插圖：The magic of insulin

【新聞事件】：今天FDA批準(zhǔn)了Mylan的Semglee (通用名胰島素glargine-yfgn)作為賽諾菲長(zhǎng)效胰島素Lantus的可交換生物類似藥，即醫(yī)生或藥房不僅可以給新糖尿病患者使用Semglee作為L(zhǎng)antus的代替療法、也可以把已經(jīng)使用Lantus的患者轉(zhuǎn)移到Semglee。Semglee此前已經(jīng)上市用于沒(méi)有使用Lantus的糖尿病患者，這是FDA首次批準(zhǔn)可交換生物類似藥。

【藥源解析】：小分子藥物專利過(guò)期后通常仿制藥會(huì)立即進(jìn)入市場(chǎng)，令原研藥銷售斷崖式下跌。曾經(jīng)的藥王波立維專利過(guò)期第一個(gè)季度銷售即下滑90%，立即變?yōu)槠矫瘛５锎蠓肿右驗(yàn)殡s質(zhì)、蛋白表達(dá)后修飾等性質(zhì)與生產(chǎn)條件密切相關(guān)，而仿制藥廠無(wú)法100%復(fù)制原研藥的生產(chǎn)條件所以即使蛋白序列完全一致也不能保證藥物性質(zhì)完全一致。因此這些仿制產(chǎn)品只能叫生物類似藥、即性質(zhì)與原研藥足夠相似但仍有不同。目前為止雖然FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了二三十個(gè)生物類似藥，但尚無(wú)可交換生物類似藥。這大大限制了生物類似藥的市場(chǎng)滲透、因?yàn)橹挥行虏∪四苡眠@樣藥物。生物類似藥因?yàn)檠邪l(fā)成本也很高所以通常只比原研藥定價(jià)低20-30%，也影響了醫(yī)生和患者的興趣。

胰島素可以算是最簡(jiǎn)單的生物藥之一，這令胰島素生物類似藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)更容易與原研藥高度相似。另外現(xiàn)在美國(guó)藥品價(jià)格是個(gè)熱手山芋，是少數(shù)兩黨意見一致的社會(huì)問(wèn)題。據(jù)估計(jì)小分子仿制藥過(guò)去10年為美國(guó)患者節(jié)省了1萬(wàn)億美元的支出，但生物類似藥目前為止貢獻(xiàn)有限、盡管已經(jīng)生物藥物占據(jù)了重磅藥物的大半江山。所以生物類似藥的潛力還是巨大的，據(jù)估計(jì)到2026年將為美國(guó)支付部門節(jié)省500億。胰島素因?yàn)槭褂萌巳壕薮蟆?jù)估計(jì)美國(guó)有3400萬(wàn)糖尿病人，而胰島素是歷史悠久的藥品之一、但堅(jiān)持年年漲價(jià)而成為藥價(jià)控制的反面典型，F(xiàn)DA也面臨壓力批準(zhǔn)更有競(jìng)爭(zhēng)力的低價(jià)類似產(chǎn)品。FDA肩負(fù)制定上市標(biāo)準(zhǔn)重任，標(biāo)桿每一寸移動(dòng)都顯著影響上市難度。這個(gè)批準(zhǔn)為其它可交換生物類似藥上市提供了參考。

胰島素是人類歷史上屈指可數(shù)的顛覆性藥物之一，到今天還是糖尿病防守的中后衛(wèi)、無(wú)可爭(zhēng)議的末線首選，即使作為二線療法也不遜其它口服藥物。所以患者離不開胰島素，如果太多患者無(wú)力支付這個(gè)藥物自然會(huì)產(chǎn)生社會(huì)問(wèn)題。當(dāng)年發(fā)現(xiàn)胰島素的兩個(gè)科學(xué)家（Banting和Best）為了能讓所有糖尿病患者都能用的起胰島素，他們將胰島素專利以1美元的象征性價(jià)格賣給多倫多大學(xué)。但是后面100年（今年是胰島素發(fā)現(xiàn)100周年、而今天幾乎是生日，1921年7月27日Banting首次分離胰島素）陰差陽(yáng)錯(cuò)發(fā)生的事情卻事與愿違，胰島素不僅從來(lái)就沒(méi)賣過(guò)白菜價(jià)、而且價(jià)格百年來(lái)一直在增長(zhǎng)，以至于發(fā)達(dá)國(guó)家患者也難以承受現(xiàn)在的價(jià)格。

胰島素的歷史是個(gè)百年持續(xù)me-better的系列創(chuàng)新，雖然有人認(rèn)為這是微量創(chuàng)新。從最早動(dòng)物來(lái)源的短效胰島素、到40年代的NPH、50年代的慢效胰島素、70年代的高純胰島素、80年代的人源胰島素、直到90年代通過(guò)基因工程改造的各種長(zhǎng)效、速效胰島素雖然都叫胰島素但功能已經(jīng)各不相同。所以廠家漲價(jià)也有根據(jù)，100年前的胰島素也顯然在今天的市場(chǎng)環(huán)境下失去生存空間。雖然現(xiàn)在仍有廠家在研究更具顛覆性的所謂智能胰島素，但胰島素的微量創(chuàng)新已經(jīng)到了盡頭。希望可交換胰島素生物類似物能緩解患者支付壓力，也不辜負(fù)Banting當(dāng)年1美元專利費(fèi)的一片苦心。

即將過(guò)去的2019年制藥界發(fā)生了不少眼花繚亂的事情，今天我們就回顧一下這一年的進(jìn)展與挫折。支付部門面臨巨大壓力，不得不對(duì)已有標(biāo)準(zhǔn)療法或人群巨大疾病新藥提出更高要求，而部分領(lǐng)域技術(shù)突破令有些傳統(tǒng)頑疾的治療成為可能。這兩個(gè)關(guān)鍵因素決定制藥業(yè)需要向機(jī)理高度清晰、最可能有高價(jià)值區(qū)分的疾病領(lǐng)域傾斜，患者人數(shù)成為次要因素。這與傳統(tǒng)親民的重磅藥物模式完全不同，現(xiàn)在的新藥更加精準(zhǔn)化、個(gè)體化、奢侈化。一部分患者會(huì)獲取巨大收益先健康起來(lái)，但更多患者需要耐心等待。

1.?大環(huán)境：限價(jià)壓力空前
藥品價(jià)格增長(zhǎng)速度多年超過(guò)通脹率，藥品可及性已經(jīng)成為現(xiàn)在一個(gè)主要社會(huì)問(wèn)題。支付部門越來(lái)越將產(chǎn)品高價(jià)值作為先決條件，對(duì)于常見大眾病藥物態(tài)度更為苛刻、除非價(jià)值非常顯著否則用量太大這一條就令支付機(jī)構(gòu)望而生畏。消費(fèi)者自然怨聲載道，民測(cè)中制藥業(yè)聲譽(yù)在所有行業(yè)中墊底。政治家們則對(duì)藥廠口誅筆伐，病救人的行業(yè)被稱作殺人犯。年初特朗普總統(tǒng)威脅允許從海外進(jìn)口廉價(jià)藥物，年底民主黨通過(guò)HR3法案、如果立法將大大降低新藥產(chǎn)出數(shù)量。藥價(jià)是個(gè)復(fù)雜問(wèn)題,和所有復(fù)雜問(wèn)題一樣每個(gè)人都有個(gè)簡(jiǎn)單解決辦法。在此重壓之下, 藥廠一方面承諾每年漲價(jià)不超過(guò)10%、令一方面被迫重新布局主攻方向和開發(fā)相應(yīng)新技術(shù)。

2.?適應(yīng)癥：讓一部分患者先健康起來(lái)
中國(guó)改革開放之初百?gòu)U待興，國(guó)家提出讓一部分人先富起來(lái)的戰(zhàn)略方針，現(xiàn)在制藥業(yè)面臨類似選擇。支付部門倫理上不能選擇哪些疾病有優(yōu)先權(quán)，但要求新藥索價(jià)必須與價(jià)值掛鉤。這在事實(shí)上把優(yōu)先權(quán)給了機(jī)理清楚、病理單一、缺少與標(biāo)準(zhǔn)療法、對(duì)毒副作用較寬容的罕見病。常見大眾病藥物不僅技術(shù)上難以顯示突出價(jià)值，證明這個(gè)價(jià)值也需要大量、高風(fēng)險(xiǎn)投人，逐漸成為罕見投資領(lǐng)域。

2.1.?慢性病
按疾病負(fù)擔(dān)看西方主要市場(chǎng)的最主要致死因素是心血管、腫瘤、和老年退行疾病，其中只有腫瘤領(lǐng)域積累了足夠科學(xué)知識(shí)細(xì)分成多種在分子水平相對(duì)單一、可以各個(gè)擊破的疾病，因此成為現(xiàn)在制藥業(yè)投資強(qiáng)度最大、新技術(shù)發(fā)展最快的領(lǐng)域。這個(gè)我們后面詳細(xì)講一下。

心血管疾病盡管沒(méi)有足夠的分子水平理解，但血壓、血糖、血脂與CVD關(guān)系相對(duì)清楚。間接降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)雖然難度很大、但因藥物的廣譜性仍有不小吸引力。今年最重要進(jìn)展要算PCSK9 RNAi藥物inclisiran顯示長(zhǎng)期療效、安全性、和使用方便性，諾華因此斥資97億收購(gòu)Medicines Company。另一個(gè)重要進(jìn)展是SGLT2抑制劑繼續(xù)顯示廣譜活性如心衰、CKD療效等。諾和諾德的口服GLP激動(dòng)劑索瑪魯肽上市、Amarin純魚油制劑Vascepa的擴(kuò)展標(biāo)簽也是重要事件但都是意料之中的事情。慢性病藥物開發(fā)難度也是令人生畏，多個(gè)曾被看好的藥物越做窗口越小、商業(yè)前景堪憂。如禮來(lái)類GLP/GCP受體雙激動(dòng)劑雖然二期療效不錯(cuò)但安全劑量窗口非常小、是否能威脅GLP難以預(yù)測(cè)，楊森制藥則將類似藥物HM12525A退還給合作伙伴韓美。頑疾HFpEF擊退若干藥物包括Entresto的挑戰(zhàn)，依然天下無(wú)敵。12月，傳統(tǒng)心血管、糖尿病藥物巨頭賽諾菲宣布退出這兩個(gè)領(lǐng)域的研發(fā)。

中樞退行性疾病以AD、PD為主，其中AD投人最大、但損傷也最慘重。諾華/安進(jìn)、百健/衛(wèi)材今年先后終止了BACE抑制劑CNP520、elenbecestat的開發(fā)，基因泰克/AC Immune則終止了粉狀蛋白抗體crenezumab的兩個(gè)三期臨床。雖然百健/衛(wèi)材在分析了Emerge、Engage之后準(zhǔn)備遞交粉狀蛋白抗體aducanumab，但遭到業(yè)界一片質(zhì)疑聲。中樞藥物在多年沒(méi)有進(jìn)展后2019年發(fā)生了幾個(gè)重要事件。楊森制藥S-氯胺酮鼻腔噴霧制劑Spravato在重癥抑郁、Sage的別孕烯醇酮靜脈滴注制劑Zulresso在產(chǎn)后抑郁的上市都是重要里程碑。但這個(gè)領(lǐng)域更多的是挑戰(zhàn)和阻力，Sage的口服換代產(chǎn)品Sage-217在重癥抑郁三期臨床失敗，艾爾健的改良Spravato抗抑郁藥物則失敗三個(gè)三期臨床。

其它慢性病藥物也面臨類似情況，安進(jìn)/UCB的硬皮蛋白抗體romosozumab雖然批準(zhǔn)上市、但適應(yīng)癥不如原來(lái)預(yù)測(cè)的寬，安進(jìn)后宣布退出CNS研發(fā)。輝瑞/禮來(lái)原來(lái)高度看好的止痛藥NGF抗體因?yàn)榘踩珕?wèn)題只有一個(gè)療效一般的劑量可能獲批、大大影響商業(yè)表現(xiàn)。NASH雖然熱火朝天但真正有商業(yè)潛力的目前看只有甲狀腺素受體激動(dòng)劑。ICPT的FXR激動(dòng)劑奧貝膽酸（Ocaliva）雖然成為第一個(gè)三期臨床成功的NASH藥物，但副作用限制了其商業(yè)前景。吉利德的ASK1抑制劑selonsertib則失敗兩個(gè)三期和幾個(gè)組合療法二期臨床試驗(yàn)，退出NASH也不令人意外。

2.2.?罕見病
罕見病藥物因機(jī)理清楚、標(biāo)準(zhǔn)療法欠缺、毒副作用耐受程度較高、支付部門易接受等原因成為現(xiàn)在大小制藥企業(yè)趨之若鶩的領(lǐng)域。基因療法、RNA療法、PROTAC、CAR-T等如日中天的技術(shù)均指向這一大類疾病，今年最大進(jìn)展是核酸藥物的主流化。多家基因療法被高調(diào)收購(gòu)，一時(shí)間洛陽(yáng)紙貴、可收購(gòu)的基因療法公司明顯不夠用了。FDA批準(zhǔn)了第二個(gè)RNAi藥物Givosiran、inclisiran則有望取代PCSK9抗體這一曾經(jīng)高度看好的藥物，幾乎所有RNAi生物技術(shù)企業(yè)也都與大藥廠建立了合作關(guān)系。基因編輯產(chǎn)品進(jìn)入臨床，雖然大藥廠布局尚在早期、但福泰等企業(yè)已經(jīng)開始搶購(gòu)。mRNA藥物也千呼萬(wàn)喚始出來(lái)，終于公布了一些早期臨床數(shù)據(jù)、包括mRNA抗體。當(dāng)然這些技術(shù)還在早期、必然會(huì)遇到一些bug，Zolgensma今年麻煩事不少。這些新技術(shù)也面臨傳統(tǒng)小分子藥物的威脅，今年FDA批準(zhǔn)輝瑞小分子ATTR藥物tafamidis和GBT的小分子鐮刀細(xì)胞疾病藥物Oxbryta，羅氏 小分子藥物risdiplam在SMA也顯示與核酸藥物類似療效。

腫瘤因?yàn)榛A(chǔ)研究投入很大所以現(xiàn)在被分割成大量罕見病。腫瘤領(lǐng)域今年最重要的進(jìn)展是KRAS抑制劑的閃亮登場(chǎng)。KRAS是最常見的變異致癌基因、被制藥界懸賞已久，但成藥性差。今年終于有了突破，AMG510和MRTX849兩個(gè)針對(duì)G12C變異的藥物都報(bào)道不錯(cuò)的早期臨床數(shù)據(jù)。另一個(gè)重要靶點(diǎn)是BTK，百濟(jì)神州上市了第一款中國(guó)企業(yè)獨(dú)立研發(fā)的BTK抑制劑贊步替尼。禮來(lái)、默沙東等巨頭則開始布局一代BTK抑制劑耐藥后市場(chǎng)，默沙東27億收購(gòu)了可逆BTK領(lǐng)先的ArQule、禮來(lái)則買了Loxo。今年首款XPO-1抑制劑XPOVIOTM上市，雖然毒性不小但畢竟是個(gè)末線選擇。老牌重磅藥物如PD-1、PARP、CDK4/6雖然也在擴(kuò)大適應(yīng)癥或積累生存優(yōu)勢(shì)數(shù)據(jù)、但顛覆性進(jìn)展有限，更多的是默默地?cái)?shù)錢。

PROTAC今年有兩個(gè)老靶點(diǎn)產(chǎn)品進(jìn)入腫瘤臨床，主要是驗(yàn)證這個(gè)技術(shù)平臺(tái)。CAR-T則回歸現(xiàn)實(shí)，除了幾個(gè)血液腫瘤抗原外進(jìn)展有限。CAR-T也面臨ADC的威脅，與其說(shuō)這個(gè)技術(shù)平臺(tái)具有顛覆性不如說(shuō)CD19、BCMA是難得的耐擊打靶點(diǎn)。另外CAR-T的生產(chǎn)問(wèn)題到現(xiàn)在也沒(méi)有徹底解決，臨床試驗(yàn)患者退組率太高夸大應(yīng)答率也受到質(zhì)疑。HER2似乎是實(shí)體瘤中最接近CD19的腫瘤抗原，三共的DS8201以高載藥量、高局部毒性、高免疫激活力在嚴(yán)重耐藥人群產(chǎn)生近100%疾病穩(wěn)定率，被阿斯列康70億收購(gòu)部分權(quán)益、又提前4個(gè)月被FDA批準(zhǔn)。Fc改良的margetuximab、HER2雙抗Z25也在不同方面超過(guò)已有HER2藥物。

其它罕見病主要進(jìn)展包括囊腫性肺纖維化（CF）三藥組合Trikafta上市，令90%以上CF患者有了治療藥物。Reata的Nrf2激活劑Omaveloxolone在多個(gè)ROS相關(guān)罕見病顯示注冊(cè)水平療效，加深業(yè)界對(duì)成藥性的理解。新基的JAK2抑制劑fedratinib上市用于骨髓纖維化，演藝?yán)俗踊仡^。罕見病的極限是單例患者，RNA藥物milasen專門為一位叫做Mila的小患者量身定做。這個(gè)模式雖然還不是主流，但針對(duì)清楚機(jī)理的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)確實(shí)代表未來(lái)、廣譜抗癌藥在某些人眼中已經(jīng)是個(gè)自相矛盾的提法。

3.?社會(huì)責(zé)任
根據(jù)現(xiàn)在的技術(shù)水平新藥應(yīng)該是所有奢侈品中最奢侈的產(chǎn)品、找到優(yōu)質(zhì)新藥難度遠(yuǎn)高于找到極品鉆石，但因藥品獨(dú)特功能、可及性是個(gè)必須解決的問(wèn)題。愛馬仕定價(jià)高于99%人口承受能力無(wú)人質(zhì)疑，但Keytruda不行。壟斷是價(jià)格保證，今年幾個(gè)并購(gòu)受到FTC的嚴(yán)格審查。新基被迫拍賣銀屑病藥物Otezla，羅氏收購(gòu)Spark被延遲10個(gè)月。藥品合法壟斷需要專利系統(tǒng)的支持，但專利過(guò)期后應(yīng)該允許仿制藥的快速進(jìn)入以緩解支付壓力。遺憾的是雖然抗體藥物已經(jīng)是藥品支付的大頭，但生物類似藥的監(jiān)管并未與時(shí)俱進(jìn)、美國(guó)市場(chǎng)生物類似藥滲透率不盡人意。阿片類止痛藥濫用雖然原因復(fù)雜但制藥業(yè)也難脫干系，普渡藥廠今年被罰120億破產(chǎn)、強(qiáng)生也被判罰金數(shù)億。默沙東為非洲地區(qū)幾乎免費(fèi)開發(fā)的埃博拉疫苗上市是個(gè)難得亮點(diǎn)。

喬治?默克1950年在弗吉尼亞醫(yī)學(xué)院講演的那段名言“藥物不是為了利潤(rùn)、而是為了患者”過(guò)去70年成為制藥工業(yè)的最高理想。但任何行業(yè)生存必須有足夠利潤(rùn)，這段話更應(yīng)該是一個(gè)藥廠獲取利潤(rùn)方式而不是生存方式的指南。默克并沒(méi)有說(shuō)利潤(rùn)不重要，只是說(shuō)獲取利潤(rùn)的最佳路徑不是直接盯著利潤(rùn)、而是首先要考慮能為患者帶來(lái)什么收益。在這個(gè)講演中他還提到藥品可及性問(wèn)題，說(shuō)我們?cè)谡业剿腥硕寄茇?fù)擔(dān)得起的最好藥物前不能停止努力。70年過(guò)去了，藥品價(jià)值和可及性問(wèn)題仍然是決定制藥工業(yè)大事小情的核心驅(qū)動(dòng)力。

