賈偉博士提交的設計作品獲得了籌委會所有成員的一致好評。賈博士目前擔任Thermo Fisher中國區(qū)質(zhì)譜部Business Development Manager, 是中國科學院生物物理所與北京蛋白質(zhì)組研究中心聯(lián)合培養(yǎng)的博士，從他的背景以及筆者對他本人的采訪來看，他并沒有專業(yè)的設計方面的教育背景，所以其原版作品雖然極有天分，但作品在配色等方面仍有提升的空間。所以其作品隨后又經(jīng)過金斯瑞(GenScript)公司的涂智丹(Daniel Tu)博士的協(xié)助和專業(yè)美工的進一步的精心修改、美化，籌委會最終確定的協(xié)會logo如下圖所示。借此機會，筆者謹代表華人抗體協(xié)會籌備委員會全體成員向金斯瑞公司對協(xié)會的再次鼎力支持表示衷心的感謝和敬意。

根據(jù)賈偉博士本人的設計構想，這個logo有如下含義：

含義1：鯨魚尾部露出海面，形似Y型，暗示抗體。

含義2：鯨魚尾部右側(cè)形似C，與之后的AS聯(lián)合拼出協(xié)會首字母CAS。

含義3：在夏威夷，看到鯨魚尾部露出海面，被認為有好運。此處寓意抗體協(xié)會會員事業(yè)順利。

含義4：海浪元素，寓意華人抗體協(xié)會搭建海內(nèi)外交流的的平臺和橋梁。

含義5：因有一些CAS相同簡寫的組織，因此注明了”Chinese Antibody Society”和“華人抗體協(xié)會”。

根據(jù)此前的承諾，賈偉博士已經(jīng)成為華人抗體協(xié)會第一位、也是目前唯一一位終身榮譽會員，并終身免交會員年費。所以筆者和籌委會其他成員一方面對賈博士成為協(xié)會的榮譽會員表示祝賀，另一方面也對他設計協(xié)會logo所付出的心血表示衷心的感謝。另外，賈博士由于職業(yè)關系和此前的專業(yè)背景，近幾年深度參與了全國許多客戶對生物制藥尤其是抗體藥的高分辨質(zhì)譜分析，在抗體領域有有廣泛的人脈。鑒于華人抗體協(xié)會的發(fā)展需要，籌委會聘請（盡管是義工性質(zhì)）賈博士出任協(xié)會的華北特約聯(lián)系人（長江以北地區(qū)），負責在華北地區(qū)擴大協(xié)會的影響力，并為協(xié)會與華北地區(qū)的工業(yè)界和學術界（抗體領域）的合作與聯(lián)系牽針引線。

同時，籌委會還聘請了盧碩先生任協(xié)會的華南特約聯(lián)系人（長江以南地區(qū)，不包括港澳臺地區(qū)），負責相應的華南地區(qū)的工作。年輕有為的盧碩知識淵博，在抗體領域有很廣泛的人脈。相信在賈、盧兩位先生的大力支持下，抗體協(xié)會在中國的影響、交流與合作會不斷增強。

除了上述的logo事宜外，在劉波博士的辛勤努力下，協(xié)會的網(wǎng)站建設也在積極推進，目前正處于關鍵攻堅階段，也亟需有專業(yè)背景的志愿者加盟，與劉波博士組成團隊一起將協(xié)會的網(wǎng)站建設好，目前協(xié)會尋求的三位志愿者的要求如下:

1. 網(wǎng)站搭建

熟練使用wordpress搭建網(wǎng)站 (能修改wordpress模板)。了解html, css, php等網(wǎng)頁語言等經(jīng)驗者優(yōu)先。

??? 2. 網(wǎng)頁設計／制作／美工

網(wǎng)站的設計、改版、更新；網(wǎng)站界面進行設計、編輯、美化等工作。精通Photoshop、illustrator、Flash等與網(wǎng)站設計制作相關軟件優(yōu)先。

3. 網(wǎng)站編輯負責人

網(wǎng)站相關欄目的維護更新，包括信息搜集、編輯、審校、上傳（如：采編活動新聞稿、會議新聞稿、公告等原創(chuàng)內(nèi)容采編撰寫與上傳）。負責網(wǎng)站日常更新維護與網(wǎng)站欄目版塊內(nèi)容的方向定位與策劃。

三位志愿者加盟后不但可以豁免明年的協(xié)會年費，還可以1）直接參與協(xié)會的網(wǎng)站建設；2）有機會與國內(nèi)外抗體領域的大牛直接接觸；3）與全球抗體領域的最新發(fā)展動態(tài)同步。

對上述志愿者職位感興趣的朋友，熱忱歡迎將您的簡歷發(fā)送到華人抗體協(xié)會志愿者招聘專用郵箱：volunteer@chineseantibody.org。并請在郵件標題中直接注明您要申請的職位名稱。

另外，需要強調(diào)的是：華人抗體協(xié)會的發(fā)展壯大并實現(xiàn)其使命和愿景（中國抗體藥走向世界的橋梁），離不開抗體領域海內(nèi)外華人同行朋友的支持，所以我們竭誠歡迎大家對協(xié)會未來的發(fā)展出謀劃策。如果您對正在籌辦中的華人抗體協(xié)會有任何的意見和建議，歡迎您發(fā)郵件到: management@chineseantibody.org。

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首先說“熱點”：藥價問題一直是媒體和公眾討論的熱點，尤其是今年的總統(tǒng)大選之年，更是熱點中的熱點，但是媒體的討論畢竟不專業(yè)，也不深入。輝瑞（Pfizer）前高級副總裁（SVP）、PureTech風險投資公司的高級合伙人John LaMattina博士將藥價問題講的很透徹，他演講的標題其實也表達了他的主要觀點：“藥價：生物制藥工業(yè)最大的挑戰(zhàn)”。

John LaMattina博士在做報告

John用了多個明星藥物（其中包括吉利德的Sovaldi）的價格來說明問題，一粒Sovaldi在美國的價格是一千美元，這價格看似離譜，但是考慮新藥研發(fā)的巨大成本尤其由于治愈丙肝后所節(jié)省的患者肝移植和住院的開支，Sovaldi藥價并非不合理。另外，美國在藥品的開支占到全球的一半，相當于美國為全球的新藥開發(fā)來買單，并且美國的經(jīng)濟增長一直沒有藥品開銷的增長速度快，所以從長遠看，藥品價格必然要受到政府一定程度的控制，不然整個社會支付能力崩盤是早晚的事。現(xiàn)在英國實行的按質(zhì)（療效）論價也是這個大背景的必然產(chǎn)物，相信以后中國的藥價也會更多取決于療效，而非廣告和忽悠。和標準療法相比沒有多少優(yōu)勢的新藥會越來越?jīng)]有前（錢）途。

除了上述藥價這個大熱點外，哈佛大學公共衛(wèi)生學院的胡丙長（Franck Hu）教授帶來的話題也很熱門：精準醫(yī)學與肥胖。胡教授在報告中提及多種組學尤其是腸道菌群對于肥胖的作用，尤其是2013年Science上發(fā)表的那個著名的動物實驗：胖老鼠和廋老鼠相互通過糞便移植后，胖的變廋了，廋的變胖了，真的是立竿見影。但是對于這個動物實驗，胡教授也幽默地提醒聽眾：為自己胖身材發(fā)愁不要急著去做糞便移植，這還有待臨床試驗來驗證。但是這個著名實驗也促進了腸道菌群領域的快速發(fā)展，一個月前美國政府更是宣布啟動國家微生物組計劃（National Microbiome Initiative，簡稱NMI），這個NMI無疑更會進一步促進腸道菌群的發(fā)展。據(jù)《中國科學報》報道：如今腸道菌群已經(jīng)是最熱門的領域之一，相關公司也如雨后春筍般的成立，僅僅在波士頓就有幾家從事腸道菌群開發(fā)工作的公司，其中一家是華人創(chuàng)辦的公司，即Precidiag。

胡丙長教授在做報告

另外，值得一提的是：胡丙長教授今年剛當選美國國家醫(yī)學科學院院士，是繼UCLA的王存玉教授之后當選的第二位中國大陸留學生。美國國家醫(yī)學科學院此前的英文名為Institute of Medicine (IOM), 2015年更名為National Academy of Medicine(NAM)后不僅僅更顯高大上，也更符合這個科學院的定位。對于NAM/IOM的簡單介紹可參見筆者的一篇博文：淺談美國國家醫(yī)學科學院。美國的各種科學院為數(shù)眾多，但是最著名、含金量最高的只有四個：除了上述的NAM，還有美國科學院、美國工程院和美國藝術與科學學院。年會的另外一位報告人，同時也是哈佛大學的教授施楊就是今年當選的美國藝術與科學學院新科院士。

施楊教授在做報告

下面再說說“前沿”： 在年會的眾多報告中，前沿內(nèi)容很多，包括上述的施楊教授的組蛋白甲基化都很前沿（主要內(nèi)容今年才剛剛發(fā)表在著名的Cell上），但是筆者由于職業(yè)關系和作為華人抗體協(xié)會的創(chuàng)始人，對Biogen（百健）的米莎博士的報告內(nèi)容最感興趣。米莎在Biogen的職位是Senior Distinguished Investigator（高級杰出研究員），該職位相當于副總裁（VP）, 是Biogen這一生物技術巨頭公司公認的職位最高的華人，領導Neurology Research（神經(jīng)生物學研究）龐大團隊。當然，能做到這么高的職位，必然有過人之處，她的最大貢獻當屬對于LINGO-1這一全新蛋白靶點的發(fā)現(xiàn)和后期LINGO-1抗體的開發(fā)。她領導的團隊早在2004年就發(fā)現(xiàn)了LINGO-1，同時發(fā)現(xiàn)阻斷LINGO-1可以促進少突膠質(zhì)細胞分化和髓鞘形成，所以是治療多發(fā)性硬化癥（MS）的潛在全新靶點，相關結果發(fā)表在神經(jīng)科學領域頂級期刊Nature Neuroscience上。米莎博士在報告中僅用短短半個小時就將LINGO-1早期發(fā)現(xiàn)、LINGO-1抗體（BIIB033）臨床前動物實驗結果直至臨床1期結果、以及一周前才公布的一個2期臨床試驗（SYNERGY）結果整個過程講的重點突出、清楚到位。雖然SYNERGY這個2期臨床和去年結束的另外一個2期臨床（RENEW）試驗結果一樣均未達主要臨床終點，但是Biogen不拋棄、不放棄，還會繼續(xù)對LINGO-1抗體進行臨床試驗。LINGO-1抗體兩個2期臨床試驗的失敗，一方面說明新藥開發(fā)的巨大風險（這也是藥價貴的重要原因），另一方面Biogen堅持對LINGO-1抗體繼續(xù)進行臨床試驗也說明LINGO-1前期試驗結果的扎實和堅實的科學基礎。筆者自己作為神經(jīng)科學的門外漢，看到米莎博士展示的動物實驗結果印象非常深刻的：對照老鼠拖著一雙殘腿，而用了LINGO-1抗體的老鼠卻行走自如！另外，作為MS領域的絕對老大，Biogen對于MS的臨床試驗設計有豐富的經(jīng)驗，LINGO-1抗體最終獲批上市也并非沒有希望。讓我們拭目以待！

米莎博士在做報告

年會其他一些主要報告人還有：專門從紐約趕來的邢繼俊博士（中國駐紐約總領館科技參贊，致開幕詞）、Sujit Basu博士（Shire副總裁）、譚強（John Tan）博士（科倫美國研究院院長）、Travis McCready （麻州生命科學中心總裁兼CEO）、Nathanael Gray（哈佛醫(yī)學院教授，主要講的是不可逆小分子蛋白抑制劑）等。在年會的晚上活動中，除了宣布龍江博士正式接任梁桂青博士任SAPA-NE會長外，還宣布了當選的SAPA-NE候任會長：蔡凌希（Larry Cai）。

SAPA-NE三位會長：前會長梁桂青（中），現(xiàn)會長龍江（左）和候任會長蔡凌希

年會參會者中，除了來自波士頓本地外，吸引了來自紐約州、新澤西州、康州和新罕布什爾州等周邊地區(qū)，總?cè)藬?shù)近400位。在這些觀眾中，有四個“一”需要特別提及：

一個明星：何江博士絕對是年會的大明星，他是哈佛大學幾百年歷史上第一位在畢業(yè)典禮發(fā)表演講的中國人，當天年會和他合影、要微信號的絡繹不絕（參見下圖）。

前排左起：俞國梁（《世界日報》記者）、鐘文艷（紐約總領館領事）、邢繼俊、何江、李和（SAPA-NE前會長）

一個組團：年會參會者來自許多家公司，其中BMS（百事美施貴寶）是組團來的，當天有至少有近20位員工參加年會（見如下合影，有圖有真相）。需要說明的是：拍照時有一位Merck的小伙（照片最右，劉建）現(xiàn)場起義加入BMS，筆者需要提醒的是：BMS雖然是一個非常值得為之效力的公司，但是并非想它的中文名字所許諾的：既不能“百事美”，公司又不能“施”與"貴”和“寶”。

參會的部分BMS員工

一個代表團：SAPA總部派出陳曉東、劉建、沈小樂和王建鋒四位常務理事（EC）前來助陣。

一個兄弟團：同在波士頓的CABA（美中生物醫(yī)藥協(xié)會）有現(xiàn)任會長史相國（Eric Shi）和下任會長方文群（Kelvin Fang）等親自來捧場。當然受邀參會的兄弟協(xié)會還有不少，如NECINA和128CUTE等。

這個有幾百人參加的大會的成功召開，當然離不開SAPA-NE許多志愿者的無私奉獻，僅僅會議的注冊組就有十幾人參與，當天早上7點半就都到會場開始布置了。下圖是馬炳莉（SAPA-NE前會長, 右起第三位）和部分志愿者合影，筆者對會議的組織者和志愿者們謹表敬意和謝意！

特別致謝

本文照片攝影：林琳和張佳藝，兩人的攝影技術正如佳藝的名字：攝影手“藝”“佳”啊! 感謝SAPA-NE梁桂青、龍江和陳大鵬對本文的貢獻。

關于SAPA-NE:

新英格蘭美中醫(yī)藥開發(fā)協(xié)會（Sino-American Pharmaceutical Professionals Association-New England, SAPA-NE）是以波士頓為中心，包括新英格蘭地區(qū)，留美華人學者在醫(yī)藥健康領域里獨立的、非營利性的、非政治性的，和志愿服務性的專業(yè)協(xié)會。美中醫(yī)藥開發(fā)協(xié)會和藥協(xié)會徽是經(jīng)美國政府注冊的。新英格蘭美中醫(yī)藥開發(fā)協(xié)會（SAPA-NE）在1998年成立，現(xiàn)有2000多會員。新英格蘭美中藥協(xié)的宗旨是為促進醫(yī)藥科技、生物技術，公共衛(wèi)生事業(yè)的發(fā)展，加強美中生物醫(yī)藥科技與人才項目的交流，幫助協(xié)會會員在就業(yè)、事業(yè)發(fā)展和創(chuàng)業(yè)方面提供服務和幫助。

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中國的生物類似藥的出海或者說是出口海外應該說是大勢所趨，這至少有兩大原因：1）根據(jù)湯森路透的權威數(shù)據(jù)，中國在研的生物類似藥數(shù)量已經(jīng)全球第一，仿制藥強國印度和制藥領域第一強國都不是對手（當然這只是從數(shù)量上看），其中冠軍是遙遙領先的蘇州的康寧杰瑞（28個)，亞軍是齊魯制藥（10個），而嘉和生物、中信國健、哈藥和廈門的特寶生物四家公司以8個在研生物類似藥并列第三、毫無疑問，如此多的（全國超過了250個）生物類似藥（盡管目前大多都還處于臨床前階段），最終即使只有三分之一上市，僅靠中國本土市場也無法消化，中國生物類似藥的出海是必然選擇；2）中國最近幾個月出臺的一系列令人眼花繚亂的藥品監(jiān)管政策都鼓勵中國藥企國際化、中國藥品走出去。在歐美等發(fā)達國家上市的中國藥品（包括生物類似藥）會享受一系列的政策優(yōu)惠。所以上述兩個原因都會促使在未來的5-10年內(nèi)會有越來越多的中國生物類似藥走出國門，在國外做臨床試驗直至獲批上市，這是一個大趨勢。有人說：“不要跟趨勢作對”，但是僅僅是跟著趨勢走，也很難搶得先機。而引領趨勢、提前布局更有勝算的可能。筆者就斗膽談談自己對中國生物類似藥的出海策略的一些粗淺看法。

在筆者寫作本文之前，曾經(jīng)看到有人談中國藥品出海的策略，這個策略簡單說就是“農(nóng)村包圍城市”，該作者認為中國藥企在自己實力不足的情況下，需要先拿下非洲、東南亞等發(fā)展中國家，等自己實力足夠強大了再進攻監(jiān)管嚴格的歐美國家。對于這個策略，我表示部分同意，尤其是對于有價格優(yōu)勢的化學仿制藥而言。對于生物類似藥，和原研藥相比，總的來說，價格優(yōu)勢很有限，和化學仿制藥相比價格要貴的多，不少非洲國家連全程冷鏈保存都無法保證，昂貴的生物仿制藥在購買力非常有限的非洲國家前景顯然堪憂啊。所以，對于中國的生物類似藥而言，需要采取不同于化學仿制藥的策略，筆者個人認為“以點帶面、點面結合”的策略也許更適合中國的生物類似藥。

那么，這個“點”該如何選呢？有道是“擒賊先擒王”，這個“王”當然是全球最大的藥品市場美國（生物藥全球市場美國占比是46%），也是全球藥品監(jiān)管最嚴格的國家。拿下美國FDA其它國家?guī)缀跏潜厝怀挤绹鳩DA批準的新藥，最終幾乎都被歐盟、日本等發(fā)達國家批準（這三大市場占全球生物藥市場的幾乎80%）。那么美國具體應該選擇哪個城市呢？筆者認為，波士頓地區(qū)應該是首選之地，眾多生物制藥公司扎堆波士頓/劍橋地區(qū)是有許多原因的。現(xiàn)在波士頓在生物制藥領域綜合實力已經(jīng)超過加州灣區(qū)，是美國也是全球?qū)嵙ψ顝姷纳镝t(yī)藥研發(fā)中心。我們的鄰國日本有多家制藥公司（包括武田/Takeda、Eisai/衛(wèi)材和住友/Sumitomo Dainippon Pharma），都通過兼并收購等多種方式在波士頓有相當規(guī)模的分公司。有人可能會說，搞個生物類似藥根本沒必要到房租昂貴的波士頓去，成本太高。這就引出了我要談的第二個策略：即“仿創(chuàng)結合，未來以創(chuàng)為主”。筆者在本系列的第三篇已經(jīng)提到：生物類似藥并沒有幾年前大家預測的那樣有錢（前）景，面臨著許多挑戰(zhàn)，所以無論是美國還是中國都有許多公司并非在生物類似藥這顆歪脖樹上吊死，而是以生物類似藥起家，同時開發(fā)me-too、biobetter、biosuperior等創(chuàng)新藥（并非是只有first-in-class才算創(chuàng)新藥），所以中國藥企在美國尤其是波士頓布局，當然需要著眼未來。而開發(fā)創(chuàng)新藥，波士頓有得天獨厚的優(yōu)勢，所以別看現(xiàn)在波士頓房價（房租）高，以后肯定還會更高，全球前10大制藥公司有9家已經(jīng)在在波士頓有分公司或設有研發(fā)中心，剩下的那一家也正走在到波士頓的路上，全球生物制藥公司扎堆波士頓可以說是勢不可擋，中國藥企順應這個大趨勢，可以使自己在競爭日益激烈的全球制藥行業(yè)中贏得更多發(fā)展空間。

筆者要談的是第三個也是最后一個（限于篇幅，事不過三）：“抱團作戰(zhàn)、依靠歐美本地華人同行資源”。在說中國生物類似藥企業(yè)為何有必要抱團作戰(zhàn)之前，我們先看看中國生物藥的家底：近日湯森路透旗下Bioworld雜志采訪了信達生物的老大俞德超博士，俞博士直言不諱地指出，截至2014年，中國CFDA批準上市的96個生物藥（現(xiàn)在應該過百了），99%僅僅只是拷貝（或復制），連生物類似藥都算不上，所以這些已經(jīng)在中國上市的生物藥基本都無望在歐美上市了。中國生物類似藥要想打入歐美市場還要靠正在研發(fā)階段的，而中國從事生物類似藥的任何一家公司實力和歐美競爭對手相比，實力都太弱了，單打獨斗根本沒有競爭力，聯(lián)合和抱團幾乎是必然選擇，不管中國藥企愿意不愿意。其實，聯(lián)合與抱團不僅僅是實力不足的中國藥企需要，即使是實力強大的發(fā)達國家的做生物類似藥的公司已經(jīng)這么干了，最著名也是影響力最大的要數(shù)一年前成立的“生物類似藥論壇（Biomilars Forum, http://www.biosimilarsforum.org），這個論壇組織有如下11家創(chuàng)始會員公司：

• Allergan（艾爾建，最近差點被輝瑞收購）
• Amgen（生物技術公司老大，居然也做生物類似藥)
• Boehringer Ingelheim（德企，生物類似藥+創(chuàng)新藥+CMO三架馬車同時拉)
• Coherus BioSciences （2010年成立，總部灣區(qū)，專做biosimilar, 納板上市）
• EMD Serono （德國默克兼并的大牛生物技術公司）
• EPIRUS?Biopharmaceuticals（總部波士頓，專做biosimilar, 納板上市）
• Merck and Co., Inc. （默沙東，這樣的牛公司也做biosimilar！）
• Pfizer (輝瑞，其收購的Hospira是做仿制藥的高手)
• Samsung Bioepis (三星和百健/Biogen聯(lián)合成立的合資公司)
• Sandoz (山德士，諾華旗下，做仿制藥的無人不知啊)
• Teva (總部以色列，仿制藥老大)

這些公司絕大多數(shù)都是赫赫有名的大公司，但是也有專門從事生物類似藥的兩家年輕公司：即Coherus BioSciences 和EPIRUS Biopharmaceuticals。其余9家大公司等帶著兩個年輕小弟玩不是走后門，而是由于兩家公司均有絕活，也有自己的專利技術平臺，這也提醒國內(nèi)的生物類似藥公司切勿過于關注成本優(yōu)勢而忽略技術和專利劣勢。如何建立最基本可以參與國際競爭的技術和專利團隊是國內(nèi)生物仿制藥企業(yè)的首要任務，離開這個基本，文中所談的幾個所謂的策略都沒有任何意義。

另外，值得一提的是：上述11家公司中整個亞洲也只有韓國三星旗下的Samsung Bioepis入圍，希望中國藥企以后能至少有一家進入這個國際生物類似藥的VIP俱樂部。人家都不帶自己玩，自己如果再不團結、不抱團，結局是可以想象的。我個人覺得中國實力最強的做生物類似藥的10幾家公司完全可以成立類似的聯(lián)盟，抱團取暖，聯(lián)手進軍歐美市場，這個不能單靠政府拉郎配，而更多需要企業(yè)自己推動、運作，靠市場的力量。

值得一提的是，美國生物制藥領域出現(xiàn)的一種新型合作方式很值得中國生物類似藥借鑒：大家?guī)缀醵贾滥硸|的“神藥”Keytruda（PD-1抗體)，但是相信絕大多數(shù)人不知的是：該藥并非是默沙東自己生產(chǎn)的，而是由阿斯利康（AZ)旗下的Medimmune公司生產(chǎn)的，默沙東為何從自己建廠，或者交給CMO公司干，而是交給自己的競爭對手做呢？這種新型合作模式有多種原因也有很多好處，最核心的原因是：任何一家生物制藥公司的產(chǎn)能都不可能恰恰正好滿足自己當初做規(guī)劃時的計劃和設想，生物藥的復雜性、臨床試驗的不確定性，以及上市后市場需求的變化等諸多因素等都最后導致：最后的產(chǎn)能要么是太多了，要么太少了，幾乎不可能剛剛好。所以，兩家或多家公司聯(lián)合，產(chǎn)能不足的借用產(chǎn)能富余公司的生產(chǎn)設備和人員顯然是雙贏或多贏的皆大歡喜的局面。至于潛在的知識產(chǎn)權等問題也完全有辦法規(guī)避。這種合作模式個人認為非常值得勢單力薄的中國藥企進入歐美借鑒。

而對于“依靠歐美本地華人同行資源”，本無需我贅言，因為現(xiàn)在中國藥企正在這么做，但是有一點我需要啰嗦幾句：中國藥企進入歐美尤其是美國并沒有一個單一的、整合的、一站式的平臺可以依靠，這主要是由于美國雖然有眾多的生物制藥領域的專業(yè)人士，但是其組織和協(xié)會也為數(shù)眾多，甚至同一個城市都會有不止一個類似的協(xié)會，比如在波士頓地區(qū)就有SAPA-NE和CABA兩個生物醫(yī)藥協(xié)會。這不但使每個協(xié)會的影響力不足夠強，也使中國藥企即使發(fā)個招聘廣告都要貼N多個微信群和網(wǎng)站，所以筆者斗膽建議：在美國的各大生物醫(yī)藥領域的協(xié)會聯(lián)合成立一個總聯(lián)盟：主要建議要點如下：1）聘請至少一位高手全職做總協(xié)調(diào)工作：2）成立總聯(lián)盟基金會用于全職人員的工資和總聯(lián)盟的日常運作：3）總聯(lián)盟是非營利的，但是服務是要適當收費的（以贊助費形式），具體提供服務的協(xié)會和上述基金會按一定比例分成；4）總聯(lián)盟聯(lián)合舉辦年會，各大協(xié)會輪坐莊，邀請業(yè)內(nèi)真正的大牛演講，從上述基金中贊助各協(xié)會的負責人和骨干旅費參會。筆者還有更多的一些其它想法，限于篇幅不再贅言，歡迎感興趣的讀者對文中涉及的任何話題和筆者聯(lián)系：Email: wsyokemos@gmail.com。現(xiàn)在中國制藥領域不都在講“情懷”嗎？生物制藥領域的旅美華人是否也該講情懷了？！

后記：本文系美中藥源和《醫(yī)藥經(jīng)濟報》聯(lián)合推出的“研發(fā)熱點透視”專欄的第六篇，也是生物類似藥系列的第五篇（生物類似藥系列全文完)。筆者不日會推出抗體藥系列文章，會同步在美中藥源網(wǎng)站和《醫(yī)藥經(jīng)濟報》發(fā)表，敬請關注。 文首圖片來自http://vertassets.blob.core.windows.net 網(wǎng)站。

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和化學仿制藥相比，生物類似藥雖然也屬于仿制藥范疇，但是生物類似藥不僅投資門檻更高，其技術門檻也更高。今年初曾經(jīng)有一篇關于生物類似藥的中文報道，其標題為“生物制藥－－仿制成功也是高科技的NB行業(yè)”，標題雖然似乎有點簡單粗暴了些，但確實也道出了實情：生物藥仿制也不是一件容易的事。筆者認為生物類似藥的技術門檻高至少表現(xiàn)在三大方面：

第一個方面是有關生產(chǎn)、制造過程和工藝流程。在產(chǎn)品生產(chǎn)過程中有多種因素可能會影響到生物類似藥的質(zhì)量，如分子設計、表達系統(tǒng)、細胞株類型、翻譯后修飾（PTM)、不純物和污染物、配方和輔料、包裝容器、生產(chǎn)過程中的蛋白降解等。

第二個方面就是對生物類似藥在質(zhì)量、安全性和有效性（QSE)等方面進行分析檢測、表征，需要在臨床試驗前在蛋白的多種性質(zhì)上和原研藥參考品一致，這種一致性，根據(jù)歐盟EMA的要求需要“相似”（similar），而根據(jù)美國FDA的要求則需要“高度相似”（highly similar），如果是可以自動替換（interchangeable）的生物類似藥，其要求更高。上面兩大高門檻對于中國藥企而言更是意味著投資的高門檻，因為無論是上下游的工藝開發(fā)、生產(chǎn)還是分析方法開發(fā)、質(zhì)量檢測，所需儀器設備甚至耗材幾乎都需要進口。

第三個方面是生物原研藥的專利壁壘，生物藥的專利要遠比化學藥復雜，這個高門檻很容易被投資人忽視。本系列文章的上一篇提到的艾伯維(Abbvie)和安進(Amgen)因為Humira（修美樂）和安進的生物類似藥的專利之戰(zhàn)僅僅只是一個例子。現(xiàn)在風頭正勁的免疫腫瘤抗體藥（尤其是已經(jīng)上市的兩個PD-1抗體藥）以后很可能成為被仿制的熱點目標，但是免疫腫瘤領域的近期多起專利訴訟也說明：即使是做原研生物藥，專利問題也不容易防范。

