默沙東、葛蘭素聯(lián)手開發(fā)I-O組合藥物

2015年11月4日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

【新聞事件】：今天默沙東和葛蘭素宣布將聯(lián)手開發(fā)PD-1抑制劑Keytruda和OX40激動劑GSK3174998這個I-O組合藥物。即將開始的一期臨床將招募晚期實體瘤病人，主要終點為耐受性和安全性。同時葛蘭素透露他們拒絕了輝瑞收購意向，并宣布將在2020年前上市20個新藥，做到自給自足。

【藥源解析】：葛蘭素最近晚期臨床頻繁失手，亟需挽狂瀾于既倒式的新藥。過去幾年他們新藥并不少但掙錢的大產品不多，所以2020年前20個新藥得看是什么新藥。去年葛蘭素把抗癌業(yè)務轉讓給諾華，CEO也多次強調葛蘭素要關注開發(fā)低利潤、高銷量的產品。但現(xiàn)在抗癌領域實在機會太多，所以最近增加了免疫療法和表觀遺傳學抗癌投入。OX40（因為最早由劍橋大學發(fā)現(xiàn)，故有OX命名）是已經活化了的CD4+和CD8+ T細胞表面表達的一種TNF受體，其作用類似CD28作為T細胞共同激活信號開關，但OX40激動劑臨床上沒有發(fā)生象CD28激動劑TGN1418那樣嚴重的副反應。現(xiàn)在制藥界最大的一類藥物是治療自身免疫疾病的TNF抗體，所以激活TNF受體似乎應該增強免疫應答。

PD-1抗體可能是抗癌領域最重要的發(fā)現(xiàn)之一，正在成為多種癌癥的治療支柱。將來回顧歷史PD-1抗體可能被認為類似于懷特兄弟的雛形飛機為現(xiàn)在航天產業(yè)奠定基礎一樣。找到一個治愈癌癥的雛形比找到多個只能短期延緩癌癥進展的完美藥物更加重要。PD-1抗體最大的突破是在少數(shù)病人產生持久應答，類似于治愈水平的持久應答。現(xiàn)在需要把應答人群和腫瘤擴大，PD-1抗體提供了一個非常難得的起點。

人體免疫系統(tǒng)如同軍隊，對于入侵敵人需要真刀真槍地戰(zhàn)斗。自身正常組織為了避免誤傷發(fā)明了各種保護措施。但遺憾的是癌細胞學會了綁架了這些防護體系，所以即使免疫系統(tǒng)識別出腫瘤細胞的異常，也無法將其清除。PD-1和化療、放療、靶向療法的組合也顯示一定前景，但和其它免疫療法的組合更加引人注目。這了策略相當于解除多種保護措施，可以對腫瘤細胞進行最有效的打擊。在Yervoy和Opdivo組合顯示疊加療效并上市之后，I-O組合療法前景更加看好。

現(xiàn)在以PD-1為核心的組合非常多，但基本處于隨機試錯階段，會有很多失敗的組合。但隨著現(xiàn)在這些組合在臨床前和臨床研究的深入，希望業(yè)界有機會建立更可靠的動物模型和發(fā)現(xiàn)新的生物標記，這樣可以更理性地設計I-O開發(fā)組合。所以現(xiàn)在的大量組合即使沒有最后上市，也會為未來的癌癥研究積累寶貴知識。

I-O組合的目標是擴大應答人群和適應癥，但安全性是個很大的問題。Yervoy/Opdivo雖然提高了應答率但毒性也平行增加。小分子藥物組合曾經有因為第二組分的加入降低核心組分劑量毒性降低但同樣有效的例子，希望我們能盡快找到這樣的I-O組合。I-O組合只是增加T細胞的殺傷力，如何選擇性地殺傷腫瘤細胞最終會成為核心問題。所以個體化腫瘤疫苗的確是個重要方向。另外隨著開始有部分病人被治愈，如何更安全地維持應答也可能成為一個市場。Exciting time!