4.?小結(jié)
現(xiàn)實(shí)與理想總會(huì)有一定差距，否則理想也就失去存在的價(jià)值。月有陰晴圓缺，但制藥業(yè)主流是積極的。現(xiàn)在多數(shù)新藥顯示明確治療價(jià)值，很多改變疾病進(jìn)程而不僅僅控制癥狀。新技術(shù)令以前根本無(wú)法想象的療效成為現(xiàn)實(shí)，如晚期肺癌患者長(zhǎng)期生存、失明兒童看見彩虹、血友病患者告別出血。盡管可及性是個(gè)問(wèn)題，但社會(huì)總體對(duì)醫(yī)藥創(chuàng)新是認(rèn)同的。FDA經(jīng)常提前數(shù)月批準(zhǔn)急需藥物，資本也在高強(qiáng)度支持高風(fēng)險(xiǎn)技術(shù)的開發(fā)。作為新藥研發(fā)一員我也可以作證科學(xué)家們?cè)诜浅ＥΦ貙ふ蚁乱粋€(gè)Keytruda，只是生命過(guò)程復(fù)雜程度超過(guò)多數(shù)人的想象。FDA今年批準(zhǔn)了45個(gè)新藥，雖然不如去年多但也遠(yuǎn)超歷史平均水平。這說(shuō)明患者、支付、藥價(jià)、資本、藥廠等多方關(guān)系相對(duì)和諧，新藥生態(tài)系統(tǒng)健康情況良好。當(dāng)然制藥業(yè)也有諸多需要改進(jìn)的地方，這正是2020年就要到來(lái)的原因。

祝所有讀者圣誕、新年快樂(lè)！

【新聞事件】：今天百健宣布擴(kuò)大與韓國(guó)生物技術(shù)藥企業(yè)三星生物的合作，以1億美元首付、2.1億美元里程金獲得視網(wǎng)膜疾病藥物雷珠單抗（商品名Lucentis）和阿柏西普（商品名Eylea） 生物類似藥（分別叫做SB11、SB15）在歐美、日本等幾個(gè)主要市場(chǎng)的權(quán)益。同時(shí)百健還將獲得二者合作的三個(gè)TNF藥物在中國(guó)市場(chǎng)的權(quán)益。兩個(gè)公司的聯(lián)合公司Samsung Bioepis將負(fù)責(zé)這兩個(gè)藥物的臨床開發(fā)。

【藥源解析】：Samsung Bioepis是百健與三星生物于2011年成立的聯(lián)合公司，二者分別出資4500萬(wàn)和2.55億美元，其中百健擁有15%股份。去年百健追加7億美元投資把股份增加到49.9%，顯然對(duì)生物類似藥的期望值有所增加。二者開發(fā)了若干重磅產(chǎn)品的類似藥，這些產(chǎn)品去年為百健貢獻(xiàn)了5.5億美元銷售額、比前一年增加43%。除了已有管線的強(qiáng)力增長(zhǎng)，今年初百健8億美元收購(gòu)眼疾基因編輯公司Nightstar進(jìn)入眼科也是今天擴(kuò)大合作的一個(gè)因素。

2019年全球視網(wǎng)膜疾病藥市場(chǎng)110億美元，其中90%為VEGF抗體。視網(wǎng)膜疾病有多種，但以黃斑變性（AMD）、糖尿病性黃斑水腫（DME）最為常見，全球分別有1.96億和1.46億患者。年齡和糖尿病是視網(wǎng)膜疾病的主要風(fēng)險(xiǎn)因素，隨著人口老齡化和糖尿病的繼續(xù)蔓延，AMD和DME還會(huì)增長(zhǎng)一段時(shí)間。而視網(wǎng)膜疾病新藥因PK/PD關(guān)系復(fù)雜、眼底給藥難度大等技術(shù)難題所以進(jìn)展緩慢， Ophthotech的PDGF的寡聚核酸aptamer藥物Fovista是少見的新機(jī)理藥物、但已失敗幾個(gè)三期臨床。現(xiàn)有藥物和對(duì)這些藥物的微小改進(jìn)將長(zhǎng)期占有這個(gè)巨大市場(chǎng)。因?yàn)檫@類藥物需要眼底注射，所以注射頻率是個(gè)關(guān)鍵因素。現(xiàn)在諾華、再生元都有長(zhǎng)效VEGF換代產(chǎn)品在晚期臨床開發(fā)中。

與小分子藥物不同，生物大分子因?yàn)榻Y(jié)構(gòu)復(fù)雜、蛋白表達(dá)后修飾和雜質(zhì)與生產(chǎn)過(guò)程高度相關(guān)，所以仿制藥研發(fā)難度大很多。藥監(jiān)部門為了謹(jǐn)慎起見也對(duì)生物類似藥要求很多，增加了產(chǎn)品開發(fā)時(shí)間和成本，現(xiàn)在估計(jì)一個(gè)生物類似藥的研發(fā)成本為1-2億美元、耗時(shí)7-8年。除了這個(gè)過(guò)程復(fù)雜漫長(zhǎng)外，原研藥常見復(fù)雜專利網(wǎng)和醫(yī)生對(duì)生物類似藥的陌生也增加了這類藥物的市場(chǎng)化難度。這些因素令生物類似藥企業(yè)必須有一定規(guī)模才可能持續(xù)發(fā)展，因?yàn)閱蝹€(gè)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)較大。雖然美國(guó)已經(jīng)批準(zhǔn)了24個(gè)生物類似藥但只有10個(gè)進(jìn)入市場(chǎng)，真正盈利的更少。據(jù)估計(jì)小分子仿制藥過(guò)去10年為美國(guó)患者節(jié)省了1萬(wàn)億美元的支出，但生物類似藥目前為止貢獻(xiàn)有限。

生物藥物占據(jù)了重磅藥物的大半江山，所以生物類似藥的潛力還是巨大的，據(jù)估計(jì)到2026年將為美國(guó)支付部門節(jié)省500億。但要實(shí)現(xiàn)這個(gè)目標(biāo)生物類似藥企業(yè)還有很多工作需要做，主要是要說(shuō)服FDA減少不必要的臨床試驗(yàn)和醫(yī)生對(duì)這類產(chǎn)品價(jià)值的認(rèn)同。FDA公開宣布很愿意為降低藥價(jià)出一份力，所以合理的建議很容易被接受。去年FDA出臺(tái)一個(gè)生物類似藥指南，結(jié)果一位教授質(zhì)疑幾項(xiàng)要求不合理、FDA破天荒地很快撤回這個(gè)指南，F(xiàn)DA有望在未來(lái)幾年精簡(jiǎn)臨床要求。羅氏、安進(jìn)等大藥廠進(jìn)入生物類似藥也會(huì)加快這類市場(chǎng)的建立，至少?zèng)]有互換問(wèn)題的新增病人市場(chǎng)建立會(huì)更加完善。新陳代謝是新藥創(chuàng)新健康成長(zhǎng)的必要條件，“長(zhǎng)生不老”產(chǎn)品并不利于新藥創(chuàng)新。

【新聞事件】：今天《華盛頓郵報(bào)》發(fā)表一篇文章質(zhì)疑輝瑞發(fā)現(xiàn)使用TNF融合蛋白恩利可能降低阿爾茨海默癥風(fēng)險(xiǎn)但沒(méi)有及時(shí)發(fā)表是否太自私。故事的發(fā)生是這樣的，輝瑞擁有美國(guó)以外的恩利銷售權(quán)，2015年輝瑞從保險(xiǎn)申報(bào)數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)127000位AD患者中有110位使用了恩利治療關(guān)節(jié)炎，而同樣數(shù)量非AD患者有302位使用恩利治療關(guān)節(jié)炎，這相當(dāng)于降低了64%的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。輝瑞內(nèi)部有人提議做一個(gè)8000萬(wàn)美元的臨床驗(yàn)證這個(gè)發(fā)現(xiàn)，但因?yàn)檫@個(gè)藥物即將專利過(guò)期、也無(wú)法進(jìn)入中樞，另外輝瑞也準(zhǔn)備退出AD藥物研發(fā)所以沒(méi)有做這個(gè)臨床。WaPo的問(wèn)題是輝瑞可以不開發(fā)這個(gè)適應(yīng)癥但為什么沒(méi)向整個(gè)世界知道公布這個(gè)發(fā)現(xiàn)，尤其考慮到AD藥物開發(fā)這么難。

【藥源解析】：首先這個(gè)數(shù)據(jù)怎么算成64%風(fēng)險(xiǎn)下降我就沒(méi)算明白，數(shù)學(xué)好的讀者請(qǐng)不吝指教。但這不耽誤討論主要問(wèn)題。這個(gè)質(zhì)疑有幾層意思，一是這個(gè)信息是否真有價(jià)值、二是如果有價(jià)值輝瑞是否有義務(wù)發(fā)表、三是如果輝瑞有這個(gè)義務(wù)而沒(méi)有執(zhí)行該怎么辦。這些問(wèn)題也反映了制藥工業(yè)從發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物到發(fā)表言論等諸多環(huán)節(jié)的復(fù)雜性。

首先這個(gè)發(fā)現(xiàn)是否對(duì)AD新藥發(fā)現(xiàn)有意義。盡管抗炎是AD新藥發(fā)現(xiàn)的一個(gè)主要方向、盡管沒(méi)有中樞暴露的藥物也可以通過(guò)外周抗炎影響中樞、盡管很多藥物是臨床使用中意外發(fā)現(xiàn)的，但這種回顧性研究有諸多不可靠之處，僅憑這個(gè)信息開始一個(gè)項(xiàng)目是風(fēng)險(xiǎn)很高的。這種非隨機(jī)對(duì)照、無(wú)事先設(shè)定終點(diǎn)的分析有太多可能是假陽(yáng)性，人群分布的不均、終點(diǎn)的大量可能性足以導(dǎo)致這樣微小的區(qū)別。如去年百健、衛(wèi)材AD藥物BAN2401因?yàn)楦邉┝坑盟幗MAPOE4陽(yáng)性患者遠(yuǎn)低于對(duì)照組結(jié)果產(chǎn)生表面陽(yáng)性數(shù)據(jù)。而127000人中藥物使用、生活習(xí)慣、飲食組成等多種因素都可能非常不同，恩利使用跳入眼簾可能是因?yàn)檩x瑞賣這個(gè)藥物。如果AD組叫約翰的人遠(yuǎn)多于對(duì)照組不會(huì)引起任何人的注意、輝瑞也不會(huì)建議家長(zhǎng)給孩子起名時(shí)避開這個(gè)名字。

輝瑞曾經(jīng)在追逐這種意外臨床發(fā)現(xiàn)中吃過(guò)苦頭。2007年一個(gè)叫做Dimebon藥物在一個(gè)二期臨床顯示驚人AD療效，輝瑞以7億美元從Medivation收購(gòu)了這個(gè)產(chǎn)品、結(jié)果慘敗，Medivation則用這筆錢開發(fā)了PARP抑制劑后來(lái)轉(zhuǎn)手以140億賣給輝瑞。90年代輝瑞也曾根據(jù)臨床觀察做了一個(gè)用抗生素預(yù)防心血管疾病的大型臨床試驗(yàn)，最后也是以失敗告終。新藥先導(dǎo)物不僅要有表型療效，還需整個(gè)證據(jù)鏈上的其它數(shù)據(jù)、如生物學(xué)基礎(chǔ)、基因?qū)W數(shù)據(jù)等。不僅如此，即使靶點(diǎn)可靠、先導(dǎo)物優(yōu)質(zhì)沒(méi)有可靠的評(píng)價(jià)體系也會(huì)令廠家經(jīng)常迷路。AD藥物的主要靶點(diǎn)粉狀蛋白雖然有很可靠的人體基因?qū)W數(shù)據(jù)支持但目前我們還不知道如何評(píng)價(jià)這類藥物，不知道在什么階段、什么人群使用這些藥物，所以盡管投入巨大、包括輝瑞自己的bapi都成了打狗的肉包子。另一類抗炎藥物NSAID曾做過(guò)AD臨床，并未顯示療效。所以這個(gè)回顧性分析本身價(jià)值非常有限，哈佛、達(dá)特茅斯科學(xué)家也曾有恩利這個(gè)產(chǎn)品的類似發(fā)現(xiàn)、并未引起太大轟動(dòng)。

即使這個(gè)發(fā)現(xiàn)有價(jià)值是否輝瑞就有義務(wù)發(fā)表呢？可以說(shuō)發(fā)表是情分、不發(fā)表也是本分。這并不是在clinicaltrials.gov注冊(cè)的試驗(yàn)，連很多注冊(cè)過(guò)的試驗(yàn)結(jié)果都沒(méi)有發(fā)表、要求這類分析結(jié)果及時(shí)發(fā)表沒(méi)有道理。新藥行業(yè)雖然專利是主要的知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)方式，但也有重要發(fā)現(xiàn)和技術(shù)細(xì)節(jié)是通過(guò)商業(yè)秘密保護(hù)的。新藥是個(gè)自由競(jìng)爭(zhēng)的行業(yè)，廠家自己的獨(dú)門技術(shù)不一定要公開。事實(shí)上如果什么都公開反而有標(biāo)簽外推廣之嫌，如果輝瑞高調(diào)發(fā)表這個(gè)研究導(dǎo)致醫(yī)生標(biāo)簽外使用恩利用于AD治療很可能惹來(lái)更多質(zhì)疑、甚至司法麻煩。制藥業(yè)是監(jiān)管最嚴(yán)的行業(yè)，一言一行受到嚴(yán)格管制，以至于Amarin曾以第一修正案為根據(jù)起訴FDA。至于說(shuō)輝瑞因?yàn)槎骼麑＠磳⒌狡跓o(wú)利可圖才放棄臨床試驗(yàn)也不夠準(zhǔn)確，一是如果使用新劑量可以獲得一定保護(hù)，二是如果輝瑞真相信這個(gè)機(jī)理完全可以開發(fā)一個(gè)二代藥物。

所以這個(gè)發(fā)現(xiàn)本身意義有限、輝瑞也沒(méi)有義務(wù)發(fā)表任何內(nèi)部發(fā)現(xiàn)，如果強(qiáng)制廠家發(fā)表這類發(fā)現(xiàn)反而可能引起披著研發(fā)外衣的市場(chǎng)推廣問(wèn)題。這個(gè)爭(zhēng)論倒是反映了新藥先導(dǎo)物發(fā)現(xiàn)的高難度和大數(shù)據(jù)在尋找新項(xiàng)目中的重要性。臨床偶然發(fā)現(xiàn)歷史上是新藥發(fā)現(xiàn)的重要途經(jīng)、但多是來(lái)自醫(yī)生的細(xì)心觀察。現(xiàn)在病理、處方的電子化令從臨床觀察中系統(tǒng)、大規(guī)模尋找新藥成為可能。但因?yàn)闃?biāo)準(zhǔn)療法的改善現(xiàn)在新藥發(fā)現(xiàn)也比以前更復(fù)雜，即使大數(shù)據(jù)分析找到可靠信號(hào)也需要很多其它輔助設(shè)施的建立才能有一個(gè)可靠的新藥項(xiàng)目，發(fā)現(xiàn)花椒可能離麻婆豆腐不遠(yuǎn)了、但要做滿漢全席還是需要很多其它支持的。

中國(guó)的生物類似藥的出海或者說(shuō)是出口海外應(yīng)該說(shuō)是大勢(shì)所趨，這至少有兩大原因：1）根據(jù)湯森路透的權(quán)威數(shù)據(jù)，中國(guó)在研的生物類似藥數(shù)量已經(jīng)全球第一，仿制藥強(qiáng)國(guó)印度和制藥領(lǐng)域第一強(qiáng)國(guó)都不是對(duì)手（當(dāng)然這只是從數(shù)量上看），其中冠軍是遙遙領(lǐng)先的蘇州的康寧杰瑞（28個(gè))，亞軍是齊魯制藥（10個(gè)），而嘉和生物、中信國(guó)健、哈藥和廈門的特寶生物四家公司以8個(gè)在研生物類似藥并列第三、毫無(wú)疑問(wèn)，如此多的（全國(guó)超過(guò)了250個(gè)）生物類似藥（盡管目前大多都還處于臨床前階段），最終即使只有三分之一上市，僅靠中國(guó)本土市場(chǎng)也無(wú)法消化，中國(guó)生物類似藥的出海是必然選擇；2）中國(guó)最近幾個(gè)月出臺(tái)的一系列令人眼花繚亂的藥品監(jiān)管政策都鼓勵(lì)中國(guó)藥企國(guó)際化、中國(guó)藥品走出去。在歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家上市的中國(guó)藥品（包括生物類似藥）會(huì)享受一系列的政策優(yōu)惠。所以上述兩個(gè)原因都會(huì)促使在未來(lái)的5-10年內(nèi)會(huì)有越來(lái)越多的中國(guó)生物類似藥走出國(guó)門，在國(guó)外做臨床試驗(yàn)直至獲批上市，這是一個(gè)大趨勢(shì)。有人說(shuō)：“不要跟趨勢(shì)作對(duì)”，但是僅僅是跟著趨勢(shì)走，也很難搶得先機(jī)。而引領(lǐng)趨勢(shì)、提前布局更有勝算的可能。筆者就斗膽談?wù)勛约簩?duì)中國(guó)生物類似藥的出海策略的一些粗淺看法。

在筆者寫作本文之前，曾經(jīng)看到有人談中國(guó)藥品出海的策略，這個(gè)策略簡(jiǎn)單說(shuō)就是“農(nóng)村包圍城市”，該作者認(rèn)為中國(guó)藥企在自己實(shí)力不足的情況下，需要先拿下非洲、東南亞等發(fā)展中國(guó)家，等自己實(shí)力足夠強(qiáng)大了再進(jìn)攻監(jiān)管嚴(yán)格的歐美國(guó)家。對(duì)于這個(gè)策略，我表示部分同意，尤其是對(duì)于有價(jià)格優(yōu)勢(shì)的化學(xué)仿制藥而言。對(duì)于生物類似藥，和原研藥相比，總的來(lái)說(shuō)，價(jià)格優(yōu)勢(shì)很有限，和化學(xué)仿制藥相比價(jià)格要貴的多，不少非洲國(guó)家連全程冷鏈保存都無(wú)法保證，昂貴的生物仿制藥在購(gòu)買力非常有限的非洲國(guó)家前景顯然堪憂啊。所以，對(duì)于中國(guó)的生物類似藥而言，需要采取不同于化學(xué)仿制藥的策略，筆者個(gè)人認(rèn)為“以點(diǎn)帶面、點(diǎn)面結(jié)合”的策略也許更適合中國(guó)的生物類似藥。

