藥物選擇性新策略：誘導(dǎo)蛋白蛋白相互作用

2017年5月7日 | Filed under: 制藥工業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

C696doqWwAA0vUk

【新聞事件】：這一期的《自然化學(xué)生物學(xué)》雜志發(fā)表了一篇英國鄧迪大學(xué)Ciulli組的一項(xiàng)新工作。這個研究首次得到一個PROTAC化合物MZ1與降解底物BRD4和E3連接酶VHL形成的三組分復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)。這個晶體結(jié)構(gòu)顯示不僅MZ1同時與這兩個蛋白結(jié)合，還誘導(dǎo)了這兩個蛋白之間的相互作用，形成了一個688平方埃的結(jié)合區(qū)。點(diǎn)變異這個結(jié)合區(qū)的氨基酸雖然不影響MZ1的結(jié)合能，但確實(shí)降低MZ1/Brd4/VHL三組分復(fù)合物的穩(wěn)定性。最后作者根據(jù)這些晶體結(jié)構(gòu)信息設(shè)計(jì)了一個代號為AT1的新PROTAC，可以選擇性增加BRD4（相對于其它BRD）與VHL的結(jié)合能，從而選擇性降解BRD4而沒有影響高度相似的其它BRD。

【藥源解析】：PROTAC是15年前發(fā)明的技術(shù)，但近幾年因?yàn)樵趲讉€蛋白尤其是BET族蛋白顯示高細(xì)胞活性和藥物水平的藥代性質(zhì)而成為整個制藥業(yè)關(guān)注的新技術(shù)。和傳統(tǒng)抑制蛋白不同，PROTAC同時與目標(biāo)蛋白和連接酶結(jié)合。后者可以把目標(biāo)蛋白泛素化，從而被蛋白組降解。理論上PROTAC只需要催化劑量即可、也不需要活性很高，因?yàn)槟繕?biāo)蛋白被降解后PROTAC還可以繼續(xù)工作。這可能成為調(diào)控所謂不成藥（undruggable）靶點(diǎn)的一個突破口。

這項(xiàng)工作不僅得到了第一個三組分復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)，還發(fā)現(xiàn)了E3與目標(biāo)蛋白在復(fù)合物中也有結(jié)合、并對復(fù)合物的穩(wěn)定性有重要貢獻(xiàn)，這為提高藥物選擇性開辟了一個新路徑。很多蛋白都有多個結(jié)構(gòu)類似、但功能不同甚至相反的同源蛋白。藥物分子有時需要只抑制其中一個，這是小分子藥物發(fā)現(xiàn)的一個重要技術(shù)障礙。現(xiàn)在主要的策略是使用催化腔以外的所謂別構(gòu)抑制劑，但這類抑制劑通常活性欠佳，很多蛋白根本找不到別構(gòu)抑制劑。抗體藥物選擇性好很多但胞內(nèi)靶點(diǎn)多數(shù)無法用抗體控制。

當(dāng)然小分子藥物也可以通過增加與蛋白的結(jié)合面積提高選擇性，但代價是隨著分子量的增加化合物的其它性質(zhì)如藥代性質(zhì)會變差。這篇文章的策略利用了本來就在細(xì)胞內(nèi)存在的配體（即VHL），所以在一定程度上避開了這個問題。當(dāng)然PROTAC分子通常也很大，PK也是一個主要障礙。但現(xiàn)在已有有體內(nèi)活性PROTAC化合物的報道，甚至今年就可能會有進(jìn)入臨床研究的PROTAC藥物。

一個相關(guān)的技術(shù)是Warp Drive Bio的SMART技術(shù)。這個技術(shù)用小分子藥物把內(nèi)源性調(diào)控蛋白（而不是泛素化的E3連接酶）導(dǎo)向到目標(biāo)蛋白，號稱也可以調(diào)控不成藥靶點(diǎn)。當(dāng)然SMART類似傳統(tǒng)抑制劑，要求內(nèi)源性調(diào)控蛋白與目標(biāo)蛋白結(jié)合能足夠高。而PROTAC不需要太高活性。事實(shí)上因?yàn)橐粋€叫做hook effect的現(xiàn)象，PROTAC活性不宜過高，至少與E3和目標(biāo)蛋白的結(jié)合能不能差距太大，否則無法形成所需要的三組分復(fù)合物。如果這種誘導(dǎo)蛋白蛋白相互作用是普遍存在的現(xiàn)象，那么未來藥物的選擇性有望有較大提高。