今天FDA負(fù)責(zé)人Marty Makary宣布UCSF腫瘤醫(yī)生Vinay Prasad醫(yī)生將掌管監(jiān)管疫苗、血液制品、細(xì)胞和基因療法的CBER，因?yàn)榇巳艘回灡г笷DA不作為、什么產(chǎn)品都批，也經(jīng)常指責(zé)制藥工業(yè)做一些不合理臨床試驗(yàn)擴(kuò)大市場(chǎng)，所以投資人普遍認(rèn)為他負(fù)責(zé)CBER對(duì)廠家不是什么好事。上午XBI綜合指數(shù)還在悠哉游哉過(guò)著太平日子，下午這個(gè)消息出來(lái)后立即跳水、以下滑6.7%收盤，基因、細(xì)胞療法公司更是普遍兩位數(shù)跳水。CBER只監(jiān)管疫苗和細(xì)胞基因療法，若是此公掌管監(jiān)管藥品的CDER震感還會(huì)更明顯。

Prasad是個(gè)活躍在互聯(lián)網(wǎng)的網(wǎng)紅醫(yī)生，也經(jīng)常做一些視頻。他可以算一個(gè)循證醫(yī)學(xué)的原教主義者，頻繁發(fā)表綜述文章給制藥業(yè)挑毛病。據(jù)我不完整回憶他對(duì)腫瘤藥物的主要觀點(diǎn)包括：1）新藥或者讓患者活的更長(zhǎng)、或者活的更好，改善影像學(xué)指標(biāo)對(duì)患者無(wú)意義；2）反對(duì)以單臂試驗(yàn)代替終點(diǎn)作為上市標(biāo)準(zhǔn)，雙盲對(duì)照試驗(yàn)已經(jīng)是真實(shí)世界的代替終點(diǎn)。細(xì)胞療法將由此公監(jiān)管，他多次指出單臂CAR-T臨床高應(yīng)答率是因?yàn)轭A(yù)后不好的患者或者等不到CAR-T制備、或者T細(xì)胞不合格從分母中去掉了，如果將這些患者包括在RCT中則CAR-T優(yōu)勢(shì)不會(huì)有單臂試驗(yàn)?zāi)菢用黠@；3）可以次序用藥不要聯(lián)合用藥，多種療法組合放在一線延長(zhǎng)PFS是意料之中的結(jié)果、不能作為上市根據(jù)；4）不合理的臨床設(shè)計(jì)，如對(duì)照組不是最佳療法、或者進(jìn)展后沒有使用最佳后續(xù)療法都是作弊。試驗(yàn)開始后如果標(biāo)準(zhǔn)療法改善也應(yīng)該讓對(duì)照組患者用，這是他批評(píng)Osimertinib幾個(gè)三期的原因之一。用藥組如果患者脫落太嚴(yán)重則變成非隨機(jī)試驗(yàn)，Pluvicto的VISION試驗(yàn)尤其嚴(yán)重；5）即使嚴(yán)格使用合理對(duì)照的RCT也要看毒性和價(jià)格因素，他曾多次批判XPO1抑制劑selinexor毒性太大；6）臨床試驗(yàn)不能有利益集團(tuán)干擾。

新冠期間他也多次為非主流意見者發(fā)聲，堅(jiān)決反對(duì)學(xué)校關(guān)門、低風(fēng)險(xiǎn)人群（如年輕人）強(qiáng)制使用疫苗，反對(duì)第二針疫苗以后的加強(qiáng)針。對(duì)于美國(guó)政府在沒有RCT數(shù)據(jù)支持打過(guò)疫苗人群在奧米克絨毒株療效情況下大量采購(gòu)Paxlovid十分不滿，目前只有英國(guó)的panoramic試驗(yàn)?zāi)軌蚧卮餚axlovid在打過(guò)疫苗人群在現(xiàn)有毒株下是否有效，但這個(gè)試驗(yàn)已經(jīng)三年了還沒有公布結(jié)果（其中?molnupiravir無(wú)效的結(jié)果試驗(yàn)開始半年就公布了）。

Prasad認(rèn)為FDA現(xiàn)在成了橡皮圖章，很多藥物和適應(yīng)癥沒有足夠證據(jù)。他的理念不能說(shuō)不對(duì)，但是如果嚴(yán)格遵守循證醫(yī)學(xué)原則會(huì)大大增加廠家成本、也可能耽誤一些患者的治療機(jī)會(huì)。對(duì)于嚴(yán)重疾病比如ALS患者如果新藥受益可能大過(guò)風(fēng)險(xiǎn)就有使用的價(jià)值，當(dāng)然什么算嚴(yán)重疾病、怎么算風(fēng)險(xiǎn)與收益有主觀成分。另一個(gè)極端是認(rèn)為現(xiàn)在FDA審批速度太慢，川普上次執(zhí)政曾計(jì)劃讓硅谷大俠Jim O’Neill掌管FDA，他認(rèn)為藥物安全性沒有大問(wèn)題的情況下就應(yīng)該允許上市、療效由市場(chǎng)決定。前幾年的21世紀(jì)治愈法案包含類似理念、但是通過(guò)所謂同情使用機(jī)制。

藥品是非常特殊的商品，關(guān)乎百姓身家性命。Prasad將會(huì)提高藥品上市門檻，一方面患者可能會(huì)更放心使用新藥，但另一方面新藥數(shù)量、上市速度可能會(huì)下降而藥品價(jià)格可能會(huì)上升。這個(gè)新平衡是否對(duì)患者更有利還有待觀察。

現(xiàn)代新藥研發(fā)是個(gè)漫長(zhǎng)、復(fù)雜、且昂貴的高風(fēng)險(xiǎn)過(guò)程，將其分割成多個(gè)風(fēng)險(xiǎn)可控步驟系統(tǒng)去風(fēng)險(xiǎn)化是一個(gè)實(shí)操的需求。您不能把一個(gè)成功率未知的化合物直接推進(jìn)耗資上億美元的三期，如同不能讓一個(gè)沒有經(jīng)過(guò)各種比賽環(huán)境考驗(yàn)的球隊(duì)去打世界杯。藥物靶點(diǎn)是一個(gè)非常重要的去風(fēng)險(xiǎn)機(jī)制，靶點(diǎn)為中心因此成為新藥研發(fā)的主流模式。

成為主流是有其深刻原因和合理理由的。首先有很多藥物的確有明確可靠靶點(diǎn)，比如以PCSK9抗體為代表的抗體藥物。其次靶點(diǎn)提供了理性藥物設(shè)計(jì)和開發(fā)的基礎(chǔ)、降低了開發(fā)總風(fēng)險(xiǎn)，根據(jù)藥物與靶點(diǎn)結(jié)合能力和藥代性質(zhì)就能大概判斷你的藥物在什么劑量、哪些人群可能產(chǎn)生療效。另外如果藥物的動(dòng)物療效來(lái)自患者沒有的靶點(diǎn)也就不要盲目把這樣藥物推進(jìn)臨床了，比如最早的STING激動(dòng)劑DMXAA只對(duì)鼠源STING有活性、到人體顯然無(wú)法重復(fù)小鼠療效，后來(lái)就沒有人繼續(xù)浪費(fèi)資源優(yōu)化DMXAA了。

但是有些藥物有明確靶點(diǎn)不等于所有藥物開發(fā)都需要靶點(diǎn)，?Arash Sadri最新的分析說(shuō)只有9.4%小分子新藥有是通過(guò)靶點(diǎn)驅(qū)動(dòng)發(fā)現(xiàn)的、盡管這個(gè)比例存在爭(zhēng)議。有些藥物靶點(diǎn)是否與藥物療效有關(guān)也存疑，比如紫杉醇在腫瘤患者癌細(xì)胞內(nèi)的濃度不足以抑制微管蛋白、這是它公認(rèn)的作用靶點(diǎn)。靶向藥物鼻祖格列衛(wèi)是個(gè)BCL-ABL抑制劑，后來(lái)發(fā)現(xiàn)脫靶活性貢獻(xiàn)了一些療效。HER2 ADC在HER2陰性乳腺癌有效，PD-1藥物在某些適應(yīng)癥選擇PD-L1陽(yáng)性患者需要加上非腫瘤細(xì)胞PD-L1。這些例子說(shuō)明即使所謂精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)藥物也存在灰色地帶。

不僅很多藥物的靶點(diǎn)我們不知道，甚至并不是所有成功藥物背后都有一個(gè)傳統(tǒng)意義上的生物學(xué)靶點(diǎn)。比如40年代發(fā)現(xiàn)的碳酸鋰到現(xiàn)在還是雙相情感障礙的一線用藥，難以想象鋰離子在人體高濃度金屬離子競(jìng)爭(zhēng)下能與哪個(gè)蛋白高強(qiáng)度結(jié)合。這并非孤例，下表這些分子量小于200的藥物除了幾個(gè)共價(jià)藥物大多都不會(huì)與生物分子以超過(guò)10nM親和力結(jié)合，因?yàn)槊總€(gè)原子提供的結(jié)合自由能是有上限的（~0.3千卡/摩爾/重原子）、能夠達(dá)到這個(gè)上限的分子很少見。這里面不乏二甲雙胍、阿司匹林這樣的大藥，所以藥物與靶點(diǎn)并非唇亡齒寒、或horse and carriage的共生關(guān)系。

盡管制藥界為搭建現(xiàn)在靶點(diǎn)為中心研發(fā)模式傾注了大量心血和投入，但最近與業(yè)界一些朋友聊天一個(gè)基本共識(shí)是這個(gè)體系不可持續(xù)。雖然這個(gè)模式提供了一個(gè)10%的臨床開發(fā)成功率，但隨著開發(fā)成本和支付端壓力的不斷提升新藥開發(fā)已經(jīng)開始向負(fù)回報(bào)率挺進(jìn)。雪上加霜的是，研發(fā)技術(shù)的普及令跟蹤靶點(diǎn)為中心藥物變得越來(lái)越容易，導(dǎo)致你九死一生驗(yàn)證的靶點(diǎn)可在瞬間成為內(nèi)卷中心，F(xiàn)IC與me-too藥物上市間隔越來(lái)越短。

生物體是一個(gè)復(fù)雜的系統(tǒng)、很多性質(zhì)不能還原成部件功能，發(fā)生故障（疾病）并不一定是某個(gè)零件出了問(wèn)題、而是多個(gè)零件的配合失調(diào)了。多年前冷泉實(shí)驗(yàn)室的Yuri Lazebnik教授寫了一篇比較靶點(diǎn)為中心藥物發(fā)現(xiàn)與修理收音機(jī)的文章，值得大家一讀[1]。如同足球比賽，進(jìn)攻丟球了不一定是傳球線路上某個(gè)球員突然暈倒，更多情況是傳球隊(duì)員過(guò)度盤帶錯(cuò)過(guò)最佳傳球機(jī)會(huì)、接球隊(duì)員占位不合理、隊(duì)員體力下降動(dòng)作變形等。系統(tǒng)故障要在系統(tǒng)水平排除，多年來(lái)靶點(diǎn)為中心模式的還原論基礎(chǔ)不斷受到質(zhì)疑。系統(tǒng)生物學(xué)（Systems Biology）、表型篩選、高內(nèi)涵篩選可能解決靶點(diǎn)為中心還原主義面臨的一些問(wèn)題，尤其在迅速成熟的AI支撐下。

不可否認(rèn)的是靶點(diǎn)為中心模式雷打不動(dòng)除了正當(dāng)理由外也有制藥業(yè)的一些行為因素作怪，比如有了明確靶點(diǎn)令我們覺得藥物設(shè)計(jì)的理性、精準(zhǔn)性、可控性都增加了，這為挑戰(zhàn)高度不確定的藥物開發(fā)提供一些安全感。靶點(diǎn)也是藥物開發(fā)失敗的一個(gè)主要甩鍋對(duì)象，否定靶點(diǎn)比否定開發(fā)能力更容易接受。靶點(diǎn)作為研發(fā)主線也更容易評(píng)價(jià)進(jìn)展，活性、選擇性、生物標(biāo)記物的改變都是成藥前的里程碑，助力了現(xiàn)在追求進(jìn)展（progress-seeking）而非真相（truth-seeking）的開發(fā)文化。

靶點(diǎn)對(duì)于某些藥物是非常重要的，但不是所有藥物發(fā)現(xiàn)都需要靶點(diǎn)、甚至不一定都有一個(gè)現(xiàn)在思考框架下的靶點(diǎn)。為了找到一個(gè)化合物的靶點(diǎn)我們發(fā)明各種化學(xué)生物學(xué)技術(shù)、如胞內(nèi)卡賓蛋白標(biāo)記，為了解決靶點(diǎn)不可成藥性我們用盡了可能辦法，從PROTAC、RNAi、到天文數(shù)字的DEL、多肽化合物庫(kù)。這些技術(shù)固然重要，但我們不能忽略來(lái)自業(yè)界各領(lǐng)域觀察者的共同體會(huì)，即過(guò)度依賴現(xiàn)有模式不可持續(xù)、我們需要關(guān)注主流之外的其它模式。

四分衛(wèi)長(zhǎng)傳技術(shù)是橄欖球比賽最重要因素，但是沒有看似低效的running game再怎么提高QB的長(zhǎng)傳水平也難以持續(xù)贏得比賽。因?yàn)槟阕⒍〞?huì)遇到擅長(zhǎng)防守長(zhǎng)傳的隊(duì)伍，如同有些疾病不是因?yàn)閱蝹€(gè)靶點(diǎn)功能異常造成。Deming說(shuō)過(guò)“It is not necessary to change. Survival is not mandatory”?，繼續(xù)沉醉于靶點(diǎn)相關(guān)技術(shù)進(jìn)展可能忽略行業(yè)面臨的生存危機(jī)。是時(shí)候看看那些通過(guò)非靶點(diǎn)驅(qū)動(dòng)發(fā)現(xiàn)的藥物能給我們哪些生存啟示。

[1]Lazebnik, Yuri. "Can a biologist fix a radio?—Or, what I learned while studying apoptosis."?Cancer cell?2.3 (2002): 179-182.