那么，這個(gè)“點(diǎn)”該如何選呢？有道是“擒賊先擒王”，這個(gè)“王”當(dāng)然是全球最大的藥品市場(chǎng)美國(guó)（生物藥全球市場(chǎng)美國(guó)占比是46%），也是全球藥品監(jiān)管最嚴(yán)格的國(guó)家。拿下美國(guó)FDA其它國(guó)家?guī)缀跏潜厝怀挤绹?guó)FDA批準(zhǔn)的新藥，最終幾乎都被歐盟、日本等發(fā)達(dá)國(guó)家批準(zhǔn)（這三大市場(chǎng)占全球生物藥市場(chǎng)的幾乎80%）。那么美國(guó)具體應(yīng)該選擇哪個(gè)城市呢？筆者認(rèn)為，波士頓地區(qū)應(yīng)該是首選之地，眾多生物制藥公司扎堆波士頓/劍橋地區(qū)是有許多原因的。現(xiàn)在波士頓在生物制藥領(lǐng)域綜合實(shí)力已經(jīng)超過(guò)加州灣區(qū)，是美國(guó)也是全球?qū)嵙ψ顝?qiáng)的生物醫(yī)藥研發(fā)中心。我們的鄰國(guó)日本有多家制藥公司（包括武田/Takeda、Eisai/衛(wèi)材和住友/Sumitomo Dainippon Pharma），都通過(guò)兼并收購(gòu)等多種方式在波士頓有相當(dāng)規(guī)模的分公司。有人可能會(huì)說(shuō)，搞個(gè)生物類似藥根本沒(méi)必要到房租昂貴的波士頓去，成本太高。這就引出了我要談的第二個(gè)策略：即“仿創(chuàng)結(jié)合，未來(lái)以創(chuàng)為主”。筆者在本系列的第三篇已經(jīng)提到：生物類似藥并沒(méi)有幾年前大家預(yù)測(cè)的那樣有錢（前）景，面臨著許多挑戰(zhàn)，所以無(wú)論是美國(guó)還是中國(guó)都有許多公司并非在生物類似藥這顆歪脖樹上吊死，而是以生物類似藥起家，同時(shí)開發(fā)me-too、biobetter、biosuperior等創(chuàng)新藥（并非是只有first-in-class才算創(chuàng)新藥），所以中國(guó)藥企在美國(guó)尤其是波士頓布局，當(dāng)然需要著眼未來(lái)。而開發(fā)創(chuàng)新藥，波士頓有得天獨(dú)厚的優(yōu)勢(shì)，所以別看現(xiàn)在波士頓房?jī)r(jià)（房租）高，以后肯定還會(huì)更高，全球前10大制藥公司有9家已經(jīng)在在波士頓有分公司或設(shè)有研發(fā)中心，剩下的那一家也正走在到波士頓的路上，全球生物制藥公司扎堆波士頓可以說(shuō)是勢(shì)不可擋，中國(guó)藥企順應(yīng)這個(gè)大趨勢(shì)，可以使自己在競(jìng)爭(zhēng)日益激烈的全球制藥行業(yè)中贏得更多發(fā)展空間。

筆者要談的是第三個(gè)也是最后一個(gè)（限于篇幅，事不過(guò)三）：“抱團(tuán)作戰(zhàn)、依靠歐美本地華人同行資源”。在說(shuō)中國(guó)生物類似藥企業(yè)為何有必要抱團(tuán)作戰(zhàn)之前，我們先看看中國(guó)生物藥的家底：近日湯森路透旗下Bioworld雜志采訪了信達(dá)生物的老大俞德超博士，俞博士直言不諱地指出，截至2014年，中國(guó)CFDA批準(zhǔn)上市的96個(gè)生物藥（現(xiàn)在應(yīng)該過(guò)百了），99%僅僅只是拷貝（或復(fù)制），連生物類似藥都算不上，所以這些已經(jīng)在中國(guó)上市的生物藥基本都無(wú)望在歐美上市了。中國(guó)生物類似藥要想打入歐美市場(chǎng)還要靠正在研發(fā)階段的，而中國(guó)從事生物類似藥的任何一家公司實(shí)力和歐美競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手相比，實(shí)力都太弱了，單打獨(dú)斗根本沒(méi)有競(jìng)爭(zhēng)力，聯(lián)合和抱團(tuán)幾乎是必然選擇，不管中國(guó)藥企愿意不愿意。其實(shí)，聯(lián)合與抱團(tuán)不僅僅是實(shí)力不足的中國(guó)藥企需要，即使是實(shí)力強(qiáng)大的發(fā)達(dá)國(guó)家的做生物類似藥的公司已經(jīng)這么干了，最著名也是影響力最大的要數(shù)一年前成立的“生物類似藥論壇（Biomilars Forum, http://www.biosimilarsforum.org），這個(gè)論壇組織有如下11家創(chuàng)始會(huì)員公司：

• Allergan（艾爾建，最近差點(diǎn)被輝瑞收購(gòu)）
• Amgen（生物技術(shù)公司老大，居然也做生物類似藥)
• Boehringer Ingelheim（德企，生物類似藥+創(chuàng)新藥+CMO三架馬車同時(shí)拉)
• Coherus BioSciences （2010年成立，總部灣區(qū)，專做biosimilar, 納板上市）
• EMD Serono （德國(guó)默克兼并的大牛生物技術(shù)公司）
• EPIRUS?Biopharmaceuticals（總部波士頓，專做biosimilar, 納板上市）
• Merck and Co., Inc. （默沙東，這樣的牛公司也做biosimilar！）
• Pfizer (輝瑞，其收購(gòu)的Hospira是做仿制藥的高手)
• Samsung Bioepis (三星和百健/Biogen聯(lián)合成立的合資公司)
• Sandoz (山德士，諾華旗下，做仿制藥的無(wú)人不知啊)
• Teva (總部以色列，仿制藥老大)

這些公司絕大多數(shù)都是赫赫有名的大公司，但是也有專門從事生物類似藥的兩家年輕公司：即Coherus BioSciences 和EPIRUS Biopharmaceuticals。其余9家大公司等帶著兩個(gè)年輕小弟玩不是走后門，而是由于兩家公司均有絕活，也有自己的專利技術(shù)平臺(tái)，這也提醒國(guó)內(nèi)的生物類似藥公司切勿過(guò)于關(guān)注成本優(yōu)勢(shì)而忽略技術(shù)和專利劣勢(shì)。如何建立最基本可以參與國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)的技術(shù)和專利團(tuán)隊(duì)是國(guó)內(nèi)生物仿制藥企業(yè)的首要任務(wù)，離開這個(gè)基本，文中所談的幾個(gè)所謂的策略都沒(méi)有任何意義。

另外，值得一提的是：上述11家公司中整個(gè)亞洲也只有韓國(guó)三星旗下的Samsung Bioepis入圍，希望中國(guó)藥企以后能至少有一家進(jìn)入這個(gè)國(guó)際生物類似藥的VIP俱樂(lè)部。人家都不帶自己玩，自己如果再不團(tuán)結(jié)、不抱團(tuán)，結(jié)局是可以想象的。我個(gè)人覺得中國(guó)實(shí)力最強(qiáng)的做生物類似藥的10幾家公司完全可以成立類似的聯(lián)盟，抱團(tuán)取暖，聯(lián)手進(jìn)軍歐美市場(chǎng)，這個(gè)不能單靠政府拉郎配，而更多需要企業(yè)自己推動(dòng)、運(yùn)作，靠市場(chǎng)的力量。

值得一提的是，美國(guó)生物制藥領(lǐng)域出現(xiàn)的一種新型合作方式很值得中國(guó)生物類似藥借鑒：大家?guī)缀醵贾滥硸|的“神藥”Keytruda（PD-1抗體)，但是相信絕大多數(shù)人不知的是：該藥并非是默沙東自己生產(chǎn)的，而是由阿斯利康（AZ)旗下的Medimmune公司生產(chǎn)的，默沙東為何從自己建廠，或者交給CMO公司干，而是交給自己的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手做呢？這種新型合作模式有多種原因也有很多好處，最核心的原因是：任何一家生物制藥公司的產(chǎn)能都不可能恰恰正好滿足自己當(dāng)初做規(guī)劃時(shí)的計(jì)劃和設(shè)想，生物藥的復(fù)雜性、臨床試驗(yàn)的不確定性，以及上市后市場(chǎng)需求的變化等諸多因素等都最后導(dǎo)致：最后的產(chǎn)能要么是太多了，要么太少了，幾乎不可能剛剛好。所以，兩家或多家公司聯(lián)合，產(chǎn)能不足的借用產(chǎn)能富余公司的生產(chǎn)設(shè)備和人員顯然是雙贏或多贏的皆大歡喜的局面。至于潛在的知識(shí)產(chǎn)權(quán)等問(wèn)題也完全有辦法規(guī)避。這種合作模式個(gè)人認(rèn)為非常值得勢(shì)單力薄的中國(guó)藥企進(jìn)入歐美借鑒。

而對(duì)于“依靠歐美本地華人同行資源”，本無(wú)需我贅言，因?yàn)楝F(xiàn)在中國(guó)藥企正在這么做，但是有一點(diǎn)我需要啰嗦幾句：中國(guó)藥企進(jìn)入歐美尤其是美國(guó)并沒(méi)有一個(gè)單一的、整合的、一站式的平臺(tái)可以依靠，這主要是由于美國(guó)雖然有眾多的生物制藥領(lǐng)域的專業(yè)人士，但是其組織和協(xié)會(huì)也為數(shù)眾多，甚至同一個(gè)城市都會(huì)有不止一個(gè)類似的協(xié)會(huì)，比如在波士頓地區(qū)就有SAPA-NE和CABA兩個(gè)生物醫(yī)藥協(xié)會(huì)。這不但使每個(gè)協(xié)會(huì)的影響力不足夠強(qiáng)，也使中國(guó)藥企即使發(fā)個(gè)招聘廣告都要貼N多個(gè)微信群和網(wǎng)站，所以筆者斗膽建議：在美國(guó)的各大生物醫(yī)藥領(lǐng)域的協(xié)會(huì)聯(lián)合成立一個(gè)總聯(lián)盟：主要建議要點(diǎn)如下：1）聘請(qǐng)至少一位高手全職做總協(xié)調(diào)工作：2）成立總聯(lián)盟基金會(huì)用于全職人員的工資和總聯(lián)盟的日常運(yùn)作：3）總聯(lián)盟是非營(yíng)利的，但是服務(wù)是要適當(dāng)收費(fèi)的（以贊助費(fèi)形式），具體提供服務(wù)的協(xié)會(huì)和上述基金會(huì)按一定比例分成；4）總聯(lián)盟聯(lián)合舉辦年會(huì)，各大協(xié)會(huì)輪坐莊，邀請(qǐng)業(yè)內(nèi)真正的大牛演講，從上述基金中贊助各協(xié)會(huì)的負(fù)責(zé)人和骨干旅費(fèi)參會(huì)。筆者還有更多的一些其它想法，限于篇幅不再贅言，歡迎感興趣的讀者對(duì)文中涉及的任何話題和筆者聯(lián)系：Email: wsyokemos@gmail.com。現(xiàn)在中國(guó)制藥領(lǐng)域不都在講“情懷”嗎？生物制藥領(lǐng)域的旅美華人是否也該講情懷了？！

后記：本文系美中藥源和《醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)》聯(lián)合推出的“研發(fā)熱點(diǎn)透視”專欄的第六篇，也是生物類似藥系列的第五篇（生物類似藥系列全文完)。筆者不日會(huì)推出抗體藥系列文章，會(huì)同步在美中藥源網(wǎng)站和《醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)》發(fā)表，敬請(qǐng)關(guān)注。 文首圖片來(lái)自http://vertassets.blob.core.windows.net 網(wǎng)站。

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生物制藥公司緣何扎堆美國(guó)波士頓/劍橋地區(qū)？

【新聞事件】：今天FDA批準(zhǔn)了輝瑞和韓國(guó)生物技術(shù)公司Celltrion的生物類似藥infliximab-dyyb(輝瑞商品名Inflectra ，Celltrion的商品名Remsima)。Infliximab-dyyb是強(qiáng)生重磅藥物Remicade(英利昔單抗)，F(xiàn)DA今天批準(zhǔn)了infliximab-dyyb在所有Remicade適應(yīng)癥的使用。這是FDA繼去年批準(zhǔn)諾華旗下山多士的Zarxio(安進(jìn)Neupogen的生物類似藥)而批準(zhǔn)的第二個(gè)生物類似藥，但Zarxio是粒細(xì)胞集落刺激因子，技術(shù)難度低于單克隆抗體Remicade。今天這個(gè)批準(zhǔn)標(biāo)志著生物類似藥全面進(jìn)軍美國(guó)市場(chǎng)。

【藥源解析】：最近王守業(yè)博士寫了一系列有關(guān)生物類似藥的文章，有興趣的讀者可以看看這個(gè)非常全面的四部曲。過(guò)去20年制藥工業(yè)的重磅藥物從小分子向生物大分子轉(zhuǎn)移，去年世界10大藥物有7個(gè)是生物大分子，Remicade名列第三。所以專利過(guò)期后這些產(chǎn)品自然成為仿制藥廠家追逐的目標(biāo)。

但是生物類似藥因?yàn)榧夹g(shù)難度大、開發(fā)成本高、開發(fā)風(fēng)險(xiǎn)大等特點(diǎn)，一般價(jià)格上沒(méi)有小分子仿制藥優(yōu)勢(shì)大。歐洲多年的經(jīng)驗(yàn)表明生物類似藥一般比原研藥物便宜20-30%，所以原研藥還有很大的競(jìng)爭(zhēng)力。另外原研廠家可以推出一些換代產(chǎn)品如Gazyva代替Rituxan，令仿制廠家處于被動(dòng)局面。但是去年Celltrion的這個(gè)Remsima在挪威以70%折扣銷售，這對(duì)原研藥就是致命打擊了。

美國(guó)現(xiàn)在也處于醫(yī)療開支重壓之下。新產(chǎn)品如PD-1抗體療效很好，支付部門沒(méi)有理由拒絕高價(jià)。最容易開刀的就是和專利過(guò)期藥無(wú)顯著改進(jìn)的所謂me-too藥物和專利過(guò)期的生物藥。當(dāng)然美國(guó)的聯(lián)邦法只能管轄生物類似藥如何批準(zhǔn)，具體使用各州有很大權(quán)利。現(xiàn)在一般看法是生物類似藥爭(zhēng)奪已經(jīng)使用原研藥的患者幾率較小，但新患者可能會(huì)逐漸使用這些便宜的生物類似藥。

Remicade是上一代重磅藥物的重要代表，是個(gè)免疫抑制，用于多種自身免疫疾病。而下一代重磅藥物最有可能是激活免疫系統(tǒng)的腫瘤免疫療法，真是吃完被告吃原告。當(dāng)然這些藥物或延長(zhǎng)了病人生命或給生活質(zhì)量帶來(lái)很大改進(jìn)，投資者理應(yīng)獲得相應(yīng)回報(bào)。美國(guó)生物類似藥政策遲遲沒(méi)有定論，上周發(fā)布的最新指南對(duì)仿制廠家十分有利。喜歡與否，美國(guó)市場(chǎng)已經(jīng)全面向生物類似藥開放。

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圖片來(lái)源網(wǎng)絡(luò)

和化學(xué)仿制藥相比，生物類似藥雖然也屬于仿制藥范疇，但是生物類似藥不僅投資門檻更高，其技術(shù)門檻也更高。今年初曾經(jīng)有一篇關(guān)于生物類似藥的中文報(bào)道，其標(biāo)題為“生物制藥－－仿制成功也是高科技的NB行業(yè)”，標(biāo)題雖然似乎有點(diǎn)簡(jiǎn)單粗暴了些，但確實(shí)也道出了實(shí)情：生物藥仿制也不是一件容易的事。筆者認(rèn)為生物類似藥的技術(shù)門檻高至少表現(xiàn)在三大方面：

第一個(gè)方面是有關(guān)生產(chǎn)、制造過(guò)程和工藝流程。在產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中有多種因素可能會(huì)影響到生物類似藥的質(zhì)量，如分子設(shè)計(jì)、表達(dá)系統(tǒng)、細(xì)胞株類型、翻譯后修飾（PTM)、不純物和污染物、配方和輔料、包裝容器、生產(chǎn)過(guò)程中的蛋白降解等。

第二個(gè)方面就是對(duì)生物類似藥在質(zhì)量、安全性和有效性（QSE)等方面進(jìn)行分析檢測(cè)、表征，需要在臨床試驗(yàn)前在蛋白的多種性質(zhì)上和原研藥參考品一致，這種一致性，根據(jù)歐盟EMA的要求需要“相似”（similar），而根據(jù)美國(guó)FDA的要求則需要“高度相似”（highly similar），如果是可以自動(dòng)替換（interchangeable）的生物類似藥，其要求更高。上面兩大高門檻對(duì)于中國(guó)藥企而言更是意味著投資的高門檻，因?yàn)闊o(wú)論是上下游的工藝開發(fā)、生產(chǎn)還是分析方法開發(fā)、質(zhì)量檢測(cè)，所需儀器設(shè)備甚至耗材幾乎都需要進(jìn)口。

第三個(gè)方面是生物原研藥的專利壁壘，生物藥的專利要遠(yuǎn)比化學(xué)藥復(fù)雜，這個(gè)高門檻很容易被投資人忽視。本系列文章的上一篇提到的艾伯維(Abbvie)和安進(jìn)(Amgen)因?yàn)镠umira（修美樂(lè)）和安進(jìn)的生物類似藥的專利之戰(zhàn)僅僅只是一個(gè)例子。現(xiàn)在風(fēng)頭正勁的免疫腫瘤抗體藥（尤其是已經(jīng)上市的兩個(gè)PD-1抗體藥）以后很可能成為被仿制的熱點(diǎn)目標(biāo)，但是免疫腫瘤領(lǐng)域的近期多起專利訴訟也說(shuō)明：即使是做原研生物藥，專利問(wèn)題也不容易防范。

出于工作關(guān)系和個(gè)人興趣，筆者本文僅談?wù)勆镱愃扑幍姆治黾夹g(shù)。如文中表格所示，生物類似藥的表征分析，涉及許多生物化學(xué)和生物物理技術(shù)，筆者對(duì)這些技術(shù)基本都談不上精通，但是對(duì)于大多數(shù)技術(shù)還算略知一二，本文無(wú)意具體談這些分析技術(shù)的細(xì)節(jié)和難度，而只是想通過(guò)簡(jiǎn)單評(píng)論這些技術(shù)手段試圖說(shuō)明進(jìn)入生物類似藥的門檻很高。

與評(píng)價(jià)化學(xué)藥類似，對(duì)于生物藥的評(píng)價(jià)，質(zhì)量、安全性和有效性可以說(shuō)是最重要的三個(gè)方面，而質(zhì)量又是安全性和有效性的前提和基礎(chǔ)。對(duì)于生物藥的質(zhì)量方面，美國(guó)FDA認(rèn)為治療性蛋白的三大方面性質(zhì)雖然不能被完全充分測(cè)定，但是對(duì)于評(píng)價(jià)蛋白藥是非常重要的：即PTM、蛋白高級(jí)結(jié)構(gòu)和蛋白聚集，下面將分別簡(jiǎn)單介紹。

