Tremelimumab間皮瘤失利，臨床試驗篩選藥物模式不可持續(xù)
【新聞事件】：今天阿斯利康宣布其CTLA4抗體tremelimumab在一個間皮瘤的二期臨床試驗失利。在這個叫做DETERMINE、共有571人參與的臨床試驗中，tremelimumab作為二三線藥物沒有達到改善總生存期這個一級終點。具體實驗數(shù)據(jù)沒有公布，阿斯利康股票下滑2.4%。
【藥源解析】: Tremelimumab原是由輝瑞開發(fā)，是比Yervoy更早進入三期臨床的CTLA4抗體。當時因為對免疫療法開發(fā)經驗不足，在2008年中期分析顯示OS無區(qū)別后輝瑞放棄了tremelimumab，并于2011年把這個產品賣到MedImmune。幾周前tremelimumab和PD-L1抗體durvalumab組合在沒有經過免疫療法治療但接受過化療肺癌患者的一期臨床顯示一定療效，但二線肺癌現(xiàn)在已經有兩個免疫療法批準，所以當時股市反應平淡。
間皮瘤是個比較特殊的腫瘤，一般認為這個腫瘤主要是因為石棉引起，所以發(fā)病機理對單一。這個腫瘤較為罕見，但卻相當致命。只有鉑類藥物批準用于這個腫瘤，大概能有1年的生存期。當然也有個別患者能存活很長時間，其中最有名的當屬原哈佛大學著名生物學家/科普作家Stephen Jay Gould。他40幾歲得了間皮瘤但活了20年，最后死于另外一種癌癥。他得了間皮瘤后寫的短文“The Median Isn't the Message”被稱作有關癌癥和統(tǒng)計學最具人文關懷的文章。
腫瘤免疫療法最近因為檢查點抑制劑和T細胞療法的成功吸引了大量資本，但是今天這個失敗也提醒我們反思即使是IO這樣的顛覆性療法我們也必須考慮開發(fā)成本問題。因為臨床試驗的高成本，所以化合物必須在進入臨床之前進行嚴格的優(yōu)化和遴選。遺憾的是免疫療法在目前的臨床前模型療效并不突出，所以現(xiàn)在并不知不同療法的臨床前數(shù)據(jù)優(yōu)劣是否可以轉化成臨床療效區(qū)分。Tremelimumab在相關動物模型顯示了一定療效，但并未轉化成病人療效。另一個預測應答的辦法是使用患者生物標記，但免疫療法的生物標記現(xiàn)在也比較模糊。幾個已經發(fā)表的免疫浸潤T細胞和間皮瘤預后關系研究結論矛盾，所以間皮瘤是否有足夠免疫原性而對CTLA4抗體應答原來就存有疑問。
但是在IO巨額回報吸引下很多廠家愿意冒巨大風險，實際上就是用臨床試驗來篩選化合物。這長期看是個不可持續(xù)的模式。磨刀不誤砍柴功，建立相對可靠的臨床前篩選模式、尋找預測應答的腫瘤生物標記是IO長久發(fā)展必要做的工作。雖然PD-1抗體在多個實體、血液腫瘤產生罕見療效，但這不等于我們可以足夠準確地預測IO療效。事實上IO這個概念已有百年以上歷史，但在這段歷史的絕大多數(shù)時間內IO并不成功。所以PD-1可能是個幸運例外，以后新IO療法的成功率會向中值回歸。不能所有IO都按Opdivo的推進速度開發(fā)，和賭博一樣，新藥開發(fā)最重要的素質是紀律性。只看回報不顧風險會令制藥工業(yè)損失大量研發(fā)資本。
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