新藥研發(fā)系列談之四：新藥項目是否越早失敗越好？
新藥研發(fā)投入前輕后重，最后的三期臨床試驗投入有時比整個前期的投入總和還多。所以有些人提出新藥項目應(yīng)該盡量在沒有投入很多時及時停止，以避免后面越走越重。這個看法現(xiàn)在幾乎代表主流意見，有些企業(yè)已經(jīng)采用具體措施鼓勵及時停止前景不佳的項目，比如諾華的勇氣獎。
但是新藥項目多數(shù)以失敗告終，即使三期臨床也有>50%的失敗率，所以多數(shù)情況下終止一個項目比繼續(xù)這個項目更有可能是正確的決定。實際工作中因為這些失敗損失慘重，所以多數(shù)企業(yè)都會反思如何從中總結(jié)一些經(jīng)驗教訓。一個最重要的問題是在三期之前是否已有足夠的信號顯示項目應(yīng)該停止。這類總結(jié)做的準確可以得到有益的經(jīng)驗，但和錯誤解讀療效、安全性信號一樣這類反思也不可避免地受到人們思維誤區(qū)的影響。
毫無疑問，正如我們上一期講到的有些項目沒有經(jīng)過足夠的去風險，也有很多項目在原地轉(zhuǎn)圈很多年沒有實質(zhì)性進展，這樣的項目需要及時終止。但是如何準確地把這些冒進或僵尸項目和暫時遇到挫折的顛覆性項目區(qū)分開正是新藥研發(fā)的核心工作之一。如果仔細找沒有哪個項目在漫長的開發(fā)過程中沒有出現(xiàn)過幾次項目終止信號。如果每次出現(xiàn)這樣信號就輕易結(jié)束一個項目，那么世上將從此沒有新藥產(chǎn)生。即使腫瘤免疫療法這樣顛覆性的技術(shù)平臺（不僅是一個藥物、一個適應(yīng)癥，而是多種不同藥物針對幾乎所有腫瘤）就在10年前還被自然雜志發(fā)表的一篇文章評為制藥領(lǐng)域第一大忽悠。任何首創(chuàng)藥物的開發(fā)過程都有類似臥薪嘗膽的經(jīng)歷。
事實上對于真正的創(chuàng)新項目停止信號遠遠多于前進信號，否則這些項目早就有人做了。新藥項目和新技術(shù)的起伏周期類似，開始的時候總是彩霞滿天，但很快負面數(shù)據(jù)會出現(xiàn)，這個時候終止任何一個項目都易如反掌。這大概是趨均數(shù)回歸在起作用。一個項目開始時數(shù)據(jù)很少，但同樣是缺少數(shù)據(jù)那些向積極方向遠離均數(shù)項目比那些僅有數(shù)據(jù)都是負面的項目更吸引人，雖然二者成功率是一樣的。但隨著數(shù)據(jù)的積累這些項目一般會向均數(shù)回歸，不同的是開始數(shù)據(jù)吸引人的那些項目競爭會激烈很多。
隨著數(shù)據(jù)的積累，不管開始時前程似錦還是平庸無奇的項目都得開始面對現(xiàn)實。新藥研發(fā)的現(xiàn)實是在滿天烏云中尋找那僅有的一絲陽光。有些時候去留很容易決定，比如Kras是個很誘人的靶點但沒有任何小分子藥物能和其底物GTP有效競爭，所以根本無法繼續(xù)進行。但是更多項目的進退平衡更加復雜。比如原來的藥王利普妥按進度只能第五個上市，前面是Roy Vagelos領(lǐng)導下的默沙東這樣等巨無霸。百憂解由于機理新穎在當時的動物模型沒有顯著療效，第一個二期臨床因為資金限制沒有足夠病人而失敗。所以盡早結(jié)束成功可能低的項目，即所謂kill the losers策略執(zhí)行起來并不容易。
鑒于新藥項目、尤其首創(chuàng)項目的高失敗率，一個項目應(yīng)該有一段類似“刑事豁免權(quán)”時期，即應(yīng)該在一定投入限制下無論正負結(jié)果都拼命向前。團隊的任務(wù)不是考慮繼續(xù)還是停止，而是全力尋找能讓項目成功的路徑。“Kill the losers”雖然表面上看起來有道理，但是并沒有完全反映新藥研發(fā)的復雜現(xiàn)實。尋找新藥如同登山，即使走最有可能登頂?shù)穆肪€早晚也得遇到懸崖、缺氧、惡劣天氣等不利因素。返回大本營的借口會遠遠多于繼續(xù)前進的理由，所以鼓勵終止項目政策很容易過猶不及。這也是另一個看似相反的策略，即“pick the winners”也有相當市場的原因。
實際上“pick the winners”和“kill the losers”是同一個硬幣的兩面。任何一個成功的項目都需要忍受一段被高度質(zhì)疑的階段，但是看準的項目都應(yīng)該給予足夠的機會證明自己。所謂疑人不用，用人不疑。反過來，需要揮淚斬馬謖的時候也不能心慈手軟。當然和任何策略一樣，理論是一方面，真正起決定性作用的是執(zhí)行力和對新藥研發(fā)的理解程度。新藥研發(fā)項目不是失敗越早越好，鍥而不舍也不是總能帶來顛覆性藥物。最重要的是決策者的判斷力，但是最罕見的也是決策者的判斷力。
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>50% 三期臨床失敗
我覺得應(yīng)該在臨床前，1期，2期這些投入相對少的階段盡量收集更多的資料和數(shù)據(jù)。我不相信，之前好好的東西到了3期就不靈了？