• 蜱蟲唾液防止凝血蛋白以便高效吸血被用于中風(fēng)治療
• 中風(fēng)藥物開發(fā)是超難領(lǐng)域，答案竟然在蜱蟲唾液里
• 動(dòng)物以食為天、唾液是重要幫手，GLP-1藥物來(lái)自蜥蜴唾液、ACE抑制劑來(lái)自巴西蛇毒
• Omics、靶點(diǎn)為中心是新藥研發(fā)主流，但不一定適合所有疾病
• AI會(huì)顛覆人類認(rèn)知，但在大自然面前還是小學(xué)生

【新聞事件】：Bioxodes SA 今日公布了中風(fēng)藥物 BIOX-101 治療腦出血 (ICH) 的 BIRCH 2a 期臨床試驗(yàn)中期分析結(jié)果，BIOX-101 在這個(gè)16位患者參與、與標(biāo)準(zhǔn)療法比較的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)達(dá)到主要安全終點(diǎn)，未出現(xiàn)藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件、ICH 體積改變或死亡。BIOX-101無(wú)出血增加跡象、數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì)確認(rèn)無(wú)安全疑慮。次要療效終信號(hào)積極，包括血腫和水腫體積及炎癥生物標(biāo)志物都有所改善。鑒于這些發(fā)現(xiàn)，公司提前停止了患者招募、并計(jì)劃盡快啟動(dòng)可能用于注冊(cè)的 2b 期試驗(yàn)。BIOX-101 已獲得美國(guó)和歐洲的孤兒藥認(rèn)定，公司計(jì)劃進(jìn)一步尋求 PRIME 和快速通道認(rèn)定，有望在 2030 年前提交附條件上市申請(qǐng)。Bioxodes 的首席醫(yī)學(xué)官 Hans Warrinnier 和首席執(zhí)行官 Marc Dechamps 均對(duì)數(shù)據(jù)表示高度自信。

【藥源解析】：?出血性卒中（ICH）只占中風(fēng)的13%但造成40%中風(fēng)死亡，是全球范圍內(nèi)導(dǎo)致死亡和嚴(yán)重殘疾的重大原因。盡管醫(yī)學(xué)界長(zhǎng)期以來(lái)致力于尋找有效的治療手段，但卒中治療領(lǐng)域的研究進(jìn)展異常緩慢，多年前有人統(tǒng)計(jì)當(dāng)時(shí)數(shù)千項(xiàng)臨床試驗(yàn)無(wú)一成功案例、凸顯了其作為最具挑戰(zhàn)性治療領(lǐng)域之一的地位。出血性卒中目前獲批的治療方案極為有限，是巨大的未滿足醫(yī)療需求。

自然界為我們提供了一些靈感。蜱蟲是一種以吸血為生的寄生蟲，為了在宿主身上有效獲取血液，演化出了一系列精密的生物學(xué)機(jī)制來(lái)對(duì)抗宿主防御反應(yīng)。其中蜱蟲唾液腺分泌的Ir-CPI（Ixodes ricinus Contact Phase Inhibitor）蛋白質(zhì)扮演了關(guān)鍵角色，這個(gè)詭異的名字本身就令人不寒而栗。Ir-CPI能夠特異性地抑制宿主的凝血途徑和天然免疫應(yīng)答，從而有效防止血液凝固和宿主排斥、確保蜱蟲順利完成吸血。動(dòng)物以食為天、唾液是重要幫手，比如GLP-1藥物來(lái)自蜥蜴唾液、ACE抑制劑來(lái)自巴西蛇毒

Bioxodes SA公司不計(jì)前嫌，從蜱蟲的這一“生存智慧”中獲得啟發(fā)、開發(fā)了BIOX-101這個(gè)FIC重組Ir-CPI。與傳統(tǒng)的抗凝藥物直接抑制凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)不同，BIOX-101通過(guò)靶向凝血內(nèi)源性途徑上游的FXIa和FXIIa因子發(fā)揮抗凝作用。這一機(jī)制能夠在抑制異常血栓形成的同時(shí)對(duì)正常生理止血過(guò)程影響有限，從而有望降低與傳統(tǒng)抗凝藥物相關(guān)的出血風(fēng)險(xiǎn)。研究還表明BIOX-101能夠抑制中性粒細(xì)胞的活化和中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)（NETs）的釋放。中性粒細(xì)胞及其釋放的NETs在卒中后的炎癥反應(yīng)和繼發(fā)性腦損傷中扮演重要角色， BIOX-101這一特性可能為其帶來(lái)額外的神經(jīng)保護(hù)作用。

BIRCH試驗(yàn)的中期結(jié)果為腦出血這一治療難題帶來(lái)了新的希望，可能成為一種突破性的治療方案。其源于蜱蟲的獨(dú)特仿生設(shè)計(jì)，不僅提供了一種新型的抗凝和抗炎機(jī)制、也展示了從自然界生物演化中汲取靈感用于藥物開發(fā)的巨大潛力。生態(tài)系統(tǒng)中物種在長(zhǎng)期“軍備競(jìng)賽”中形成的復(fù)雜精細(xì)生物學(xué)機(jī)制，往往蘊(yùn)藏著解決人類復(fù)雜疾病的線索。蜱蟲為了生存而演化出的抑制宿主防御分子為我們提供了調(diào)節(jié)人類凝血和炎癥反應(yīng)的潛在工具，這種跨物種的仿生策略為現(xiàn)在靶點(diǎn)正在枯竭的新藥發(fā)現(xiàn)開辟了新途徑、尤其是在那些傳統(tǒng)藥物開發(fā)難以奏效的復(fù)雜疾病領(lǐng)域，不一定總是需要舍近求遠(yuǎn)地利用各種omics發(fā)現(xiàn)新靶點(diǎn)再去找藥。最近AI火出圈，Deepmind的CEO說(shuō)十年之內(nèi)可能結(jié)束所有疾病。AI可能會(huì)顛覆人類認(rèn)知，但在大自然面前還是小學(xué)生。

雖然BIRCH試驗(yàn)是2a期中期數(shù)據(jù)、仍需后續(xù)更大規(guī)模臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證，但BIOX-101目前展現(xiàn)出的良好安全性和初步療效、特別是低出血風(fēng)險(xiǎn)下的調(diào)控凝血和炎癥能力，使其在腦出血治療領(lǐng)域具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。希望未來(lái)的臨床試驗(yàn)?zāi)軌蜻M(jìn)一步證實(shí)這些發(fā)現(xiàn)，令BIOX-101成為腦出血患者的治療選擇、并為其他血栓和炎癥性疾病的治療提供新的思路。

新藥發(fā)現(xiàn)經(jīng)常與捕食獵物相比較，藥物開發(fā)者也經(jīng)常被稱作獵藥人。新藥發(fā)現(xiàn)確實(shí)與自然界的捕食者/獵物平衡與博弈有很多相似的地方，今天聊一下這個(gè)話題。

宏觀層面：支付調(diào)控的生態(tài)系統(tǒng)

在一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡的生態(tài)系統(tǒng)中，每個(gè)物種都面臨捕食和成為獵物的挑戰(zhàn)。捕食成功率與很多因素有關(guān)，下圖是一些著名哺乳動(dòng)物的捕食成功率，打問(wèn)號(hào)的獅子我單獨(dú)查了一下、如果單獨(dú)捕食成功率約為15%。

兇猛的捕食者對(duì)付弱勢(shì)獵物成功率以及現(xiàn)在觀察到的平衡點(diǎn)受多個(gè)因素影響。成功率如果上升會(huì)加速獵物消耗而重新回到平衡點(diǎn)或捕食者數(shù)量增加而建立新的平衡，而成功率下降捕食者的數(shù)量會(huì)因?yàn)槭≌邥?huì)被饑餓淘汰、也打破現(xiàn)有平衡。成功率低的捕食者也能生存一個(gè)原因是獵物的熱量?jī)r(jià)值較高，而獵物熱量?jī)r(jià)值較低的捕食者則必須捕食成功率也更高才能生存。

這些特征與新藥發(fā)現(xiàn)基本一致。新分子實(shí)體藥物（NME）發(fā)現(xiàn)的成功率一直在10%左右徘徊，這個(gè)平均值與支付意愿和技術(shù)水平相關(guān)。如果支付高創(chuàng)新度產(chǎn)品力度提高企業(yè)則有動(dòng)力追逐更高價(jià)值、更高風(fēng)險(xiǎn)資產(chǎn)導(dǎo)致成功率下降，比如支付部門要是承諾某個(gè)疾病可以不惜任何代價(jià)治療、那么不管成功率多低都會(huì)有人入場(chǎng)，這么多人買彩票就是概念驗(yàn)證。反之如果支付不力藥企會(huì)降低風(fēng)險(xiǎn)容忍度、造成內(nèi)卷，變成類似一次性打火機(jī)行業(yè)。在目前的支付體系下，做平均難度項(xiàng)目成功率長(zhǎng)期達(dá)不到10%的企業(yè)可能已經(jīng)改行做其它生意了。有些頭部企業(yè)成功率雖然可能超過(guò)10%、但長(zhǎng)期超過(guò)這個(gè)平均值也不容易，從而有了現(xiàn)在的制藥生態(tài)系統(tǒng)。

同樣是NME也分為FIC和me-too。價(jià)值更高的FIC成功率更低，價(jià)值較低的me-too藥物成功率更高，維持系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)平衡。如果沒有支付端支撐，高風(fēng)險(xiǎn)的FIC成功率下降那么追逐FIC的企業(yè)數(shù)量會(huì)減少，同樣如果me-too在銷售端遇到困難也會(huì)把廠家推回到FIC，如果二者成功率都下降制藥工業(yè)則會(huì)萎縮。FIC與me-too資產(chǎn)數(shù)量如同草原上的獅子和獵狗會(huì)隨著獵物數(shù)量、熱量?jī)r(jià)值、和捕捉難度的波動(dòng)呈周期性變化，就是上次說(shuō)到的風(fēng)險(xiǎn)周期。

無(wú)論哪類捕食者都需要有一定技能渡過(guò)feast and famine周期以保證物種不被淘汰。低成功率捕食者需要能容忍長(zhǎng)時(shí)間無(wú)熱量攝入，類似追求重磅藥物的大藥廠通常財(cái)力雄厚、一兩年沒有新產(chǎn)品也能繼續(xù)存在或可以高價(jià)收購(gòu)?fù)砥谫Y產(chǎn)。低熱量捕食者需要有一定追逐高風(fēng)險(xiǎn)獵物技能，在me-too過(guò)度內(nèi)卷的時(shí)期也能參與FIC的競(jìng)爭(zhēng)。最近幾年因?yàn)閹讉€(gè)容量較大產(chǎn)品如GLP-1和DXd ADC的出現(xiàn)以及高風(fēng)險(xiǎn)FIC項(xiàng)目的連續(xù)失敗令資本市場(chǎng)更加青睞me-too藥物，但這種環(huán)境下成長(zhǎng)起來(lái)的年輕從業(yè)者要有重新進(jìn)入FIC競(jìng)爭(zhēng)的準(zhǔn)備。

微觀層面：去風(fēng)險(xiǎn)與險(xiǎn)中求勝

微觀層面捕食也與新藥發(fā)現(xiàn)有諸多相似之處。為了提高捕食成功率，捕食者通常要在行動(dòng)前判斷與獵物的距離是否有足夠成功率、可能也要評(píng)估一下追逐哪一個(gè)具體獵物最有可能成功，這與新藥發(fā)現(xiàn)臨床前優(yōu)化篩選的去風(fēng)險(xiǎn)過(guò)程類似。對(duì)于某些藥物、如PCSK9抗體，臨床前優(yōu)化水平就能大概預(yù)測(cè)臨床表現(xiàn)。但對(duì)多數(shù)藥物、尤其是中樞藥物來(lái)說(shuō)決定勝負(fù)的還是臨床階段對(duì)風(fēng)險(xiǎn)收益決策，這類似捕食者開始奔跑之后的執(zhí)行力和判斷力，塵土飛揚(yáng)角逐中的隨機(jī)應(yīng)變和體力分配比你動(dòng)手前的復(fù)雜分析研判更重要。PD-1藥物在一線肺癌的爭(zhēng)奪是個(gè)經(jīng)典例子，當(dāng)時(shí)并沒有可靠的臨床前數(shù)據(jù)支持IO/化療組合、有些免疫學(xué)家甚至認(rèn)為這是自毀長(zhǎng)城，但默沙東憑借這個(gè)策略完成了制藥史上最成功的彎道超車。就連EGFR抑制劑這種高度靶向藥物在變異EGFR肺癌患者中的特殊療效也是后來(lái)在臨床中發(fā)現(xiàn)的。

去年上市的KarXT（Cobenfy）和剛剛強(qiáng)生以146億收購(gòu)的lumateperone（Caplyta）則展現(xiàn)了中樞藥物臨床開發(fā)技能的重要性。中樞藥物通常機(jī)理復(fù)雜，一個(gè)原因是中樞受體和神經(jīng)遞質(zhì)繁多且關(guān)系復(fù)雜。五羥色胺和多巴胺從化學(xué)結(jié)構(gòu)看當(dāng)作同族化合物也說(shuō)得過(guò)去，很多甾體荷爾蒙也構(gòu)效關(guān)系十分曖昧。所以中樞藥物很少有高度特異性的、都是與很多受體有著千絲萬(wàn)縷的瓜葛，加上臨床前動(dòng)物模型和整個(gè)評(píng)價(jià)系統(tǒng)的不可靠，造成幾乎每個(gè)藥物都是獨(dú)特的。KarXT說(shuō)是M4激動(dòng)劑，但同樣是M4受體激動(dòng)劑（或PAM）的Emraclidine卻失敗了一個(gè)二期臨床。你可以贊揚(yáng)Intra-Cellular深耕20年掌握了開發(fā)了Caplyta的全部技巧，但他們的換代產(chǎn)品卻是一個(gè)氘代Caplyta。以前吸入氯胺酮火的時(shí)候艾爾建開發(fā)了一個(gè)高選擇性NMDA拮抗劑rapastinel，結(jié)果一天失敗三個(gè)三期臨床。