蛋白的翻譯后修飾（PTM)有很多種，常見的包括糖基化（又可細(xì)分為：半乳糖苷基化、巖藻糖基化、唾液酸糖苷化等）、氧化、磷酸化、硫酸化、脂化、二硫鍵形成和脫酰胺。這些化學(xué)變化大多是在細(xì)胞內(nèi)發(fā)生的，但是有些也可能發(fā)生在生產(chǎn)的各個(gè)階段如純化和儲(chǔ)存過(guò)程。現(xiàn)在的科學(xué)研究已經(jīng)表明，蛋白的PTM會(huì)影響蛋白的活性和免疫原性。蛋白的PTM還可能會(huì)改變蛋白的結(jié)構(gòu)進(jìn)而引起聚集，從而進(jìn)一步影響蛋白的免疫原性。因此，需要在蛋白類藥物生產(chǎn)的各個(gè)階段對(duì)蛋白質(zhì)的PTM進(jìn)行檢測(cè)。對(duì)于含有許多種蛋白質(zhì)的復(fù)雜混合物蛋白藥物（如有些預(yù)防性疫苗），即使是采用蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)，如果檢測(cè)所有蛋白的PTM也是一個(gè)非常大的挑戰(zhàn)。對(duì)于單一成分的純化蛋白藥，其PTM的檢測(cè)和監(jiān)測(cè)則相對(duì)容易一些，研究蛋白PTM的最有力的利器當(dāng)是生物質(zhì)譜了[主要是基于電噴霧（ESI）和基質(zhì)輔助激光解離（MALDI)兩種技術(shù)]。近年來(lái)質(zhì)譜在生物類似藥領(lǐng)域的應(yīng)用明顯增多，近幾年美國(guó)質(zhì)譜協(xié)會(huì)會(huì)議上，每年都有不少口頭報(bào)告或墻報(bào)是直接用質(zhì)譜研究生物類似藥PTM的，其中糖基化研究占比最大。但是由于生物質(zhì)譜價(jià)格昂貴，動(dòng)輒就是幾十萬(wàn)美元，高端點(diǎn)的，售價(jià)甚至在50萬(wàn)美元以上，這也限制了生物質(zhì)譜在包括生物類似藥在內(nèi)的生物制藥領(lǐng)域的應(yīng)用。

蛋白的高級(jí)結(jié)構(gòu)是指蛋白的二級(jí)、三級(jí)和四級(jí)結(jié)構(gòu)，這些結(jié)構(gòu)特性決定了蛋白的三維空間結(jié)構(gòu)，也進(jìn)而最終決定了蛋白的功能和活性。因此，比較生物類似藥（指蛋白藥）和原研藥的蛋白的高級(jí)結(jié)構(gòu)是證明兩只藥相似的重要手段。X-射線衍射和核磁共振（NMR)是公認(rèn)的測(cè)定蛋白質(zhì)三維空間結(jié)構(gòu)的兩種最主要的技術(shù)。但是，對(duì)于生物類似藥和原研藥的結(jié)構(gòu)相似性研究，這兩種技術(shù)都有很大的挑戰(zhàn)。對(duì)于X-射線衍射而言，需要耗時(shí)較長(zhǎng)的蛋白結(jié)晶過(guò)程和數(shù)據(jù)解析過(guò)程，對(duì)于樣品量較大的工業(yè)界而言，這顯然不能滿足高通量的要求。而NMR不但價(jià)格昂貴、靈敏度相對(duì)較低、數(shù)據(jù)分析耗時(shí)長(zhǎng)，對(duì)于分析分子量達(dá)150 kDa的大分子抗體藥也面臨很大的挑戰(zhàn)，所以NMR在生物類似藥領(lǐng)域注定應(yīng)用非常有限。 ? ? 另外，還有一些其它經(jīng)典生物物理技術(shù)被用于表征蛋白的結(jié)構(gòu)，如圓二色性譜、傅里葉變換紅外光譜、熒光光譜、差示掃描量熱法、分析超速離心、排阻色譜以及各種染料結(jié)合鑒別技術(shù)等。這些技術(shù)一個(gè)最主要的限制就是只能檢測(cè)來(lái)自蛋白不同部位某一種總的信號(hào)。從這些測(cè)定得到的信息只能得到生物藥整個(gè)結(jié)構(gòu)的總的平均值。比如對(duì)于圓二色性譜測(cè)定就只能表明某一種主要的二級(jí)結(jié)構(gòu)（α螺旋、b折疊和無(wú)規(guī)卷曲）的平均百分比。如果一個(gè)含有多個(gè)α螺旋結(jié)構(gòu)的蛋白，其中只有一個(gè)α螺旋結(jié)構(gòu)和另一蛋白相比發(fā)生了變化，但是即使這一變化相對(duì)較大，被另外不變的α螺旋平均以后，圓二色性譜所能測(cè)到的變化也可能很小，甚至沒(méi)有可以測(cè)量出的變化。所以這些經(jīng)典生物物理技術(shù)不能用于檢測(cè)生物藥很小的結(jié)構(gòu)變化。而更靈敏的技術(shù)則是氫氘交換質(zhì)譜（HDX-MS)），這也進(jìn)一步顯示質(zhì)譜技術(shù)在比較生物類似藥和原研藥結(jié)構(gòu)方面的重要性。現(xiàn)代生物質(zhì)譜技術(shù)在生物藥領(lǐng)域的應(yīng)用已經(jīng)遠(yuǎn)不止僅僅只能做蛋白質(zhì)鑒定、分子量測(cè)定、氨基酸序列測(cè)定，蛋白結(jié)構(gòu)僅僅是其新的多種應(yīng)用的一個(gè)方面。

蛋白聚集是蛋白藥生產(chǎn)過(guò)程中很頭疼的問(wèn)題，尤其是對(duì)于高濃度的蛋白溶液，很容易引起蛋白聚集。單體蛋白的聚集過(guò)程可以是可逆的、也可能是不可逆的，其聚集后的大小可以從二聚體到包含有上萬(wàn)億個(gè)蛋白單體的、肉眼就可看見的顆粒。總的來(lái)說(shuō)，蛋白聚集對(duì)于任何蛋白藥都會(huì)是問(wèn)題。蛋白聚集不但會(huì)降低蛋白藥的有效劑量，更大的問(wèn)題是可能會(huì)引起毒副作用和免疫反應(yīng)（一般而言，蛋白分子量越大，其免疫原性越強(qiáng)），在有些特別情況下，這些難以預(yù)料的副作用甚至可能是致命的。正由于此，蛋白聚集必須被檢測(cè)、定量和表征用以比較生物類似藥和原研藥。如表中所示，表征蛋白聚集的主要分析技術(shù)包括排阻－高效（壓）液相色譜（SEC-HPLC)，凝膠電泳，分析超速離心，光散射法等。由于簡(jiǎn)單、易用、廉價(jià)、快速、樣品用量少等特點(diǎn)，SEC-HPLC是目前檢測(cè)蛋白聚集的最常用方法。當(dāng)然SEC-HPLC也有自己的缺點(diǎn)，如較大的蛋白聚體可能在進(jìn)樣上柱時(shí)就被除去，造成假陰性。這也進(jìn)一步說(shuō)明沒(méi)有任何一種十全十美的分析技術(shù)，正是緣于此，美國(guó)FDA和ICH（國(guó)際人用藥注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)議）都建議生物類似藥研發(fā)企業(yè)不但檢測(cè)蛋白不同種性質(zhì)，也建議采用多種技術(shù)檢測(cè)同一種性質(zhì)，以盡量得到更全面的生物類似藥和原研藥可以比較的多種信息（如理化性質(zhì)、生物活性、免疫化學(xué)性質(zhì)、純度、不純物和污染物等)。

值得一提的是，在生物類似藥有兩個(gè)常用且易于混淆的概念：可比性（comparability)和相似性（similarity)。ICH明確定義和限制可比性是指同一家生產(chǎn)商所生產(chǎn)的原研藥（包括批準(zhǔn)上市后階段），在生產(chǎn)工藝變化（如放大）后，兩種工藝所生產(chǎn)的同一產(chǎn)品（當(dāng)然不可能100%相同）的可比性（參見ICH Q5E指導(dǎo)性文件：Comparability of Biotechnological/Biological Products Subject to Changes in their Manufacturing Process，生產(chǎn)過(guò)程變化后生物工程/生物產(chǎn)品的可比性)。而相似性則是生物類似藥生產(chǎn)商仿制的生物藥與原研藥生產(chǎn)商制造的參考品相比較而言的。但是，事實(shí)上可比性和相似性這兩個(gè)概念在生物類似藥領(lǐng)域經(jīng)常被不加區(qū)分的使用。如果根據(jù)ICH的定義，可比性概念是不可以用于生物類似藥的。事實(shí)上，對(duì)于開發(fā)生物類似藥的廠商而言，最大的困難顯然不是上述兩個(gè)易混淆的概念，可能一個(gè)最大的困難是生物類似藥與原研藥的相似度要多高才足夠高，目前歐盟EMA和美國(guó)FDA已經(jīng)出臺(tái)的有關(guān)生物類似藥的指導(dǎo)性政策文件都沒(méi)有明確的界定，而由于生物藥的復(fù)雜性和其本身的千差萬(wàn)別，也決定無(wú)法有明確的界定。所以歐盟EMA和美國(guó)FDA的有關(guān)文件中時(shí)常會(huì)出現(xiàn)“case by case”（具體問(wèn)題具體分析）的字眼。

后記：本文系美中藥源和《醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)》聯(lián)合推出的“研發(fā)熱點(diǎn)透視”專欄的第五篇，也是生物類似藥系列的第四篇(未完待續(xù))。題首圖片來(lái)源：intertek網(wǎng)站。

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盡管生物類似藥目前的市場(chǎng)規(guī)模并不算大，只有區(qū)區(qū)幾十億美元，但是卻“熱”得燙手。國(guó)內(nèi)外許多藥企都已經(jīng)或打算進(jìn)軍生物類似藥市場(chǎng)，世界著名仿制藥公司如梯瓦（以色列）、山德士（瑞士，諾華旗下）等均加大了對(duì)生物類似藥的投資力度，更有不少世界原研制藥巨頭如輝瑞（美國(guó)）、默沙東（美國(guó)）、安進(jìn)（美國(guó)）、勃林格殷格翰（德國(guó)）等也紛紛進(jìn)軍生物類似藥。就生物類似藥火熱的背后原因和驅(qū)動(dòng)因素筆者三年前曾經(jīng)問(wèn)過(guò)“生物仿制藥為什么這么火？”，答案包括： 1）日益升高的新藥開發(fā)成本； 2）到期的生物藥專利；以及3）市場(chǎng)對(duì)生物藥的巨大需求。其中對(duì)專利部分的內(nèi)容，因數(shù)據(jù)已經(jīng)過(guò)時(shí)，所以簡(jiǎn)單更新如下。下表是銷售額最高的六種抗體藥（其中包括Fc融合蛋白Enbrel）, 藥王Humira（修美樂(lè)）在2014年的全球銷售額是125億美元，2015年更是漲到了146億美元，所以在研的生物類似藥多達(dá)24個(gè)就不奇怪了。而Rituxan （美羅華）的在研生物類似藥更是多達(dá)44個(gè)。毫無(wú)疑問(wèn)，這么多的廠家扎堆少數(shù)幾個(gè)銷售額最高的藥，笑到最后的只能是“一小撮”贏家。

注：參考文獻(xiàn)Nat Rev Drug Discov. 2016;15(1):13-4。

盡管目前看來(lái)生物類似藥的前（錢）景不錯(cuò)，但是生物類似藥的未來(lái)也面臨許多挑戰(zhàn)和風(fēng)險(xiǎn)，值得已經(jīng)或?qū)⒁M(jìn)入這個(gè)領(lǐng)域的企業(yè)重視。面對(duì)火熱的生物類似藥需要冷靜思考，多考慮一些潛在的投資風(fēng)險(xiǎn)。筆者認(rèn)為生物類似藥的主要挑戰(zhàn)至少有如下幾點(diǎn)：

1. 和化學(xué)藥相比，生物類似藥的價(jià)格沒(méi)有太多優(yōu)勢(shì)，生物藥的特點(diǎn)決定其開發(fā)和生產(chǎn)成本要遠(yuǎn)高于化學(xué)仿制藥。和原研生物藥相比，其降價(jià)空間非常有限，盡管已經(jīng)有報(bào)道，在印度和北歐有的生物類似藥的價(jià)格可以低至原研藥的2-3成，但是這樣的低價(jià)很難持久。在監(jiān)管嚴(yán)格（也意味著成本更高）的歐美主流市場(chǎng)更是很難采用低價(jià)策略占領(lǐng)市場(chǎng)。一般認(rèn)為，將來(lái)在美國(guó)市場(chǎng)上銷售的生物類似藥，其價(jià)格只會(huì)比原研藥低20-30%。
2. 美國(guó)生物類似藥的市場(chǎng)前景并不是很樂(lè)觀，盡管有些知名機(jī)構(gòu)預(yù)測(cè)到2020年生物類似藥的全球銷售額會(huì)超過(guò)100億美元，但是無(wú)論這個(gè)數(shù)字多么誘人，是否最終能達(dá)到預(yù)測(cè)值很大程度上取決于全球最大的市場(chǎng)美國(guó)的情況，而這又很大程度上取決于FDA對(duì)于生物類似藥的政策。正如筆者在這個(gè)系列的上一篇文章中提到，F(xiàn)DA已經(jīng)將普通的生物類似藥認(rèn)定為不可自動(dòng)替換(non-interchangeable)，這顯然是生物類似藥一個(gè)很大的障礙。可以預(yù)見，可自動(dòng)替換的生物類似藥短期內(nèi)很難獲得FDA的上市批準(zhǔn)。
3. 讓醫(yī)生接受生物類似藥需要時(shí)間，最近的一個(gè)美國(guó)的調(diào)查顯示：只有一半的美國(guó)醫(yī)生在未來(lái)三年內(nèi)會(huì)考慮向病人開出生物類似藥處方。
4. 生物原研藥廠家會(huì)想方設(shè)法阻礙生物類似藥進(jìn)入市場(chǎng)，最近艾伯維(Abbvie)和安進(jìn)(Amgen)因?yàn)镠umira（修美樂(lè)）和安進(jìn)的生物類似藥的專利之戰(zhàn)就是一個(gè)例子，被仿制的原研生物藥都是各大公司自己的搖錢樹，當(dāng)然不會(huì)坐以待斃，會(huì)采用多種措施來(lái)阻礙生物類似藥來(lái)蠶食自己的市場(chǎng)。
5. 和原研生物藥廠家相比，絕大多數(shù)生物類似藥企業(yè)在主要的關(guān)鍵治療領(lǐng)域（如癌癥和免疫疾病）都需要增強(qiáng)自己在生物類似藥的開發(fā)和生產(chǎn)能力，而這都需要時(shí)間。
6. 原研藥廠家憑借在關(guān)鍵治療領(lǐng)域的優(yōu)勢(shì)，繼續(xù)開發(fā)其重磅產(chǎn)品的“me-better”以便進(jìn)一步狙擊潛在的“生物類似藥競(jìng)爭(zhēng)者”的市場(chǎng)蠶食。

后記：本文系美中藥源和《醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)》聯(lián)合推出的“研發(fā)熱點(diǎn)透視”專欄的第四篇，也是生物類似藥系列的第三篇(未完待續(xù))。題首圖片來(lái)源：GEN網(wǎng)站。

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聚焦生物類似藥(2)：生物類似藥 VS. 化學(xué)仿制藥

生物類似藥和化學(xué)仿制藥雖然都有著共同的目標(biāo)—治病救人，并且都屬于仿制藥類別，但是兩者顯著不同。相比于化學(xué)仿制藥，生物類似藥主要有“兩高”的特點(diǎn)：即技術(shù)門檻高、投資門檻高。一般認(rèn)為生物類似藥研發(fā)通常需要8-10年，比化學(xué)藥仿制藥3-5年要長(zhǎng)很多。世界最大的仿制藥公司之一、著名跨國(guó)藥企諾華旗下的山德士認(rèn)為一種典型的化學(xué)仿制藥的仿制成本為2-3百萬(wàn)美元，而對(duì)于生物類似藥而言，這一數(shù)字則高達(dá)0.75-2.5億美元，兩者相差約百倍。盡管上述研發(fā)所需的時(shí)間和金錢成本在不同的報(bào)道會(huì)有所不同，但是沒(méi)有爭(zhēng)議的是：生物類似藥比化學(xué)仿制藥所需時(shí)間更長(zhǎng)，投資成本更高。上述的不同，是由于兩類藥的諸多不同造成的，本文就力圖探討兩者的不同之處。

表１　原創(chuàng)化學(xué)藥與生物藥的差異

	化學(xué)藥	生物藥
產(chǎn)品本身的差異	化學(xué)合成	通過(guò)細(xì)胞或生物體生物合成
	低分子量	高分子量
	理化性質(zhì)確定	理化性質(zhì)復(fù)雜
	穩(wěn)定	對(duì)熱敏感
	單一分子實(shí)體，高度化學(xué)純	非均一混合物，理化性質(zhì)易變，難以標(biāo)準(zhǔn)化
	可以不同方式給藥	通常注射給藥
	通過(guò)毛細(xì)血管快速進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)	更大的分子，主要通過(guò)淋巴系統(tǒng)進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，易于發(fā)生蛋白水解
	可分布于任何器官／組織	通常只分布于血漿和／或胞外體液
	通常有特定的毒性	絕大多數(shù)為受體介導(dǎo)的毒性
	通常無(wú)抗原活性	通常有抗原活性
生產(chǎn)過(guò)程的差異	通過(guò)化學(xué)分析方法可以完全表征	難以表征
	易于純化	純化過(guò)程長(zhǎng)且復(fù)雜
	污染通常易于避免，容易檢測(cè)并去除污染物	更易混有污染物，檢測(cè)更難，去除通常不太可能
	生產(chǎn)過(guò)程與環(huán)境的微小變化對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量沒(méi)有影響	產(chǎn)品質(zhì)量對(duì)于生產(chǎn)過(guò)程與環(huán)境的微小變化非常敏感

要想了解生物類似藥和化學(xué)仿制藥的差異，首先需要弄清楚原研生物藥和化學(xué)藥的差別，表１就系統(tǒng)總結(jié)了兩者的差別。表２則總結(jié)了生物類似藥和化學(xué)仿制藥的主要區(qū)別。

表２　生物類似藥、化學(xué)仿制藥與原研生物藥之比較

過(guò)程	原研生物藥	生物類似藥	化學(xué)仿制藥
生產(chǎn)制造過(guò)程	通過(guò)細(xì)胞或生物體生物合成	通過(guò)細(xì)胞或生物體生物合成	化學(xué)合成
	對(duì)生產(chǎn)過(guò)程的變化敏感：昂貴的特定生產(chǎn)設(shè)施	對(duì)生產(chǎn)過(guò)程的變化敏感：昂貴的特定生產(chǎn)設(shè)施	對(duì)生產(chǎn)過(guò)程的變化不大敏感
	很難重復(fù)性生產(chǎn)	很難重復(fù)性生產(chǎn)	易于重復(fù)性生產(chǎn)
臨床實(shí)驗(yàn)過(guò)程	包括I-III臨床實(shí)驗(yàn)	包括I-III臨床實(shí)驗(yàn)	通常只需I期臨床實(shí)驗(yàn)
	上市后仍需進(jìn)行藥品安全監(jiān)測(cè)（IV臨床)	上市后仍需進(jìn)行藥品安全監(jiān)測(cè)（IV臨床)	審批時(shí)間更短
監(jiān)管過(guò)程	需要證明“可比性”	需要證明“相似性”	在歐美，注冊(cè)過(guò)程簡(jiǎn)化
	目前不要求自動(dòng)替代	通常不允許自動(dòng)替代	允許自動(dòng)替代

