考慮兩方面的廣度，一個是化合物結構覆蓋范圍，另一個關于是否包括，或包括多少可藥用鹽、晶形、工藝、組合、及用途等相關內容。通常認為提高結構的覆蓋面有機會增加專利權人的保護范圍，但需要相應的數(shù)據(jù)支持權利要求，否則并一定能提高知識產(chǎn)權局的授權范圍，即使得到授權也很難避免將來競爭公司的訴訟挑戰(zhàn)。對沒有被授權的部分作為已有事實還會阻止將來的專利申請，之所謂損人害己。所以慎重、恰當?shù)倪x擇權利要求非常重要。化合物專利包含的內容或范疇也同等重要，專利覆蓋范圍越廣固然預防其它公司切入的機會，同時也限制了自己將來延長化合物專利壽命的契機。所以在確定權限要求時需充分考慮將來申請比如可藥用鹽、晶形、工藝、組合、及用途專利的幾率，留出將來申報的空間。當然，每個專利的申請都和指定用途緊密相連，在申報用途權利要求的時候一定要有遠見。

以最近聯(lián)邦巡回上訴法院宣判的關于侵害禮來專利案（案卷號：2010-1105，http://caselaw.findlaw.com/us-federal-circuit/1534488.html）為例，禮來集團早在1983年申報了包括吉西他濱為實施例在內的專利申請，并于1989年被頒發(fā)美國專利證書（美國專利號4 808 614，簡稱614），有效期至2010年5月15日，主要用于抗病毒感染。該專利中第17欄陳述：“申報化合物除了抗病毒用途以外，專利申請書包含的一些化合物，尤其是實施例8（吉西他濱）在通常抗癌篩選中也表現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性”，但在該專利的部分繼續(xù)或繼續(xù)申請的權利要求部分均沒有包括抗腫瘤用途。隨后禮來集團又申報了包括吉西他濱在內的同類化合物的新的專利申請，權利要求完全是抗腫瘤用途。該專利于1995年11月7日頒發(fā)（美國專利號5 464 826，簡稱826），有效期至2012年11月7日。在后來和仿制藥公司Sun Pharmaceutical的專利訴訟中，密執(zhí)安地方法院以及聯(lián)邦巡回上訴法院一致認為禮來826專利屬“重復專利”，被認為無效。所以Sun Pharmaceutical不構成對614專利侵權。由此可見，如果禮來最初有意重新申請以此類專利化合物用于抗癌用途的話，不應該在同一化合物專利申請中同時披露部分化合物的抗癌用途。當然，這也有可能提高在以后的時間里其它公司申請這類化合物抗癌用途的可能性。

我國現(xiàn)有約6000家制藥公司，其中大部分為中小型企業(yè)，效益、結構、技術及管理水平也參差不齊，對知識產(chǎn)權的認識也有待提高。所以中國專利的申請也極具有地區(qū)特色。除了要在恰當時機申請恰當范圍的專利以外，還要考慮專利法的實施情況。比如說個別企業(yè)為追求自己的經(jīng)濟利益，重復建設，惡性競爭，經(jīng)常利用現(xiàn)有專利法的盲點或實施的難度，未經(jīng)授權侵犯專利權人的合法權益。而專利訴訟又耗時長久，小公司時常被拖垮。所以，對于相對較難執(zhí)行的專利項目，比如合成工藝專利等，按照中國專利法，專利權人有義務申報最佳工藝，而技術上又相對容易拷貝，所以很多公司選擇不申請專利，而更強調公司內部的保密措施。

除此之外，還要估計到競爭公司也有可能利用現(xiàn)行《專利法》或SFDA的《藥品管理辦法》，有意識的延長競爭公司的新藥研發(fā)進度來相對提高自己產(chǎn)品的競爭力。比如說，現(xiàn)行《藥品管理辦法》第十八條明確指出，“申請人應當對其申請的藥物或者使用的處方、工藝、用途等，提供申請人或者他人在中國的專利及其權屬狀態(tài)的說明”，也就是說，競爭公司可以利用專利侵權訴訟要求國家食品藥品管理局暫停其它公司相關臨床實驗或審批的程序。

必須說明，侵犯專利權的行為是指未經(jīng)專利權人同意或行政許可，以生產(chǎn)經(jīng)營為目的實施他人專利的行為。按照中國專利法這不包括為科學研究試驗而使用有關專利，從技術角度判斷專利技術是否可行，或探討如何改進專利技術。雖然研究行為不構成侵權，但是最終技術成果的實施則可能侵權。專利由國家知識產(chǎn)權局授權，但并不代表被授權人最終的所有權。專利作為一種無形資產(chǎn)，其新穎性、創(chuàng)造性、是否公開充分性的評判常常會出現(xiàn)模糊地帶，高級人民法院的最終判決才真正確認最終所有權的歸屬。

綜上所述，新藥知識產(chǎn)權的保護不僅重要，也很復雜，以上幾點僅僅是筆者個人作為多年新藥研發(fā)的一些膚淺見解，希望和讀者共同探討，起到拋磚引玉的作用。但無論如何，知識產(chǎn)權的充分保護是一個制藥企業(yè)生存與發(fā)展的命脈，需要企業(yè)決策者的充分重視。