保護(hù)戰(zhàn)利品：me-only是否可能？

捕食者抓到獵物經(jīng)常會(huì)引來(lái)其它捕食者分一杯羹、類似me-too跟蹤者，當(dāng)然專利過(guò)期仿制藥會(huì)徹底讓原研藥失去壟斷地位。Me-too競(jìng)爭(zhēng)的激烈程度與幾個(gè)因素有關(guān)，比如對(duì)微創(chuàng)新產(chǎn)品審批和支付相對(duì)寬松的上世紀(jì)me-too是絕對(duì)主流。盡管現(xiàn)在監(jiān)管、支付更向FIC傾斜，但高價(jià)值、大容量靶點(diǎn)如GLP-1、DXd ADC還是因?yàn)轭A(yù)期市場(chǎng)足夠大能容得下多家企業(yè)而吸引了大量高估值me-too項(xiàng)目。對(duì)于GLP-1、DXd這樣樹大招風(fēng)、臨床前評(píng)價(jià)體系又相對(duì)清楚的藥物避免me-too跟蹤沒有任何可能。

但對(duì)于臨床前評(píng)價(jià)體系高度不確定的靶點(diǎn)防止me-too競(jìng)爭(zhēng)是可能的、如上面提到的Cobenfy等中樞藥物，前提是你臨床開發(fā)判斷力和執(zhí)行力超強(qiáng)。多年前一位獵藥人提出過(guò)me-only藥物開發(fā)模式，當(dāng)時(shí)引起業(yè)界很多爭(zhēng)論。歷史上有一些非常高價(jià)值藥物并沒有真正的me-too競(jìng)爭(zhēng)者，比如曾經(jīng)的藥王波立維只有在專利快過(guò)期的時(shí)候才迎來(lái)第一個(gè)me-too藥物prasugrel（Effient）、并且沒有成為大藥。另外有些重磅藥物如紫杉醇、質(zhì)子泵抑制劑雖然有me-too藥物出現(xiàn)，但化學(xué)結(jié)構(gòu)高度類似、對(duì)首創(chuàng)藥物的尊重與敬畏躍然紙上。

小結(jié)：

獵食與獵藥有諸多相似之處。一個(gè)重要區(qū)別是人體生物學(xué)靶點(diǎn)不會(huì)像獵物一樣通過(guò)繁殖增加，另外獵物雖然在生存壓力下也會(huì)演化出新的反獵食生存技能、但與低懸靶點(diǎn)枯竭后的所謂不可成藥靶點(diǎn)難度增加比還是有區(qū)別，所以維護(hù)獵藥生態(tài)系統(tǒng)更困難。藥物對(duì)人類生活質(zhì)量和長(zhǎng)度的重要性不亞于獵物之于捕食者，獵藥人要不斷提高捕獵技術(shù)、但社會(huì)支付意愿和能力也是避免獵藥人這個(gè)物種消失的重要支撐。

新藥設(shè)計(jì)的頂層描述非常簡(jiǎn)單，就是去找一個(gè)能在某生物大分子指定結(jié)合腔長(zhǎng)期滯留的化合物，但這個(gè)簡(jiǎn)單任務(wù)展開卻是一副波瀾壯闊的畫面。從定義什么是影響疾病的生物分子及其功能相關(guān)結(jié)合腔（靶點(diǎn)確證及mode of action），到找到有足夠活性、選擇性、和藥代性質(zhì)的化合物（藥物發(fā)現(xiàn)）都涉及非常廣泛的科學(xué)領(lǐng)域和深厚的技能與經(jīng)驗(yàn)，以至于有人認(rèn)為新藥發(fā)現(xiàn)是高科技中最具挑戰(zhàn)性的智力活動(dòng)。我們常說(shuō)要做成事天時(shí)、地利、人和缺一不可，這在新藥創(chuàng)新領(lǐng)域同樣適用。如果過(guò)早或過(guò)晚進(jìn)入一個(gè)錯(cuò)誤領(lǐng)域，再努力也是事倍功半。今天聊一聊新藥發(fā)現(xiàn)時(shí)間和空間的選擇策略。

時(shí)間上制藥業(yè)投資人和MNC對(duì)創(chuàng)新性的喜好具有顯著周期性。新藥發(fā)現(xiàn)耗時(shí)漫長(zhǎng)，真正突破幾乎沒有可能通過(guò)設(shè)計(jì)完成，所以沒有一個(gè)評(píng)價(jià)系統(tǒng)可以長(zhǎng)期穩(wěn)定地判斷FIC藥物的成功幾率。GLP-1、PD-1這樣重磅藥物經(jīng)常以意想不到的方式橫空出世，但會(huì)令很多人樂觀地認(rèn)為制藥業(yè)已經(jīng)掌握了該細(xì)分領(lǐng)域的開門口令。不僅會(huì)在很多項(xiàng)目上重復(fù)這樣奇跡、而且奇跡會(huì)持續(xù)很長(zhǎng)時(shí)間，所以重磅產(chǎn)品出現(xiàn)后的一段時(shí)間制藥業(yè)對(duì)高創(chuàng)新、高風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目胃口會(huì)有所提升。只是有時(shí)投資人的期望值過(guò)于不切實(shí)際，幾周前諾和諾德減肥藥CagriSema在三期臨床只比預(yù)期體重下降低2%就當(dāng)天損失1000億美元市值，投資人似乎沒有意識(shí)到在減肥這個(gè)高難領(lǐng)域有所建樹需要多么高強(qiáng)的武功。

對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目友好的積極一面是給很多新機(jī)理藥物一個(gè)進(jìn)入臨床探索的機(jī)會(huì)，但消極的一面是會(huì)證明憑運(yùn)氣賺到的錢會(huì)憑本事失去、從而進(jìn)入保守周期。雨后春筍般的IO藥物只有Lag-3抗體作為組合療法在惡黑這個(gè)對(duì)IO高度敏感的適應(yīng)癥上市，DNA損傷修復(fù)領(lǐng)域幾十個(gè)靶點(diǎn)只有PARP1成功上岸。最近幾年減肥藥管線因?yàn)镚LP-1的成功迅速膨脹，但這是一個(gè)成功率極低的領(lǐng)域。其實(shí)減肥藥已經(jīng)在20年前火過(guò)一次，當(dāng)時(shí)制藥業(yè)探索了很多新靶點(diǎn)減肥藥、雖然上市了三個(gè)平庸產(chǎn)品但多數(shù)以失敗告終，現(xiàn)在因?yàn)镚LP-1藥物的成功這些傷痛早已被拋在腦后。經(jīng)過(guò)中值回歸的鞭打后制藥業(yè)對(duì)技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)會(huì)失去胃口而轉(zhuǎn)向追逐成熟靶點(diǎn)的微調(diào)改進(jìn)藥物，但是技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)低的資產(chǎn)商業(yè)風(fēng)險(xiǎn)更高，商業(yè)化遇到困難后又會(huì)迫使廠家探索高風(fēng)險(xiǎn)、高回報(bào)領(lǐng)域，開始新的周期。重磅藥物的出現(xiàn)、尤其是新領(lǐng)域（如蛋白降解）的重磅藥物則是進(jìn)入風(fēng)險(xiǎn)上行周期的高效催化劑。

一個(gè)企業(yè)、尤其小企業(yè)推動(dòng)一個(gè)領(lǐng)域是很困難的、Pharmacyclics的BTK開發(fā)是個(gè)奇跡，更多時(shí)候需要順勢(shì)而為。所以把握時(shí)間周期對(duì)廠家很重要，如著名債券投資人Howard Marks所說(shuō)太超前的正確和錯(cuò)誤沒什么區(qū)別、當(dāng)然太落后的正確更沒有什么價(jià)值。雖然沒有人能準(zhǔn)確判斷藥物的成功可能，但是行業(yè)對(duì)哪類藥物更友好的周期性波動(dòng)還是可以比較準(zhǔn)確判斷的。風(fēng)投專家Bruce Booth認(rèn)為現(xiàn)在全球制藥業(yè)處于對(duì)新技術(shù)平臺(tái)相對(duì)抵觸的所謂risk-off階段，但他也堅(jiān)信對(duì)高創(chuàng)新性技術(shù)友好的時(shí)代還會(huì)來(lái)臨。如同一本叫做《Dinosailors》的兒童讀物所寫，一群暈船的小恐龍海上經(jīng)歷暴風(fēng)雨后回到陸地，沒幾天又厭倦了平靜生活、重新開啟了航海之路。現(xiàn)在連默沙東這樣以創(chuàng)新聞名的頂級(jí)藥廠晚期管線也以風(fēng)險(xiǎn)較低的已知靶點(diǎn)藥物為主、去年底宣布終止所有TIGIT和Lag-3這兩個(gè)新IO靶點(diǎn)抗體研究，這種大環(huán)境下開發(fā)FIC藥物將是孤獨(dú)而艱難的選擇。

空間部署、也就是選對(duì)新藥創(chuàng)新領(lǐng)域同樣重要，如果2010年能看準(zhǔn)比特幣你現(xiàn)在也不用琢磨怎么發(fā)現(xiàn)新藥了，當(dāng)然準(zhǔn)確找到新藥高價(jià)值領(lǐng)域也不容易。對(duì)于早期公司來(lái)說(shuō)產(chǎn)品收購(gòu)方認(rèn)為的價(jià)值和真實(shí)價(jià)值同樣值錢，很多時(shí)候投資人和MNC對(duì)資產(chǎn)的空間關(guān)系解讀并非rocket science，而是有一些情緒因素如FOMO（fear of missing out）以及現(xiàn)象層次的外推。比如2012年Opdivo肺癌數(shù)據(jù)公布時(shí)如果你有個(gè)IO藥物，那會(huì)立即成為炙手可熱的資產(chǎn)、盡管后來(lái)可能證明沒啥用。PD-1火的時(shí)候臨床前IDO資產(chǎn)能以10億美金出售、偏向性IL2激動(dòng)劑部分產(chǎn)權(quán)就能賣30幾億美元，最后都折戟沉沙。一藥得道、雞犬升天的事反復(fù)發(fā)生，從格列為開啟激酶抑制劑時(shí)代到CAR-T引爆細(xì)胞療法。甚至長(zhǎng)期低迷的領(lǐng)域一旦有個(gè)中了狀元的資產(chǎn)也會(huì)讓大家原諒從前的不公正待遇，比如Enhertu重啟了羅氏這樣腫瘤巨頭已經(jīng)放棄的ADC領(lǐng)域、GLP-1激動(dòng)劑則重新掀起了減肥藥研發(fā)大潮。如果在大潮啟動(dòng)前在這些領(lǐng)域有資產(chǎn)布局顯然是個(gè)巨大優(yōu)勢(shì)。

當(dāng)然在正確的時(shí)間出現(xiàn)在正確的領(lǐng)域并不是一件容易的事情，一個(gè)實(shí)用的策略是廣種薄收、擁有有價(jià)值資產(chǎn)的一個(gè)辦法是擁有很多資產(chǎn)。最近中國(guó)制藥行業(yè)所謂的超市模式成功出海了很多新藥產(chǎn)品，跨國(guó)企業(yè)無(wú)論需要哪個(gè)領(lǐng)域的資產(chǎn)都可以在中國(guó)找到、當(dāng)然前提是這些資產(chǎn)是已知靶點(diǎn)的衍生藥物。即使FIC藥物發(fā)現(xiàn)資產(chǎn)多樣性也很重要，MIT的Lo教授理論上推斷多個(gè)不相干FIC資產(chǎn)的平均回報(bào)還是可持續(xù)的。當(dāng)然如果你有超人預(yù)判能力、或者原意押注某個(gè)新興領(lǐng)域（比如分子膠）會(huì)在幾年之內(nèi)出現(xiàn)一個(gè)重磅藥物能夠事先布局，那就可以減少分母而提高命中率。

現(xiàn)在的現(xiàn)實(shí)是FIC因?yàn)闃?biāo)準(zhǔn)療法的改進(jìn)日趨艱難、me-too則因?yàn)樾滤幇l(fā)現(xiàn)技術(shù)的大規(guī)模普及日趨容易，通常是一朵忽先變、百花皆后香。FIC可遇但不可求、me-too可求但皆可求，你花開的時(shí)候前面可能已經(jīng)開了七八十朵。這令整個(gè)制藥工業(yè)從生物技術(shù)公司到藥廠都在二者之間的狹小空間求生存，速度成為贏得競(jìng)爭(zhēng)的一個(gè)關(guān)鍵因素、所謂天下武功唯快不破。但是宏觀上判斷整個(gè)行業(yè)所處周期、在潛在重磅藥物領(lǐng)域提前布局也非常重要，橄欖球比賽的每一次攻防雙方都要考慮比賽所處階段和進(jìn)攻點(diǎn)在球場(chǎng)的位置。

新年快樂！

《科學(xué)》雜志繼2005年提出125個(gè)科學(xué)前沿問(wèn)題后今年再度提出125個(gè)問(wèn)題。因?yàn)檫@些問(wèn)題基本沒有標(biāo)準(zhǔn)答案所以我也可以斗膽吐槽一下。顯然我不可能對(duì)任何一個(gè)問(wèn)題有什么深入的見解，但今天忙了一天不想寫嚴(yán)肅東西了。雙星號(hào)后面黑體字為我的回答，一半認(rèn)真、一半吐槽，供各位讀者周末輕松一下。

Chemistry
化學(xué)