小分子化學(xué)藥通常是化學(xué)合成的，而大分子生物藥則通常是生物合成的。兩者在源頭的不同就直接導(dǎo)致兩者在結(jié)構(gòu)、成分、生產(chǎn)方法和設(shè)備、知識(shí)產(chǎn)權(quán)、配方、保存方法、劑量、監(jiān)管方式以及銷售方式均有不同。和合成的小分子化學(xué)藥相比，生物藥在分子大小上要大一百至上千倍。比如抗體藥分子量高達(dá)15萬(wàn)道爾頓，而化學(xué)藥通常不到1000道爾頓。有的報(bào)道將小分子化學(xué)藥的大小比作一輛自行車，而生物藥的個(gè)頭則相當(dāng)于一架飛機(jī)，其實(shí)兩者的區(qū)別不僅僅是分子大小的差別，更重要的是生物藥的分子結(jié)構(gòu)要遠(yuǎn)比化學(xué)藥復(fù)雜，比如蛋白類藥有一級(jí)結(jié)構(gòu)（氨基酸序列）和二級(jí)結(jié)構(gòu)（如α螺旋、b折疊等）以及更復(fù)雜的三級(jí)結(jié)構(gòu)。有些生物藥，蛋白分子間三級(jí)結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定結(jié)合還會(huì)形成四級(jí)結(jié)構(gòu)。更為復(fù)雜的是，在生物合成后這些生物藥的結(jié)構(gòu)通常會(huì)有翻譯后修飾（即PTM)，包括糖基化、磷酸化等，而這些修飾，不同批次的生物藥也會(huì)不盡相同。而這些變化對(duì)于生物藥的生物活性可能是很關(guān)鍵的。盡管生物藥和化學(xué)藥的不同點(diǎn)很多，但是筆者認(rèn)為最核心和最重要的區(qū)別有兩點(diǎn)：對(duì)于生物藥而言, 必需同時(shí)至少具備兩個(gè)條件： 生物體合成和大分子。有些小分子化學(xué)藥也可以采用生物合成方法；而現(xiàn)在的多肽合成技術(shù)可以化學(xué)合成高達(dá)超過(guò)100個(gè)氨基酸，分子量可以上萬(wàn)道爾頓，但是即使是這么大的多肽（或者說(shuō)是小蛋白）也算不上生物藥。

由于生物藥更大的分子量和復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，生物藥的表征面臨很大的挑戰(zhàn)。盡管隨著現(xiàn)代科技的進(jìn)步，分析表征生物藥的技術(shù)手段越來(lái)越先進(jìn)，但是由于上述的特點(diǎn)，即使全世界可能有的最先進(jìn)的儀器設(shè)備全用上，也不可能將生物藥的結(jié)構(gòu)等特性完全表征清楚。這些特點(diǎn)也注定生物類似藥不可能完全和原研藥一模一樣，即使是同一家公司生產(chǎn)的同一種生物藥，不同批次也會(huì)有差異，即使是同一批次，在儲(chǔ)存、流通的過(guò)程中，生物藥（尤其是蛋白類藥物）的結(jié)構(gòu)和活性也不可避免的會(huì)有所變化。對(duì)于生物類似藥生產(chǎn)商而言，由于知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)等多種原因，原研藥公司所采用的生產(chǎn)工藝甚至是所采用的細(xì)胞系都會(huì)不清楚，這就更導(dǎo)致生物類似藥與原研藥不會(huì)一樣。另外，對(duì)于生物藥而言，其生產(chǎn)及流通過(guò)程更加復(fù)雜，要求也更高，有許多步驟，細(xì)胞培養(yǎng)的條件(溫度和營(yíng)養(yǎng))、產(chǎn)品的加工、純化、儲(chǔ)存和包裝等各個(gè)環(huán)節(jié)都會(huì)影響產(chǎn)品的生產(chǎn)，整個(gè)過(guò)程中的微小差別都可能會(huì)對(duì)最終產(chǎn)品的質(zhì)量、純度、生物特性以及臨床效果產(chǎn)生較大的影響。正由于上述種種原因，雖然化學(xué)仿制藥的英文是generic drug，但是生物類似藥并非是biogeneric，而是biosimilar，因?yàn)樯镱愃扑幹豢赡芘c原研藥“相似”（similar），絕無(wú)可能一樣。

然而對(duì)于傳統(tǒng)的小分子化學(xué)藥而言，一般都有非常確定而且穩(wěn)定的化學(xué)結(jié)構(gòu)，現(xiàn)有的分析方法（比如紅外、核磁共振、X-射線衍射、質(zhì)譜等）足以將其化學(xué)結(jié)構(gòu)完全搞清楚。所以，總的來(lái)說(shuō)生物藥的生產(chǎn)對(duì)于其生產(chǎn)條件的要求遠(yuǎn)比化學(xué)藥苛刻，當(dāng)然生產(chǎn)成本也更高，而且生物藥的臨床前和臨床階段的研發(fā)成本也更高，因?yàn)楸O(jiān)管機(jī)構(gòu)（尤其是在歐美）要求生物類似藥生產(chǎn)商提供足夠的臨床數(shù)據(jù)充分證明生物類似藥和原研藥有一樣的臨床療效，這也導(dǎo)致生物類似藥在獲批上市前的仿制成本往往是化學(xué)藥的上百倍。也正是由于生物類似藥高昂的仿制成本和生產(chǎn)成本，一般生物類似藥和原研藥相比，只能降價(jià)10-30%，而化學(xué)仿制藥則可高達(dá)80%甚至更高的比例（這一點(diǎn)對(duì)于印度制造的化學(xué)仿制藥尤其如此），所以化學(xué)原研藥一旦專利過(guò)期，就會(huì)受到仿制藥的猛烈沖擊，銷售額會(huì)大幅度下降，而化學(xué)仿制藥也會(huì)很快搶占市場(chǎng)（這一點(diǎn)，此前的藥王立普妥Lipitor就是明證），而生物原研藥則在專利過(guò)期后，其銷量受仿制藥的影響較小。生物藥和化學(xué)藥的另外一個(gè)重要區(qū)別是它們的免疫原性，幾乎所有的治療性蛋白都會(huì)在人體內(nèi)產(chǎn)生抗體。它們會(huì)通過(guò)中和內(nèi)源性因子而降低活力甚至誘發(fā)嚴(yán)重的副作用。

生物類似藥和化學(xué)仿制藥另外一個(gè)區(qū)別還反映在上市后的監(jiān)管上，化學(xué)仿制藥由于和原研藥結(jié)構(gòu)相同，且結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，歐美監(jiān)管機(jī)構(gòu)允許藥劑師可以自主用化學(xué)仿制藥替換原研藥（即：自動(dòng)替換政策, 或可替換， interchangeability），無(wú)需通知開處方的醫(yī)生。而對(duì)于生物類似藥，在歐盟，法規(guī)明確要求不允許自動(dòng)替換。就目前美國(guó)FDA已經(jīng)正式發(fā)布的有關(guān)生物類似藥的指南來(lái)看，biosimilar又可以分為兩類： 1）和原研生物藥高度相似的普通biosimilar； 2) ?interchangeable biosimilar。

可以自動(dòng)替換的生物類似藥比普通生物類似藥要求更為嚴(yán)格，迄今為止FDA才批準(zhǔn)了一個(gè)生物類似藥，且不允許自動(dòng)替換，筆者預(yù)計(jì)至少在未來(lái)的3-5年很難有可自動(dòng)替換的生物類似藥在美國(guó)獲批上市。

對(duì)于自動(dòng)替換政策筆者認(rèn)為有必要多說(shuō)幾句：interchangeable其實(shí)如果翻譯成自動(dòng)替換就會(huì)造成歧義，其實(shí)interchangeable并不是自動(dòng)化系統(tǒng)真的“自動(dòng)”替換的，而是根據(jù)美國(guó)的法規(guī)，藥店或醫(yī)院的藥劑師可以根據(jù)自己的知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)來(lái)判斷處方藥是否可以替換。以上述美國(guó)生物類似藥的獨(dú)苗（即2015年3月批準(zhǔn)的山德士的 Zarxio (filgrastim-sndz)）為例，如果一個(gè)美國(guó)醫(yī)生開的處方是安進(jìn)的Neupogen，藥劑師就不能自作主張用Zarxio來(lái)替換，因?yàn)閆arxio不是interchangeable biosimilar。而如果Zarxio是interchangeable biosimilar，藥劑師則可以不用知會(huì)開處方的醫(yī)生就可以用Zarxio來(lái)替換Neupogen。如上所屬，迄今為止FDA尚未批準(zhǔn)任何一種interchangeable biosimilar。由于生物藥的高度復(fù)雜性，生物類似藥能做到和原研藥高度類似已經(jīng)很不容易，如果要做到和原研藥一樣的可替換的生物類似藥難度不是一般的大，達(dá)到什么樣的標(biāo)準(zhǔn)才算interchangeable biosimilar，目前FDA尚未出臺(tái)明確的指南，相信出臺(tái)這樣的指南也不是一件容易的事。

因此，相較于化學(xué)藥，更加復(fù)雜并且通常也更加昂貴的生物藥進(jìn)入市場(chǎng)也面臨更大的挑戰(zhàn)，尤其是對(duì)于低收入水平的發(fā)展中國(guó)家而言。目前在中國(guó)，本土生物藥（絕大多數(shù)是所謂的第一波生物類似藥，如干擾素、生長(zhǎng)因子等）在總的藥物市場(chǎng)所占比例較小，而在歐美，獲批的創(chuàng)新生物藥數(shù)量近幾年基本占獲批新藥總量的三成左右（在美國(guó)，如果算上FDA下屬CBER批的生物藥，這個(gè)比例更高一些），由于生物藥價(jià)格一般更高，生物藥的市場(chǎng)份額在全球不斷快速上升。就全球而言，目前生物類似藥還基本處于起步階段，生物類似藥目前所占市場(chǎng)份額可以說(shuō)還微不足道，但是，業(yè)界普遍認(rèn)為，未來(lái)10-15年是生物類似藥的黃金發(fā)展期，據(jù)醫(yī)藥領(lǐng)域世界頂級(jí)咨詢公司IMS Health預(yù)測(cè)，至2020年，生物類似藥的年銷售額有望達(dá)到250億美元，約占生物藥市場(chǎng)份額的10%。因此，面對(duì)如此大的蛋糕，我國(guó)做為仿制藥大國(guó)，面對(duì)如此良機(jī)，我國(guó)藥企有條件的自然要上馬生物類似藥，沒(méi)有條件的想方設(shè)法也要上，所以現(xiàn)在我國(guó)在研生物類似藥數(shù)量（主要是臨床前階段）已經(jīng)超過(guò)美國(guó)，成為全球第一（據(jù)湯森路透數(shù)據(jù)），這么多生物類似藥如果只靠中國(guó)市場(chǎng)，顯然消化不了，以后進(jìn)軍歐美國(guó)際市場(chǎng)相信會(huì)是中國(guó)本土一些有實(shí)力藥企的必然選擇。但是，歐美尤其是全球藥品第一大市場(chǎng)美國(guó)對(duì)生物類似藥的監(jiān)管非常嚴(yán)格，所以中國(guó)藥企都知難而退，尤其對(duì)于難度最大含金量也最高的單克隆抗體的生物類似藥，迄今沒(méi)有一個(gè)來(lái)自中國(guó)的單抗生物類似藥在美國(guó)開始臨床試驗(yàn)，整個(gè)大中華地區(qū)也只有臺(tái)灣的喜康(JHL)拿下歐洲，率先在歐洲開始臨床試驗(yàn)自己的rituximab生物類似藥（即利妥昔單抗）JHL1101。

后記：本文系美中藥源和《醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)》聯(lián)合推出的“研發(fā)熱點(diǎn)透視”專欄的第三篇，也是生物類似藥系列的第二篇。題首圖片來(lái)源：https://www.optum.com。推薦閱讀：

聚焦生物類似藥(1): 何為生物類似藥？

總前言

筆者曾在三年前寫了多篇有關(guān)生物類似藥的系列文章，主要內(nèi)容先后發(fā)表在《中國(guó)科學(xué)報(bào)》和《中國(guó)醫(yī)藥技術(shù)經(jīng)濟(jì)與管理》，在過(guò)去不到三年的時(shí)間里，生物類似藥領(lǐng)域有了很大發(fā)展，尤其是中美兩國(guó)在生物類似藥的監(jiān)管政策上都取得了很大的進(jìn)展。筆者在這幾年也一直關(guān)注生物類似藥領(lǐng)域的發(fā)展，因此借美中藥源和《醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)》聯(lián)合推出“研發(fā)熱點(diǎn)透視”專欄之際，筆者對(duì)此前的系列文章進(jìn)行了全面更新和補(bǔ)充，以飭讀者。

何為生物類似藥？

生物類似藥近年來(lái)依然是國(guó)內(nèi)外制藥界的熱點(diǎn)領(lǐng)域，尤其在中國(guó)更是炙手可熱。面對(duì)專利保護(hù)已經(jīng)或即將到期的許多生物藥以及龐大的市場(chǎng)，中國(guó)許多制藥公司（尤其是一些原來(lái)做化學(xué)仿制藥的公司）也磨拳插掌，準(zhǔn)備大舉進(jìn)軍生物類似藥市場(chǎng)。根據(jù)湯森路透的最新數(shù)據(jù)：全球在研生物類似藥數(shù)量最多的國(guó)家不是美國(guó)，而是中國(guó)！另外國(guó)內(nèi)外媒體也已經(jīng)有過(guò)有關(guān)生物類似藥的大量報(bào)道，一些國(guó)際大型生物公司和市場(chǎng)調(diào)研、咨詢公司也發(fā)表了不少有關(guān)生物類似藥的白皮書或者專業(yè)報(bào)告，比較著名的、在業(yè)內(nèi)有廣泛影響的有：全球最大的生物技術(shù)公司安進(jìn)發(fā)表的“Biologics and biosimilars: an overview”（生物制品與生物類似藥概述），湯森路透公司發(fā)表的An outlook on US biosimilar competition”(美國(guó)生物類似藥競(jìng)爭(zhēng)展望)等。

那么到底何為生物類似藥？ 在介紹什么是生物類似藥之前，有必要先說(shuō)說(shuō)什么是生物藥，什么是生物制藥。尤其是生物制藥(biopharm, biopharmaceutical)，這是一個(gè)非常令人混淆、迷惑的概念。咋一看，或者狹義的說(shuō)，生物制藥是指采用生物技術(shù)生產(chǎn)的生物制品（生物藥），它的對(duì)應(yīng)詞是小分子、通過(guò)化學(xué)合成的化學(xué)藥（也包括采用化學(xué)合成方法得到的分子量相對(duì)較大的多肽等），所以兩者的根本區(qū)別并非藥品的分子量大小，比如現(xiàn)在的技術(shù)發(fā)展已經(jīng)可以通過(guò)化學(xué)合成（自動(dòng)化）的方式合成長(zhǎng)達(dá)上百個(gè)氨基酸的多肽，分子量可達(dá)上萬(wàn)，但是這些藥（無(wú)論是試驗(yàn)性還是臨床用的）都算不上生物藥，雖然多肽本身聽起來(lái)是生物制品。所以，這個(gè)狹義的生物制藥可以說(shuō)大致等同于生物藥。但是采用生物技術(shù)生產(chǎn)的藥也并非一定是生物藥，因?yàn)椴簧傩》肿踊瘜W(xué)藥也可以采用現(xiàn)代生物工程技術(shù)在微生物體內(nèi)合成出來(lái)。

但是，廣義的生物制藥的概念也包括化學(xué)藥，這有多種原因?qū)е律镏扑幐拍畹耐庋印Ｒ皇怯捎谟行┧幍奶攸c(diǎn)決定的，比如基于ADC技術(shù)(Antibody-Drug Conjugates, 抗體藥物偶聯(lián))的藥，這類藥盡管歸類于抗體藥，但是顯然不是純粹的抗體，而是抗體或者抗體片段與化學(xué)藥通過(guò)特別的接頭(linker)偶聯(lián)而成，所以這類藥更像生物藥與化學(xué)藥的結(jié)合體 （對(duì)ADC藥感興趣的讀者，可以點(diǎn)擊參閱美中藥源的一篇力作：開發(fā)抗體藥物偶聯(lián)（ADC）藥物的技術(shù)挑戰(zhàn)（一）：申報(bào)和監(jiān)管的一些問(wèn)題），因此，從這個(gè)意義上說(shuō)，生物藥與化學(xué)藥并無(wú)嚴(yán)格的界限。另外，幾乎沒(méi)有大型國(guó)際藥企（尤其是top20）只做化學(xué)藥的，越來(lái)越多的原來(lái)只做化學(xué)藥的傳統(tǒng)制藥公司開始進(jìn)軍生物藥領(lǐng)域，其中百事美施貴寶(BMS)公司就是一個(gè)典型例子。另外，生物藥的重要性和在藥品市場(chǎng)中的份額也逐年增大，市場(chǎng)經(jīng)濟(jì)的特點(diǎn)也決定更多的制藥公司開始研發(fā)生物藥。

臨床應(yīng)用的生物藥可謂是多種多樣，至少包括：疫苗（包括預(yù)防性和治療性）、血液及血液制品、基因治療藥（我國(guó)和歐洲均已有批準(zhǔn)上市）、器官組織、細(xì)胞（如用于治療的干細(xì)胞）以及重組治療性蛋白。在生物藥中，最為重要是治療性蛋白。在歐盟和美國(guó)市場(chǎng)，已有上百種各種蛋白質(zhì)類的生物藥獲準(zhǔn)上市，每年有上千億美元的市場(chǎng)銷售額，其中包括全球第一個(gè)生物技術(shù)藥、美國(guó)FDA在1982年批準(zhǔn)的Humulin（即在大腸桿菌合成的人胰島素，用于治療糖尿病，轉(zhuǎn)讓自著名的基因泰克（Genentech）公司），更多的、至少數(shù)以百計(jì)的蛋白類藥物正在進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)，毫無(wú)疑問(wèn)，以后會(huì)有更多的蛋白類藥物獲批上市。而對(duì)于蛋白藥物而言，最重要的是抗體類藥物，約占蛋白藥一半的市場(chǎng)份額，所以，對(duì)于生物類似藥企業(yè)而言，要仿制的首要目標(biāo)就是抗體藥，對(duì)于抗體類藥物，在本系列文章以后還會(huì)專文詳談。

治療性蛋白類藥物又多種多樣，根據(jù)其藥理活性可分為５類：1)替換人體內(nèi)缺失或者不正常的蛋白；２）增強(qiáng)人體內(nèi)已經(jīng)存在的信號(hào)通路；３）提供新的功能或者活性；４）干擾人體內(nèi)的某種分子或者器官組織；５）輸送其它化學(xué)藥或者蛋白。而根據(jù)治療性蛋白的分子類型又可分為：抗體藥、Fc(抗體可結(jié)晶片段)融合蛋白（此類蛋白也常被歸入廣義的抗體藥類別）、抗凝血因子、血液因子、骨增生蛋白、工程化骨架蛋白、酶、生長(zhǎng)因子、激素（荷爾蒙）、干擾素、白細(xì)胞介素，溶栓劑等等。