出于工作關系和個人興趣，筆者本文僅談談生物類似藥的分析技術。如文中表格所示，生物類似藥的表征分析，涉及許多生物化學和生物物理技術，筆者對這些技術基本都談不上精通，但是對于大多數(shù)技術還算略知一二，本文無意具體談這些分析技術的細節(jié)和難度，而只是想通過簡單評論這些技術手段試圖說明進入生物類似藥的門檻很高。

與評價化學藥類似，對于生物藥的評價，質(zhì)量、安全性和有效性可以說是最重要的三個方面，而質(zhì)量又是安全性和有效性的前提和基礎。對于生物藥的質(zhì)量方面，美國FDA認為治療性蛋白的三大方面性質(zhì)雖然不能被完全充分測定，但是對于評價蛋白藥是非常重要的：即PTM、蛋白高級結構和蛋白聚集，下面將分別簡單介紹。

蛋白的翻譯后修飾（PTM)有很多種，常見的包括糖基化（又可細分為：半乳糖苷基化、巖藻糖基化、唾液酸糖苷化等）、氧化、磷酸化、硫酸化、脂化、二硫鍵形成和脫酰胺。這些化學變化大多是在細胞內(nèi)發(fā)生的，但是有些也可能發(fā)生在生產(chǎn)的各個階段如純化和儲存過程。現(xiàn)在的科學研究已經(jīng)表明，蛋白的PTM會影響蛋白的活性和免疫原性。蛋白的PTM還可能會改變蛋白的結構進而引起聚集，從而進一步影響蛋白的免疫原性。因此，需要在蛋白類藥物生產(chǎn)的各個階段對蛋白質(zhì)的PTM進行檢測。對于含有許多種蛋白質(zhì)的復雜混合物蛋白藥物（如有些預防性疫苗），即使是采用蛋白質(zhì)組學技術，如果檢測所有蛋白的PTM也是一個非常大的挑戰(zhàn)。對于單一成分的純化蛋白藥，其PTM的檢測和監(jiān)測則相對容易一些，研究蛋白PTM的最有力的利器當是生物質(zhì)譜了[主要是基于電噴霧（ESI）和基質(zhì)輔助激光解離（MALDI)兩種技術]。近年來質(zhì)譜在生物類似藥領域的應用明顯增多，近幾年美國質(zhì)譜協(xié)會會議上，每年都有不少口頭報告或墻報是直接用質(zhì)譜研究生物類似藥PTM的，其中糖基化研究占比最大。但是由于生物質(zhì)譜價格昂貴，動輒就是幾十萬美元，高端點的，售價甚至在50萬美元以上，這也限制了生物質(zhì)譜在包括生物類似藥在內(nèi)的生物制藥領域的應用。

蛋白的高級結構是指蛋白的二級、三級和四級結構，這些結構特性決定了蛋白的三維空間結構，也進而最終決定了蛋白的功能和活性。因此，比較生物類似藥（指蛋白藥）和原研藥的蛋白的高級結構是證明兩只藥相似的重要手段。X-射線衍射和核磁共振（NMR)是公認的測定蛋白質(zhì)三維空間結構的兩種最主要的技術。但是，對于生物類似藥和原研藥的結構相似性研究，這兩種技術都有很大的挑戰(zhàn)。對于X-射線衍射而言，需要耗時較長的蛋白結晶過程和數(shù)據(jù)解析過程，對于樣品量較大的工業(yè)界而言，這顯然不能滿足高通量的要求。而NMR不但價格昂貴、靈敏度相對較低、數(shù)據(jù)分析耗時長，對于分析分子量達150 kDa的大分子抗體藥也面臨很大的挑戰(zhàn)，所以NMR在生物類似藥領域注定應用非常有限。 ? ? 另外，還有一些其它經(jīng)典生物物理技術被用于表征蛋白的結構，如圓二色性譜、傅里葉變換紅外光譜、熒光光譜、差示掃描量熱法、分析超速離心、排阻色譜以及各種染料結合鑒別技術等。這些技術一個最主要的限制就是只能檢測來自蛋白不同部位某一種總的信號。從這些測定得到的信息只能得到生物藥整個結構的總的平均值。比如對于圓二色性譜測定就只能表明某一種主要的二級結構（α螺旋、b折疊和無規(guī)卷曲）的平均百分比。如果一個含有多個α螺旋結構的蛋白，其中只有一個α螺旋結構和另一蛋白相比發(fā)生了變化，但是即使這一變化相對較大，被另外不變的α螺旋平均以后，圓二色性譜所能測到的變化也可能很小，甚至沒有可以測量出的變化。所以這些經(jīng)典生物物理技術不能用于檢測生物藥很小的結構變化。而更靈敏的技術則是氫氘交換質(zhì)譜（HDX-MS)），這也進一步顯示質(zhì)譜技術在比較生物類似藥和原研藥結構方面的重要性。現(xiàn)代生物質(zhì)譜技術在生物藥領域的應用已經(jīng)遠不止僅僅只能做蛋白質(zhì)鑒定、分子量測定、氨基酸序列測定，蛋白結構僅僅是其新的多種應用的一個方面。

蛋白聚集是蛋白藥生產(chǎn)過程中很頭疼的問題，尤其是對于高濃度的蛋白溶液，很容易引起蛋白聚集。單體蛋白的聚集過程可以是可逆的、也可能是不可逆的，其聚集后的大小可以從二聚體到包含有上萬億個蛋白單體的、肉眼就可看見的顆粒。總的來說，蛋白聚集對于任何蛋白藥都會是問題。蛋白聚集不但會降低蛋白藥的有效劑量，更大的問題是可能會引起毒副作用和免疫反應（一般而言，蛋白分子量越大，其免疫原性越強），在有些特別情況下，這些難以預料的副作用甚至可能是致命的。正由于此，蛋白聚集必須被檢測、定量和表征用以比較生物類似藥和原研藥。如表中所示，表征蛋白聚集的主要分析技術包括排阻－高效（壓）液相色譜（SEC-HPLC)，凝膠電泳，分析超速離心，光散射法等。由于簡單、易用、廉價、快速、樣品用量少等特點，SEC-HPLC是目前檢測蛋白聚集的最常用方法。當然SEC-HPLC也有自己的缺點，如較大的蛋白聚體可能在進樣上柱時就被除去，造成假陰性。這也進一步說明沒有任何一種十全十美的分析技術，正是緣于此，美國FDA和ICH（國際人用藥注冊技術協(xié)調(diào)會議）都建議生物類似藥研發(fā)企業(yè)不但檢測蛋白不同種性質(zhì)，也建議采用多種技術檢測同一種性質(zhì)，以盡量得到更全面的生物類似藥和原研藥可以比較的多種信息（如理化性質(zhì)、生物活性、免疫化學性質(zhì)、純度、不純物和污染物等)。

值得一提的是，在生物類似藥有兩個常用且易于混淆的概念：可比性（comparability)和相似性（similarity)。ICH明確定義和限制可比性是指同一家生產(chǎn)商所生產(chǎn)的原研藥（包括批準上市后階段），在生產(chǎn)工藝變化（如放大）后，兩種工藝所生產(chǎn)的同一產(chǎn)品（當然不可能100%相同）的可比性（參見ICH Q5E指導性文件：Comparability of Biotechnological/Biological Products Subject to Changes in their Manufacturing Process，生產(chǎn)過程變化后生物工程/生物產(chǎn)品的可比性)。而相似性則是生物類似藥生產(chǎn)商仿制的生物藥與原研藥生產(chǎn)商制造的參考品相比較而言的。但是，事實上可比性和相似性這兩個概念在生物類似藥領域經(jīng)常被不加區(qū)分的使用。如果根據(jù)ICH的定義，可比性概念是不可以用于生物類似藥的。事實上，對于開發(fā)生物類似藥的廠商而言，最大的困難顯然不是上述兩個易混淆的概念，可能一個最大的困難是生物類似藥與原研藥的相似度要多高才足夠高，目前歐盟EMA和美國FDA已經(jīng)出臺的有關生物類似藥的指導性政策文件都沒有明確的界定，而由于生物藥的復雜性和其本身的千差萬別，也決定無法有明確的界定。所以歐盟EMA和美國FDA的有關文件中時常會出現(xiàn)“case by case”（具體問題具體分析）的字眼。

后記：本文系美中藥源和《醫(yī)藥經(jīng)濟報》聯(lián)合推出的“研發(fā)熱點透視”專欄的第五篇，也是生物類似藥系列的第四篇(未完待續(xù))。題首圖片來源：intertek網(wǎng)站。

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盡管生物類似藥目前的市場規(guī)模并不算大，只有區(qū)區(qū)幾十億美元，但是卻“熱”得燙手。國內(nèi)外許多藥企都已經(jīng)或打算進軍生物類似藥市場，世界著名仿制藥公司如梯瓦（以色列）、山德士（瑞士，諾華旗下）等均加大了對生物類似藥的投資力度，更有不少世界原研制藥巨頭如輝瑞（美國）、默沙東（美國）、安進（美國）、勃林格殷格翰（德國）等也紛紛進軍生物類似藥。就生物類似藥火熱的背后原因和驅(qū)動因素筆者三年前曾經(jīng)問過“生物仿制藥為什么這么火？”，答案包括： 1）日益升高的新藥開發(fā)成本； 2）到期的生物藥專利；以及3）市場對生物藥的巨大需求。其中對專利部分的內(nèi)容，因數(shù)據(jù)已經(jīng)過時，所以簡單更新如下。下表是銷售額最高的六種抗體藥（其中包括Fc融合蛋白Enbrel）, 藥王Humira（修美樂）在2014年的全球銷售額是125億美元，2015年更是漲到了146億美元，所以在研的生物類似藥多達24個就不奇怪了。而Rituxan （美羅華）的在研生物類似藥更是多達44個。毫無疑問，這么多的廠家扎堆少數(shù)幾個銷售額最高的藥，笑到最后的只能是“一小撮”贏家。

注：參考文獻Nat Rev Drug Discov. 2016;15(1):13-4。

盡管目前看來生物類似藥的前（錢）景不錯，但是生物類似藥的未來也面臨許多挑戰(zhàn)和風險，值得已經(jīng)或?qū)⒁M入這個領域的企業(yè)重視。面對火熱的生物類似藥需要冷靜思考，多考慮一些潛在的投資風險。筆者認為生物類似藥的主要挑戰(zhàn)至少有如下幾點：

1. 和化學藥相比，生物類似藥的價格沒有太多優(yōu)勢，生物藥的特點決定其開發(fā)和生產(chǎn)成本要遠高于化學仿制藥。和原研生物藥相比，其降價空間非常有限，盡管已經(jīng)有報道，在印度和北歐有的生物類似藥的價格可以低至原研藥的2-3成，但是這樣的低價很難持久。在監(jiān)管嚴格（也意味著成本更高）的歐美主流市場更是很難采用低價策略占領市場。一般認為，將來在美國市場上銷售的生物類似藥，其價格只會比原研藥低20-30%。
2. 美國生物類似藥的市場前景并不是很樂觀，盡管有些知名機構預測到2020年生物類似藥的全球銷售額會超過100億美元，但是無論這個數(shù)字多么誘人，是否最終能達到預測值很大程度上取決于全球最大的市場美國的情況，而這又很大程度上取決于FDA對于生物類似藥的政策。正如筆者在這個系列的上一篇文章中提到，F(xiàn)DA已經(jīng)將普通的生物類似藥認定為不可自動替換(non-interchangeable)，這顯然是生物類似藥一個很大的障礙。可以預見，可自動替換的生物類似藥短期內(nèi)很難獲得FDA的上市批準。
3. 讓醫(yī)生接受生物類似藥需要時間，最近的一個美國的調(diào)查顯示：只有一半的美國醫(yī)生在未來三年內(nèi)會考慮向病人開出生物類似藥處方。
4. 生物原研藥廠家會想方設法阻礙生物類似藥進入市場，最近艾伯維(Abbvie)和安進(Amgen)因為Humira（修美樂）和安進的生物類似藥的專利之戰(zhàn)就是一個例子，被仿制的原研生物藥都是各大公司自己的搖錢樹，當然不會坐以待斃，會采用多種措施來阻礙生物類似藥來蠶食自己的市場。
5. 和原研生物藥廠家相比，絕大多數(shù)生物類似藥企業(yè)在主要的關鍵治療領域（如癌癥和免疫疾病）都需要增強自己在生物類似藥的開發(fā)和生產(chǎn)能力，而這都需要時間。
6. 原研藥廠家憑借在關鍵治療領域的優(yōu)勢，繼續(xù)開發(fā)其重磅產(chǎn)品的“me-better”以便進一步狙擊潛在的“生物類似藥競爭者”的市場蠶食。

后記：本文系美中藥源和《醫(yī)藥經(jīng)濟報》聯(lián)合推出的“研發(fā)熱點透視”專欄的第四篇，也是生物類似藥系列的第三篇(未完待續(xù))。題首圖片來源：GEN網(wǎng)站。

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作者：王守業(yè)

近日埃博拉疫情的日益嚴峻，美國疾控中心和世界衛(wèi)生組織都將埃博拉疫情響應升至最高級別，這也使媒體對埃博拉病毒關注的目光，轉(zhuǎn)向研究埃博拉病毒的利器、也幾乎是必備神器?生物安全4級實驗室，生物安全實驗室共分4級(Biosafety Level 1-4), 生物安全4級實驗室又常被稱為P4實驗室，這個P可不是個屁，是指Pathogen（病原） or Protection（保護）。說生物安全4級實驗室是生物安全頂級實驗室，不僅僅是指生物安全方面是頂級的，最高的，其造價也是最貴的，因此，數(shù)量很少，即使是在全球范圍內(nèi)，生物安全4級實驗室也只有56個，這還包括一些正在建設中的（參見下表）。