1. Are there more color pigments to discover?
1.還有更多色彩元素可發(fā)現(xiàn)嗎？
**Yes, if you define new pigments as materials with a different absorption wave length.
2. Will the periodic table ever be complete?
2.元素周期表會(huì)完整嗎？
**That will depend on how hard chemists work. If transient elements under extreme conditions are to be counted the periodic table could be very large.
3. How can we measure interface phenomena on the microscopic level?
3.如何在微觀層面測(cè)量界面現(xiàn)象？
**As we did in measuring bulk phenomena
4. What is the future for energy storage？
4.能量存儲(chǔ)的未來(lái)是怎樣的？
**Either we figure out this one or we do not have a future
5. Why does life require chirality?
5.為什么生命需要手性？
**Even synthetic chemists require chirality, so why not? A racemic life is like having a twin sister, who may steal your boy friends so why keep the other enantiomer
6. How can we better manage the world's plastic waste?
6.我們?nèi)绾胃玫毓芾硎澜缟系乃芰蠌U物？
**By training more chemists.
7. Will AI redefine the future of chemistry?
7.AI會(huì)重新定義化學(xué)的未來(lái)嗎？
**Maybe, but AI might be redefined by chemistry first
8. How can matter be programmed into living materials?
8.物質(zhì)如何被編碼而成為生命材料？
**Totally synthetic cells are totally possible
9. What drives reproduction in living systems?
9.是什么驅(qū)動(dòng)生命系統(tǒng)的復(fù)制？
**Survival bias maybe. If you cannot reproduce you would be observed by the people who ask this question

Medicine & Health
醫(yī)學(xué)與健康

1. Can we predict the next pandemic?
1.我們可以預(yù)測(cè)下一次流行病嗎？
**Qualitatively yes, quantitatively no. Human interactions are next to impossible to avoid so pandemic will always be a possibility, but like wild fires the trigger and timing are difficult to predict.
2. Will we ever find a cure for the common cold?
2.我們會(huì)找到治療感冒的方法嗎？
**Yes. Modern medicine is only 100 years old and forever is a very long time.
3. Can we design and manufacture medicines customized for individual people?
3.我們可以設(shè)計(jì)和制造出為個(gè)人定制的藥物嗎？
**Yes, it already exists. Its name is milasen
4. Can a human tissue or organ be fully regenerated?
4.人體組織或器官可以完全再生嗎？
**Yes. My liver today is composed of cells that my teenage year liver had not seen. Google the Ship of Theseus
5. How is immune homeostasis maintained and regulated?
5.如何維持和調(diào)節(jié)免疫穩(wěn)態(tài)？
**Don’t know, but glad it does
6. Is there a scientific basis to the Meridian System in traditional Chinese medicine?
6.中醫(yī)的經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)有科學(xué)依據(jù)嗎？
**Don’t ask, don’t tell
7. How will the next generation of vaccines be made?
7.下一代疫苗將如何生產(chǎn)？
**Are you living under a rock? Did you not see where capital went in the last 12 months? mRNA!
8. Can we ever overcome antibiotic resistance?
8.我們能否克服抗生素耐藥性？
**Yes, but we will have to keep doing it like we bath every day
9. What is the etiology of autism?
9.自閉癥的病因是什么？
**Good question
10. What role does our microbiome play in health and disease?
10.我們的微生物組在健康和疾病中扮演什么角色？
**A better question may be what role we play in the health of microbiome. Go watch Lilo and Stich
11. Can xenotransplantation solve the shortage of donor organs?
11.異種移植能否解決供體器官的短缺問(wèn)題？
**This, I believe

Biology
生命科學(xué)

1. What could help conservation of the oceans?
1.什么可以幫助保護(hù)海洋？
**Consume with moderation
2. Can we stop ourselves from aging?
2.我們可以阻止自己衰老嗎？
**Likely, but be careful with what you wish
3. Why can only some cells become other cells?
3.為什么只有一些細(xì)胞會(huì)變成其他細(xì)胞？
**You mean under physiological conditions? Why does goalkeeper not also serve the corner kicks?
4. Why are some genomes so big and others very small?
4.為什么有些基因組非常大而另一些卻很小？
**A small apartment is enough for some to live, a big mansion cannot contain some egos.
5. Will it be possible to cure all cancers?
5.有可能治愈所有癌癥嗎？
**Definitely. People need to know there are worse diseases
6. What genes make us uniquely human?
6.哪些基因使我們?nèi)祟惻c眾不同？
**What gives coca cola its unique taste?
7. How do migratory animals know where they're going?
7.遷徙動(dòng)物如何知道它們要去哪里？
**By killing those who don’t
8. How many species are there on Earth?
8.地球上有多少物種？
**A lot
9. How do organisms evolve?
9.有機(jī)體是如何進(jìn)化的？
**The combination of the ability to generate diversity and ruthless selection can make wonders
10. Why did dinosaurs grow to be so big?
10.為什么恐龍長(zhǎng)得如此之大？
**Human-centric question. Why are humans so small?
11. Did ancient humans interbreed with other human-like ancestors?
11.遠(yuǎn)古人類是否曾與其他類人祖先雜交？
**They most likely did
12. Why do humans get so attached to dogs and cats?
12.人類為什么會(huì)對(duì)貓狗如此著迷？
**Because they don’t talk back
13. Will the world's population keep growing indefinitely?
13.世界人口會(huì)無(wú)限增長(zhǎng)嗎？
**Are you kidding? Watch the slogans on the street
14. Why do we stop growing?
14.我們?yōu)槭裁磿?huì)停止生長(zhǎng)？
**We learned from dinosaurs
15. Is de-extinction possible?
15.能否復(fù)活滅絕生物？
**It would certainly be easier than creating life from scratch
16. Can humans hibernate?
16.人類可以冬眠嗎？
**I can
17. Where do human emotions originate?
17.人類的情感源于何處？
**Tricky question
18. Will humans look physically different in the future?
18.未來(lái)人類的外貌會(huì)有所不同嗎？
**On average we look 30 pounds different from the past, so likely
19. Why were there species explosions and mass extinction?
19.為什么會(huì)發(fā)生物種大爆發(fā)和大滅絕？
**Why not?
20. How might genome editing be used to cure disease?
20.基因組編輯將如何用于治療疾病？
**It is being done already by correcting faulty genes
21. Can a cell be artificially synthesized?
21.可以人工合成細(xì)胞嗎？
**The simplest live cells contain only 300 some genes. Total synthesis of cells should be achievable
22. How are biomolecules organized in cells to function orderly and effectively?
22.細(xì)胞內(nèi)的生物分子是如何組織從而有序有效發(fā)揮作用的？
**Diversity and selection can make wonders

【新聞事件】：今天C&EN News發(fā)表了一篇由Lisa Jarvis撰寫的PROTAC技術(shù)綜述（點(diǎn)擊查看原文）。該文介紹這個(gè)新技術(shù)過(guò)去20年的成長(zhǎng)過(guò)程，從沒人認(rèn)同到現(xiàn)在的熱捧。這個(gè)技術(shù)可能徹底顛覆小分子藥物的功能和設(shè)計(jì)理念，把小分子藥物從內(nèi)源性配體競(jìng)爭(zhēng)物質(zhì)變成類似細(xì)胞內(nèi)組建功能復(fù)合物的支架蛋白。因?yàn)楣ぷ鳈C(jī)制和選擇性的特殊性，這個(gè)技術(shù)可能令現(xiàn)在還無(wú)法成藥的80%蛋白組被小分子藥物調(diào)控。在小分子藥物亟需創(chuàng)新的現(xiàn)在，PROTAC的出現(xiàn)可謂雪中送炭。

【藥源解析】：最近的細(xì)胞、基因、RNA等新療法令新藥江湖格局發(fā)生天翻地覆的變化，但在20年前小分子藥物可是新藥絕對(duì)的武林盟主。隨著人類基因組的破解，大量蛋白成為可能藥物靶點(diǎn)。這時(shí)小分子藥物才發(fā)現(xiàn)自己原來(lái)只是東北地區(qū)盟主，約有80-90%蛋白小分子藥物無(wú)能為力。雖然偶爾也有難成藥靶點(diǎn)被征服，但這種成功案例寥若晨星。不可逆抑制劑雖然可以解決活性問(wèn)題，但選擇性更差。而別構(gòu)抑制劑雖然選擇性更好，但活性通常不盡人意。小分子藥物雖然這些年也練了幾門新武功如SBDD、FBDD、DEL、組合化學(xué)等，但是這些還是主流技術(shù)的延伸，而小分子新藥需要一門類似葵花寶典一樣的顛覆性武藝。

現(xiàn)在的小分子藥物絕大多數(shù)針對(duì)酶和受體，這類蛋白通常有一個(gè)疏水結(jié)合腔適合分子量小于500的有機(jī)化合物結(jié)合。小分子配體或者阻止天然配體的結(jié)合（拮抗劑和酶抑制劑）或啟動(dòng)信號(hào)傳遞（激動(dòng)劑）。這個(gè)基本模式雖然有很多成功例子，但有幾個(gè)致命缺陷導(dǎo)致現(xiàn)在產(chǎn)出越來(lái)越低。一是活性。雖然這類蛋白有結(jié)合腔但藥物要和天然配體競(jìng)爭(zhēng)，而有的蛋白如KRAS的內(nèi)源性配體結(jié)合力很強(qiáng)，競(jìng)爭(zhēng)困難。二是選擇性，這可能是小分子藥物的練門。一是選擇性很難達(dá)到（如激酶），二是很難系統(tǒng)鑒定。小分子藥物在三期結(jié)束之前隨時(shí)可能發(fā)生脫靶毒性，這是最致命弱點(diǎn)。三是很多時(shí)候這類配體需要24小時(shí)值班以保證目標(biāo)蛋白時(shí)刻功能被控制，這令PK成為一個(gè)重要技術(shù)障礙。這些因素令小分子藥物最近節(jié)節(jié)敗退，去年10大暢銷藥只有3個(gè)小分子藥物。

PROTAC在很大程度可以解決這些問(wèn)題。這個(gè)技術(shù)雖然依靠與目標(biāo)蛋白結(jié)合，但更主要是依靠鏈接酶把泛素貼到目標(biāo)蛋白上。泛素是蛋白的死刑判決書，貼上后會(huì)被蛋白酶體降解。所以理論上目標(biāo)蛋白配體結(jié)合力不需要很強(qiáng)即可降解該蛋白。泛素化是催化反應(yīng)，不需要大量藥物的存在去飽和結(jié)合腔。有些結(jié)合腔不一定有生物功能所以也不一定有內(nèi)源性配體與藥物競(jìng)爭(zhēng)，進(jìn)一步減少活性壓力。在新蛋白合成之前（平均大概十幾個(gè)小時(shí)）藥物不需要存在，所以PK要求可以較低。因?yàn)榕c目標(biāo)蛋白結(jié)合只是整個(gè)過(guò)程的一步，能不能被泛素化還要看鏈接酶與目標(biāo)蛋白的空間關(guān)系、反應(yīng)活性等，所以已有不少報(bào)道低選擇性配體可以產(chǎn)生高選擇性PROTAC。另外去年有人發(fā)現(xiàn)鏈接酶與目標(biāo)蛋白也可能有相互作用，進(jìn)一步提高選擇性。

最近Grainger在福布斯發(fā)表長(zhǎng)文質(zhì)疑現(xiàn)在基因?yàn)楹诵牡男滤幯邪l(fā)理念，指出很多疾病、尤其是退行性疾病并非基因發(fā)生變化，而是一些壽命較長(zhǎng)蛋白因?yàn)樗ダ习l(fā)生變化，但因?yàn)闊o(wú)法及時(shí)清除導(dǎo)致疾病發(fā)生。這類疾病顯然無(wú)法用RNA、DNA藥物治療，而PROTAC則可能派上用場(chǎng)。當(dāng)然和葵花寶典類似PROTAC也是要付出一定代價(jià)的，主要是因?yàn)檫@類藥物是雙靶點(diǎn)藥物所以分子量、分子剛性、水溶性都不理想，所以口服吸收和過(guò)膜性較差。但是如果能一統(tǒng)江湖這個(gè)犧牲是值得的，因?yàn)镻K的優(yōu)化平臺(tái)相對(duì)成熟。另外現(xiàn)在對(duì)泛素化的整個(gè)過(guò)程還理解不足，很多PROTAC無(wú)法將目標(biāo)蛋白貼上泛素也不知哪一步出了問(wèn)題，這個(gè)問(wèn)題科學(xué)家正在努力解決，優(yōu)化、評(píng)價(jià)系統(tǒng)正在完善。諾華的研發(fā)總監(jiān)說(shuō)現(xiàn)在他們已經(jīng)成功降解了30多個(gè)蛋白，他認(rèn)為將來(lái)幾乎所有蛋白都可能被PROTAC降解，而今年Arvinas今年即將把一個(gè)雄激素受體和一個(gè)雌激素受體PROTAC推進(jìn)臨床。一類武功超群、舉止怪異的全新小分子藥物即將現(xiàn)身江湖。

【新聞事件】：一年一度的ASCO已經(jīng)過(guò)半。這是制藥工業(yè)每年投入500億美元腫瘤藥物研發(fā)的一次綜合考試，也是未來(lái)千億以上腫瘤藥物市場(chǎng)領(lǐng)導(dǎo)者的競(jìng)選舞臺(tái)。到目前為止尚未出現(xiàn)球王級(jí)的新產(chǎn)品，但是也有一些重要進(jìn)展，當(dāng)然也有一些令人失望的臨床結(jié)果。

【藥源解析】：LOXO101在TRK變異兒童、成人多種腫瘤顯示高應(yīng)答率是第一個(gè)主要意外。雖然這類變異非常罕見，平均低于1%，但是按福布斯記者Herper的說(shuō)法只要讓你用就基本能保證你的腫瘤會(huì)得到控制。這是繼第一個(gè)靶向藥物格力衛(wèi)之后激酶抑制劑第二次真正引起轟動(dòng)。如果上市，這也將是繼Keytruda批準(zhǔn)用于泛dMMR變異腫瘤第二個(gè)按基因變異而非組織分類的腫瘤藥物。PARP抑制劑Olaparib在BRCA變異乳腺癌降低42%進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，雖然生存曲線基本重合。PARPi可能成為不分組織、按基因變異的泛腫瘤藥物。

