CAR-T：醫(yī)藥界的阿波羅11？
【新聞事件】：今天賓大的Carl June教授和合作伙伴諾華在《Science Translational Medicine》雜志發(fā)表了他們CAR-T治療CLL的長期跟蹤結(jié)果。在14個多次復(fù)發(fā)的中老年病人中，有4人達到完全應(yīng)答，4人部分應(yīng)答。在4例應(yīng)答患者中除一位患者死于其它疾病，其余三人不僅仍然健在，而且即使用深度序列分析也沒有在血液和骨髓中找到任何癌細胞克隆。其中最長的應(yīng)答時間已達4年半。對于中值年齡66歲，經(jīng)過多種治療依然復(fù)發(fā)的患者，這個治療結(jié)果簡直就是奇跡。
【藥源解析】:46年前阿波羅第一次把人類送到另一個星球并安全返回，成為科學(xué)技術(shù)成就的標(biāo)桿。每當(dāng)其它領(lǐng)域遇到長期解決不了的問題大眾都會質(zhì)疑我們已經(jīng)把人送到了月球你們怎么還解決不了這么簡單的問題?？拱╊I(lǐng)域就經(jīng)常遇到這樣的質(zhì)問。事實上尼克松總統(tǒng)在登月成功兩年后即宣布對癌癥開戰(zhàn)，其實是把征服癌癥作為和登月同等困難的任務(wù)。這三位依然健在CLL患者和當(dāng)年兩位登月宇航員背后的技術(shù)創(chuàng)新可以說是旗鼓相當(dāng)。
CLL是多種疾病的組合，有些進展非常慢，不需要治療。而有些則非常惡性，雖然叫慢性白血病，但只是相對應(yīng)更惡性的急性白血病，依然可以在兩年之內(nèi)置病人于死地。今天報道的這些病人已經(jīng)經(jīng)過多種治療方法依然復(fù)發(fā)，而每次治療都會選拔出更惡性的生存腫瘤部落。這些腫瘤可以看作是CLL里身經(jīng)百戰(zhàn)的最頑固分子，如果CAR-T能戰(zhàn)勝他們，治愈CLL似乎實實在在有了一線希望。
CTL019是把患者的T細胞加上識別B細胞表面抗原CD19以及CD3和CD137（4-1BB）這兩個激活T細胞的信號接收蛋白域。CD19只在B細胞表達（但正常B細胞也表達）所以CTL019副作用相對較小。據(jù)報道注射時的副作用很輕微，但之后的細胞因子風(fēng)暴還是很嚴重，有四人需要重癥病房監(jiān)護。但有了ALL的經(jīng)驗，IL6抗體tocilizumab可以有效控制細胞因子風(fēng)暴。CTL019曾經(jīng)在ALL達到90%應(yīng)答，但第一個兒童患者Emma Whitehead差點死于細胞因子風(fēng)暴。Carl June醫(yī)生的女兒有兒童關(guān)節(jié)炎，所以用過tocilizumab。這是Emma Whitehead能及時使用tocilizumab的一個重要原因，使她安全度過危險期。這和阿波羅11號登月有雷同之處，據(jù)說著陸器登月時只剩下17秒的燃料，十分驚險。
登月固然是了不起的成績，但還有無數(shù)更具挑戰(zhàn)性的星球可以征服。CAR-T也一樣。即使是CLL也有相當(dāng)病人沒有應(yīng)答或只有部分應(yīng)答，而這些人的預(yù)后要差很多。今天的文章報道應(yīng)答和CTL019在體內(nèi)的擴張直接相關(guān)，但現(xiàn)在還無法預(yù)測CTL019在哪類病人會有效擴張。年齡、基因風(fēng)險因素、治療歷史、甚至CTL019劑量都和應(yīng)答無關(guān)。當(dāng)然更為困難的是實體瘤，這可能相當(dāng)于火星以外的更遙遠星球，CAR-T是否能征服實體瘤還是一個未知數(shù)。但是無論是支持者還是懷疑者，大家都得承認人類從來沒有這樣接近征服癌癥。今天這些病人中值年齡為66歲，按美國79歲的人均壽命算，4.5年的生存期已經(jīng)把這些最嚴重的病人基本變成正常人。如果大家一定要找一個和登月比肩的成就，我不知道是否還有比CAR-T更有資格的選擇。
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