序號	? ? ? 名 ? 字	? ? 位 ? 置	建設時間	? ? ? ?說 ? 明
1	Virology ?Laboratory of the Queensland Department of Health	Australia, ?Queensland, Coopers Plains
2	Korea ?Centers for Disease Control and Prevention (KCDC)	Osong, ?Cheongwon county, North Chungcheong province, South Korea	2013
3	University ?of Queensland - Sir Albert Sakzewski Virus Research Centre (SASVRC) Royal ?Women's Hospital Brisbane P3 (BL3)	Australia, ?Queensland, Herston
4	Australian ?Animal Health Laboratory	Australia, ?Victoria, Geelong
5	National ?High Security Laboratory	Australia, ?Victoria, North Melbourne		National ?High Security Laboratory Operates under the auspice of the Victoria ?Infectious Diseases Reference Laboratory.
6	Republican ?Research and Practical Center for Epidemiology and Microbiology	Belarus, ?Minsk		Department ?of Molecular Epidemiology & Innovational Biotechnologies
7	National ?Microbiology Laboratory	Canada, ?Manitoba, Winnipeg		Located ?at the Canadian Science Centre for Human and Animal Health, it is jointly ?operated by the Public Health Agency of Canada and the Canadian Food ?Inspection Agency.
8	Wuhan ?Institute of Virology of the Chinese Academy of Sciences	China, ?Hubei, Wuhan	2003	Wuhan ?Institute of Virology already hosts a BSL-3 laboratory. A distinct BSL-4 ?facility is currently being built based on P4 standards, the original ?technology for confinement developed by France. It will be the first at level ?4 in China, under the direction of Shi Zhengli.
9	Biological ?Defense Center	Czech ?Republic, Pardubice, Těchonín	1971, ?rebuilt 2003-2007	Located ?at the Centrum biologické ochrany (Biological Defense Center)[13]
10	Laboratoire ?P4 Jean Mérieux	France, ?Rh?ne-Alpes, Lyon	1999	Jean ?Mérieux laboratory is a co-operation between the Pasteur Institute and ?INSERM. Note that in France, it is P4 for Pathogen or Protection level 4.
11	Centre ?International de Recherches Médicales de Franceville	Gabon	2013	This ?facility is operated by a research organization supported by both Gabonese ?(mainly) and French governments, and is West Africa's only P4 lab (BSL-4).
12	Robert ?Koch Institute	Germany, ?Berlin		The ?facility was licenced for construction by City of Berlin on November 30, ?2008.
13	Bernhard ?Nocht Institute for Tropical Medicine	Germany, ?Hamburg
14	Friedrich ?Loeffler Institute on the Isle of Riems	Germany, ?Isle of Riems (Greifswald)	2010	Deals ?especially with virology
15	Philipps ?University of Marburg	Germany, ?Marburg	2008	The ?facility is licenced to work with genetically modified organisms
16	High ?Security Animal Disease Laboratory (HSADL)	India, ?Bhopal	1998	This ?facility deals especially to zoonotic organisms and emerging infectious ?disease threats.
17	Centre ?for Cellular and Molecular Biology	India, ?Hyderabad	2009	National ?Bio-Safety Level-4 Containment Facility for Human Infectious Diseases & ?Clinical Research Facility in Regenerative Medicine.
18	All ?India Institute of Medical Sciences	India, ?New Delhi	1993	Conducts ?studies on major pathogenic organisms. Has contributed in discovering new ?strains & vaccines.
19	Microbial ?Containment Complex	India, ?Pune	2012	Bio-Safety ?Level-IV Laboratory established by ICMR with support from Department of ?Science & Technology
20	Azienda ?Ospedaliera Ospedale Luigi Sacco	Italy, ?Lombardy, Milan		A ?university hospital in Polo Universitario; it contains two special vehicles ?for transporting infectious persons.
21	Istituto ?Nazionale Malattie Infettive	Italy, ?Lazio, Rome		This ?facility, (trans.) National Institute of Infectious Diseases, operates within ?the Lazzaro Spallanzani Hospital.
22	National ?Institute for Infectious Diseases	Japan, ?Tokyo, Musashimurayama		Located ?at National Institute for Infectious Diseases, Department of Virology I; this ?lab has the potential of operating as a BSL-4, however it is limited to ?perform work on only BSL-3 agents due to opposition from local residents and ?communities.
23	Institute ?of Physical and Chemical Research	Japan, ?Ibaraki, Tsukuba		This ?is a non-operating BSL-4 facility.
24	Netherlands ?National Institute for Public Health and the Environment (RIVM)	Netherlands, ?Bilthoven	2009
25	Cantacuzino ?Microbiological Research Institute (INCDMI)	Romania, ?Bucharest
26	"Dr. ?Carol Davila" Central Military Hospital	Romania, ?Bucharest
27	State ?Research Center of Virology and Biotechnology VECTOR	Russia, ?Novosibirsk Oblast, Koltsovo		It ?is one of two facilities in the world that officially hold smallpox. The ?other Russian BSL-4 facilities have been dismantled.
28	National ?Institute for Communicable Diseases	South ?Africa, Johannesburg		National ?Institute for Communicable Diseases of Special Pathogens Unit is one of only ?two BSL-4 facilities in Africa but the only suit laboratory on the continent.
29	Swedish ?Institute for Communicable Disease Control	Sweden, ?Solna		Swedish ?Institute for Communicable Disease Control is Scandinavia's P4 facility.
30	University ?Hospital of Geneva	Switzerland
31	Spiez ?Laboratory	Switzerland, ?Spiez
32	Kwen-yang ?Laboratory (昆陽實驗室) Center of Disease Control	Taiwan		Part ?of the Department of Health, Taiwan.
33	Preventive ?Medical Institute of ROC Ministry of National Defense	Taiwan
34	Health ?Protection Agency's Centre for Infections	United ?Kingdom, Colindale		Located ?in the Viral Zoonosis unit.
35	National ?Institute for Medical Research	United ?Kingdom, London
36	Institute ?for Animal Health	United ?Kingdom, Pirbright
37	Institute ?for Animal Health Compton Laboratory	United ?Kingdom, Compton
38	Defence ?Science and Technology Laboratory	United ?Kingdom, Porton Down
39	Health ?Protection Agency	United ?Kingdom, Porton Down		Special ?Pathogens Reference Unit.
40	Health ?Protection Agency	United ?Kingdom, Porton Down		Botulism.
41	Francis ?Crick Institute [22]	United ?Kingdom, London		Under ?construction. The UKCMRI will not work on Human Hazard Group 4 agents.
42	Centers ?for Disease Control and Prevention	United ?States, Georgia, Atlanta		Currently ?operates in two buildings. One of two facilities in the world that officially ?hold smallpox.
43	Georgia ?State University	United ?States, Georgia, Atlanta		Is ?an older design "glovebox" facility.
44	National ?Bio and Agro-Defense Facility (NBAF), Kansas State University	United ?States, Kansas, Manhattan		Under ?construction. Facility to be operated by the Department of Homeland Security, ?and replace the Plum Island Animal Disease Center (which is not a BSL-4 ?facility). Planned to be operational by 2015, but likely delayed.
45	National ?Institutes of Health (NIH)	United ?States, Maryland, Bethesda		Located ?on the NIH Campus, it currently only operates with BSL-3 agents.
46	Integrated ?Research Facility	United ?States, Maryland, Fort Detrick		Under ?construction. This facility will be operated by National Institute of Allergy ?and Infectious Diseases (NIAID), it is planned to begin operating at 2009 at ?the earliest.
47	National ?Biodefense Analysis and Countermeasures Center (NBACC)	United ?States, Maryland, Fort Detrick		Under ?construction, it will be operated for the Department of Homeland Security.
48	US ?Army Medical Research Institute of Infectious Diseases (USAMRIID)	United ?States, Maryland, Fort Detrick	1969	Old ?building
49	US ?Army Medical Research Institute of Infectious Diseases (USAMRIID)	United ?States, Maryland, Fort Detrick	2017?	New ?building, currently under construction
50	National ?Emerging Infectious Diseases Laboratory (NEIDL), Boston University	United ?States, Massachusetts, Boston		Under ?construction by Boston University, building and staff training complete, ?waiting for regulatory approval.
51	NIAID ?Rocky Mountain Laboratories	United ?States, Montana, Hamilton		National ?Institute of Allergy and Infectious Diseases
52	Kent ?State University, Kent Campus	United ?States, Ohio, Kent		Operates ?as a clean lab at level 3 for training purposes. Scheduled for conversion to ?a hot level 4 lab in response to a bioterrorism event in the USA.
53	Galveston ?National Laboratory, National Biocontainment Facility	United ?States, Texas, Galveston		Opened ?in 2008, facility is operated by the University of Texas Medical Branch.[23]
54	Shope ?Laboratory	United ?States, Texas, Galveston		Operated ?by the University of Texas Medical Branch (UTMB).
55	Texas ?Biomedical Research Institute	United ?States, Texas, San Antonio		The ?only privately owned BSL-4 lab in the US.
56	Division ?of Consolidated Laboratory Services	United ?States, Virginia, Richmond		This ?facility is part of the Department of General Services of the Commonwealth of ?Virginia. so called "surge" BSL-4 capacity.

（表中內(nèi)容參考http://en.wikipedia.org/wiki/Biosafety_level#Biosafety_level_4 制作）

如上表所示，這56個生物安全頂級實驗室遍布世界五大洲，其中非洲大陸只有兩個，分別位于南非和加蓬。單論國家而言，美國最多，有15個，其中包括一個正在建設中的、隸屬軍隊的實驗室，還包括一個歸私人所有的P4實驗室（位于Texas Biomedical Research Institute，德州生物醫(yī)學研究所），該P4實驗室的私人屬性（而非歸國家所有）恐怕不僅在美國絕無僅有，恐怕在世界范圍內(nèi)都是獨一無二的。

從上表可以看出，我國唯一的一個P4實驗室，位于中科院武漢病毒所。僅僅這一個獨苗，目前尚且沒有建成，俗話說“十年磨一劍”，但是這個“劍”已經(jīng)磨了11年目前還不知何時才能正式磨成。根據(jù)《第一財經(jīng)日報》的報道，“這個中國第一個也是唯一一個P4實驗室，前期基礎建設投入約2億。……武漢P4實驗室目前還沒有建成，硬件和軟件方面都需要推進。…….如果順利的話，到今年年底會有一個階段性的成果，但是距離能夠使用還有一段距離。”（參考：http://tech.sina.com.cn/d/2014-08-06/01449537048.shtml）現(xiàn)在的埃博拉疫情相信會推動該實驗室的建設速度。從報道和上表的內(nèi)容可以看出，我國目前尚沒有獨立設計、建設P4實驗室的能力，核心技術采用的是法國的。

值得一提的是，我國目前人口全球第一、GDP和研發(fā)經(jīng)費全球第二，但是居然連一個已經(jīng)建成使用的P4實驗室都沒有，應該說這在國際上都是很…、說不過去的事情，窮如非洲的加蓬都有一個（當然這個也是由法國援建和參與管理的），連經(jīng)濟和總體科技水平都不如中國的印度都有4個P4實驗室，即使是被許多人貶稱為彈丸之地的中國臺灣都有2個P4實驗室，當然雖然我們都政治正確地說是中國臺灣,人家的兩個實驗室其實和中國大陸沒有半毛錢關系，自己根本用不上。

需要說明的是, 除了埃博拉病毒必須要在P4實驗室操作外，還有其他一些高致病性病毒，如馬爾堡病毒，拉薩（Lassa）病毒, 克里米亞- 剛果出血熱病毒, 玻利維亞和阿根廷出血熱病毒以及其它出血熱病毒等。

后記：本文歡迎轉(zhuǎn)載，轉(zhuǎn)載請注明作者和出處。

圖片武漢p4實驗室，來源網(wǎng)絡

生物類似藥和化學仿制藥雖然都有著共同的目標—治病救人，并且都屬于仿制藥類別，但是兩者顯著不同。相比于化學仿制藥，生物類似藥主要有“兩高”的特點：即技術門檻高、投資門檻高。一般認為生物類似藥研發(fā)通常需要8-10年，比化學藥仿制藥3-5年要長很多。世界最大的仿制藥公司之一、著名跨國藥企諾華旗下的山德士認為一種典型的化學仿制藥的仿制成本為2-3百萬美元，而對于生物類似藥而言，這一數(shù)字則高達0.75-2.5億美元，兩者相差約百倍。盡管上述研發(fā)所需的時間和金錢成本在不同的報道會有所不同，但是沒有爭議的是：生物類似藥比化學仿制藥所需時間更長，投資成本更高。上述的不同，是由于兩類藥的諸多不同造成的，本文就力圖探討兩者的不同之處。

表１　原創(chuàng)化學藥與生物藥的差異

	化學藥	生物藥
產(chǎn)品本身的差異	化學合成	通過細胞或生物體生物合成
	低分子量	高分子量
	理化性質(zhì)確定	理化性質(zhì)復雜
	穩(wěn)定	對熱敏感
	單一分子實體，高度化學純	非均一混合物，理化性質(zhì)易變，難以標準化
	可以不同方式給藥	通常注射給藥
	通過毛細血管快速進入循環(huán)系統(tǒng)	更大的分子，主要通過淋巴系統(tǒng)進入循環(huán)系統(tǒng)，易于發(fā)生蛋白水解
	可分布于任何器官／組織	通常只分布于血漿和／或胞外體液
	通常有特定的毒性	絕大多數(shù)為受體介導的毒性
	通常無抗原活性	通常有抗原活性
生產(chǎn)過程的差異	通過化學分析方法可以完全表征	難以表征
	易于純化	純化過程長且復雜
	污染通常易于避免，容易檢測并去除污染物	更易混有污染物，檢測更難，去除通常不太可能
	生產(chǎn)過程與環(huán)境的微小變化對產(chǎn)品質(zhì)量沒有影響	產(chǎn)品質(zhì)量對于生產(chǎn)過程與環(huán)境的微小變化非常敏感

要想了解生物類似藥和化學仿制藥的差異，首先需要弄清楚原研生物藥和化學藥的差別，表１就系統(tǒng)總結了兩者的差別。表２則總結了生物類似藥和化學仿制藥的主要區(qū)別。

表２　生物類似藥、化學仿制藥與原研生物藥之比較

過程	原研生物藥	生物類似藥	化學仿制藥
生產(chǎn)制造過程	通過細胞或生物體生物合成	通過細胞或生物體生物合成	化學合成
	對生產(chǎn)過程的變化敏感：昂貴的特定生產(chǎn)設施	對生產(chǎn)過程的變化敏感：昂貴的特定生產(chǎn)設施	對生產(chǎn)過程的變化不大敏感
	很難重復性生產(chǎn)	很難重復性生產(chǎn)	易于重復性生產(chǎn)
臨床實驗過程	包括I-III臨床實驗	包括I-III臨床實驗	通常只需I期臨床實驗
	上市后仍需進行藥品安全監(jiān)測（IV臨床)	上市后仍需進行藥品安全監(jiān)測（IV臨床)	審批時間更短
監(jiān)管過程	需要證明“可比性”	需要證明“相似性”	在歐美，注冊過程簡化
	目前不要求自動替代	通常不允許自動替代	允許自動替代