今天公布的CAR-T數(shù)據(jù)令人振奮。藍(lán)鳥的BCMA CAR-T （BB2121）三個(gè)高劑量組在晚期多發(fā)性骨髓瘤病人產(chǎn)生100%應(yīng)答。這些病人此前平均失敗過(guò)7種療法，最多的使用過(guò)14種療法，今天終于找到組織了。更令人振奮的是中國(guó)企業(yè)傳奇藥業(yè)的BCMA/CD38雙CAR-T也產(chǎn)生了100%應(yīng)答率，雖然病人入組前失敗的藥物個(gè)數(shù)沒有BB2121多。如果這個(gè)結(jié)果能夠重復(fù)將是中國(guó)企業(yè)在世界新藥研發(fā)最前沿第一次成為強(qiáng)有力競(jìng)爭(zhēng)者。必須點(diǎn)贊！

另外一個(gè)重要進(jìn)展是Lag3抗體與PD-1抗體聯(lián)用在PD-1進(jìn)展惡黑病人顯示一定應(yīng)答率，并和Lag3表達(dá)有一定量效關(guān)系（高表達(dá)患者應(yīng)答率為20%）。這令I(lǐng)O不再僅限于PD-1、CTLA4。但是ASCO前呼聲最高的IDO抑制劑Epacostat卻有些令人失望。先是有好事者指出在Incyte惡黑臨床試驗(yàn)更新數(shù)據(jù)中有三例患者應(yīng)答情況沒有公布，雖然這不違反ASCO規(guī)定但令人生疑。另外今天Epac與Opdivo聯(lián)用在卵巢癌和CRC的應(yīng)答率低于預(yù)期（分別為14%和25%）。今天Incyte股票下滑6%。

前列腺癌是少數(shù)對(duì)免疫療法不敏感的大病種，所以Zytiga作為一線療法與ADT（去勢(shì)療法）聯(lián)用降低37%早期前列腺癌患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)果非常重要。這將令Zytiga進(jìn)入一線標(biāo)準(zhǔn)療法，也令輝瑞去年140億收購(gòu)Medivation的Xtandi成為問(wèn)題手。因?yàn)榻裉炝_氏的Perjeta乳腺癌維持療法三年數(shù)據(jù)顯示僅降低19%進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，輝瑞賣給Puma的Neratinib又重整旗鼓。Zytiga和Neratinib都是由Alan Auerbach開發(fā)，所以今天對(duì)Auerbach是個(gè)好日子。

Keytruda與化療聯(lián)用在手術(shù)前HER2陰性乳腺癌患者比化療顯著提高應(yīng)答率。三陰性乳腺癌為60%對(duì)化療的20%，HR陽(yáng)性/HER陰性為34%對(duì)化療的13%。但在晚期轉(zhuǎn)移三陰性乳腺癌患者Keytruda只有5%的應(yīng)答率。這個(gè)人群組成復(fù)雜，需要更深入的研究才能找到更有效的靶向藥物。二代ALK抑制劑alectinib在一線ALK變異肺癌患者比首創(chuàng)藥物Xalkori延長(zhǎng)15個(gè)月PFS。這再一次表明病人壽命在延長(zhǎng)，但產(chǎn)品壽命在縮短。

現(xiàn)在腫瘤已經(jīng)是最大的藥物市場(chǎng)，增長(zhǎng)速度也高于多數(shù)疾病。腫瘤藥物研發(fā)和基礎(chǔ)研究的投入也是絕對(duì)第一。加上病人、消費(fèi)者組織、藥監(jiān)支付部門的全力支持，今年ASCO到目前為止雖然有不少亮點(diǎn)但尚無(wú)王者出現(xiàn)。

【新聞事件】：諾貝爾獎(jiǎng)評(píng)審委員會(huì)星期三將化學(xué)獎(jiǎng)?lì)C發(fā)給讓皮埃爾·索維奇、詹姆斯·弗雷澤·斯托達(dá)特和伯納德·費(fèi)倫加等三位科學(xué)家，獎(jiǎng)勵(lì)他們?cè)陂_發(fā)分子機(jī)器上做出的貢獻(xiàn)。雖然現(xiàn)在尚無(wú)實(shí)際應(yīng)用但瑞典皇家科學(xué)院說(shuō)分子機(jī)器與工業(yè)革命年代電動(dòng)機(jī)類似，當(dāng)時(shí)人們看到各種曲柄和齒輪也不知用途到底有多大。

【藥源解析】：今年諾獎(jiǎng)?wù)f是獎(jiǎng)勵(lì)分子機(jī)器的發(fā)明，更準(zhǔn)確的說(shuō)是分子機(jī)器零件的發(fā)明。最先進(jìn)的分子機(jī)器現(xiàn)在也沒什么大用，費(fèi)倫加的分子汽車加了10次油跑了6納米，倒是沒有噪音和尾氣。其他兩位化學(xué)家主要貢獻(xiàn)是用化學(xué)方法設(shè)計(jì)合成了一些超分子零件。和DNA等生物分子靠分子間弱相互作用不同，這些分子零件靠所謂的機(jī)械鍵接在一起，一般條件下不會(huì)散架子。和堅(jiān)固的共價(jià)鍵和離子鍵不同，機(jī)械鍵并不是真正的化學(xué)鍵而是通過(guò)立體阻礙把特殊形狀的分子連在一起。

微觀世界和宏觀世界完全不同。微觀世界里的分子在不停地運(yùn)動(dòng)，所以動(dòng)力不是問(wèn)題。但微觀運(yùn)動(dòng)是隨機(jī)的，沒有方向性，也沒有控制系統(tǒng)，所以這類運(yùn)動(dòng)和機(jī)械運(yùn)動(dòng)完全不同。如果把溶液里每個(gè)分子比作一輛汽車，那每輛汽車都可以因?yàn)椴祭蔬\(yùn)動(dòng)到達(dá)容器內(nèi)的任何空間。事實(shí)上所有分子間反應(yīng)都是分子車禍的結(jié)果。很多重排反應(yīng)也涉及分子空間相對(duì)位置的變化，但這時(shí)分子也發(fā)生了變化，更像變形金剛，而不是改變環(huán)境的機(jī)器。分子機(jī)械可以通過(guò)外部輸入完成類似機(jī)械的功能，如定向移動(dòng)或運(yùn)輸貨物。另外分子世界有一些與宏觀世界直覺相悖的規(guī)律設(shè)計(jì)時(shí)要考慮。比如在微觀世界走盤山公路和直接從山谷里開上去難度是一樣的，因?yàn)槟軌靖叨榷皇悄芰壳€形狀決定化學(xué)過(guò)程速度。

這些分子零件是由兩個(gè)以上分子組成的各種復(fù)合體。輸入能量（光、電、熱）后引發(fā)化學(xué)反應(yīng)（通常是可逆的異構(gòu)化反應(yīng)）而改變分子形狀，如果多個(gè)零件同時(shí)以同一方式改變形狀則可以在某些表面定向移動(dòng)。也有分子開關(guān)、鑷子等其它機(jī)械。現(xiàn)在這些分子機(jī)械和生物體消耗ATP驅(qū)動(dòng)的分子機(jī)器比（如獲今年醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的自噬反應(yīng)機(jī)械系統(tǒng)），無(wú)論從功能、設(shè)計(jì)精巧程度、和效率都無(wú)法相提并論。理論上講人工設(shè)計(jì)的分子機(jī)器可能作為治療手段代替人體破損的天然動(dòng)力蛋白，但利用生物體DNA、RNA系統(tǒng)的基因和mRNA療法應(yīng)該效率更高。

諾貝爾遺囑指出該獎(jiǎng)授予對(duì)人類有貢獻(xiàn)的發(fā)現(xiàn)發(fā)明，所以有人說(shuō)給尚未改變?nèi)祟惿畹姆肿訖C(jī)器有點(diǎn)過(guò)早，但是這些純粹的基礎(chǔ)研究長(zhǎng)遠(yuǎn)看幾乎肯定會(huì)有實(shí)際應(yīng)用。因?yàn)槲覀円延兄R(shí)和未知比如滄海一粟，沒人能預(yù)測(cè)100年以后會(huì)是什么情況，如同現(xiàn)在臨床前沒人能預(yù)測(cè)哪個(gè)項(xiàng)目會(huì)成為下一個(gè)檢查點(diǎn)抑制劑。長(zhǎng)期看興趣驅(qū)使和有轉(zhuǎn)化目標(biāo)的基礎(chǔ)研究各有千秋，前者更具顛覆性，后者更可控。任何與已有技術(shù)完全不同的新發(fā)明幾乎可以肯定在未來(lái)某個(gè)階段會(huì)成為新技術(shù)的重要組成部分。祝賀這三位杰出的化學(xué)家！

今天ASCO漸入佳境，免疫療法和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)作為本屆年會(huì)的兩大主題貫穿幾個(gè)主要進(jìn)展。

不出所料，檢查點(diǎn)抑制劑及其組合是大家關(guān)注的重點(diǎn)。其中PD-1抑制劑進(jìn)入肺癌一線治療是重中之重，因?yàn)榉伟┦鞘澜缢劳鋈藬?shù)最高的惡性腫瘤。在Checkmate-012中，Opdivo/Yervoy組合產(chǎn)生43%總應(yīng)答率，在高表達(dá)PD-L1(>50%)人群中高達(dá)92%的病人對(duì)這個(gè)組合應(yīng)答。這一方面顯示PD-L1作為一個(gè)生物標(biāo)記至少在一定范圍可以預(yù)測(cè)應(yīng)答，更重要的是這顯示以前被認(rèn)為武功深不可測(cè)的晚期惡性腫瘤也并非鐵板一塊。不管肺癌有多少基因已經(jīng)變異、變異多么不同，只要高表達(dá)PD-L1就會(huì)成為Opdivo/Yervoy組合的刀下鬼。這是一個(gè)非常令人欣慰的結(jié)果。

默沙東的Keytruda和各種化療的組合也在一線肺癌產(chǎn)生50-70%的應(yīng)答率，PFS比Opdivo/Yervoy組合甚至還要長(zhǎng)1-2個(gè)月。羅氏的PD-L1抗體atezolizumab和MEK抑制劑cobimetinib組合在晚期結(jié)直腸癌產(chǎn)生20%應(yīng)答，準(zhǔn)備開始三期臨床。Atezolizumab/Abraxane組合也在晚期三陰性乳腺癌產(chǎn)生38%應(yīng)答率。但atezolizumab和另一個(gè)被寄予厚望的免疫激活劑OX40激動(dòng)劑MOXR0916組合卻令人失望，28位病人只有兩例部分應(yīng)答。檢查點(diǎn)抑制劑以外免疫療法乏善可點(diǎn)的表現(xiàn)令部分專家質(zhì)疑現(xiàn)在免疫療法是否存在泡沫。像任何運(yùn)氣為主的行業(yè)一樣，意外發(fā)現(xiàn)之后的泡沫不可避免。

免疫療法之外最大的一匹黑馬當(dāng)屬Claudin18.2抗體IMAB362。在高表達(dá)Claudin18.2晚期胃癌患者中，IMAB362與化療組合生存期是化療的兩倍（16.7對(duì)9個(gè)月），這是一個(gè)驚人的改進(jìn)。Claudin家族蛋白發(fā)現(xiàn)不到20年，現(xiàn)在已知27個(gè)基因，但多數(shù)功能未知。Claudin18.2調(diào)控細(xì)胞膜性質(zhì)，控制物質(zhì)交換。借用鋼鐵料理的比喻，這類蛋白可能是未來(lái)幾年抗癌領(lǐng)域競(jìng)爭(zhēng)的一個(gè)關(guān)鍵食材。對(duì)于胃癌高發(fā)區(qū)的中國(guó)，這個(gè)靶點(diǎn)更加重要。

另一個(gè)重要突破是CD38抗體daratumumab，和標(biāo)準(zhǔn)療法的組合在耐受/復(fù)發(fā)多發(fā)性骨髓瘤降低61%疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)，部分和完全應(yīng)答率均翻倍。ADC藥物Rova-T作為二線用藥則在DLL3高表達(dá)小細(xì)胞肺癌患者產(chǎn)生39%應(yīng)答率，一年生存率為32%。

這些靶向藥物令藥物使用更加精準(zhǔn)。隨著藥物價(jià)格接近極限，患者對(duì)療效和副作用要求更加嚴(yán)格。只有真正能獲益的患者才能使用價(jià)格昂貴的新藥，所以精確定義患者的腫瘤特征更加重要。液體活檢雖然還不能代替組織活檢，但一個(gè)大型研究顯示現(xiàn)在的液體活檢技術(shù)已經(jīng)有相當(dāng)?shù)木_度。液體活檢成本更低、操作更方便，是未來(lái)腫瘤診斷和檢測(cè)進(jìn)展的方向。

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【新聞事件】：今天2016 ASCO在芝加哥開幕。這個(gè)三萬(wàn)人參加的超級(jí)大會(huì)將有近6000摘要，所以會(huì)有大量新數(shù)據(jù)報(bào)道。免疫療法和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)將是兩個(gè)主旋律，這二者的結(jié)合被認(rèn)為是腫瘤治療的未來(lái)。四個(gè)主題講演是有望改變治療標(biāo)準(zhǔn)的四個(gè)三期臨床試驗(yàn)，其中三個(gè)是化療一個(gè)是干細(xì)胞移植。

【藥源解析】：雖然ASCO將有大量數(shù)據(jù)首次公開，但真正能開辟下一個(gè)新領(lǐng)域的結(jié)果將非常罕見。今天社交網(wǎng)絡(luò)上有關(guān)ASCO最熱門的新聞是Immunomedics到ASCO炒冷飯被發(fā)現(xiàn)。他們的乳腺癌藥物IMMU-132的數(shù)據(jù)已經(jīng)在今年四月公布，所以該摘要被取消。這雖然不一定是ASCO第一天最重要的新聞，但是這成為一個(gè)話題本身說(shuō)明今天沒有太顛覆性數(shù)據(jù)公開。