而對(duì)于生物類似藥(biosimilar)的定義，各國(guó)并無(wú)統(tǒng)一的、標(biāo)準(zhǔn)的定義和看法。在我國(guó)biosimilar至今仍有多種譯法，除了生物類似藥外，還有生物仿制藥，生物類似物等。2015年3月，CFDA在其發(fā)布的《生物類似藥研發(fā)與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》文件中首次將biosimilar稱為生物類似藥，以后我國(guó)似乎有必要將biosimilar譯名統(tǒng)一規(guī)范為生物類似藥，筆者個(gè)人也認(rèn)為生物類似藥的譯法最好。這是由于相比于化學(xué)仿制藥（generics）, 生物類似藥和化學(xué)仿制藥的核心區(qū)別是生物類似藥只能和原研生物藥類似，而不可能完全一樣。另外，從國(guó)際上看，對(duì)生物類似藥的定義主要來(lái)自如下三個(gè)最為重要和有影響力的機(jī)構(gòu)組織。

第一：世衛(wèi)組織(WHO): ?“A biotherapeutic product which is similar in terms of quality, safety and efficacy to an already licensed reference biotherapeutic product”。試譯如下：和一種已經(jīng)批準(zhǔn)的參比生物治療產(chǎn)品在質(zhì)量、安全性和效力方面均相似的生物治療產(chǎn)品。

第二：歐盟EMA: “A biological medicine that is developed to be similar to an existing biological medicine (the ‘reference medicine’). When approved, a biosimilar’s variability and any differences between it and its reference medicine will have been shown not to affect safety or effectiveness. ”。試譯如下：與已經(jīng)存在的生物藥(即：參比藥)類似的生物藥。在批準(zhǔn)時(shí)，該生物類似藥自身的可變性以及與參考藥的任何不同之處均應(yīng)被證明不影響仿制藥的安全性和有效性。

第三：美國(guó)FDA: “A biological product that is highly similar to a U.S. licensed reference biological product notwithstanding minor differences in clinically inactive components, and for which there are no clinically meaningful differences between the biological product and the reference product in terms of the safety, purity and potency of the product”. 試譯如下：與一種美國(guó)批準(zhǔn)的參考生物產(chǎn)品高度相似，盡管無(wú)活性組分有小的差異；在臨床上和參考生物產(chǎn)品相比在安全性、純度與效力方面沒(méi)有顯著差異。

盡管上述三種定義不盡相同，但是大同小異，并且都強(qiáng)調(diào)了生物類似藥的安全性的重要性，而這個(gè)安全性主要是指病人或健康受試者身上的臨床安全表現(xiàn)，這也決定了生物類似藥必須要有臨床實(shí)驗(yàn)來(lái)證明與參比原研生物藥相比有相似的安全性（當(dāng)然還必須包括有效性等）。這也是生物類似藥和化學(xué)仿制藥一大不同，對(duì)于兩者的不同，以后筆者還會(huì)專文詳談。

后記：本文已在《醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)》發(fā)表，標(biāo)題為“不得不察的生物類似藥相關(guān)概念”。文首題圖來(lái)源： http://ympharma.com。

【藥源解析】：生物仿制藥是一個(gè)完全不同于小分子仿制藥的產(chǎn)業(yè)。因?yàn)樯锼幱行С煞值慕Y(jié)構(gòu)非常復(fù)雜，仿制藥廠商幾乎不可能生產(chǎn)和原研藥完全相同的藥物。所以生物仿制藥實(shí)際上和原研藥只是結(jié)構(gòu)相似（Biosimilar），而不是象小分子化學(xué)藥那樣完全相同。因此不同國(guó)家對(duì)生物仿制藥的監(jiān)管政策也不盡相同。比如美國(guó)雖然在今年3月6日批準(zhǔn)了有史以來(lái)第一個(gè)真正意義上的生物仿制藥Zarxio，即根據(jù)2009年“生物制品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)和創(chuàng)新法案”和公共健康服務(wù)法的351（k）條款審批的第一個(gè)簡(jiǎn)化生物制劑許可申請(qǐng)（ABLA），但到目前為止其生物仿制藥的審批規(guī)則還沒(méi)有最后確定。而且Zarxio的審批也沒(méi)有伴隨和原研藥的可互換性，也就是說(shuō)必須醫(yī)生處方Zarxio，否則藥房不能象小分子仿制藥一樣和原研藥置換。

因?yàn)樯锓轮扑幍拈_發(fā)成本遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于小分子仿制藥，人們通常認(rèn)為和原研藥相比生物仿制藥的價(jià)格優(yōu)勢(shì)并不太明顯，通常只有20-30%。再加上生物藥的專利也比小分子藥復(fù)雜，比如諾華的Zarxio雖然獲批在美上市，但安進(jìn)一個(gè)專利訴訟致使到目前為止還未能銷售。原研藥廠家還擁有技術(shù)優(yōu)勢(shì)，一不小心會(huì)還會(huì)開發(fā)象Gazyva這樣的“me-better”，進(jìn)一步增加了生物仿制藥的開發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。即使沒(méi)有象Gazyva這種療效明顯的后續(xù)產(chǎn)品，比如象減少注射次數(shù)的換代產(chǎn)品也可以對(duì)仿制藥廠家造成很大威脅。所以，盡管生物仿制藥是未來(lái)醫(yī)藥工業(yè)的一個(gè)方向，但發(fā)展的步伐明顯低于預(yù)期。歐洲早在2005年就批準(zhǔn)了第一個(gè)生物仿制藥，但市場(chǎng)吸收也并不盡人意。

時(shí)代不同了，生物仿制藥的價(jià)格開始明顯走低。據(jù)說(shuō)這次Hospira給法國(guó)的折扣不過(guò)是生物仿制藥價(jià)格的平均水平。為了和芬蘭Orion Oyj制藥公司競(jìng)爭(zhēng)，Hospira的Inflectra給挪威的折扣更高達(dá)69%。根據(jù)Orion Oyj制藥在挪威的市場(chǎng)經(jīng)驗(yàn)，這個(gè)折扣在挪威大約能搶占50%的Remicade份額。當(dāng)然，以上折扣是和原研藥的標(biāo)價(jià)相比，原研藥的實(shí)際銷售價(jià)格可能要低一些。

作者：呂順

幾曾何時(shí)，生物仿制藥被炒得如火如荼。再加上多個(gè)“重磅炸彈”級(jí)生物藥專利即將過(guò)期，比如全球銷售額最高的10種生物藥的專利保護(hù)期都在2019年之前截止，僅僅這10種生物藥在2011年的銷售總額就高達(dá)575億美元。所以，人們一度認(rèn)為生物仿制藥不久將鋪天蓋地。面對(duì)如此龐大的市場(chǎng)，我國(guó)不少制藥公司也摩拳擦掌，準(zhǔn)備大舉進(jìn)軍生物仿制藥市場(chǎng)。實(shí)際上，2013年全球生物仿制藥的銷售額只有25億美元，按照咨詢公司IMS的預(yù)測(cè)，生物仿制藥的全球市場(chǎng)到2015年也不過(guò)在37億美元的規(guī)模。盡管增幅明顯高于醫(yī)療市場(chǎng)的平均增長(zhǎng)，但占整個(gè)市場(chǎng)的份額依然很小。那么生物仿制藥的進(jìn)展為什么比我們預(yù)期的要慢得多呢？

生物仿制藥和原研藥只是相似，而不是相同

眾所周知，和化學(xué)藥不同，生物仿制藥并不叫“biogeneric”，而是叫“biosimilar”，前者指有效成分完全相同，而后者只是相似而已。生物仿制藥稱之為“biosimilar”是和生物藥的特征分不開的。廣泛意義上講，生物藥是指一切通過(guò)生物方法制備的藥物，這既包括最常見的重組人蛋白，也包括疫苗、核苷酸、以及來(lái)源于血液制品和器官組織的細(xì)胞等，甚至也包括部分的小分子藥。蛋白類生物藥還可以根據(jù)分子類型繼續(xù)細(xì)化為：抗體或抗體片段、融合蛋白、抗凝血因子、血液因子、骨增生蛋白、工程化骨架蛋白、酶、生長(zhǎng)因子、激素、干擾素、白細(xì)胞介素等。生物藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜，以蛋白藥為例，雖然其主要成分的三維蛋白結(jié)構(gòu)幾乎相同，但是在生物合成時(shí)，這些生物藥通常還會(huì)有象糖基化、磷酸化等翻譯后修飾。而這些修飾不僅對(duì)于生物活性起著關(guān)鍵作用，不同批次的生物藥也會(huì)不盡相同。這些特點(diǎn)也注定生物仿制藥不可能完全和原研藥一模一樣，即使是同一家公司生產(chǎn)的同一種生物藥，不同批次也會(huì)有差異，即使是同一批次，在儲(chǔ)存、流通的過(guò)程中，生物藥的結(jié)構(gòu)和活性也不可避免的會(huì)有所變化。正因?yàn)樯锼幍倪@些特點(diǎn)，美國(guó)FDA給予生物仿制藥的定義為“A biological product that is highly similar to a U.S. licensed reference biological product not withstanding minor differences in clinically inactive components, and for which there are no clinically meaningful differences between the biological product and the reference product in terms of the safety, purity and potency of the product”。也就是說(shuō)盡管活性成分和特定生物產(chǎn)品小有差異，但高度相似，在安全性、純度與療效方面在臨床上沒(méi)有顯著差異。

監(jiān)管部門對(duì)于生物仿制藥的管理既嚴(yán)格，又不確定

因?yàn)樯锓轮扑幍挠行С煞植豢赡芎驮兴幭嗤苯訉?dǎo)致監(jiān)管上生物仿制藥比化學(xué)仿制藥更嚴(yán)格、復(fù)雜。比如化學(xué)藥六類仿制除了常規(guī)的材料以外，僅需要提供原料藥的質(zhì)量，口服固體制劑18至24例的生物等效性試驗(yàn)，需要用工藝和標(biāo)準(zhǔn)控制藥品質(zhì)量的才需要進(jìn)行不少于100對(duì)病例的臨床實(shí)驗(yàn)等。但是因?yàn)樯锓轮扑幒驮兴幉皇峭环N化合物，所以新藥申報(bào)必須提供和原研藥類似的從I期到III期的臨床實(shí)驗(yàn)。有時(shí)上市后還要進(jìn)行藥品的安全監(jiān)測(cè)或IV期臨床。因?yàn)榭梢詤⒄赵兴幍呐R床設(shè)計(jì)并且少走很多彎路，生物仿制藥臨床實(shí)驗(yàn)的成本依然低于原研藥的成本，但是無(wú)容置疑遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于化學(xué)仿制藥。

最另藥廠頭痛的是，生物仿制藥的審批要求還不確定，這樣藥廠很難進(jìn)行生物仿制藥項(xiàng)目的經(jīng)濟(jì)核算。歐洲仍然是全球生物仿制藥監(jiān)管的領(lǐng)導(dǎo)者，在2005年發(fā)布了審批途徑法規(guī)，一年后就批準(zhǔn)了首個(gè)生物仿制藥。歐共體醫(yī)藥管理局（EMA）在2013年初發(fā)布了三項(xiàng)生物仿制藥指導(dǎo)原則草案，涵蓋質(zhì)量問(wèn)題、非臨床和臨床問(wèn)題、為生物仿制藥的開發(fā)提供更多明確的指導(dǎo)。其中“為了促進(jìn)全球生物仿制藥的發(fā)展和避免不必要的重復(fù)臨床試驗(yàn)，可將申請(qǐng)人向EMA提交的臨床研究和體內(nèi)非臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)與非歐洲經(jīng)濟(jì)區(qū)數(shù)據(jù)比較”部分有益于生物仿制藥藥廠進(jìn)一步降低仿制的成本。

和歐洲相比，美國(guó)FDA要保守得多，到目前為止還沒(méi)有出臺(tái)生物仿制藥的指導(dǎo)原則。而且美國(guó)FDA對(duì)生物仿制藥更嚴(yán)格，要求提供大型的、關(guān)鍵性臨床實(shí)驗(yàn)，以證明仿制藥和原創(chuàng)產(chǎn)品在療效和安全性的極度相似性。而且，即使生物仿制藥最終被批準(zhǔn)上市，其回報(bào)也不是非常確定。作為“平價(jià)藥物法案”（the Affordable Care Act）一部分的“生物制品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)和創(chuàng)新法案”（the Biologics Price Competition and Innovation Act），不僅要求藥廠在監(jiān)管部門審批之前提供侵權(quán)、專利有效性等文件，更重要的是要求仿制藥制造商披露完整的開發(fā)卷宗。而其中的技術(shù)部分很難被原創(chuàng)公司專利覆蓋。在生成生物藥的過(guò)程中，有多種因素可能會(huì)影響到生物仿制藥的質(zhì)量，如分子設(shè)計(jì)、表達(dá)系統(tǒng)、細(xì)胞株類型、翻譯后修飾(PTM)、不純物和污染物、配方和輔料、包裝容器、生產(chǎn)過(guò)程中的蛋白降解等。這些關(guān)鍵的技術(shù)經(jīng)常受到原研藥藥廠的專利保護(hù)，而且這些專利的有效期通常遲于其它主要專利。所以這些潛在的專利訴訟，為生物藥的仿制帶來(lái)更多的不確定性。

技術(shù)門檻、生產(chǎn)成本、開發(fā)周期遠(yuǎn)高于化學(xué)仿制藥

生物仿制藥通過(guò)細(xì)胞或生物體生物合成，不僅工藝流程復(fù)雜，產(chǎn)品純化難，而且每一個(gè)步驟，比如細(xì)胞培養(yǎng)、翻譯后修飾、產(chǎn)品加工、純化、儲(chǔ)存和包裝等各個(gè)環(huán)節(jié)的微小差別都可能會(huì)對(duì)最終產(chǎn)品的質(zhì)量、純度、生物特性以及臨床療效產(chǎn)生較大的影響。所以，生物仿制藥的生產(chǎn)對(duì)于其生產(chǎn)條件的要求遠(yuǎn)比化學(xué)藥苛刻，當(dāng)然生產(chǎn)成本、設(shè)備以及技術(shù)門檻也更高。而且當(dāng)前的分析技術(shù)還不能有效地表征生物藥，其復(fù)雜性高度依賴生產(chǎn)過(guò)程，也正因?yàn)榇耍c原創(chuàng)藥在質(zhì)量、安全、免疫原性、耐受性的比較也高度依賴臨床實(shí)驗(yàn)。盡管在作用機(jī)制相同，利用現(xiàn)有知識(shí)可以判斷的情況下，可以使用外推數(shù)據(jù)來(lái)獲得相應(yīng)適應(yīng)癥，但多數(shù)情況下需要對(duì)每個(gè)適應(yīng)癥分別驗(yàn)證其安全性和有效性。這樣，顯著地延長(zhǎng)了生物仿制藥的開發(fā)周期。一般認(rèn)為生物仿制藥的研發(fā)通常需要8-10年，比化學(xué)藥仿制藥3-5年要長(zhǎng)很多。開發(fā)一個(gè)生物仿制藥的總投資也因此高達(dá)0.75-2.5億美元，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于化學(xué)仿制藥的開發(fā)成本，通常認(rèn)為大約2-3百萬(wàn)美元。

審批緩慢、銷售低迷、生物仿制藥對(duì)制藥具有影響甚微

由于生物藥的復(fù)雜性，歐共體EMA和美國(guó)FDA對(duì)于生物仿制藥的審批都持保守態(tài)度，通常審批時(shí)間較長(zhǎng)。即使上市，因?yàn)樯锓轮扑庨_發(fā)成本高，導(dǎo)致仿制版和原研藥相比也只便宜少許，通常在百分之十到三十之間，未必能建立起醫(yī)生對(duì)使用這些產(chǎn)品的積極性。再加上對(duì)產(chǎn)品安全性和療效的擔(dān)憂，而且大部分國(guó)家明確要求生物仿制藥不能自動(dòng)替換，導(dǎo)致生物仿制藥的銷售持相對(duì)低迷狀態(tài)。比如對(duì)化學(xué)藥而言，專利過(guò)期通常意味著銷售額的大幅下降，象禮來(lái)的Zyprexa在2011年專利過(guò)期，2012年的銷售額從2011年的21.7億美元降至2012年的3.6億美元。不過(guò)這個(gè)規(guī)律對(duì)生物仿制藥來(lái)說(shuō)并不一定適用。比如安進(jìn)的“重磅炸彈” Enbrel專利2012年10月到期，2013年前9個(gè)月的銷售額不降反升，從一年前的28.8億美元增至31.7億美元。盡管這其中包括輝瑞放棄Enbrel市場(chǎng)轉(zhuǎn)而銷售Xeljanz的原因，但分析師預(yù)計(jì)明年的銷售額至少保持在同等水平。當(dāng)然，總體上說(shuō)失去專利保護(hù)必然不利于生物制品的銷售，但這個(gè)下降遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于小分子化學(xué)藥。

綜上所述，由于生物藥自身的復(fù)雜特征，導(dǎo)致仿制生物藥要遠(yuǎn)比預(yù)期艱難得多。這不僅包括技術(shù)門檻、生產(chǎn)成本、投資力度和開發(fā)周期的三高一長(zhǎng)，更重要的是監(jiān)管部門對(duì)如何比較原研藥和仿制版療效和安全性也還在在探索當(dāng)中，含有很多的不確定因素。“生物制品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)和創(chuàng)新法案”的部分內(nèi)容也有益于保護(hù)原研藥的知識(shí)產(chǎn)權(quán)，這樣直接導(dǎo)致生物仿制藥的發(fā)展遲緩。當(dāng)然，越來(lái)越多生物藥的專利即將過(guò)期，藥監(jiān)部門對(duì)仿制生物藥的指導(dǎo)原則也越來(lái)越具體，生物仿制藥進(jìn)展的速度也越來(lái)越快，相信十年之后會(huì)占整個(gè)制藥業(yè)相當(dāng)大的份額，預(yù)計(jì)接近百分之十五左右。

作者：呂順

據(jù)英國(guó)路透社今天消息，由韓國(guó)Celltrion公司研發(fā)和美國(guó)Hospira公司銷售的單克隆抗體仿制藥Inflectra今天得到歐盟食品藥品監(jiān)管局（EMA）的上市許可，是在歐盟首個(gè)獲準(zhǔn)的單克隆抗體仿制藥（biosimilar），標(biāo)準(zhǔn)著抗體類生物仿制藥的開發(fā)又有了重大突破。

Inflectra是強(qiáng)生和默克的重磅炸彈Remicade的生物仿制品（Biosimilar）。用于治療包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、克羅恩氏病、牛皮癬等自身免疫疾病。Remicade在2012年的全球銷售額高達(dá)60億美元。