小分子化學藥通常是化學合成的，而大分子生物藥則通常是生物合成的。兩者在源頭的不同就直接導致兩者在結構、成分、生產(chǎn)方法和設備、知識產(chǎn)權、配方、保存方法、劑量、監(jiān)管方式以及銷售方式均有不同。和合成的小分子化學藥相比，生物藥在分子大小上要大一百至上千倍。比如抗體藥分子量高達15萬道爾頓，而化學藥通常不到1000道爾頓。有的報道將小分子化學藥的大小比作一輛自行車，而生物藥的個頭則相當于一架飛機，其實兩者的區(qū)別不僅僅是分子大小的差別，更重要的是生物藥的分子結構要遠比化學藥復雜，比如蛋白類藥有一級結構（氨基酸序列）和二級結構（如α螺旋、b折疊等）以及更復雜的三級結構。有些生物藥，蛋白分子間三級結構的穩(wěn)定結合還會形成四級結構。更為復雜的是，在生物合成后這些生物藥的結構通常會有翻譯后修飾（即PTM)，包括糖基化、磷酸化等，而這些修飾，不同批次的生物藥也會不盡相同。而這些變化對于生物藥的生物活性可能是很關鍵的。盡管生物藥和化學藥的不同點很多，但是筆者認為最核心和最重要的區(qū)別有兩點：對于生物藥而言, 必需同時至少具備兩個條件： 生物體合成和大分子。有些小分子化學藥也可以采用生物合成方法；而現(xiàn)在的多肽合成技術可以化學合成高達超過100個氨基酸，分子量可以上萬道爾頓，但是即使是這么大的多肽（或者說是小蛋白）也算不上生物藥。

由于生物藥更大的分子量和復雜的結構，生物藥的表征面臨很大的挑戰(zhàn)。盡管隨著現(xiàn)代科技的進步，分析表征生物藥的技術手段越來越先進，但是由于上述的特點，即使全世界可能有的最先進的儀器設備全用上，也不可能將生物藥的結構等特性完全表征清楚。這些特點也注定生物類似藥不可能完全和原研藥一模一樣，即使是同一家公司生產(chǎn)的同一種生物藥，不同批次也會有差異，即使是同一批次，在儲存、流通的過程中，生物藥（尤其是蛋白類藥物）的結構和活性也不可避免的會有所變化。對于生物類似藥生產(chǎn)商而言，由于知識產(chǎn)權保護等多種原因，原研藥公司所采用的生產(chǎn)工藝甚至是所采用的細胞系都會不清楚，這就更導致生物類似藥與原研藥不會一樣。另外，對于生物藥而言，其生產(chǎn)及流通過程更加復雜，要求也更高，有許多步驟，細胞培養(yǎng)的條件(溫度和營養(yǎng))、產(chǎn)品的加工、純化、儲存和包裝等各個環(huán)節(jié)都會影響產(chǎn)品的生產(chǎn)，整個過程中的微小差別都可能會對最終產(chǎn)品的質(zhì)量、純度、生物特性以及臨床效果產(chǎn)生較大的影響。正由于上述種種原因，雖然化學仿制藥的英文是generic drug，但是生物類似藥并非是biogeneric，而是biosimilar，因為生物類似藥只可能與原研藥“相似”（similar），絕無可能一樣。

然而對于傳統(tǒng)的小分子化學藥而言，一般都有非常確定而且穩(wěn)定的化學結構，現(xiàn)有的分析方法（比如紅外、核磁共振、X-射線衍射、質(zhì)譜等）足以將其化學結構完全搞清楚。所以，總的來說生物藥的生產(chǎn)對于其生產(chǎn)條件的要求遠比化學藥苛刻，當然生產(chǎn)成本也更高，而且生物藥的臨床前和臨床階段的研發(fā)成本也更高，因為監(jiān)管機構（尤其是在歐美）要求生物類似藥生產(chǎn)商提供足夠的臨床數(shù)據(jù)充分證明生物類似藥和原研藥有一樣的臨床療效，這也導致生物類似藥在獲批上市前的仿制成本往往是化學藥的上百倍。也正是由于生物類似藥高昂的仿制成本和生產(chǎn)成本，一般生物類似藥和原研藥相比，只能降價10-30%，而化學仿制藥則可高達80%甚至更高的比例（這一點對于印度制造的化學仿制藥尤其如此），所以化學原研藥一旦專利過期，就會受到仿制藥的猛烈沖擊，銷售額會大幅度下降，而化學仿制藥也會很快搶占市場（這一點，此前的藥王立普妥Lipitor就是明證），而生物原研藥則在專利過期后，其銷量受仿制藥的影響較小。生物藥和化學藥的另外一個重要區(qū)別是它們的免疫原性，幾乎所有的治療性蛋白都會在人體內(nèi)產(chǎn)生抗體。它們會通過中和內(nèi)源性因子而降低活力甚至誘發(fā)嚴重的副作用。

生物類似藥和化學仿制藥另外一個區(qū)別還反映在上市后的監(jiān)管上，化學仿制藥由于和原研藥結構相同，且結構簡單，歐美監(jiān)管機構允許藥劑師可以自主用化學仿制藥替換原研藥（即：自動替換政策, 或可替換， interchangeability），無需通知開處方的醫(yī)生。而對于生物類似藥，在歐盟，法規(guī)明確要求不允許自動替換。就目前美國FDA已經(jīng)正式發(fā)布的有關生物類似藥的指南來看，biosimilar又可以分為兩類： 1）和原研生物藥高度相似的普通biosimilar； 2) ?interchangeable biosimilar。

可以自動替換的生物類似藥比普通生物類似藥要求更為嚴格，迄今為止FDA才批準了一個生物類似藥，且不允許自動替換，筆者預計至少在未來的3-5年很難有可自動替換的生物類似藥在美國獲批上市。

對于自動替換政策筆者認為有必要多說幾句：interchangeable其實如果翻譯成自動替換就會造成歧義，其實interchangeable并不是自動化系統(tǒng)真的“自動”替換的，而是根據(jù)美國的法規(guī)，藥店或醫(yī)院的藥劑師可以根據(jù)自己的知識和經(jīng)驗來判斷處方藥是否可以替換。以上述美國生物類似藥的獨苗（即2015年3月批準的山德士的 Zarxio (filgrastim-sndz)）為例，如果一個美國醫(yī)生開的處方是安進的Neupogen，藥劑師就不能自作主張用Zarxio來替換，因為Zarxio不是interchangeable biosimilar。而如果Zarxio是interchangeable biosimilar，藥劑師則可以不用知會開處方的醫(yī)生就可以用Zarxio來替換Neupogen。如上所屬，迄今為止FDA尚未批準任何一種interchangeable biosimilar。由于生物藥的高度復雜性，生物類似藥能做到和原研藥高度類似已經(jīng)很不容易，如果要做到和原研藥一樣的可替換的生物類似藥難度不是一般的大，達到什么樣的標準才算interchangeable biosimilar，目前FDA尚未出臺明確的指南，相信出臺這樣的指南也不是一件容易的事。

因此，相較于化學藥，更加復雜并且通常也更加昂貴的生物藥進入市場也面臨更大的挑戰(zhàn)，尤其是對于低收入水平的發(fā)展中國家而言。目前在中國，本土生物藥（絕大多數(shù)是所謂的第一波生物類似藥，如干擾素、生長因子等）在總的藥物市場所占比例較小，而在歐美，獲批的創(chuàng)新生物藥數(shù)量近幾年基本占獲批新藥總量的三成左右（在美國，如果算上FDA下屬CBER批的生物藥，這個比例更高一些），由于生物藥價格一般更高，生物藥的市場份額在全球不斷快速上升。就全球而言，目前生物類似藥還基本處于起步階段，生物類似藥目前所占市場份額可以說還微不足道，但是，業(yè)界普遍認為，未來10-15年是生物類似藥的黃金發(fā)展期，據(jù)醫(yī)藥領域世界頂級咨詢公司IMS Health預測，至2020年，生物類似藥的年銷售額有望達到250億美元，約占生物藥市場份額的10%。因此，面對如此大的蛋糕，我國做為仿制藥大國，面對如此良機，我國藥企有條件的自然要上馬生物類似藥，沒有條件的想方設法也要上，所以現(xiàn)在我國在研生物類似藥數(shù)量（主要是臨床前階段）已經(jīng)超過美國，成為全球第一（據(jù)湯森路透數(shù)據(jù)），這么多生物類似藥如果只靠中國市場，顯然消化不了，以后進軍歐美國際市場相信會是中國本土一些有實力藥企的必然選擇。但是，歐美尤其是全球藥品第一大市場美國對生物類似藥的監(jiān)管非常嚴格，所以中國藥企都知難而退，尤其對于難度最大含金量也最高的單克隆抗體的生物類似藥，迄今沒有一個來自中國的單抗生物類似藥在美國開始臨床試驗，整個大中華地區(qū)也只有臺灣的喜康(JHL)拿下歐洲，率先在歐洲開始臨床試驗自己的rituximab生物類似藥（即利妥昔單抗）JHL1101。

后記：本文系美中藥源和《醫(yī)藥經(jīng)濟報》聯(lián)合推出的“研發(fā)熱點透視”專欄的第三篇，也是生物類似藥系列的第二篇。題首圖片來源：https://www.optum.com。推薦閱讀：

聚焦生物類似藥(1): 何為生物類似藥？

總前言

筆者曾在三年前寫了多篇有關生物類似藥的系列文章，主要內(nèi)容先后發(fā)表在《中國科學報》和《中國醫(yī)藥技術經(jīng)濟與管理》，在過去不到三年的時間里，生物類似藥領域有了很大發(fā)展，尤其是中美兩國在生物類似藥的監(jiān)管政策上都取得了很大的進展。筆者在這幾年也一直關注生物類似藥領域的發(fā)展，因此借美中藥源和《醫(yī)藥經(jīng)濟報》聯(lián)合推出“研發(fā)熱點透視”專欄之際，筆者對此前的系列文章進行了全面更新和補充，以飭讀者。

何為生物類似藥？

生物類似藥近年來依然是國內(nèi)外制藥界的熱點領域，尤其在中國更是炙手可熱。面對專利保護已經(jīng)或即將到期的許多生物藥以及龐大的市場，中國許多制藥公司（尤其是一些原來做化學仿制藥的公司）也磨拳插掌，準備大舉進軍生物類似藥市場。根據(jù)湯森路透的最新數(shù)據(jù)：全球在研生物類似藥數(shù)量最多的國家不是美國，而是中國！另外國內(nèi)外媒體也已經(jīng)有過有關生物類似藥的大量報道，一些國際大型生物公司和市場調(diào)研、咨詢公司也發(fā)表了不少有關生物類似藥的白皮書或者專業(yè)報告，比較著名的、在業(yè)內(nèi)有廣泛影響的有：全球最大的生物技術公司安進發(fā)表的“Biologics and biosimilars: an overview”（生物制品與生物類似藥概述），湯森路透公司發(fā)表的An outlook on US biosimilar competition”(美國生物類似藥競爭展望)等。

那么到底何為生物類似藥？ 在介紹什么是生物類似藥之前，有必要先說說什么是生物藥，什么是生物制藥。尤其是生物制藥(biopharm, biopharmaceutical)，這是一個非常令人混淆、迷惑的概念。咋一看，或者狹義的說，生物制藥是指采用生物技術生產(chǎn)的生物制品（生物藥），它的對應詞是小分子、通過化學合成的化學藥（也包括采用化學合成方法得到的分子量相對較大的多肽等），所以兩者的根本區(qū)別并非藥品的分子量大小，比如現(xiàn)在的技術發(fā)展已經(jīng)可以通過化學合成（自動化）的方式合成長達上百個氨基酸的多肽，分子量可達上萬，但是這些藥（無論是試驗性還是臨床用的）都算不上生物藥，雖然多肽本身聽起來是生物制品。所以，這個狹義的生物制藥可以說大致等同于生物藥。但是采用生物技術生產(chǎn)的藥也并非一定是生物藥，因為不少小分子化學藥也可以采用現(xiàn)代生物工程技術在微生物體內(nèi)合成出來。

但是，廣義的生物制藥的概念也包括化學藥，這有多種原因?qū)е律镏扑幐拍畹耐庋印Ｒ皇怯捎谟行┧幍奶攸c決定的，比如基于ADC技術(Antibody-Drug Conjugates, 抗體藥物偶聯(lián))的藥，這類藥盡管歸類于抗體藥，但是顯然不是純粹的抗體，而是抗體或者抗體片段與化學藥通過特別的接頭(linker)偶聯(lián)而成，所以這類藥更像生物藥與化學藥的結合體 （對ADC藥感興趣的讀者，可以點擊參閱美中藥源的一篇力作：開發(fā)抗體藥物偶聯(lián)（ADC）藥物的技術挑戰(zhàn)（一）：申報和監(jiān)管的一些問題），因此，從這個意義上說，生物藥與化學藥并無嚴格的界限。另外，幾乎沒有大型國際藥企（尤其是top20）只做化學藥的，越來越多的原來只做化學藥的傳統(tǒng)制藥公司開始進軍生物藥領域，其中百事美施貴寶(BMS)公司就是一個典型例子。另外，生物藥的重要性和在藥品市場中的份額也逐年增大，市場經(jīng)濟的特點也決定更多的制藥公司開始研發(fā)生物藥。

臨床應用的生物藥可謂是多種多樣，至少包括：疫苗（包括預防性和治療性）、血液及血液制品、基因治療藥（我國和歐洲均已有批準上市）、器官組織、細胞（如用于治療的干細胞）以及重組治療性蛋白。在生物藥中，最為重要是治療性蛋白。在歐盟和美國市場，已有上百種各種蛋白質(zhì)類的生物藥獲準上市，每年有上千億美元的市場銷售額，其中包括全球第一個生物技術藥、美國FDA在1982年批準的Humulin（即在大腸桿菌合成的人胰島素，用于治療糖尿病，轉(zhuǎn)讓自著名的基因泰克（Genentech）公司），更多的、至少數(shù)以百計的蛋白類藥物正在進行臨床實驗，毫無疑問，以后會有更多的蛋白類藥物獲批上市。而對于蛋白藥物而言，最重要的是抗體類藥物，約占蛋白藥一半的市場份額，所以，對于生物類似藥企業(yè)而言，要仿制的首要目標就是抗體藥，對于抗體類藥物，在本系列文章以后還會專文詳談。