檢查點(diǎn)抑制劑已經(jīng)在部分病人顯示長(zhǎng)期生存，Opdivo在惡黑5年生存率達(dá)到34%，Yervoy部分病人已生存10年以上，Keytruda肺癌三年生存率也達(dá)到44%。現(xiàn)在檢查點(diǎn)抑制劑研發(fā)的核心是找到和擴(kuò)大應(yīng)答人群。尋找預(yù)測(cè)免疫療法應(yīng)答的生物標(biāo)記是現(xiàn)在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的一個(gè)重要課題，但目前即使PD-L1這個(gè)理所當(dāng)然的標(biāo)記也只能在一定程度預(yù)測(cè)應(yīng)答率。液體活檢被認(rèn)為是以后腫瘤治療的聽診器，本周FDA批準(zhǔn)了第一個(gè)EGFR液體活檢方法。組合療法是擴(kuò)大應(yīng)答人群的主要手段，但是現(xiàn)在還沒有太好的臨床前指標(biāo)預(yù)測(cè)臨床表現(xiàn)。隨著檢查點(diǎn)抑制劑臨床使用的擴(kuò)大，如何在實(shí)際使用中控制毒副作用也是一個(gè)現(xiàn)實(shí)問(wèn)題。

CAR-T白血病的療效療效驚人，但進(jìn)入實(shí)體瘤仍無(wú)可靠技術(shù)支持。生產(chǎn)成本、嚴(yán)重副反應(yīng)、耐藥等問(wèn)題也令投資者有所擔(dān)憂，但我認(rèn)為這些問(wèn)題都應(yīng)該能在一定程度解決。如果在沒有汽車時(shí)估計(jì)今天這么多車輛可能發(fā)生的交通事故很容易會(huì)高估風(fēng)險(xiǎn)，但只要收益存在人們總想出改善缺陷的好辦法。

免疫疫苗到目前為止政績(jī)平平，所有大型肺癌疫苗均以失敗告終，包括有14，000人參與的MAGE-A3試驗(yàn)。最近Newlink、Aduro的胰腺癌疫苗也先后失敗。有人認(rèn)為疫苗更適合手術(shù)后預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)，對(duì)于晚期病人成功率不會(huì)很高。這也是整個(gè)腫瘤研發(fā)的一個(gè)共性問(wèn)題。所有新藥都得從失敗所有療法的晚期癌癥開始，這些腫瘤已經(jīng)經(jīng)過(guò)多輪不同療法的陰性篩選，看到療效的機(jī)會(huì)本來(lái)就不高。即使看到療效也是以較大副作用作為代價(jià)，而末線能容忍的副作用對(duì)于早期患者可能不可忍受。這種開發(fā)模式不可避免地會(huì)錯(cuò)過(guò)針對(duì)中早期患者的優(yōu)質(zhì)藥物。

另一個(gè)影響免疫療法新藥研發(fā)的因素是臨床前指標(biāo)的不確定性。雖然免疫療法靶點(diǎn)不少如LAG-3、TIM-3、BTLA、A2a、TGF、STING、IDO，但是臨床前免疫激活還是腫瘤殺傷更能預(yù)測(cè)臨床表現(xiàn)現(xiàn)在并無(wú)定論，所以難以判斷哪個(gè)靶點(diǎn)會(huì)勝出。當(dāng)然這些靶點(diǎn)全軍覆沒的機(jī)會(huì)也很小，投資者玩的就是心跳。當(dāng)然最令人興奮將是全新的治療辦法，但現(xiàn)在尚沒有報(bào)道能和2012年Opdivo相提并論的新發(fā)現(xiàn)。希望未來(lái)幾天我們會(huì)得到一些驚喜。

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CAR-T：醫(yī)藥界的阿波羅11？

【新聞事件】：今天兩個(gè)小生物技術(shù)公司因?yàn)橥砥谂R床試驗(yàn)成功分別令其投資者獲得非常回報(bào)。先是英國(guó)的GW Pharmaceuticals的大麻產(chǎn)品Epidiolex在治療一種叫做Dravet綜合癥的罕見癲癇病治療中超過(guò)安慰劑，股票上揚(yáng)130%。下午一個(gè)市值只有一千多萬(wàn)美元的Celator Pharmaceutical的納米新劑型抗癌藥CPX-351在高風(fēng)險(xiǎn)AML病人三期臨床試驗(yàn)中超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)療法，股票暴漲500%。CPX-351是5：1阿糖胞苷：唐霉素的納米新劑型。如果CPX-351成功上市，Celator將成為第一個(gè)打破Feuerstein-Ratain規(guī)則的生物制藥公司。

【藥源解析】：所謂Feuerstein-Ratain規(guī)則是指市值低于3億美元公司無(wú)法成功上市抗癌新藥。2011年，Street.com的專欄撰稿人Adam Feuerstein和芝加哥大學(xué)的腫瘤教授Mark Ratain分析了過(guò)去10年58個(gè)抗癌藥的三期臨床成功率，發(fā)現(xiàn)市值低于3億美元公司的21個(gè)三期臨床全部失敗，而市值高于10億美元公司的27個(gè)三期臨床則成功21個(gè)。這個(gè)規(guī)則背后的事實(shí)是如果一個(gè)產(chǎn)品稍微有點(diǎn)希望，其廠家或者已被大藥廠收購(gòu)、或者市值超過(guò)3億美元。所以幾乎沒人對(duì)CPX-351報(bào)任何希望，但這也是一天獲得500%利潤(rùn)的唯一途徑。

CPX-351的臨床試驗(yàn)共有309人參加，和標(biāo)準(zhǔn)療法（阿糖胞苷/唐霉素 7+3）比降低31%死亡風(fēng)險(xiǎn)，中值生存期為9.5對(duì)5.9個(gè)月。1年生存期為41%對(duì)28%，2年生存期為31%對(duì)12%。CPX-351組應(yīng)答率也顯著高于對(duì)照組（37%對(duì)26%），而3級(jí)以上毒副作用沒有顯著差異。對(duì)于5年生存率只有10%的高風(fēng)險(xiǎn)AML人群來(lái)說(shuō)這個(gè)結(jié)果無(wú)可挑剔。

Epidiolex則在三期臨床和標(biāo)準(zhǔn)療法聯(lián)用擊敗安慰劑加標(biāo)準(zhǔn)療法。Epidiolex組每月癲癇發(fā)病頻率下降39%，而對(duì)照組只有13%。病人從第一個(gè)月即有應(yīng)答，應(yīng)答在整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程中保持恒定。Epidiolex據(jù)稱耐受性很好，但未公布太多細(xì)節(jié)。Dravet綜合癥是個(gè)兒童疾病，所以大麻產(chǎn)品有點(diǎn)令人擔(dān)憂。因?yàn)榇舐轱@著的中樞作用，完全雙盲幾乎沒有可能，這也為這類實(shí)驗(yàn)增加一些不確定性。有人認(rèn)為GW股票暴漲130%不完全是Dravet綜合癥這個(gè)小市場(chǎng)。一旦Epidiolex上市標(biāo)簽外使用會(huì)占相當(dāng)比例，但考慮到美國(guó)很多州已經(jīng)可以合法使用大麻，不知多少人會(huì)花高價(jià)買藥物大麻。

雖然大麻并非上市產(chǎn)品但已被很多人消費(fèi)。大麻一般都是吸食，所以Epidiolex和CPX-351都可以算是劑型創(chuàng)新，說(shuō)明微量創(chuàng)新依然對(duì)財(cái)力不足的小藥廠依然是個(gè)謀生途徑。人們常說(shuō)生物制藥是高風(fēng)險(xiǎn)、高回報(bào)的投資渠道，但真正高風(fēng)險(xiǎn)、高回報(bào)的是投資那些即使普通生物技術(shù)投資者都認(rèn)為是高風(fēng)險(xiǎn)的生物技術(shù)。正所謂“世之奇?zhèn)ァ⒐骞帧⒎浅Ｖ^，常在于險(xiǎn)遠(yuǎn)”。

圖片來(lái)源：http://community.dewereldmorgen.be、網(wǎng)絡(luò)

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新藥研發(fā)系列談之四：新藥項(xiàng)目是否越早失敗越好？

【新聞事件】：今天百健多發(fā)性硬皮化癥藥物Tecfidera的歐洲專利被暫時(shí)撤銷。這個(gè)EP2137537號(hào)專利保護(hù)Tecfidera每天480毫克的使用劑量，本來(lái)應(yīng)該2028年到期。百健宣布一旦接到正式通知將上訴，這個(gè)上訴至少可以保證4年之內(nèi)沒有競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手仿制Tecfidera。但如果上訴失敗Tecfidera有可能損失約10億美元的銷售。據(jù)估計(jì)歐洲這個(gè)舉動(dòng)可能和丹麥公司Forward Pharma有關(guān)，因?yàn)檫@個(gè)劑量的美國(guó)專利也正被該公司以類似原因起訴。Forward一直宣稱他們的專利申請(qǐng)?jiān)缬诎俳。F(xiàn)在正在開發(fā)一個(gè)叫做FP187的富馬酸二甲酯新劑型。

【藥源解析】：Tecfidera是百健的當(dāng)家產(chǎn)品，去年全球銷售達(dá)到36億美元。這個(gè)產(chǎn)品商品名挺高雅，但化學(xué)名叫做富馬酸二甲酯，分子比阿司匹林還簡(jiǎn)單。這個(gè)分子19世紀(jì)就已經(jīng)被合成出來(lái)，所以化合物專利已經(jīng)沒有可能。這類已知化合物只能用劑型和劑量保護(hù)，但劑型因?yàn)榭赡苄蕴嗨匀菀妆桓?jìng)爭(zhēng)對(duì)手找到漏洞。但這個(gè)安全有效劑量卻是相對(duì)狹小，所以不容易被對(duì)手繞過(guò)。制藥界有句格言叫做“the dose makes the medicine”，意思是是藥三分毒，劑量是區(qū)分藥物和毒物的關(guān)鍵因素。但是對(duì)百健來(lái)說(shuō)這個(gè)劑量專利如果被判無(wú)效，他們的藥物即將面臨仿制藥沖擊。那句格言對(duì)百健有了不幸的第二層雙關(guān)含義。

百健說(shuō)歐洲的官司不影響美國(guó)市場(chǎng)，甚至不影響Tecfidera在世界任何地方銷售，但這是個(gè)文字游戲。雖然即使專利被廢百健可以在世界任何地方賣Tecfidera，但是仿制藥廠也同樣可以賣。Tecfidera生產(chǎn)成本一噸也就幾千美元，沒有專利不可能獲暴利。歷史反復(fù)證明，制藥界最可靠的保護(hù)還是物質(zhì)專利。所以除非萬(wàn)不得已，廠家一定要在同系列中選擇一個(gè)有物質(zhì)專利保護(hù)的藥物開發(fā)。

Tecfidera這種老藥的開發(fā)一般和普通新藥開發(fā)經(jīng)歷不同，通常是多年的松散研究最后積累足夠證據(jù)用于某個(gè)適應(yīng)癥開發(fā)。這類藥物多是機(jī)理不清、開發(fā)途徑模糊，重新改造分子結(jié)構(gòu)獲得專利空間雖然化學(xué)上容易但需要重新做很多優(yōu)化工作，而且因?yàn)閮?yōu)化路徑不清所以不一定能重復(fù)這個(gè)先導(dǎo)物的療效。這也是為什么最近若干分子非常簡(jiǎn)單的老藥如Firdapse、Pirfenidone等先后上市的原因。

百健過(guò)去一年市值蒸發(fā)不少。幾乎是整一年前他們的淀粉狀蛋白抗體aducanumab在一個(gè)一期臨床試驗(yàn)中顯示能改善阿爾茨海默患者認(rèn)知功能，股票升到470美元的峰值，但自那以后一蹶不振。4個(gè)月后百健公布aducanumab中間劑量（6毫克）療效比3毫克低但副作用卻高于3毫克組。去年Tecfidera的銷售因有個(gè)別病人發(fā)生嚴(yán)重副反應(yīng)增長(zhǎng)放緩，百健年底裁員11%。增加市場(chǎng)投入后Tecfidera第四季度開始反彈，但最近的這個(gè)專利事件對(duì)Tecfidera是個(gè)新威脅。加上整個(gè)生物制藥集體下滑影響，今天百健的股票已經(jīng)降到260美元。

特色圖片來(lái)源：radioboston.wbur.org

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百健艾迪多發(fā)性硬化癥新藥Tecfidera 獲FDA上市批準(zhǔn)

【新聞事件】：據(jù)今天《The Guardian》發(fā)表的文章報(bào)道，今年一月造成一人死亡、四人腦損傷的脂肪酸酰胺水解酶（FAAH）抑制劑BIA 10-2474在臨床前曾導(dǎo)致若干實(shí)驗(yàn)犬的死亡和神經(jīng)損傷。初步調(diào)查尚未發(fā)現(xiàn)廠家Bial、做臨床的CRO Biotrial、和法國(guó)藥物安全局有任何違規(guī)行為，但現(xiàn)在公布的信息很少，不排除以后情況發(fā)生變化。這個(gè)報(bào)道令本來(lái)就令業(yè)界和公眾不滿的Bial事件增加了一層負(fù)面色彩。

【藥源解析】：昨天我們談到不能過(guò)分依賴臨床試驗(yàn)去尋找更好療效的新藥。因?yàn)榕R床試驗(yàn)成本很高，如果進(jìn)入臨床化合物不經(jīng)過(guò)有效遴選盡管會(huì)有少數(shù)賭贏的藥物和企業(yè)，但作為一個(gè)模式不可持續(xù)。今天Bial這個(gè)例子就更危險(xiǎn)。雖然有些毒性不能從動(dòng)物轉(zhuǎn)化到人，但用臨床試驗(yàn)作為毒性篩選工具會(huì)令制藥企業(yè)很快破產(chǎn)。如果BIA 10-2474確實(shí)在臨床前曾造成動(dòng)物死亡但未向藥監(jiān)部門公開，那該企業(yè)將面臨滅頂之災(zāi)。當(dāng)然劑量是關(guān)鍵因素，毒藥和良藥的區(qū)別經(jīng)常在于劑量。