和小分子仿制藥不同，生物仿制藥通過(guò)生物體制備，無(wú)法完全復(fù)制原研藥的有效活性成分。所以需要更多的試驗(yàn)來(lái)證明它們與被仿制的生物藥物等效。在歐洲、美國(guó)等地分別為生物制劑的生物仿制藥制定了一系列規(guī)章制度。由于其結(jié)構(gòu)復(fù)雜性，生物仿制藥比一般小分子藥物具有更大的監(jiān)管難度。因此，目前主要市場(chǎng)上批準(zhǔn)的生物仿制藥一般為多肽類或相對(duì)簡(jiǎn)單的蛋白質(zhì)類，而不是類似于單克隆抗體的高度復(fù)雜產(chǎn)品。Inflectra是歐盟EMA批準(zhǔn)的首款生物仿制藥。

Celltrion公司和Hospira計(jì)劃爭(zhēng)取Inflectra年底在日本獲批，而美國(guó)的最終批準(zhǔn)可能要等到2015年。Inflectra的售價(jià)估計(jì)會(huì)比原研藥Remsima低30%，是否能獲得一定的市場(chǎng)占有率還需拭目以待。

作者：呂順

富馬酸替諾福韋脂（簡(jiǎn)稱替諾福韋，英文名：Tenofovir Disoproxil Fumarate，商品名：Viread）由美國(guó)吉利德（Gilead）制藥公司開發(fā)，是一種核苷酸類抗病毒藥。替諾福韋能有效地抑制在人類免疫缺陷病毒1（HIV-1）和B型肝炎病毒（乙肝）感染中起關(guān)鍵作用的逆轉(zhuǎn)錄酶的表達(dá)，在2001年和2008年分別被經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療HIV感染和乙肝。替諾福韋是多個(gè)治療指南推薦的艾滋病一線藥物。另外，鑒于其明顯優(yōu)于傳統(tǒng)乙肝藥物，替諾福韋也逐步成為一線抗乙肝用藥。替諾福韋在2008年6月18日獲得中國(guó)SFDA的藥品進(jìn)口注冊(cè)證，以商品名替諾福韋酯片（300毫克/片）在中國(guó)銷售，2010年的全球銷售額超過(guò)60億美元。

如上圖所示，替諾福韋是核苷酸類抗病毒化合物PMPA的前藥，其有效活性成分PMPA由捷克化學(xué)家Antonín Holy和比利時(shí)生物學(xué)家Erik De Clercq共同發(fā)現(xiàn)，并在1985年申請(qǐng)了專利。因?yàn)镻MPA本身不穩(wěn)定，而且在人體內(nèi)吸收差，具有極低的生物利用度，所以臨床上沒(méi)有被進(jìn)一步開發(fā)。吉利德公司隨后收購(gòu)了Holy和De Clercq包括PMPA在內(nèi)的多個(gè)核苷酸化合物的專利權(quán)，并在此基礎(chǔ)上進(jìn)行分子結(jié)構(gòu)改造，引入生物可降解的碳酸酯，使 PMPA的穩(wěn)定性和藥物動(dòng)力學(xué)特征得到有效的提高，開發(fā)了替諾福韋以及最終富馬酸鹽制劑。替諾福韋及相關(guān)化合物在大部分發(fā)達(dá)國(guó)家獲得化合物、包括富馬酸在內(nèi)的制劑、晶型和用途的專利授權(quán)，美國(guó)專利號(hào)為別為 5,922,695（替諾福韋脂化合物）、5,977,089（手性化合物）、5,935,946（富馬酸鹽制劑）、和 6,043,230（用途）。專利有效期至2017年。

替諾福韋專利訴訟案

公共專利基金會(huì)（Public Patent Foundation，簡(jiǎn)稱：PubPat）是一個(gè)以健全專利制度，特別是消除因錯(cuò)誤的專利授權(quán)而損害公眾利益為宗旨的公益性組織。PubPat在2007年3月向美國(guó)專利商標(biāo)局呈遞材料，論證在吉利德最早的“695”專利申請(qǐng)之前，PMPA的相關(guān)前藥已經(jīng)被披露，要求重新審議吉利德和替諾福韋相關(guān)的所有四項(xiàng)專利的有效性。

吉利德的“695”專利在1997年7月25日申報(bào)，是臨時(shí)專利申請(qǐng)（Provisional Patent Application，No. 60/022,708）的部分連續(xù)申請(qǐng)（continuation-in-part），其優(yōu)先權(quán)日是“708”專利的遞交日期1996年7月26日。PubPat發(fā)現(xiàn)“695”專利和“708”專利權(quán)利要求陳述的化學(xué)結(jié)構(gòu)通式不同，不符合美國(guó)專利法案35 U.S.C. § 112條款的要求，因此，“695”專利的優(yōu)先權(quán)日期應(yīng)該是其申報(bào)日1997年7月25日，而不是臨時(shí)專利“708”的申請(qǐng)日。而Bischofberger早在1997年1月已經(jīng)報(bào)道了PMPA的碳酸酯前藥能有效地提高PMPA的生物利用度（Bischofberger et al. “Bis(POC)PMPA, an Orally Bioavailable Prodrug of the Antiretroviral Agent PMPA” Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, 4th:104 （abstract no. 214) (January 22-26, 1997)），該會(huì)議報(bào)告和吉利德“695”專利申報(bào)的權(quán)利要求高度一致。所以吉利德“695”和相關(guān)專利的申報(bào)主題都是已知的，不具備專利性。

2007年7月，美國(guó)專利商標(biāo)局啟動(dòng)對(duì)吉利德替諾福韋專利的復(fù)查程序，并于2008年一月宣布相關(guān)的所有四項(xiàng)專利均無(wú)效。隨后吉利德在法定時(shí)間內(nèi)提交材料，證明關(guān)鍵的實(shí)驗(yàn)是在Bischofberger的文獻(xiàn)報(bào)道之前完成，美國(guó)專利商標(biāo)局經(jīng)過(guò)審議后分別在2008年5月（6,043,230）、6月（5,922,695）和10月（5,977,089，5,935,946）重新認(rèn)定這些專利的有效性。

在2008至2010年間，跨國(guó)仿制藥巨頭提瓦制藥公司向美國(guó)FDA提交一系列簡(jiǎn)化新藥申請(qǐng)（ANDA），申報(bào)生產(chǎn)并銷售Viread以及相關(guān)復(fù)方藥物（替諾福韋酯、替諾福韋酯+恩曲他濱及替諾福韋酯+恩曲他濱+依法韋倫）的仿制藥，同時(shí)再一次挑戰(zhàn)吉利德和替諾福韋相關(guān)的四項(xiàng)專利的有效性。按照美國(guó)Hatch Maxman法案，如果原研藥公司在收到挑戰(zhàn)后45天內(nèi)回應(yīng)，而且未收到法院的最終判決，可以防止仿制藥在30個(gè)月內(nèi)上市。2013年4月，吉利德就此四項(xiàng)專利案和提瓦達(dá)成庭外和解，允許提瓦在2017年12月生產(chǎn)并銷售Viread的仿制版，并提交美國(guó)聯(lián)邦貿(mào)易委員會(huì)批準(zhǔn)。

除此之外，替諾福韋還在世界范圍內(nèi)受到包括印度、中國(guó)、巴西在內(nèi)的各國(guó)仿制藥公司的挑戰(zhàn)。印度最大的仿制藥生產(chǎn)商西普拉公司（Cipla）也對(duì)替諾福韋的專利發(fā)起無(wú)效申請(qǐng)，認(rèn)為吉利德專利獨(dú)創(chuàng)性不足。印度專利局已經(jīng)接受了這一觀點(diǎn)，從而否決了吉列德的專利申請(qǐng)。Cipla自2005年起已在印度以原研藥八分之一的價(jià)格（每年700美元/患者）銷售替諾福韋脂（商品名Tenvir）。在中國(guó)，吉利德公司在2008年得到CN100384859C和CN100383148C兩個(gè)專利授權(quán)，分別保護(hù)了替諾福韋酯化合物、富馬酸替諾福韋酯鹽及其晶型，專利至2017年和2018到期。上海奧銳特制藥公司也向國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利復(fù)審委員會(huì)提交了吉利德專利的無(wú)效申請(qǐng)。奧瑞特認(rèn)為“吉利德專利本身有很大的缺陷，其核心的活性成分PMPA為早先已知公開的抗病毒母核，吉利德公司只是外加了一些輔助吸收的成分，不足以得到專利保護(hù)”。目前專利復(fù)審委員會(huì)已經(jīng)同意奧瑞特公司的申請(qǐng)，判定吉利德專利無(wú)效。吉利德公司已經(jīng)提出上訴，筆者對(duì)最后判決結(jié)果將拭目以待。

藥源點(diǎn)評(píng)

筆者認(rèn)為，以上反反復(fù)復(fù)的替諾福韋專利案是值得所有從事藥物研發(fā)領(lǐng)域的管理和研究人員關(guān)注的一個(gè)典型案例，從多個(gè)側(cè)面闡述了從知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)到產(chǎn)品開發(fā)思路多個(gè)領(lǐng)域值得注意的問(wèn)題。首先，吉利德專利案說(shuō)明，無(wú)可爭(zhēng)議的知識(shí)產(chǎn)權(quán)是開發(fā)一個(gè)新藥的先決條件。當(dāng)然，無(wú)可爭(zhēng)議也是相對(duì)的，是指在最大限度下根據(jù)現(xiàn)有掌握的信息而未發(fā)現(xiàn)任何爭(zhēng)議的專利區(qū)域。新藥開發(fā)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)分為專利授權(quán)（Issued Patent）和自由實(shí)施（Freedom To Operate，簡(jiǎn)稱FTO）兩個(gè)方面，前者指明專利的可能歸屬，而后者說(shuō)明潛在的侵權(quán)風(fēng)險(xiǎn)。以上替諾福韋專利案還表明，一個(gè)專利申請(qǐng)得到國(guó)家專利職能部門的批準(zhǔn)并不代表?yè)碛性搶＠淖罱K授權(quán)，如果產(chǎn)品開發(fā)失敗，不會(huì)有人浪費(fèi)資源去研究該產(chǎn)品的侵權(quán)問(wèn)題，而象替諾福韋一樣產(chǎn)品開發(fā)的成功將會(huì)遇到來(lái)自包括PubPat和仿制藥公司等多方面的挑戰(zhàn)，最高法院的最終判決才是決定一個(gè)專利所有權(quán)的最終歸屬。所以，尤其對(duì)于那些即將走出中國(guó)的制藥集團(tuán)在臨床開發(fā)一個(gè)產(chǎn)品之前要充分評(píng)估知識(shí)產(chǎn)權(quán)歸屬，通過(guò)充分的專利和出版物檢索，在最大程度上判定專利歸屬和侵權(quán)風(fēng)險(xiǎn)。

其次，專利作為一種無(wú)形資產(chǎn)，其新穎性、創(chuàng)造性、以及充分性的評(píng)判常常會(huì)出現(xiàn)模糊地帶。顯然，前藥的創(chuàng)新程度通常低于全新結(jié)構(gòu)的活性化合物本身，其可專利性和申報(bào)的年代、申報(bào)的國(guó)家、特別是前藥的成藥效果相關(guān)。比如，在九十年代之前，前藥和手性化合物獲得專利的機(jī)會(huì)較大，但隨著時(shí)間的推移，化合物專利通常包含并覆蓋常見前藥、手性化合物甚至還有同位素標(biāo)記化合物等，所以常見的前藥獲得專利授權(quán)的機(jī)會(huì)非常小。而罕見的前藥包括含有靶向性等特殊設(shè)計(jì)目標(biāo)的分子依然具有可專利性。比如多數(shù)的抗體藥物偶聯(lián)物也是前藥。其次，和其它國(guó)家相比，美國(guó)的專利授權(quán)更注重申報(bào)主體自身的創(chuàng)新性和其特征的不可預(yù)見性。中國(guó)國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局對(duì)專利主題的性能要求更全面，而印度則明文規(guī)定包括脂等常見前藥不具可專利性。除此之外，每個(gè)國(guó)家都會(huì)在不同程度上有保護(hù)民族企業(yè)的傾向，在評(píng)估專利訴訟的結(jié)果時(shí)也是重要的影響因素之一。第三，前藥的成藥效果也是可專利性的關(guān)鍵。比如常見前藥設(shè)計(jì)通常能在一定程度上優(yōu)化母核化合物的包括口服生物利用度等成藥特征，但畢竟是極少的前藥修飾能有效地優(yōu)化母核化合物包括穩(wěn)定性、生物利用度、毒性等所有的成藥效果。前藥的設(shè)計(jì)只是眾多分子結(jié)構(gòu)優(yōu)化的一個(gè)手段，但不是優(yōu)化成藥特征的充分條件，也就是說(shuō)一些前藥修飾的結(jié)果有較高的不可預(yù)見性。

以替諾福韋專利案為例，筆者以為PubPat對(duì)吉利德替諾福韋專利挑戰(zhàn)的重點(diǎn)是在兩個(gè)技術(shù)層面，一個(gè)是“695”專利和“708”專利的結(jié)構(gòu)通式不符，導(dǎo)致“695”專利的優(yōu)先權(quán)日的推遲，另一個(gè)是Bischofberger等人的報(bào)道在“695”專利申報(bào)之前。雖然PMPA早已公認(rèn)，但其最大的特點(diǎn)是不穩(wěn)定性和不易吸收。吉利德通過(guò)前藥設(shè)計(jì)解決了這些關(guān)鍵的成藥性問(wèn)題，在化學(xué)上屬重大突破，有一定的不可預(yù)見性，這絕不僅僅是“外加了一些輔助吸收的成分”那么簡(jiǎn)單。除此之外，大部分化合物專利通常不覆蓋含有一個(gè)碳酸酯的磷酸酯前藥。

最后，根據(jù)以上分析，以美國(guó)專利授權(quán)相對(duì)而言更注重創(chuàng)新性，而中國(guó)專利也強(qiáng)調(diào)申報(bào)主題不可預(yù)見的性能為依據(jù)，再加上以往類似案例的判決對(duì)法官也會(huì)產(chǎn)生影響（比如輝瑞的偉哥專利案），以及這個(gè)案例的判決對(duì)將來(lái)類似案例判決的影響（比如直接導(dǎo)致對(duì)去年上市的1.1類新藥阿利沙坦酯的專利訴訟），盡管目前國(guó)家專利復(fù)審委員會(huì)在替諾福韋專利案上已經(jīng)支持奧瑞特公司的觀點(diǎn)，判定吉利德專利無(wú)效。但筆者還是預(yù)計(jì)該案最終會(huì)以吉利德勝訴告終。

民族工業(yè)保護(hù)

民族保護(hù)主義至少?gòu)膬蓚€(gè)方面影響醫(yī)藥專利的授權(quán)。（一）醫(yī)藥是關(guān)系到民生的特殊商品。政府既要刺激企業(yè)的創(chuàng)新積極性，同時(shí)也要把藥物價(jià)格控制在公民可以承受的范圍。因?yàn)樗幤返闹饕杀緛?lái)自開發(fā)投資，尤其對(duì)于小分子藥物而言，生產(chǎn)成本在售價(jià)中占極小的部分。世界衛(wèi)生組織因此要求藥企對(duì)治療諸如瘧疾、肺結(jié)核和艾滋病等傳染性疾病藥物的定價(jià)要考慮當(dāng)?shù)氐馁?gòu)買力，比如一部分抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療藥物在非洲能夠以每年少于100美元的價(jià)格買到， 而相同藥品在發(fā)達(dá)國(guó)家則要以高幾十倍甚至上百倍。（二）藥廠的最高追求歸根結(jié)底還是巨額利潤(rùn)。和目前常用的乙肝藥物干擾素和其它核苷類藥物相比，替諾福韋脂因?yàn)榀熜Ш茫弊饔眯。瑑r(jià)格相對(duì)合理而逐漸成為核苷類藥物的后起之秀，其市場(chǎng)潛力非常誘人。據(jù)保守估計(jì)，替諾福韋國(guó)產(chǎn)化以后至少是一個(gè)10億元人民幣的市場(chǎng)。

印度是本土保護(hù)主義的典型。在印度除了專利授權(quán)的要求更苛刻以外，對(duì)部分適應(yīng)癥還推行“強(qiáng)制許可證”，允許當(dāng)?shù)毓竞鲆曉兴幑镜膶＠a(chǎn)并銷售仿制藥。比如今年1月，印度衛(wèi)生部建議對(duì)曲妥單抗和其他兩種癌癥藥物實(shí)行強(qiáng)制許可。在過(guò)去的3周里，印度官員拒絕了兩個(gè)品牌乳腺癌藥物的專利授權(quán)。7月27日，當(dāng)?shù)芈?lián)邦專利委員會(huì)撤銷了一份乳腺癌藥物拉帕替尼的衍生物的專利申報(bào)。8月4日，印度國(guó)家專利系統(tǒng)的一個(gè)專利辦公室公布不會(huì)對(duì)羅氏的曲妥單抗專利授權(quán)。

然而民族保護(hù)主義也是一把雙刃劍，既可以把外企拒之門外，也有礙國(guó)企在國(guó)際市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)力，流氓國(guó)家最終會(huì)被世界遺棄。比如，羅氏上周已經(jīng)決定放棄在印度申報(bào)赫賽汀的印度專利（No. 205534）及相關(guān)的分案專利申請(qǐng)。羅氏公司聲明：這次的決定考慮了特定權(quán)利的強(qiáng)度以及印度的知識(shí)產(chǎn)權(quán)環(huán)境。中國(guó)不同于印度，既有決心也有實(shí)力爭(zhēng)雄世界。作為一個(gè)世界第二大的經(jīng)濟(jì)體，要想真正躋身于世界強(qiáng)國(guó)之列，必須制定和強(qiáng)國(guó)匹配的游戲規(guī)則。

作者：佚名

年底失去美羅華在歐洲的獨(dú)家銷售權(quán)將是羅氏2013年最大的考驗(yàn)。美羅華用于治療血液腫瘤和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，其2012年的銷售額達(dá)67億瑞士法郎（70億美元）。此外羅氏還有幾個(gè)用于治療癌癥和自身免疫性疾病的昂貴生物藥的專利權(quán)也即將到期，這也為開發(fā)低成本仿制藥（生物仿制藥）的公司提供了一個(gè)相當(dāng)大大的商業(yè)機(jī)會(huì)。

與小分子化學(xué)藥物不同，生物藥由從活體細(xì)胞中提取的蛋白質(zhì)組成，不能被精確復(fù)制。因此生物仿制藥很難開發(fā)并上市。

雖然競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手如諾華和安進(jìn)已經(jīng)選擇開發(fā)生物仿制藥，虎視眈眈地盯著這個(gè)到2020年規(guī)模超過(guò)150億美元的市場(chǎng)，但羅氏公司已經(jīng)排除了生物仿制藥，寧愿花力氣來(lái)保護(hù)其生物藥的原研產(chǎn)品。目前為止，羅氏的這種策略還在持續(xù)。在美國(guó)，對(duì)生物仿制藥監(jiān)管框架的不確定性，加上高生產(chǎn)成本以及獲批上市要開展臨床試驗(yàn)的要求使得生物藥的仿制遲緩。

以色列的梯瓦制藥在2009年與瑞士合作伙伴L(zhǎng)onza聯(lián)合開發(fā)生物仿制藥，而在去年10月份他們暫停了美羅華生物仿制藥的后期臨床試驗(yàn)。三星電子在2011年與制藥服務(wù)供應(yīng)商成立了一家生物仿制藥合資企業(yè)，目前也因“內(nèi)部原因”停止了其生物仿制藥的研發(fā)工作。