治療性蛋白類藥物又多種多樣，根據(jù)其藥理活性可分為５類：1)替換人體內(nèi)缺失或者不正常的蛋白；２）增強人體內(nèi)已經(jīng)存在的信號通路；３）提供新的功能或者活性；４）干擾人體內(nèi)的某種分子或者器官組織；５）輸送其它化學藥或者蛋白。而根據(jù)治療性蛋白的分子類型又可分為：抗體藥、Fc(抗體可結晶片段)融合蛋白（此類蛋白也常被歸入廣義的抗體藥類別）、抗凝血因子、血液因子、骨增生蛋白、工程化骨架蛋白、酶、生長因子、激素（荷爾蒙）、干擾素、白細胞介素，溶栓劑等等。

而對于生物類似藥(biosimilar)的定義，各國并無統(tǒng)一的、標準的定義和看法。在我國biosimilar至今仍有多種譯法，除了生物類似藥外，還有生物仿制藥，生物類似物等。2015年3月，CFDA在其發(fā)布的《生物類似藥研發(fā)與評價技術指導原則（試行）》文件中首次將biosimilar稱為生物類似藥，以后我國似乎有必要將biosimilar譯名統(tǒng)一規(guī)范為生物類似藥，筆者個人也認為生物類似藥的譯法最好。這是由于相比于化學仿制藥（generics）, 生物類似藥和化學仿制藥的核心區(qū)別是生物類似藥只能和原研生物藥類似，而不可能完全一樣。另外，從國際上看，對生物類似藥的定義主要來自如下三個最為重要和有影響力的機構組織。

第一：世衛(wèi)組織(WHO): ?“A biotherapeutic product which is similar in terms of quality, safety and efficacy to an already licensed reference biotherapeutic product”。試譯如下：和一種已經(jīng)批準的參比生物治療產(chǎn)品在質(zhì)量、安全性和效力方面均相似的生物治療產(chǎn)品。

第二：歐盟EMA: “A biological medicine that is developed to be similar to an existing biological medicine (the ‘reference medicine’). When approved, a biosimilar’s variability and any differences between it and its reference medicine will have been shown not to affect safety or effectiveness. ”。試譯如下：與已經(jīng)存在的生物藥(即：參比藥)類似的生物藥。在批準時，該生物類似藥自身的可變性以及與參考藥的任何不同之處均應被證明不影響仿制藥的安全性和有效性。

第三：美國FDA: “A biological product that is highly similar to a U.S. licensed reference biological product notwithstanding minor differences in clinically inactive components, and for which there are no clinically meaningful differences between the biological product and the reference product in terms of the safety, purity and potency of the product”. 試譯如下：與一種美國批準的參考生物產(chǎn)品高度相似，盡管無活性組分有小的差異；在臨床上和參考生物產(chǎn)品相比在安全性、純度與效力方面沒有顯著差異。

盡管上述三種定義不盡相同，但是大同小異，并且都強調(diào)了生物類似藥的安全性的重要性，而這個安全性主要是指病人或健康受試者身上的臨床安全表現(xiàn)，這也決定了生物類似藥必須要有臨床實驗來證明與參比原研生物藥相比有相似的安全性（當然還必須包括有效性等）。這也是生物類似藥和化學仿制藥一大不同，對于兩者的不同，以后筆者還會專文詳談。

后記：本文已在《醫(yī)藥經(jīng)濟報》發(fā)表，標題為“不得不察的生物類似藥相關概念”。文首題圖來源： http://ympharma.com。

導?? 言

最近寨卡病毒感染病例已經(jīng)在包括美國在內(nèi)的全球30余個國家被診斷，昨天（2月1日），在美國被證實寨卡病毒可以通過性傳播，這更增加了該病毒的危險性。寨卡病毒被懷疑是新生兒小頭癥的罪魁禍首，所以世界衛(wèi)生組織近日宣布寨卡病毒為緊急公共衛(wèi)生事件，這也是繼埃博拉病毒之后的又一全球性公共衛(wèi)生危機。每當這個時候，媒體就會拷問相關疫苗的研發(fā)進展。而預防性疫苗由于是用于健康人群，所以對疫苗的安全性和一般藥品相比要求更高。我國的疫苗安全問題時有發(fā)生，比如2013年年底，湖南、廣東、四川等多地嬰兒在接種深圳康泰公司生產(chǎn)的乙肝疫苗后發(fā)生疑似嚴重不良反應，全國疑似“疫苗致死”病例至少有7例。盡管目前這些嬰兒的死亡尚不能完全確定一定是由接種的乙肝疫苗導致的，但是這個事件也再次暴露出我國疫苗領域的現(xiàn)狀： 即從生產(chǎn)、流通、招標采購到監(jiān)管，疫苗問題多多。究竟如何才能徹底解決這些問題，讓中國老百姓尤其是嬰幼兒能接種上安全、有效的疫苗呢？在預防性疫苗和藥品的安全性監(jiān)管方面，美國在世界各國可謂是最為嚴格的，它山之石可以攻玉，研究、學習該國的成功經(jīng)驗或許可以使我國在制定相關政策時少走彎路。筆者主要根據(jù)美國疾控中心（CDC）網(wǎng)站的有關疫苗安全監(jiān)管內(nèi)容，介紹一下美國的疫苗安全是如何監(jiān)管的。

在世界公共衛(wèi)生領域最為成功的案例應該算是利用接種疫苗來大幅度降低傳染性疾病的發(fā)病率。正是由于疫苗的使用，當年嚴重威脅人類健康的天花才得以在全球范圍內(nèi)徹底滅絕，脊髓灰質(zhì)炎（小兒麻痹癥）也幾近根除。在美國食品與藥品管理局（FDA）批準疫苗上市之前，疫苗已經(jīng)被科學家們嚴格試驗、檢測，證明是安全、有效的。疫苗是目前人類對付傳染病最好、也是最經(jīng)濟的武器。然而，沒有任何一種疫苗是100%安全或有效的。個體之間免疫系統(tǒng)的差別導致有些人（包括兒童）在接種疫苗后，或者并無保護效果，或者有副反應（嚴重的還可能致死）。但是和藥品不同的是，疫苗是給健康人（其中許多是兒童）使用的，因此嚴格的安全標準是必須的。由于接種疫苗對人們而言是普通而又容易記憶的事，在接種后發(fā)生的任何疾病都可能會歸罪于疫苗。事實上許多疾病和疫苗接種并沒有關系，只是恰好在接種后并發(fā)的。所以利用科學方法和研究認定真正的疫苗副反應尤其重要。

美國國家兒童疫苗傷害法案

??????????? 在上世紀70年代中期的美國，由于接種白百破（即：白喉、百日咳和破傷風）疫苗而產(chǎn)生的傷害（大概、可能是）的法律訴訟案件顯著增加，使疫苗安全問題成為公眾的焦點。這種情況有點類似現(xiàn)在的中國。盡管缺乏科學證據(jù)證明原告或其監(jiān)護人所受傷害是由于接種疫苗而產(chǎn)生的，但是美國的法庭仍然判決賠償。這些法院判決結果直接導致疫苗生產(chǎn)商的風險大增，疫苗價格自然也飆升，幾家疫苗生產(chǎn)商受不了，干脆關門大吉。因此疫苗變得短缺，公共衛(wèi)生官員擔心流行病會卷土重來。因此，為了減少疫苗生產(chǎn)商承擔的風險和公共衛(wèi)生的擔憂，美國國會于1986年通過了國家兒童疫苗傷害法案（National Childhood Vaccine Injury Act，NCVIA），這個法案對于美國的疫苗監(jiān)管在多個方面有重大而深遠的影響，該法案的通過對于美國的疫苗安全有里程碑意義，中國現(xiàn)在也亟需通過類似的專門法律，現(xiàn)在我國不少家庭（盡管比例并不高，但是絕對數(shù)字不小）由于自己的孩子接種疫苗導致的殘疾甚至死亡索賠無門，整個家庭因醫(yī)治、照顧孩子而陷入貧困、痛苦之中。美國NCVIA法案的通過，直接產(chǎn)生了如下結果：

1、成立國家疫苗項目辦公室（NVPO），專門協(xié)調(diào)美國健康和人類服務部（DHHS）下屬所有和疫苗接種相關的所有部門的活動，包括CDC、FDA和健康資源和服務管理局（HRSA）。

2、NCVIA法案要求所有管理疫苗的衛(wèi)生機構在每次給疫苗被接種者接種疫苗前，必須向本人或其監(jiān)護人提供“疫苗信息聲明”（VIS）。這些疫苗包括上述的百白破、脊髓灰質(zhì)炎以及麻疹、流行性腮腺炎、風疹、乙肝、B型流感嗜血桿菌和水痘等。每個VIS的內(nèi)容包括對每個要預防疾病的簡單描述以及疫苗的風險和益處。美國CDC開發(fā)了VIS并將其分發(fā)給各個州和地方上的衛(wèi)生部門，以及醫(yī)院等衛(wèi)生機構。

3、根據(jù)NCVIA法案，國家疫苗傷害賠償項目（NVICP）應運而生，專門用于賠償由于接種疫苗而引起的傷害，這種賠償是基于“無過錯”原則的，下文將會更詳細介紹。

4、NCVIA建立了來自美國醫(yī)學科學院（IOM，我國尚無類似組織）的委員會來審閱有關疫苗副作用的文獻資料。這個委員會得出結論：目前人類對于和疫苗有關的風險的知識仍然很有限。

疫苗安全監(jiān)測：批準前階段

和藥品類似，預防性疫苗在批準上市之前要經(jīng)過嚴格的臨床前和臨床試驗以確保其安全。首先，會用計算機預測疫苗將會如何和免疫系統(tǒng)相作用。然后科研人員會對疫苗在動物身上做試驗，這些動物包括老鼠、豚鼠、兔子和猴子。在疫苗成功通過這些臨床動物試驗后，F(xiàn)DA才會批準在人身上進行臨床試驗。參加這些臨床試驗的人是完全志愿的。許多人選擇犧牲自己的時間和精力來促進科學進步。在所有志愿者參加這些臨床試驗之前，他們都會收到知情同意書，以確保他們都理解試驗的目的和潛在的風險以及他們愿意參加試驗。

疫苗獲批上市是一個漫長的過程，和藥品類似，可能長達10年甚至更長時間。同樣和藥品類似，疫苗獲批前也要進行三個階段的臨床試驗（即一至三期）。簡單而言：I期臨床需招募20-100志愿者，耗時幾個月，主要是評估疫苗的基本安全性和確定最常見的副作用；II期臨床則需要幾百名志愿者，耗時幾個月到兩年，主要是確定疫苗的組分，多少劑量是必要的，更詳細、更多的常見副作用。III期臨床則需要幾百名至幾千名志愿者，耗時幾年, 所以III期臨床試驗是疫苗獲批上市前最后階段的試驗，也是最重要、耗資最大的。由于接種疫苗的試驗組可以和沒有接種疫苗的試驗組直接比較，所以研究人員可以確定疫苗副作用。需要指出的是，并非所有的疫苗必須要經(jīng)過臨床試驗才可批準，有些針對惡性傳染病的疫苗，如被CDC認定為A類（危害性最高級別）病菌的炭疽桿菌，由于醫(yī)學倫理等原因，炭疽病疫苗有效性試驗不可能在人身上直接進行試驗，所以對此類疫苗，F(xiàn)DA豁免臨床試驗（除了I期臨床的安全性試驗）。當然這類疫苗，一般民眾無需接種，在美國主要是用于戰(zhàn)略儲備，以備不時之需（如遭遇生物恐怖襲擊時），因為炭疽桿菌是理想的生物武器的原材料。

疫苗安全監(jiān)測：批準后階段

在疫苗獲批用于公眾使用后，其安全性會繼續(xù)被監(jiān)測。FDA要求所有的疫苗生產(chǎn)商在每個批次的疫苗在上市之前要提交樣品，并且疫苗生產(chǎn)商還要將他們對疫苗安全性、效力和純度的檢測結果同時提交給FDA。每一個批次都需要檢測是由于疫苗對于環(huán)境因素如溫度很敏感，在生產(chǎn)過程中也可能被污染。在過去10年中，F(xiàn)DA總共只有主動強制召回三個疫苗批次：一次是由于標簽錯誤；另一次是生產(chǎn)過程中被污染；第三次是由于FDA在一個生產(chǎn)工廠發(fā)現(xiàn)可能的制造問題。當然這些召回事件并不包括更多的由疫苗生產(chǎn)商發(fā)起的主動召回，最近的例子發(fā)生在2013年12月16日，美國默沙東公司通知FDA主動召回Gardasil^?疫苗（人乳頭瘤病毒四價疫苗，用于預防宮頸癌），原因是在制造過程中由于玻璃破碎導致為數(shù)極少的包裝瓶可能混有極微量的玻璃碎渣。

盡管臨床試驗提供了疫苗安全的重要信息，但由于試驗人數(shù)相對較少（幾百到幾千），數(shù)據(jù)總是有限的，只有當疫苗被數(shù)以百萬計的人接種后，罕見的副作用和延遲出現(xiàn)的副作用才會被發(fā)現(xiàn)。因此，美國聯(lián)邦政府建立一套監(jiān)控系統(tǒng)用以檢測接種疫苗后的不良反應。這個系統(tǒng)稱為疫苗不良反應報告系統(tǒng)（VAERS）。這一系統(tǒng)對于美國監(jiān)控疫苗安全發(fā)揮了重要作用，下面將簡單介紹。

疫苗不良反應報告系統(tǒng)（VAERS）

VAERS于1990年由美國CDC和FDA聯(lián)合建立，該系統(tǒng)用于收集和分析目前與美國批準的所有疫苗有關的不良反應（副作用）。不良反應定義為在接種疫苗后產(chǎn)生的健康影響，這個影響可以和疫苗有關，也可以無關。在2008年，VAERS共收到25000個不良反應報告。其中，9.5%為嚴重反應（引起殘疾、住院、威脅生命的疾病和死亡）。任何人均可向VAERS系統(tǒng)提交報告。盡管VAERS可提供有關疫苗安全的有用信息，但是其數(shù)據(jù)還是有限的。因此，研究人員在近年來開始采用大規(guī)模數(shù)據(jù)庫如VSD（Vaccine Safety Datalink，疫苗安全數(shù)據(jù)鏈），由于篇幅所限，本文不再詳談。

國家兒童疫苗傷害賠償法案

如前所屬，國家疫苗傷害賠償項目（NVICP）賠償由于接種疫苗而引起的傷害的個人，這種賠償是基于“無過錯”原則的。所謂無過錯意思是說提出索賠的人無需證明自己的傷害是由于醫(yī)療機構或疫苗生產(chǎn)商的過失所引起的。NVICP覆蓋所有針對兒童的常規(guī)推薦疫苗，賠償方案根據(jù)疫苗傷害表，該表總結了疫苗引起的不良反應。該表是醫(yī)學專家組根據(jù)醫(yī)學文獻討論確定的。美國根據(jù)這個列表建立起了疫苗救濟基金。基金來源于列入疫苗傷害表中的疫苗收繳的稅金。法律規(guī)定對列入該表的疫苗每售出1個接種劑量要交納0.75美元稅收，作為救濟基金來源。個人及其家庭可以通過三種方式獲得賠償：第一種是說明其傷害（上述疫苗傷害表中所列的）是在接種疫苗適當?shù)臅r間間隔后發(fā)生的。其它兩種方式包括證明疫苗導致的不良反應和傷害或表明疫苗加重了接種前就已有的健康狀況。

我國不少兒童在接種疫苗后，產(chǎn)生了各種各樣的不良反應，有的導致終生嚴重殘疾，這些兒童的家庭理應得到賠償，美國的NVICP國家賠償機制以及“無過錯”原則對于我國以后制定相關法律，相信會很有借鑒意義。美國的NVICP已經(jīng)實施近30年，而我國這方面還幾乎是空白，為了受傷害兒童的家庭及時得到賠償，我國的立法部門能否早日制定、通過相關法律?!