但是Bial并未公布毒性和有效劑量信息，只是說(shuō)這個(gè)毒性不影響進(jìn)入臨床，但這只是廠家一家之言。如果Bial真像自己說(shuō)的那樣“關(guān)心您的健康”這個(gè)時(shí)候應(yīng)該把所有數(shù)據(jù)公開，但Bial目前公布的信息非常少，包括分子結(jié)構(gòu)，理由是商業(yè)機(jī)密。你的化合物已經(jīng)造成志愿者死亡你還在談商業(yè)機(jī)密，這種行為和Turing亂漲價(jià)一樣會(huì)把整個(gè)制藥工業(yè)推到一個(gè)不利的位置。即使你的行為沒有違反現(xiàn)有法律，也會(huì)刺激立法機(jī)構(gòu)出臺(tái)更嚴(yán)格的新法律。用美國(guó)人常說(shuō)的一句話就是if we cannot bring you to justice, we will bring justice to you。

鑒于疾病的復(fù)雜和目前人類知識(shí)的缺乏，最嚴(yán)格的臨床前研究也只能達(dá)到5-10%的臨床成功率。但是這不等于這個(gè)成功率不能更低，雖然提高成功率很難但降低成功率卻易如反掌。盡管很多在動(dòng)物無(wú)效的藥物在病人有效，也有在病人安全的藥物在動(dòng)物模型有毒性，但是如果你把成功希望寄托在運(yùn)氣上，那么失敗已經(jīng)站在你身后了。可持續(xù)與不可持續(xù)模式可能僅有細(xì)微差別，把握這個(gè)差別正是成功企業(yè)的立身之本。以運(yùn)氣作為核心競(jìng)爭(zhēng)力的企業(yè)尚不存在。

【新聞事件】：今天美國(guó)生物技術(shù)公司PTC Therapeutic的杜氏營(yíng)養(yǎng)肌不良癥（DMD）藥物Translarna（ataluren）被FDA拒絕受理，股票狂跌60%。Translarna已經(jīng)在歐盟有條件上市，但如果三期臨床失敗仍可能被撤市。在去年的一個(gè)三期臨床試驗(yàn)中Translarna未能顯著改善DMD兒童6分鐘走，但PTC認(rèn)為亞組分析顯示該藥對(duì)部分病人可能有效。PTC前總經(jīng)理說(shuō)她不能肯定Translarna確實(shí)有效，但是亞組分析和全新機(jī)理這兩個(gè)優(yōu)勢(shì)應(yīng)該至少給Translarna一個(gè)評(píng)審機(jī)會(huì)。FDA顯然有不同看法，如果你不能確定你的藥物是否有效那就回去繼續(xù)收集數(shù)據(jù)。

【藥源解析】: DMD是一種比較罕見的遺傳疾病，由于肌營(yíng)養(yǎng)蛋白基因變異所致。大概每3600個(gè)男孩會(huì)有一例這種疾病。女孩雖然可以有這個(gè)基因變異但不會(huì)有疾病癥狀。這個(gè)病目前沒有任何有效藥物，患者多在30歲之前死亡。如果按疾病嚴(yán)重程度和已有療法的差距算，DMD應(yīng)該和ALS類似算是最大未滿足醫(yī)療需求因?yàn)闆]有任何上市藥物。受DMD影響的全是兒童，有時(shí)DMD被反著擴(kuò)寫為Dear Mom and Dad，更加使這個(gè)疾病令人揪心。

FDA對(duì)缺乏標(biāo)準(zhǔn)療法的嚴(yán)重疾病通常會(huì)放寬審批標(biāo)準(zhǔn)，比如瘦素類似物Metreleptin的臨床試驗(yàn)非常粗糙但也被批準(zhǔn)上市。這令很多廠家錯(cuò)誤估計(jì)形勢(shì)，以為沒有標(biāo)準(zhǔn)療法的疾病也沒有審批標(biāo)準(zhǔn)。Translarna是個(gè)結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單的小分子，號(hào)稱是核糖體調(diào)控劑，從而調(diào)節(jié)蛋白合成。這個(gè)藥物針對(duì)的是一類特殊的DMD，即無(wú)義突變型，約占DMD病人的13%。DMD機(jī)理相對(duì)清晰，即肌營(yíng)養(yǎng)蛋白（dystrophin）表達(dá)不足。但在關(guān)鍵臨床試驗(yàn)中Translarna僅增加不到3%的肌營(yíng)養(yǎng)蛋白，所以缺乏改善癥狀的生理基礎(chǔ)。

另外一類DMD藥物是針對(duì)跳過(guò)外顯子51表達(dá)DMD患者的反譯核酸藥物，過(guò)去兩年一直新聞不斷。但FDA已經(jīng)拒絕了BioMarin的drisapersen，Sarepta Therapeutics的Eteplirsen今年5月將會(huì)得到FDA的評(píng)審結(jié)果。但因?yàn)樗麄兊呐R床試驗(yàn)僅有12例病人，前景不容樂觀。雖然這兩個(gè)藥物都未能顯著改善肌營(yíng)養(yǎng)蛋白表達(dá)，但都獲得FDA優(yōu)先審批資格。

所以短期內(nèi)DMD不會(huì)有新藥上市。去年年底多個(gè)實(shí)驗(yàn)室用CRISPR技術(shù)在小鼠整體給藥（CRISPR-Cas9）顯著改善了肌營(yíng)養(yǎng)蛋白表達(dá)，令人看到一線希望。希望這個(gè)技術(shù)能夠早日在DMD臨床顯示療效。

【新聞事件】：今天美國(guó)眾議院舉行聽證會(huì)質(zhì)疑Turing、Valeant兩個(gè)仿制藥企業(yè)的定價(jià)政策。Turing去年一夜之間把60年老藥乙胺嘧啶價(jià)格從13.5美元漲到750美元一片，引起朝野一片嘩然。而Valeant的經(jīng)營(yíng)模式幾乎一樣，但賺的錢可比Turing多了無(wú)數(shù)倍。但因?yàn)閂aleant比較收斂低調(diào)所以民憤沒有Turing大。今天的聽證會(huì)Valeant態(tài)度也良好，號(hào)稱已經(jīng)總結(jié)經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，以后會(huì)從新做人。但Turing前CEO Shkreli雖然利用第五修正案權(quán)利拒絕回答問(wèn)題，但他放肆的表情和離庭后稱議員為笨蛋的挑釁令美國(guó)公眾少有地站在了國(guó)會(huì)的一方。

【藥源解析】：眾議院挑這兩個(gè)公司原則上沒錯(cuò)，但很多公眾以為這是針對(duì)整個(gè)制藥工業(yè)的討論，所以這個(gè)聽證會(huì)本身已向社會(huì)傳遞了不良信息。這兩個(gè)公司是制藥界的特例，不能代表制藥行業(yè)，尤其Shkreli根本不像企業(yè)領(lǐng)導(dǎo)。另外這兩家企業(yè)都是仿制藥公司，不能和創(chuàng)新藥公司比較。他們都是利用美國(guó)藥監(jiān)政策和保險(xiǎn)支付的漏洞，大幅度增加沒有競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手老藥的價(jià)格。雖然他們并沒有違反任何法律，但他們的行為卻可能導(dǎo)致立法者改變現(xiàn)有法律。那么整個(gè)制藥行業(yè)都會(huì)受到負(fù)面影響，最后病人會(huì)成為最終受害者。

有人問(wèn)自由市場(chǎng)下廠家如何定價(jià)是廠家自己的事情，國(guó)會(huì)有何權(quán)利過(guò)問(wèn)? 問(wèn)題是即使在美國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)從來(lái)也不是自由市場(chǎng)。現(xiàn)在美國(guó)有兩個(gè)和自由市場(chǎng)相悖但對(duì)制藥工業(yè)有利的監(jiān)管政策。一是政府醫(yī)保無(wú)權(quán)和藥廠討價(jià)還價(jià)，二是藥房不能從國(guó)際市場(chǎng)進(jìn)藥。第一個(gè)政策是為了避免政府控制新藥價(jià)格。因?yàn)檎墙^對(duì)最大買家，幾乎可以決定任何新藥價(jià)格，如果實(shí)行可能嚴(yán)重影響廠家創(chuàng)新。這也是美國(guó)司法部雖然過(guò)去10年對(duì)幾乎所有大藥廠都有過(guò)10億美元以上的罰款，但從來(lái)沒有以禁止向政府醫(yī)保賣藥懲罰過(guò)任何企業(yè)，因?yàn)檫@和強(qiáng)制破產(chǎn)沒有區(qū)別。第二個(gè)政策其實(shí)沒有太合理的理由，更容易改變。

但是這兩個(gè)政策不是沒有條件的。政府允許廠家獲利的條件是你確實(shí)用大部分利潤(rùn)尋找更新、更好的藥物，所以整個(gè)社會(huì)可以從中獲益。Turing、Valeant則破壞了這個(gè)默契。他們?cè)谶@些產(chǎn)品上沒有投任何開發(fā)成本，但卻要和Sovaldi一樣獲取巨額利潤(rùn)。國(guó)會(huì)雖然沒有任何權(quán)利過(guò)問(wèn)一個(gè)企業(yè)盈利多少（一個(gè)議員問(wèn)Turing是否買過(guò)奢侈品，這個(gè)實(shí)在沒必要），但是制藥企業(yè)的利潤(rùn)是和上面說(shuō)的監(jiān)管政策相關(guān)的，而那兩條政策是隨時(shí)可以改變的。

整個(gè)制藥工業(yè)其實(shí)利潤(rùn)在迅速縮小。剛剛公布的Deloitte年度報(bào)告顯示制藥界的投資回報(bào)已從2010年的10%降到去年的4.2%，下滑速度是相當(dāng)驚人的。制藥工業(yè)顯然不是像有些議員所說(shuō)的那樣只是竊取納稅人支持的基礎(chǔ)研究成果獲得暴利，也不是像有些人說(shuō)的只要花幾千萬(wàn)就能找到一個(gè)新藥。多數(shù)制藥公司是冒著破產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)投資改善病人生活質(zhì)量的新藥。正是美國(guó)保護(hù)創(chuàng)新的生態(tài)環(huán)境造就了PD-1這樣的顛覆性新藥，所以藥廠和監(jiān)管部門都要極度克制以保護(hù)這個(gè)脆弱的生態(tài)系統(tǒng)。

【新聞事件】：去年所有藥廠股票表現(xiàn)最好的是美國(guó)生物制藥公司再生元，漲了32%。但過(guò)去兩天他們股票下跌7%，主要原因是其未來(lái)重磅藥物PCSK9抑制劑Praluent被報(bào)道和8起自殺事件有關(guān)，最后證明這只是一起自殺事件被重復(fù)匯報(bào)7次。加上另一個(gè)自殺者從來(lái)沒有使用過(guò)Praluent，但被錯(cuò)誤匯報(bào)。在這一期的JAMA中有一篇文章討論諾華未來(lái)重磅藥物Entresto的阿爾茨海默副作用問(wèn)題。根據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)Entresto的分組之一sacubitril能蓄積粉狀蛋白，所以可能誘發(fā)阿爾茨海默癥。FDA已經(jīng)要求諾華做一個(gè)大型RCT來(lái)排除這個(gè)風(fēng)險(xiǎn)，但實(shí)驗(yàn)結(jié)果要到2022年才能出來(lái)。

【藥源解析】：這兩個(gè)產(chǎn)品都是公認(rèn)的未來(lái)重磅藥物。Praluent和安進(jìn)的同類藥物Repatha被認(rèn)為可能成為美國(guó)醫(yī)療系統(tǒng)最大的負(fù)擔(dān)，而Entresto被認(rèn)為是2015上市的45個(gè)產(chǎn)品中最有商業(yè)前景的單個(gè)產(chǎn)品。這兩個(gè)藥物走到現(xiàn)在已經(jīng)經(jīng)歷九九八十一難，但是要成為真正的重磅藥物還有很多工作要做。

和很多人想象的不同，極少有重磅藥物天生就口含銀勺未經(jīng)磨難就到市場(chǎng)上收錢。即使成功上市也需不斷努力，而且可能隨時(shí)被意外事件重傷。Praluent的自殺副作用純粹是個(gè)錯(cuò)誤，所以對(duì)這個(gè)產(chǎn)品沒有太大影響。但Entresto的上市后臨床可是非常昂貴的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照試驗(yàn)，而不是觀察。這一是非常昂貴，二是在這個(gè)結(jié)果出來(lái)之前市場(chǎng)吸收肯定會(huì)受到影響。

粉狀蛋白在阿爾茨海默病的作用非常不確定。過(guò)去10年若干在動(dòng)物模型清除粉狀蛋白或抑制其合成的藥物在病人并未產(chǎn)生任何療效，所以在動(dòng)物增加粉狀蛋白到底有多大風(fēng)險(xiǎn)？這些心衰病人兩年死亡率是20%，藥物誘導(dǎo)阿爾茨海默需要多長(zhǎng)時(shí)間？當(dāng)然阿爾茨海默癥絕非任何人應(yīng)該得的疾病，但是這種理論上的風(fēng)險(xiǎn)需要多少投入排除才值得？如果發(fā)現(xiàn)這個(gè)機(jī)理在動(dòng)物模型和其它復(fù)雜疾病相關(guān)，是否也需要用RCT排除？這些成本最后都要轉(zhuǎn)嫁到醫(yī)療系統(tǒng)，支付系統(tǒng)是否能承受這樣絕對(duì)安全的藥物？

重磅藥物少年時(shí)代突然夭折的事件屢見不鮮，有的合理、有的值得商榷。當(dāng)年惠氏的減肥重磅藥物Fen-Phen組合由于對(duì)心臟瓣膜的嚴(yán)重副作用被撤市，惠氏賠了200多億美元。這個(gè)無(wú)可爭(zhēng)議。而葛蘭素的糖尿病藥物Avandia因?yàn)?006年被質(zhì)疑有心血管副作用被FDA黑框警告，銷售從25億一年跌到9000萬(wàn)。但2013年FDA認(rèn)為這個(gè)副作用不可靠所以去除了警告，但此時(shí)Avandia專利已經(jīng)過(guò)期，青春一去不復(fù)返。無(wú)論是否合理，藥物在收回全部利潤(rùn)之前廠家都難免一直提心吊膽。重磅藥物的少年時(shí)代同樣阻力重重。