“這不是因?yàn)樾纳窇郑敝Z華仿制藥部門Sandoz的主管Jeff George如此說(shuō)，Sandoz部門從1996年開始研發(fā)生物仿制藥，去年其銷售額達(dá)3.35億美元。“你需要體驗(yàn)整個(gè)生物制藥的價(jià)值鏈，在這個(gè)領(lǐng)域要想成功還要再加上相當(dāng)雄厚的財(cái)力。”生物仿制藥平均開發(fā)成本在1億美元至2.5億美元之間，而傳統(tǒng)的“白色藥片”仿制藥的開發(fā)成本只需要100萬(wàn)美元到400萬(wàn)美元，制藥工業(yè)主要信息供應(yīng)商艾美仕市場(chǎng)研究公司這樣說(shuō)。

構(gòu)筑防御
生物仿制藥開發(fā)的遲緩使羅氏預(yù)測(cè)首個(gè)美羅華仿制藥上市的時(shí)間推遲到2016年初，這就意味著美羅華在失去專利權(quán)的情況下，其銷售仍可能會(huì)保持良好的狀況。2012年羅氏銷售前10的藥物中有6個(gè)為生物藥，占其制藥收入的60%。這些生物藥將在2013年至2019年失去專利權(quán)。

羅氏正在通過(guò)生產(chǎn)出更好原研產(chǎn)品而快速構(gòu)筑防御。這種方法與世界最大生物技術(shù)公司安進(jìn)形成了對(duì)比，安進(jìn)正希望成為生物仿制藥的主要公司，同時(shí)也將其作為構(gòu)筑自家生物藥防線的一種方式。

安進(jìn)計(jì)劃在2017年初向市場(chǎng)投放6個(gè)生物仿制藥，包括羅氏年銷售幾十億美元的癌癥藥物赫賽汀、美羅華和阿瓦斯丁，阿瓦斯丁將于2019年在美國(guó)和歐洲失去專利保護(hù)。

羅氏通過(guò)獲批兩個(gè)新藥Perjeta和Kadcyla，已經(jīng)為保護(hù)其乳腺癌藥物赫賽汀（2014年專利到期）贏得了一個(gè)良好的開端。羅氏計(jì)劃用Perjeta結(jié)合其老藥作為一種聯(lián)合治療方案。

開普樂(lè)資本市場(chǎng)分析人士Fabian Wenner認(rèn)為，仿制藥公司可能難以為治療嚴(yán)重疾病（如乳腺癌）的生物仿制藥的臨床試驗(yàn)招募到患者。“如果你是一位患者，并在赫賽汀與一種新活性制劑或用一種生物仿制藥做臨床試驗(yàn)之間做出選擇，那么我猜你的選擇是很明顯的，因?yàn)槟顷P(guān)乎到你的生命，”Wenner說(shuō)。然而，問(wèn)題仍然是成本：一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的Perjeta療程大約花費(fèi)18.8萬(wàn)美元。資金短缺的醫(yī)療機(jī)構(gòu)（特別是在歐洲）將會(huì)歡迎更便宜的治療方案。

不像傳統(tǒng)仿制藥那樣價(jià)格下降70到80%，生物仿制藥物價(jià)格下調(diào)比較溫和，大約在30%，因?yàn)樯a(chǎn)企業(yè)不得不收回更高的開發(fā)成本。

歐洲已經(jīng)批準(zhǔn)的生物仿制藥包括人體生長(zhǎng)激素(HGH)仿制藥，貧血治療藥物EPO及用于提升化療患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)的G-CSFs。但這些藥物的吸收有限。艾美仕市場(chǎng)研究公司說(shuō)，G-CSFs已獲得最高的市場(chǎng)占有率，占受管制市場(chǎng)56%的單元市場(chǎng)份額，HGH的占有率最低，不超過(guò)市場(chǎng)份額的10%。Sandoz公司的生物仿制藥Zarzio是安進(jìn)非格司亭（Neupogen）的仿制品，于2009年獲得批準(zhǔn)，目前在歐洲已有23%的市場(chǎng)份額。但與非格司亭相比仍是一個(gè)比較低的占有率。

后續(xù)希望
羅氏同時(shí)也打算通過(guò)推出美羅華一種新的皮下注射劑型而延長(zhǎng)其貨架期，皮下注射劑型可以將靜脈輸液2.5小時(shí)的治療時(shí)間縮短至5分鐘。

德意志銀行分析人士預(yù)測(cè)美羅華在2014年會(huì)達(dá)到其72億法郎的銷售峰值，2017年之前會(huì)下降到62億法郎。雖然皮下注射劑型對(duì)短期銷售可能有幫助，但其長(zhǎng)期成功與否要取決于羅氏是否能生產(chǎn)出像乳腺癌藥物赫賽汀那樣的改進(jìn)型后續(xù)產(chǎn)品。對(duì)于美羅華，羅氏寄希望于新一代替代品GA101。公司正在對(duì)其比較窄的慢性淋巴性白血病(CLL)適應(yīng)癥進(jìn)行臨床試驗(yàn)，預(yù)期會(huì)在5月底或6月初提交后期試驗(yàn)數(shù)據(jù)。羅氏計(jì)劃在今年向美國(guó)和歐洲遞交GA101的上市申請(qǐng)，同時(shí)在更大區(qū)域開展GA101非霍奇金淋巴瘤的臨床試驗(yàn)。“如果GA101對(duì)慢性淋巴性白血病不起作用，那當(dāng)然會(huì)給GA101打上一個(gè)大大的問(wèn)號(hào)，”總裁Severin Schwan在發(fā)布公司全年業(yè)績(jī)之后告訴分析人士說(shuō)。“換句話說(shuō)，如果數(shù)據(jù)良好，那會(huì)給我們更多的希望，從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看它將幫助替代美羅華。”

作者：路人丙

【新聞事件】：今天Fierce Biotech報(bào)導(dǎo)生物仿制藥開發(fā)在美國(guó)頻頻受阻，上市時(shí)間將會(huì)比專家預(yù)計(jì)延遲。文章說(shuō)最近幾個(gè)月生物仿制藥公司惡訊不斷。生物仿制藥大戶如默克，梯瓦，三星，最近均遭受嚴(yán)重打擊。華爾街時(shí)報(bào)分析說(shuō)現(xiàn)在主要生物藥品的仿制藥至少比原來(lái)預(yù)測(cè)的要晚幾年。仿制藥大戶，諾華旗下山多士的負(fù)責(zé)人Jeff George說(shuō)有跡象表明生物仿制藥行業(yè)將會(huì)有一些動(dòng)蕩，只有強(qiáng)者能生存下來(lái)。默克放棄了起初的生物仿制藥開發(fā)計(jì)劃，而開始了和三星和Biogen Idec的合作。

除了開發(fā)生物仿制藥的技術(shù)復(fù)雜性外，專利空間也是錯(cuò)綜復(fù)雜。默克被迫放棄了Enbrel的開發(fā)因?yàn)榇饲昂雎粤税策M(jìn)的一個(gè)專利。據(jù)報(bào)導(dǎo)雅培的優(yōu)美樂(lè)共有200項(xiàng)專利從不同角度保護(hù)該產(chǎn)品。

目前只有歐洲生物仿制藥審批路徑較為清晰，美國(guó)可能會(huì)需要若干年的時(shí)間才能有明確的生物仿制藥審批政策。

【藥源解析】：去年FDA在奧巴馬總統(tǒng)降低衛(wèi)生開支的要求下試圖盡快制定生物仿制藥的審判政策，二月給出初步指導(dǎo)原則，十一月召開聽證會(huì)。這些舉動(dòng)令專家一度樂(lè)觀，以為今年會(huì)有較明確的審批政策出臺(tái)，現(xiàn)在看來(lái)不僅今年希望渺茫，恐怕會(huì)拖上若干年。這個(gè)狀況對(duì)原研廠家當(dāng)然十分有利，也會(huì)使制藥工業(yè)進(jìn)一步向生物藥品傾斜。但是這種狀況不會(huì)永遠(yuǎn)持續(xù)下去。美國(guó)政府在巨額債務(wù)的壓力下必須削減醫(yī)療開支，所以生物仿制藥肯定會(huì)出現(xiàn)。但是如何保證生物仿制藥與原研藥物的臨床等同性和可互換性將十分復(fù)雜，任何細(xì)小的偏差都會(huì)有很大的三行業(yè)導(dǎo)向后果。加上生物仿制藥開發(fā)的技術(shù)復(fù)雜性和物質(zhì)專利以外的各種生產(chǎn)，適應(yīng)癥專利，我估計(jì)只有少數(shù)廠家有能力穿過(guò)這個(gè)多維迷宮，能開發(fā)上市可盈利的生物仿制藥。因?yàn)榘策M(jìn)，默克，山多士，梯瓦這樣職業(yè)殺手和三星，富士這樣外行大財(cái)主的介入，即使FDA的審判政策允許較大利潤(rùn)空間（在巨額債務(wù)的大背景下這個(gè)可能性很大，這可能是FDA拖這么長(zhǎng)時(shí)間的原因之一），估計(jì)每個(gè)大型產(chǎn)品的前幾個(gè)仿制藥都會(huì)被這些廠家獲取。現(xiàn)在中國(guó)大搞生物仿制藥可能沒(méi)有全面考慮這些成本和競(jìng)爭(zhēng)因素。

作者：朱貴東

據(jù)生物仿制藥新聞2月1日?qǐng)?bào)道，加拿大PlantForm公司采用加拿大Guelph大學(xué)的技術(shù)，利用煙葉開發(fā)曲妥珠單抗生物仿制藥。按照PlantForm公司首席科學(xué)官J.克里斯托弗?霍爾的說(shuō)法，該公司的曲妥珠單抗翻版，除了糖基以外，幾乎和原版一模一樣。通過(guò)抑制部分植物酶并嵌合人糖基轉(zhuǎn)移酶，加拿大科學(xué)家將植物N-糖基化結(jié)構(gòu)在煙草中“類人化”。這一方法不僅應(yīng)用于理想的N-糖基化結(jié)構(gòu)來(lái)生產(chǎn)抗體，也可用于生產(chǎn)重組抗體，而且產(chǎn)量也可以得到改善，可達(dá)到1.5 g/kg（鮮重）。

植物生物反應(yīng)器是指通過(guò)基因工程改變了植物基因，植入了需要的蛋白生產(chǎn)基因，這樣和正常植物一樣只需要光和水，植物就可以生產(chǎn)出需要的醫(yī)用蛋白，形成了農(nóng)作物“化學(xué)工廠”。
PlantForm公司的煙葉版曲拓珠目前已經(jīng)完成了臨床前實(shí)驗(yàn)，預(yù)計(jì)最早要到2016年以后才能完成所有臨床實(shí)驗(yàn)并上市。多倫多圣邁克爾醫(yī)院的Christine Brezden-Masley博士對(duì)植物版生物仿制藥并不樂(lè)觀，因?yàn)榉轮扑庍€需要通過(guò)一樣的臨床實(shí)驗(yàn)來(lái)證明仿制版也原版具有相同的藥效和安全性。

曲妥珠單抗（Trastuzumab，商品名：赫賽丁）由美國(guó)基因泰克開發(fā)，是一種人源化單克隆抗體，能夠靶向人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（HER2）。美國(guó)FDA1998年批準(zhǔn)曲妥珠單抗用于治療HER2過(guò)度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌，是癌癥治療領(lǐng)域的第一個(gè)分子靶向生物抗體。曲拓珠單抗的臨床應(yīng)用是乳腺癌治療的一項(xiàng)里程碑，使HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的生存率首次有較大改善。曲拓珠單抗在美國(guó)售價(jià)每年54000美元，2012年全球銷售額60億美元。由于曲拓珠單抗的專利到2015年到期，可以預(yù)見一場(chǎng)仿制藥大戰(zhàn)如箭在弦，在所有生物仿制藥公司的在研清單上似乎都能找到曲拓珠單抗。最早上市的可能包括韓國(guó)的Celltrion，據(jù)稱該公司的曲妥珠單抗仿制藥已經(jīng)處于三期臨床，并且公司的二期九萬(wàn)升孵化罐工程已經(jīng)完工。

作者：朱貴東

第31屆JP摩根健康產(chǎn)業(yè)投資會(huì)議于2013年7-9日在舊金山舉行。和往年一樣，JP摩根健康產(chǎn)業(yè)會(huì)議依然是生物制藥行業(yè)的風(fēng)向標(biāo)，來(lái)自全球300多家健康產(chǎn)業(yè)公司的高管、投資＊＊經(jīng)理、風(fēng)險(xiǎn)投資和私募＊＊老板在這里聚會(huì)，探討各自企業(yè)去年的業(yè)績(jī)和今年的展望，發(fā)掘新的投資機(jī)會(huì)并尋找戰(zhàn)略合作伙伴。按照福布斯分析師Joon Yun博士的話說(shuō)，今年的JP摩根健康會(huì)議尤其風(fēng)火，預(yù)示生物技術(shù)形勢(shì)看好，甚至在一定程度上推動(dòng)了納斯達(dá)克生物技術(shù)指數(shù)的3%漲幅。

無(wú)可否認(rèn)，2012年是令人振奮的一年。美國(guó)FDA一年里批準(zhǔn)了39個(gè)創(chuàng)新藥，創(chuàng)16年之最。不僅如此，更多的成百上千的在研產(chǎn)品后勁強(qiáng)勁，有望解決許多醫(yī)學(xué)難題。

法國(guó)制藥巨頭賽諾菲的研發(fā)總裁Elias Zerhouni博士星期二在會(huì)上介紹，賽諾菲正在開發(fā)65個(gè)新分子實(shí)體或生物疫苗，其中有17個(gè)在三期臨床實(shí)驗(yàn)或已經(jīng)報(bào)批。另一個(gè)有意思的報(bào)告來(lái)自制藥巨頭施貴寶，公司的首席執(zhí)行官 Lamberto Andreotti明確表示，類似Eliquis （apixaban）和Forxiga （dapagliflozin）的創(chuàng)新藥研發(fā)是公司發(fā)展的重點(diǎn)。盡管后者受到來(lái)自強(qiáng)生SGLT抑制劑canaliflozin的挑戰(zhàn)，今天美國(guó)FDA專家委員會(huì)以10票同意、5票反對(duì)的結(jié)果推薦canaliflozin在美國(guó)上市。

其它生物制藥公司CEO或高管的報(bào)告請(qǐng)參見FiercePharma詳細(xì)介紹。

【藥源解析】：同一個(gè)新藥研發(fā)，有人看到的是高利潤(rùn)和增長(zhǎng)潛力，有人看到的則是高風(fēng)險(xiǎn)和成本壓力。當(dāng)然二者都是對(duì)的，高利潤(rùn)和高風(fēng)險(xiǎn)是同一硬幣的兩個(gè)面。一方面大藥廠紛紛向風(fēng)險(xiǎn)較小的品牌防制藥，醫(yī)療器械，營(yíng)養(yǎng)品等產(chǎn)業(yè)多元化。另一方面，仿制藥，化學(xué)品公司則向新藥進(jìn)軍以尋找新的增長(zhǎng)機(jī)會(huì)。這不是化學(xué)品公司第一次涉足新藥也不會(huì)是最后一次。80年代柯達(dá)也曾試圖進(jìn)軍新藥并收購(gòu)了Sterling Winthrop。但5年以后由于經(jīng)營(yíng)不佳將制藥部分成兩塊分別賣給了賽諾菲和史克。前幾天我們討論過(guò)生物仿制藥的確是個(gè)增長(zhǎng)的行業(yè)，但這個(gè)行業(yè)對(duì)技術(shù)，臨床實(shí)驗(yàn)，和審批經(jīng)驗(yàn)高于小分子防制藥。藥源估計(jì)只有少數(shù)企業(yè)有能力攬這個(gè)瓷器活。富士有沒(méi)有這個(gè)金剛鉆我們拭目以待。

【未來(lái)影響】：生物仿制藥的泡沫越來(lái)越大，但大家應(yīng)該注意這個(gè)行業(yè)基本還是一個(gè)新興領(lǐng)域，里面到底有多少油水，需要什么能力才能撈到這些油水還不明朗，尤其是在重頭的美國(guó)市場(chǎng)。中國(guó)很多企業(yè)現(xiàn)在也都在吹這個(gè)泡沫，藥源提醒各位不要只看回報(bào)不看風(fēng)險(xiǎn)和投入。進(jìn)入這個(gè)競(jìng)爭(zhēng)要做好充分準(zhǔn)備，量力而行。

【相關(guān)事實(shí)】：
- 仿制藥大廠以色列的梯瓦公司最近也停止了他們Rituxan生物仿制藥的臨床研究。
- 世界第一個(gè)批準(zhǔn)的生物仿制藥是歐洲在2006年批準(zhǔn)的人體生長(zhǎng)素仿制藥，山多士的Omnitrope。
- 美國(guó)FDA尚沒(méi)有生物仿制藥批準(zhǔn)程序。

【藥源解析】：生物仿制藥物和小分子仿制藥物是截然不同的行當(dāng)雖然二者聽起來(lái)很相似。目前FDA尚沒(méi)有如何審批生物仿制藥的法規(guī)，但正在和廠家積極商討可行途徑。FDA今年已經(jīng)至少舉行了30個(gè)生物仿制藥的IND預(yù)會(huì)議。生物仿制藥物的研發(fā)成本（估計(jì)1-2億美元之間）高于小分子藥物，審批路徑不清，除非有很大的價(jià)格差別醫(yī)生不愿輕易用一個(gè)不完全一樣的藥物取代成熟的專利藥物，生產(chǎn)成本也高于小分子藥物。雖然生物仿制藥物的市場(chǎng)很大（2015年全球市場(chǎng)~25億美元），但真正有能力做生物仿制藥物的企業(yè)是有限的。FDA于2012年二月出臺(tái)一個(gè)指南，要求生物仿制藥首先要在分析，物化，生物性質(zhì)與原研藥物“高度”一致；然后FDA會(huì)根據(jù)具體情況對(duì)臨床實(shí)驗(yàn)提出要求；最后廠家還需做“互換臨床實(shí)驗(yàn)”證明仿制藥物與原研藥在安全性和療效上無(wú)顯著差別。上述要求很多很模糊，比如“安全性和療效無(wú)顯著差別”這一條如果嚴(yán)格執(zhí)行會(huì)需要多大的臨床實(shí)驗(yàn)還不清楚。如果要求大臨床實(shí)驗(yàn)則會(huì)大大增加成本，失去仿制藥的意義。三星可以說(shuō)是想在在戰(zhàn)爭(zhēng)中做和平生意，雖然財(cái)力不俗，但本來(lái)就對(duì)新藥不熟，又加入法規(guī)最不成熟的生物仿制藥競(jìng)爭(zhēng)，失敗可以說(shuō)是不足為怪。

【未來(lái)影響】：生物仿制藥物市場(chǎng)雖然不小，但對(duì)企業(yè)經(jīng)驗(yàn)（包括生產(chǎn)，質(zhì)控，臨床等），財(cái)力，抗風(fēng)險(xiǎn)能力，和藥監(jiān)部門的溝通能力要求很高，任何企業(yè)如果想加入這個(gè)行列必須在上述技能上有足夠投入。這肯定是個(gè)方向，但藥源估計(jì)未來(lái)世界上只有少數(shù)企業(yè)有能力做到能滿足FDA要求的生物仿制藥物。