Zinbryta、Zenapax對比分析：看達利珠單抗老藥新用如何創(chuàng)新

2016年6月1日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),文獻綜合 | Posted by: Armstrong

2016年5月30日，美國FDA批準(zhǔn)了百健和艾伯維合作開發(fā)的Zinbryta（達利珠單抗）用于復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥。達利珠單抗并不是一個新藥，1997年羅氏開發(fā)的達利珠單抗曾以商品名Zenapax上市，用于器官移植的免疫抑制。因銷量不佳，Zenapax在2009年正式退市。雖然是同一種活性成分，但百健通過簡單的蛋白工程改造，優(yōu)化了達利珠單抗的藥學(xué)性質(zhì)，為藥企開發(fā)抗體biobetter提供了一個很好的案例。本文針對兩藥的對比分析進行梳理，供大家參考。

百健的達利珠單抗俗稱為Daclizumab?high-yield process，即高產(chǎn)工藝達利珠單抗，以區(qū)別于羅氏的藥物。Zinbryta與Zenapax一樣，都采用NS0細(xì)胞系，抗體亞型均為IgG1，也沒有進行序列突變。那么百健是如何進行蛋白工程改造的呢？概括來說，Zinbryta通過工藝優(yōu)化得到了具備糖譜異質(zhì)性更低，無巖藻糖基化成分低等性質(zhì)的產(chǎn)品，從而使得ADCC活性降低（目的是減輕副作用），半衰期延長約30%。下文將一一梳理其具體的工藝和質(zhì)量參數(shù)。

一、高效的制備工藝

羅氏達利珠單抗的制備工藝相對低效：如第一步capture使用了陰離子交換等（百健認(rèn)為Zepanax生產(chǎn)環(huán)節(jié)過多，純化收率會比較低，因此百健的產(chǎn)品稱為高產(chǎn)工藝達利珠單抗，即Daclizumab HYP）。百健進行了制備工藝的系統(tǒng)性優(yōu)化。

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figure16-6-1圖片2 二、質(zhì)量屬性：異質(zhì)性更低

產(chǎn)率關(guān)乎生產(chǎn)成本，但并非生物藥開發(fā)的最關(guān)鍵因素，質(zhì)量屬性才是決定成藥性和優(yōu)劣的根本。百健系統(tǒng)討論了兩者的質(zhì)量參數(shù)差異性，其中最重要的是N-糖基化異質(zhì)性、N-端和C-端異質(zhì)性

1. N-端、C-端異質(zhì)性

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注：DAC代表Daclizumab，達利珠單抗。

從圖中看出，Zenapax的N-端谷氨酸焦谷氨酸化程度接近完全，而高產(chǎn)工藝達利珠單抗有一部分沒有發(fā)生焦谷氨酸化，從而以pE/Q形式存在。百健分析這與自己采用的信號肽有關(guān)，間接影響了焦谷氨酸化反應(yīng)的發(fā)生。

2. N-糖基化profile對比

Zenapax的N-糖基化profile異質(zhì)性更高：除G0、G1、G0-GlcNAc幾個主要糖型外，還包含部分G2、Man5、Man6、Man7、唾液酸化寡糖組分。而高產(chǎn)工藝達利珠單抗只包含G0、G1F、G0-GlcNAc幾種主要糖型，其他糖型含量很少。

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在一組實例中，百健給出兩者量化數(shù)據(jù)。

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3. ADCC活性和PK性質(zhì)的對比

糖基化的影響，尤其是無巖藻糖基化的影響，導(dǎo)致Zinbryta具有更低的ADCC活性和FcR介導(dǎo)的清除過程，實驗數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，Zinbryta的ADCC活性至少降低了30%，而半衰期至少增加了30%。

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?4. 其他

由于兩者適應(yīng)癥不同，劑量也不相同，制劑處方也有很大改變，高產(chǎn)工藝達利珠單抗最大程度提高了制劑的穩(wěn)定性。

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三、總結(jié)

老藥新用對于小分子藥物來說，已經(jīng)見證過諸多華麗轉(zhuǎn)身的案例：如多發(fā)性硬化癥藥物富馬酸二甲酯等。隨著病理研究的深入，抗體藥物在許多非癌適應(yīng)癥藥物的拓展中取得了一系列進展，尤其是炎癥性反應(yīng)在諸多適應(yīng)癥的深入研究。本文借Zinbryta獲批之際，梳理其蛋白工程的成果，為我們提供了一個抗體工程的經(jīng)典案例，今后，我們將見證更多蛋白工程學(xué)在抗體藥物中的應(yīng)用。