后記：本文初版曾經(jīng)發(fā)表于筆者在科學網(wǎng)的博客和《中國科學報》，標題為《美國監(jiān)管疫苗啟示錄》。題首圖片來源：http://truedemocracyparty.net。

美國FDA批準的生物藥至少數(shù)以百計，這些生物藥絕大多數(shù)是采用現(xiàn)代生物技術利用哺乳動物細胞或者原核細胞生產(chǎn)的，也有極少數(shù)是轉(zhuǎn)基因動植物生產(chǎn)的。利用轉(zhuǎn)基因動植物生產(chǎn)新藥，這種技術或者行業(yè)在英文中有多種說法：如Pharming， molecular farming, molecular pharming和 biopharming等。Plant Biotechnology Journal在2015年10月份曾出了一期molecular farming專輯，專門刊發(fā)這方面的最新研究進展。

從下表可以看出(點擊可看放大），美國FDA批準的上市的轉(zhuǎn)基因動植物生產(chǎn)的新藥，截至目前為止（2016年1月5日）總共只有區(qū)區(qū)4種，其中轉(zhuǎn)基因動物生產(chǎn)的新藥有三種，而轉(zhuǎn)基因植物（嚴格的說是轉(zhuǎn)基因植物細胞）生產(chǎn)的新藥只有一種。FDA批準的第一種轉(zhuǎn)基因動物生產(chǎn)的新藥是ATryn, 其活性成分為重組人抗凝血酶Ⅲ，用于預防和控制遺傳性抗凝血酶缺乏癥患者在手術中或分娩時可能出現(xiàn)的凝血狀況，生產(chǎn)商是籍籍無名的位于美國波士頓地區(qū)（Framingham）的rEVO Biologics。該公司此前名字為GTC Biotherapeutics, 而這個公司的前身就是著名的健贊 (Genzyme)早在1993年就成立的子公司： Genzyme Transgenics。從名字也可以看出, 該公司在成立之初就專注于利用轉(zhuǎn)基因動物生產(chǎn)新藥。這家公司在2002年更名為上述的GTC Biotherapeutics，從健贊徹底分開，成為一家獨立生物技術公司。這家公司獨立以后似乎發(fā)展緩慢，自從2009年FDA批準其唯一的上述上市產(chǎn)品ATryn后（該藥2006年在歐盟獲批上市），迄今再沒有任何新產(chǎn)品上市，連該公司想擴大的ATryn的新適應癥也一直沒有獲批。需要說明的是： 當年健贊之所以選擇采用轉(zhuǎn)基因山羊，是由于和牛相比山羊繁育更快，和兔等動物相比山羊的乳汁分泌量更大。據(jù)報道，每只轉(zhuǎn)基因山羊每年大約可以生產(chǎn)超過10萬美元的ATryn。

時過5年之后的2014年才有第二種轉(zhuǎn)基因動物生產(chǎn)的新藥Ruconest獲批，這也是第一種重組 C1 酯酶抑制劑，用于治療成人及青少年遺傳性血管性水腫 (HAE) 患者急性發(fā)作，是荷蘭的Pharming Group NV公司生產(chǎn)的。Ruconest是由轉(zhuǎn)基因兔生產(chǎn)的，和轉(zhuǎn)基因山羊生產(chǎn)的ATryn類似，這兩種蛋白藥都分泌在轉(zhuǎn)基因動物的乳汁中，這也使蛋白純化更加方便。

2015年批準的Kanuma，則是由轉(zhuǎn)基因雞的雞蛋生產(chǎn)的，由于這個新藥剛批不久，中文媒體報道不少，本文不再贅述。但是特別值得一提的是：Kanuma的適應癥是兒童溶酶體酸性脂肪酶缺乏癥，這是一種兒童罕見病，其生廠商亞力兄(Alexion), 也因此獲得了一張優(yōu)先評審券(PRV)，毫無疑問，這個“券”要遠比我們?nèi)粘Ｉ钪杏玫降娜魏我环N券都要貴的多，按照現(xiàn)在的市場行情，這個PRV如果轉(zhuǎn)讓的話，可以賣幾億美元。另外需要強調(diào)的是：上述三種轉(zhuǎn)基因動物和FDA在2015年批準的轉(zhuǎn)基因食用三文魚不同，這些轉(zhuǎn)基因動物（包括乳汁和雞蛋）只能用來生產(chǎn)上述蛋白藥品，都不允許食用，并且為了盡量降低生態(tài)風險，這些動物都在嚴格監(jiān)管的相對封閉條件下飼養(yǎng)。事實上，這些轉(zhuǎn)基因身價很高，即使允許食用，也沒多少人吃得起，比如上述的轉(zhuǎn)基因山羊每年可以為rEVO Biologics創(chuàng)造超過10萬美元的產(chǎn)值，另外生產(chǎn)Kanuma也可謂是真正的洋雞中的戰(zhàn)斗機，盡管知名孤兒藥研發(fā)公司亞力兄尚未公布Kanuma的售價，但據(jù)專業(yè)分析人士估計每個病人每年需要花費超過30萬美元，因此，這些轉(zhuǎn)基因雞下的蛋顯然就跟著很值錢了，堪比金蛋啊。

而2012年批準的Elelyso是在美國上市的第一個也是迄今唯一一個轉(zhuǎn)基因植物生產(chǎn)的新藥。主要成分是葡糖腦苷脂酶，用于治療1型戈謝病。

上述四種藥至少有以下共同特點：1）都是蛋白質(zhì)；2）其適應癥都是罕見病，因此這些藥也都獲得FDA的孤兒藥資格；3）基本都是采用酶替代療法（ERT）, 盡管Ruconest不是酶，但是其替代機理是類似的。簡單的說，這些適應癥都是由于缺乏某個單一基因表達的蛋白（酶），而這些蛋白藥就是要持續(xù)補充這些人體必需的蛋白，所以患者需要終身用藥。上述適應癥以后有望可以采用基因療法來治療，從而可以一針定終生，或者大大減少用藥頻率。

在轉(zhuǎn)基因植物中，目前研究最多、技術最為成熟的當屬煙葉了。一個重要原因就是煙葉易被煙草花葉病毒感染，而目標基因則可以插入到病毒載體中，蛋白藥也從而可以在煙葉中表達。在美國現(xiàn)在有多家公司采用轉(zhuǎn)基因煙葉生產(chǎn)試驗性新藥，其中包括Medicargo和Mapp Biopharmaceutical兩家公司，這些公司從煙葉種植到最后蛋白純化整個生產(chǎn)過程都基本 實現(xiàn)了自動化，可以實現(xiàn)工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)目標蛋白藥物。Medicargo是一家總部位于加拿大魁北克市并在加拿大上市的生物公司，其在美國的分公司主要從事生產(chǎn)和研發(fā)，主要研發(fā)新型流感疫苗，該公司曾在2013年H7N9禽流感出現(xiàn)時采用煙葉快速生產(chǎn)出H7N9禽流感新型試驗性疫苗。但是煙葉能生產(chǎn)出生物藥這一點被普通大眾所廣知，很大程度上得益于美國加州的Mapp Biopharmaceutical公司，在2014年埃博拉病毒施虐時，該公司的試驗性新藥曾治好了在非洲利比亞感染了埃博拉病毒的兩位美國人，這個尚未獲批上市的新藥就是Zmapp， 這是埃博拉病毒的中和性抗體，就是在轉(zhuǎn)基因煙葉中生產(chǎn)的。通過全世界主流媒體持續(xù)長達幾個月的連篇累牘的跟蹤報道，轉(zhuǎn)基因煙葉乃至整個molecular farming領域都被普通大眾所知，這也可以說是對該領域的一次免費大廣告，從而也帶動了該領域的發(fā)展和吸引到更多投資。另外值得一提是: 一種在轉(zhuǎn)基因煙葉中生產(chǎn)的HIV病毒中和單克隆抗體(P2G12)已在德國獲得GMP批件用于臨床試驗。該單抗藥的I期臨床試驗已在英國完成。

在轉(zhuǎn)基因動物生產(chǎn)的抗體藥也有不少重要進展，其中一種用于治療胃腸道疾病的口服單抗藥尤其令人矚目。位于波士頓地區(qū)(Lexington)的Avaxin Biologics的Avaximab-TNF口服單抗藥已經(jīng)完成了I期臨床試驗，這個單抗藥就是轉(zhuǎn)基因奶牛生產(chǎn)的。目前全球范圍內(nèi)都沒有任何一種口服蛋白藥物上市，而口服單抗藥即使處于臨床階段的也為數(shù)極少，所以這方面的進展值得關注。

轉(zhuǎn)基因動植物生產(chǎn)的新藥和大規(guī)模細胞培養(yǎng)技術相比有許多優(yōu)缺點，其缺點隨著技術進步會逐漸減少。轉(zhuǎn)基因動植物生產(chǎn)的新藥尤其適合需求量不大的用于罕見病的孤兒藥。孤兒藥在歐美日益火爆，在這樣的大背景下，加上轉(zhuǎn)基因動植物技術的日益成熟，相信molecular farming在未來會有更好的明天。在生物醫(yī)藥投資領域日益“錢多項目少”的今天，molecular farming這個領域也許值得投資者關注。事實上，上述的Avaxin Biologics在天使輪融資過程中就有十幾家天使投資公司投資該公司的Avaximab-TNF項目。

后記： 本文為美中藥源和《醫(yī)藥經(jīng)濟報》聯(lián)合推出的“研發(fā)熱點透視”專欄的第一篇，敬請繼續(xù)關注。另外，題圖來源： https://img.rt.com。

對于一個剛出生的孩子而言，擁有好的遺傳基因和有一個好名字都挺重要，對于一家公司而言，也是如此。目前全球僅生物制藥公司的數(shù)量就成千上萬，公司名字也多種多樣，但是在公司的名字中有一個單詞似乎最受歡迎，它就是“gene”（基因），本文就是盤點那些名稱中全部或部分包含有“gene”的、最著名的生物制藥公司（不過也包括筆者自己比較熟悉、感興趣的幾家小公司）。全球名稱中全部或部分包含有“gene”的生物制藥公司僅在美國就至少有幾十家，但是本文無意一一羅列，下面10家公司入選了筆者自己列的榜單（友情提醒：如用手機閱讀，下面表格建議手機橫置閱讀）。