【新聞事件】：今天美國(guó)生物制藥公司Baxalta宣布將出資17億美元與丹麥生物技術(shù)公司Symphogen聯(lián)手開發(fā)免疫療法。Symphogen將獲得1.75億美元首付和16億美元的潛在里程金，主要是其產(chǎn)品線中6個(gè)未公開的免疫療法項(xiàng)目。同一天，仿制藥大佬在創(chuàng)新藥領(lǐng)域繼續(xù)掙扎。其MS藥物laquinimod的高劑量組因?yàn)樾难芨弊饔帽唤型！aquinimod在此之前已經(jīng)失敗兩個(gè)三期臨床，令投資者懷疑低劑量laquinimod能否顯示足夠療效。

【藥源解析】：這兩條新聞似乎沒有什么關(guān)聯(lián)，但是仔細(xì)看看它們都和免疫有關(guān)。Laquinimod是個(gè)免疫調(diào)節(jié)劑，類似化合物也在前列腺癌臨床試驗(yàn)中，機(jī)理可能有腫瘤免疫成分。而Baxalta主要看重的是Symphogen的免疫療法產(chǎn)品線。Laquinimod是重磅藥物Copaxone的換代產(chǎn)品。Copaxone是個(gè)多肽混合物，而Symphogen的技術(shù)平臺(tái)是抗體混合物。當(dāng)然更重要的共同點(diǎn)是Baxalta和梯瓦都缺乏在競(jìng)爭(zhēng)激烈新藥開發(fā)領(lǐng)域的經(jīng)驗(yàn)，laquinimod的今天可能是Symphogen免疫療法的明天。

Copaxone曾經(jīng)給梯瓦帶來(lái)巨大利潤(rùn)，所以這個(gè)產(chǎn)品專利過(guò)期后梯瓦希望能用另一個(gè)類似藥物填補(bǔ)空白。梯瓦是仿制藥大佬，但對(duì)創(chuàng)新藥研發(fā)并無(wú)太深厚的經(jīng)驗(yàn)。Copaxone本來(lái)療效就一般，最后的結(jié)論是能降低MS復(fù)發(fā)頻率，無(wú)法延緩疾病惡化，但很多人質(zhì)疑這個(gè)產(chǎn)品到底有多少價(jià)值。Copaxone峰值銷售達(dá)到40億美元，頂數(shù)個(gè)仿制藥帶來(lái)的利潤(rùn)，誘惑巨大。梯瓦覺得別人能做創(chuàng)新藥咱們一樣可以做，但laquinimod的開發(fā)一路磕磕絆絆，今天這個(gè)消息令其成功可能大打折扣。即使成功現(xiàn)在的MS市場(chǎng)已經(jīng)不是老炮兒Copaxone時(shí)的江湖，Tecfidera 、Gilenya 、Lemtrada 、Tysabri 和更年輕的ocrelizumab, daclizumab個(gè)個(gè)生猛。Laquinimod是80年代尋找抗炎藥時(shí)意外發(fā)現(xiàn)的一類所謂免疫調(diào)節(jié)劑，能增強(qiáng)免疫應(yīng)答，但具體機(jī)理未知。這個(gè)骨架衍生出若干臨床藥物，30多年來(lái)從抗癌到MS都有研究。另一個(gè)類似物tasquinimod曾在前列腺癌晚期臨床研究過(guò)，但心臟副作用似乎是這類藥物的一個(gè)骨架相關(guān)副作用。

Baxalta是Baxter剝離出來(lái)的生物制藥公司，現(xiàn)在市值260億美元。而Symphogen是個(gè)私營(yíng)公司，成立9年來(lái)募集1.9億美元。所以今天這個(gè)交易對(duì)二者都是比較大的投入。雖然沒有公布項(xiàng)目細(xì)節(jié)，但根據(jù)Symphogen復(fù)方抗體技術(shù)平臺(tái)和氨基酸代謝研究推斷，他們的產(chǎn)品線應(yīng)該以IDO這類氨基酸代謝酶和已知的PD-1、CTLA4抗體復(fù)方為主。Baxalta并無(wú)免疫療法經(jīng)驗(yàn)，進(jìn)入這個(gè)領(lǐng)域和梯瓦進(jìn)入創(chuàng)新藥的動(dòng)機(jī)類似，無(wú)疑是看重了IO的巨大市場(chǎng)潛力。

無(wú)論MS還是IO，雖然市場(chǎng)巨大，但研發(fā)十分復(fù)雜，競(jìng)爭(zhēng)十分激烈。如果沒有最頂級(jí)的團(tuán)隊(duì)，弄不好會(huì)成為一個(gè)無(wú)關(guān)緊要打醬油的路人丙。要在現(xiàn)在的新藥研發(fā)立足僅僅跟蹤熱門領(lǐng)域還不夠，必須要有自己的絕活。這就是為什么很多抗癌藥企業(yè)與基因泰克合作，MS藥物企業(yè)與百健合作。同一個(gè)領(lǐng)域、同一個(gè)靶點(diǎn)、甚至同一個(gè)化合物這些頂級(jí)團(tuán)隊(duì)和一般團(tuán)隊(duì)開發(fā)結(jié)果大不相同。

【新聞事件】：今天FDA終于了批準(zhǔn)默沙東肌肉松弛劑解藥Bridion（通用名Sugammadex）。在此之前FDA曾三次拒絕Bridion的上市申請(qǐng)，整個(gè)申請(qǐng)過(guò)程歷時(shí)七年。Bridion可以逆轉(zhuǎn)肌肉松弛劑羅庫(kù)溴胺或維庫(kù)溴氨的作用，所以加快病人手術(shù)后恢復(fù)自主呼吸。這是一個(gè)比較小的市場(chǎng)，專家預(yù)測(cè)全球峰值銷售7億美元。

【藥源解析】：Bridion是由Organon所發(fā)現(xiàn)，2007年被先靈葆雅收購(gòu)，而后者2009年被默沙東收購(gòu)。當(dāng)時(shí)Bridion是先靈產(chǎn)品線里的明星之一，與關(guān)節(jié)炎藥物golimumab、精神分裂藥物saphris、抗凝藥 vorapaxar、和丙肝藥物boceprevir一起列為先靈五虎將。但這些當(dāng)年的希望之星最后都成了仲永式的產(chǎn)品，倒是當(dāng)時(shí)沒人注意的PD-1抑制劑pembrolizumab（即Keytruda，當(dāng)時(shí)還叫SCH900475）后來(lái)成了挽救默沙東的騎士，這是后話。

Bridion是個(gè)機(jī)理很罕見的藥物，它是一個(gè)環(huán)糊精衍生物。環(huán)糊精易溶于水，但有一個(gè)相當(dāng)大的疏水腔可以結(jié)合疏水性小分子化合物。所以和多數(shù)小分子藥物與蛋白分子口袋結(jié)合的作用機(jī)制不同，Bridion本身相當(dāng)于受體，即通過(guò)與肌肉松弛劑形成穩(wěn)定絡(luò)合物而達(dá)到在不需要藥物作用時(shí)清除藥物的目的，相當(dāng)于一個(gè)解藥。這一方面有點(diǎn)像抗體清除內(nèi)源性配體，另一方面有點(diǎn)像萬(wàn)古霉素與細(xì)胞壁D-Ala-D-Ala的結(jié)合抑制細(xì)菌繁殖。Bridion的分子大小也在分子較大的萬(wàn)古霉素和一般抗體之間。

Bridion雖然價(jià)格較高但因?yàn)槭袌?chǎng)有限所以難以成為重磅藥物。這個(gè)產(chǎn)品已經(jīng)在歐洲上市，去年銷售為3.4億美元。FDA以前拒絕有一次是因?yàn)閯┝坎粚?duì)，還有一次因?yàn)槭沁^(guò)度靈敏試驗(yàn)出現(xiàn)問(wèn)題，但主要原因是副作用。Bridion可以誘發(fā)罕見但嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)，并可能導(dǎo)致心臟驟停。Bridion是當(dāng)年默沙東研發(fā)乏力的一個(gè)代表性產(chǎn)品，多次失誤之后導(dǎo)致以Roger Perlmutter 取代Peter Kim掌管研發(fā)。把Bridion做上市是Perlmutter的主要任務(wù)之一，并非完全因?yàn)檫@個(gè)產(chǎn)品，更是要證明一個(gè)新的做事方式。這也是為什么盡管Bridion產(chǎn)品不大，而且專利期所剩無(wú)幾，但默沙東依然鍥而不舍的原因之一。

]]> http://www.artisky.cn/?feed=rss2&p=3249 0 http://www.artisky.cn/?p=2946 http://www.artisky.cn/?p=2946#respond Wed, 04 Nov 2015 02:07:13 +0000 http://www.artisky.cn/?p=2946 美國(guó)Incyte制藥公司今天披露，其選擇性的IDO抑制劑Epacadostat和默沙東抗PD-1單抗Keytruda聯(lián)合使用在一個(gè)早期臨床試驗(yàn)中顯示良好的療效和安全性。]]>

【新聞事件】：美國(guó)Incyte制藥公司今天披露，其選擇性的IDO抑制劑Epacadostat和默沙東抗PD-1單抗Keytruda聯(lián)合使用在一個(gè)早期臨床試驗(yàn)中顯示良好的療效和安全性。這個(gè)1/2期臨床試驗(yàn)有54個(gè)受試者，其中19個(gè)例用于藥效學(xué)驗(yàn)證且符合評(píng)價(jià)要求。這些患者是IIIB\IV期或復(fù)發(fā)的病人，包括黑色素瘤（7個(gè)）、腎細(xì)胞癌（RCC，5個(gè)）、移行細(xì)胞癌（TCC，2個(gè)）、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC，2個(gè)）、子宮內(nèi)膜腺癌（EA，個(gè) ）、或頭部和頸部鱗狀細(xì)胞癌（SCCHN，1個(gè)）。但不包括之前采用抗PD-1或抗CTLA-4單抗治療的患者。結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些晚期患者的總疾病控制率為79%（15/19），應(yīng)答率分別為57%（黑色素瘤）、40%（RCC）、50%（TCC）、50%（NSCLC）、50%（EA）、和100%（SCCHN）。雖然實(shí)驗(yàn)的樣本數(shù)較少而且沒有對(duì)照組，但應(yīng)答率似乎高于二者單獨(dú)用藥的歷史數(shù)據(jù)，而且聯(lián)合用藥的耐受性良好，3級(jí)或以上的不良事件發(fā)生率較低。這是Incyte公司 首次披露其IDO抑制劑和PD-1抑制劑的驗(yàn)證性臨床結(jié)果，包括47例可評(píng)價(jià)病例的更多結(jié)果將于本周五（11月6日）在第30屆癌癥免疫學(xué)會(huì)年會(huì)上報(bào)告。

【藥源解析】：IDO全名吲哚胺2,3-雙加氧酶，是一種含亞鐵血紅素的單體酶，能催化L-色氨酸的吲哚環(huán)氧化裂解生成犬尿氨酸（kynurenine）。雖然IDO早在上世紀(jì)六十年代就被克隆，但直到近年才發(fā)現(xiàn)IDO對(duì)于免疫系統(tǒng)的調(diào)控也非常重要。IDO的高表達(dá)導(dǎo)致細(xì)胞局部的色氨酸耗竭，誘導(dǎo)T細(xì)胞停滯于G1期，從而抑制了T細(xì)胞的增殖。另一方面，IDO依賴性的色氨酸降解導(dǎo)致犬尿氨酸水平的提高，也誘導(dǎo)氧自由基介導(dǎo)的T細(xì)胞凋亡。第三，上調(diào)樹突狀細(xì)胞IDO的表達(dá)通過(guò)降解局部色氨酸而加強(qiáng)局部調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）介導(dǎo)的免疫抑制，促使機(jī)體對(duì)腫瘤特異性抗原的外周免疫耐受。IDO已經(jīng)成為抗腫瘤免疫療法最重要的小分子調(diào)控靶點(diǎn)，曾創(chuàng)造1.5億美元頭款的天價(jià)收購(gòu)一個(gè)臨床前IDO抑制劑案例。

Incyte的Epacadostat是一種口服、強(qiáng)效、和高選擇性的小分子IDO抑制劑。其單藥的開發(fā)目前處在2期臨床階段。由上圖所示，IDO在抗原提呈細(xì)胞尤其是漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞內(nèi)高度表達(dá)，IDO通路通過(guò)抑制T細(xì)胞的活化下調(diào)機(jī)體的免疫能力。和其它免疫哨卡抑制劑（CTLA-4、PD-1和PD-L1）一樣，IDO是腫瘤逃逸免疫系統(tǒng)的重要機(jī)制之一。IDO和PD-1抑制劑的聯(lián)合用藥因此理論上也應(yīng)該具有協(xié)同效應(yīng)。事實(shí)上這是Incyte第二次報(bào)道Epacadostat和免疫哨卡抑制劑（Yervoy）聯(lián)合使用并顯示良好療效。下表是該臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)明細(xì)。

*超過(guò)一次基線應(yīng)答的評(píng)價(jià)和在應(yīng)答之前停止治療或死亡的患者視作可評(píng)價(jià)患者。

腫瘤免疫療法可能是制藥工業(yè)當(dāng)下最大的顛覆性發(fā)現(xiàn)。這其中既有免疫哨卡抑制劑Opdivo、Keytruda、和Yervoy，也包括還在臨床試驗(yàn)階段的CAR-T細(xì)胞療法。但是PD-1/PD-L1抑制劑目前的總應(yīng)答率還比較低（10-20%），CAR-T細(xì)胞療法也只在血液腫瘤顯示驚人療效，目前的免疫療法就象藥源剛剛評(píng)述的那樣象是“懷特兄弟的雛形飛機(jī)”，距離“治愈癌癥”好比發(fā)展到今天的航天產(chǎn)業(yè)，還有很長(zhǎng)的路要走。 這些顛覆性產(chǎn)品的改良將為下一輪突破累積經(jīng)驗(yàn)，而不同免疫療法的聯(lián)合是目前最可行也是最有效的方案之一。