Top10全部或部分包含有“gene”的生物制藥公司

從表中可以看出，這10家公司有如下特點：

1. 除了丹麥、德國和加拿大的3家規(guī)模較小的公司外，其余7家公司都位于美國，且都集中于美國東西兩海岸。但是這7家公司現(xiàn)在并非都是真正意義上的美國公司，因為基因泰克（Genentech）和Genezyme（健贊，今年初已經(jīng)更名為: Sanofi Genezyme）已經(jīng)分別被瑞士羅氏和法國賽諾菲收購，算是歐洲的公司了。目前，美國的安進是全球最大的獨立生物技術公司。另外值得一提的是，這10個公司中，有三家的總部都位于波士頓地區(qū)，即: Biogen, Genezyme, Immunogen, 其余幾家至少Amgen和Celgene兩家公司在波士頓地區(qū)有分公司。
2. 除了上述歐洲2家公司成立于上世紀90年代外，其余大多成立于70年代末，80年代初，其中基因泰克成立最早（1976），也是全球第一家生物技術公司，也是最為著名的生物公司之一。
3. 10家生物制藥公司的主業(yè)并非都是生物技術藥，至少有一家公司例外： Celgene。
4. 10家公司都有絕活，各有所長，“一招鮮，吃遍天”這句老話似乎也適用于年輕的生物制藥領域，比如除了上述的百健在神經(jīng)和精神類藥物的專長外，Immunogen雖然公司規(guī)模不大，但是也有撒手锏：擁有自主知識產(chǎn)權的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）技術平臺，羅氏（基因泰克）2013年獲FDA批準的ADC新藥Kadcyla就是采用該公司的技術，ADC技術現(xiàn)在是全球生物藥中的高大上、也是研發(fā)熱點，完整掌握該技術并有專利權的公司寥寥無幾（另外一家該領域著名公司是Seattle Genetics）。
5. 再生元（Regeneron）藥物公司可謂是生物制藥領域的黑馬，近年來，銷售額和股票價格漲勢驚人，該公司的成功因素不少，有人專門分析研究過，和賽諾菲的合作也是其快速發(fā)展的原因之一。
6. 除了基因泰克和健贊已經(jīng)不是獨立生物技術公司外，表中的加拿大公司Cangene也在今年初被美國的Emergent Biosolutions公司兼并。和基因泰克和健贊這樣的大型生物公司的命運不同的是，Cangene公司名以后將不復存在，成為歷史。另外，我相信除了安進公司由于規(guī)模太大很難被兼并外，表中的幾家獨立生物公司（尤其是有絕活的Immunogen）在未來幾年內(nèi)很有可能被別的大公司兼并收購。所以現(xiàn)在小型創(chuàng)新型生物公司遇到了歷史上前所未有的發(fā)展機遇。
7. 在生物領域，最為大眾所熟悉的生物名詞當該當屬DNA, RNA, gene, protein（蛋白）, enzyme（酶），cell等為數(shù)極少的一些單詞, 對這些單詞進行兩兩組合作為公司名字貌似一個不錯的選擇。事實上，表中的Celgene （cell+gene）和Genzyme (gene+enzyme）就是這么干的。而另外一家生物制藥的新星—Epizyme也是英雄所見略同，該公司專注于表觀遺傳學相關的抗癌藥物的研發(fā)，而Epizyme的名字就是epigenetics（表觀遺傳學）和enzyme的組合。（參見筆者的另一博文：Epizyme憑什么成為 2011年度全球最佳工作企業(yè)？ ）
8. 這10家公司的幾家大公司有的已經(jīng)進入中國：安進作為世界上最大的獨立生物公司，在2012年高調(diào)進入中國，在上海設立分公司，決定要和中國的合作企業(yè)一同開發(fā)生物仿制藥。2013年和中國科學院新成立的大學--上海科技大學（注意：不是原來已經(jīng)合并到上海大學的那所）合作成立建立安進中國研發(fā)中心。百健雖然尚未在中國開設分公司，但近日已經(jīng)和其合作伙伴—歐洲著名藥企UCB簽署獨家合同，兩家公司一同在中國大陸開發(fā)銷售新藥，并同時對UCB公司獨家授權在亞洲地區(qū)的韓國、中國港臺地區(qū)，泰國、新加坡和馬來西亞銷售百健艾迪的藥品。而新基公司也在中國京、滬、港、臺設有辦公室。大的影響。而健贊可謂是全球最著名的精于治療罕見病的孤兒藥的公司。2012年10月，健贊的母公司賽諾菲與中國醫(yī)藥工業(yè)研究總院簽署合作備忘錄，共同進行我國首個罕見病領域疾病診斷及治療的聯(lián)合研究。贊目前有許多治療多種罕見病的孤兒藥，其中最為著名的就是治療戈謝病的的孤兒藥—Cerezyme^?（和其它孤兒藥一樣，該藥售價昂貴）,健贊曾于1999年開始與中國政府合作向中國患者贈送該藥，迄今向中國患者捐贈該藥的市值已經(jīng)超過一億歐元。該藥物最終在2008年底通過審批正式在中國上市。
9. 最后，如果說中國的哪個公司能上這個榜單，筆者認為，非百濟神州（Beigene）莫屬，這家風頭正勁的創(chuàng)新型生物制藥公司不久將在美國IPO，讓我們拭目以待。盡管這是一個“主要看氣質(zhì)”的時代，股市表現(xiàn)還是主要看公司實力。當然公司的基因（包括公司名字和創(chuàng)始人實力、背景）也挺重要，所以有人“氣質(zhì)看基因”，還是有一定道理的。

?文首圖片來源：Biospace

近幾年來，全球生物制藥公司（注：此處生物制藥公司包括傳統(tǒng)制藥公司、生物技術公司以及兩者的混合型）不約而同地向美國波士頓/劍橋地區(qū)聚集，和此趨勢相對應的是，波士頓/劍橋地區(qū)今年被多個媒體或網(wǎng)站評為生物制藥或生命科學領域的冠軍，其中影響最大的是GEN在今年３月份推出的“Top 10 U.S. Biopharma Clusters”，波士頓/劍橋地區(qū)首次榮登冠軍寶座，成功將加州三藩灣區(qū)PK掉。那么，這些生物制藥公司在波士頓/劍橋地區(qū)到底是怎么扎堆？又是為何在該地區(qū)扎堆呢，本文試圖解答這兩個問題，也希望波士頓/劍橋地區(qū)的成功經(jīng)驗對我國眾多的生物制藥開發(fā)區(qū)建設有所啟示。

首先在波士頓/劍橋地區(qū)（包括大波士頓地區(qū)）的眾多生物制藥公司不僅僅是美國本土的公司，而是來自世界各地，其中也包括中國的公司尤其是歐洲的公司。這些大公司以不同方式、不同地點和布局方式在波士頓地區(qū)存在著，大公司在劍橋市最為集中：如在劍橋扎根多年、總部也在此的百鍵（Biogen）；總部也在劍橋并在波士頓地區(qū)有多家分公司的健贊（Genzyme，現(xiàn)屬法國的賽諾菲）；在劍橋經(jīng)營多年瑞士的諾華和美國的輝瑞（Pfizer，包括此前收購的惠氏）；剛從百特（Baxter）拆分出不久的Baxalta（盡管百特的總部在伊利諾伊州）；2018年將在劍橋開始運營其研發(fā)中心的百時美施貴寶（BMS）；收購了千禧藥業(yè)的日本武田（Takeda）。另外還有位于波士頓市的默沙東（Merck）， 波士頓近郊還有一些大公司通過收購成立的一些分公司（有些小型公司的名字已經(jīng)不復存在了），如位于Billerica小城的德國默克旗下的雪蘭諾（Merck Serono）；位于Bedford的新基（Celgene）；位于Marlborough的羅氏（Roche）；位于Waltham的GSK和BMS，阿斯利康（AZ）在Waltham也有分公司，位于波士頓遠郊Worcester的艾伯維（AbbVie，從雅培拆分后改名），盡管Worcester是整個新英格蘭地區(qū)第三大城市。所以毫不夸張的說，世界Top20制藥公司大多數(shù)不是已在波士頓地區(qū)，就是正在進軍波士頓尤其是劍橋的路上。當然除了這些大公司外，中小型生物制藥公司就更多了，其中至少包括中國的兩家公司：藥明康德（包括此前收購的Nextcode和今年新開張的辦公室）和百濟神州（也僅僅是辦公室，新任CFO已在此走馬上任）。美國大約占整個世界藥物市場的一半，另外，美國的藥物市場的監(jiān)管也最為嚴格，被FDA批準上市的新藥幾乎可以被認為是免檢產(chǎn)品，絕大多數(shù)都陸續(xù)在世界其它各國獲批。所以毫不夸張地說，對于全球制藥公司而言，得美國者得天下，而要想得美國，劍橋現(xiàn)在已經(jīng)成為了首選之地，可以預見：劍橋?qū)⒏潜姸嘤兄具M軍美國的世界生物制藥公司的兵家必爭之地。

眾所周知，波士頓地區(qū)的房價已經(jīng)很高，尤其是劍橋的實驗室和辦公室租金更是高的離譜，但是為何又有這么多制藥公司不顧高企的成本，在該地區(qū)扎堆呢？本文主要側(cè)重談談在劍橋扎堆的原因。限于筆者的眼界和知識面，本文意在拋磚引玉，期待能引起業(yè)內(nèi)人士的對這兩個問題的關注和討論。

藥企在劍橋扎堆的一個顯而易見的原因是那兩所世界頂級大學的存在，但是哈佛和MIT已經(jīng)在劍橋存在N年，緣何近幾年扎堆明顯？！想必還有其它重要原因。筆者認為至少還有如下幾個原因：

波士頓的世界頂級醫(yī)療資源：波士頓有三所醫(yī)學院（哈佛、波士頓大學和Tufts）和兩所藥學院，尤其是哈佛醫(yī)學院下屬的三大綜合性醫(yī)院和波士頓兒童醫(yī)院以及Dana–Farber癌癥研究所最為出名，這些醫(yī)院基本集中在波士頓市的Longwood醫(yī)療區(qū)。麻省總醫(yī)院（MGH）雖不在這個醫(yī)療集中區(qū)，但在綜合性醫(yī)院中，根據(jù)最新權威排名它是全美第一名。尤其值得一提的是波士頓兒童醫(yī)院，多年來一直是美國最好的兒童醫(yī)院。現(xiàn)在用于治療罕見病的孤兒藥越來越成為歐美制藥公司研發(fā)和投資的重點，而大多數(shù)罕見病是遺傳性的，會伴隨終身，而有大約30%的罕見病兒童會在5歲前離開人世。因此兒童是罕見病的重要人群，而各種罕見病兒童病人全世界最為集中的地方恐怕就是波士頓兒童醫(yī)院了，該醫(yī)院的國際中心每年接診來自全球100多個國家的兒童病人，所以，對于發(fā)愁病人入組困難的罕見病臨床實驗而言，波士頓兒童醫(yī)院是很理想的地方。波士頓兒童醫(yī)院也位于Longwood醫(yī)療區(qū)，但在該區(qū)的大藥廠只有默沙東一家。大公司為何只對劍橋獨有情鐘呢？也許，波士頓超強的醫(yī)療資源并非根本原因。

近幾年，由于多種原因（如不斷攀升的藥物研發(fā)成本、專利懸崖和有限的社會支付能力）導致整個制藥行業(yè)利潤率不斷下降，這也使得大藥廠原來遍地開花、全線作戰(zhàn)的模式難以為繼，迫使這些公司至少在兩個方面壓縮戰(zhàn)線：分公司的地點和數(shù)量以及藥物研發(fā)的治療領域。不太重要或者位置不理想的分公司和自己公司不太擅長的治療領域通過關、停、并、轉(zhuǎn)得以整合，從而實現(xiàn)兩個聚焦：研發(fā)中心地點的聚焦/集中和治療領域的聚焦。在研發(fā)中心地點的選擇上，在生物藥日益重要的今天，劍橋地區(qū)顯然是首選之地。另外，今天的大藥廠更加依賴中小創(chuàng)新型公司來豐富、調(diào)整自己的研發(fā)管線（參見美中藥源另一分析文章：收購是比創(chuàng)新更有效的增長手段嗎？），而劍橋擁有為數(shù)眾多的創(chuàng)新型制藥公司，而這一點也是筆者個人認為的大公司在劍橋扎堆最為重要的原因，為何這么說，下面稍微展開說說。

劍橋的創(chuàng)新型制藥公司不但為數(shù)眾多（至少上百家, 主要集中在Kendall廣場，名單參見文末附表），更重要的是這些公司的水平和質(zhì)量之高更為驚人。水平高，不是筆者自己吹的，下面僅僅通過一組數(shù)據(jù)，以管窺豹。著名業(yè)內(nèi)媒體Fierce每年都會從全球范圍內(nèi)評選出15家初創(chuàng)的創(chuàng)新型生物制藥公司，即Fierce 15, 這都是經(jīng)過業(yè)內(nèi)專業(yè)人士和管理人員選出來的精英公司，很大程度上代表了制藥領域未來5-10年甚至更長時間的發(fā)展趨勢和可能取得重大突破的方向。自開始評選的十余年來，劍橋地區(qū)的公司占比都相當驚人，僅以最近3年來的數(shù)據(jù)為例，波士頓地區(qū)的占比每年都超過了三分之一，如果只計算劍橋，這一數(shù)字則為15家（參見下面入選的公司英文名單，沒有列地點的公司均位于劍橋市），也就是說，只有區(qū)區(qū)10萬人的劍橋小城，在這個榜單中占了世界的三分之一，這個成績?nèi)驔]有其它任何一個城市可以出其右。

2014 Fierce 15 （6）

Dimension Therapeutics

Editas Medicine

Navitor Pharmaceuticals

Seres Health

Spero Therapeutics

Voyager Therapeutics

2013 Fierce 15 （6）

Acetylon Pharmaceuticals （Boston）

Jounce Therapeutics

Kala Pharmaceuticals （Waltham, MA）

Moderna Therapeutics

Nimbus Discovery

Visterra

2012Fierce 15 （7）

Alkeus Pharmaceuticals?

Bluebird Bio

Enanta Pharmaceuticals （Watertown, MA）

EnVivo Pharmaceuticals（Watertown, MA）

Foundation Medicine

Mersana Therapeutics

Seaside Therapeutics

在這些小公司中，基本都有自己的絕活，有不少已經(jīng)成為各自領域的明星企業(yè)，如入選2012年度的藍鳥（Bluebird），是現(xiàn)在風頭正勁的基因治療領域的領軍公司，也是美國5家已經(jīng)上市的基因治療公司中市值最高的，很多人都預測這只藍鳥會飛的更高（參見: 飛翔的藍鳥：Bluebird Bio鐮刀狀細胞貧血基因療法LengiGlobin在第一例病人顯示療效） 。另外還有基于mRNA技術的Moderna Therapeutics，以及基因編輯技術的Editas Medicine（參見：英雄配寶馬：比爾蓋茨投資Editas）等。

盡管小型創(chuàng)新制藥公司在劍橋不斷涌現(xiàn)，這些小公司的存在也是大公司在劍橋扎堆的重要原因，但Kendall 廣場不斷快速增長的房租使小公司不堪重負，這最終也可能使得小公司無法在劍橋生存，小公司不存在了，而大公司也就失去了存在的土壤，這也是寸土寸金的劍橋被人詬病的重要一點。

當然生物制藥在波士頓／劍橋地區(qū)扎堆的原因當然不僅僅是上面羅列的這些，而更在于在該地區(qū)形成的生物科技創(chuàng)新生態(tài)系統(tǒng)。這個系統(tǒng)就如同根深葉茂的梧桐樹，在不斷的吸引金鳳凰來此筑巢。藥明康德的首席運營官楊青博士曾在兩年前從宏觀角度詳細分析了一個健全有活力的生物科技創(chuàng)新生態(tài)系統(tǒng)的幾個要素：“結構豐富互補，價值鏈完整開放，人才多樣相關聯(lián)，資金充足并能承擔風險，政策穩(wěn)定透明。”這五大要素波士頓／劍橋地區(qū)都具備而且表現(xiàn)突出（尤其是人才和風投資金方面），在人才方面：波士頓被人半開玩笑地稱為“博士屯”，不是浪得虛名，本地不但有H & M等名校源源不斷培養(yǎng)高素質(zhì)的畢業(yè)生，更有成千上萬的有經(jīng)驗的科研人員，華人是其中的中堅力量，在生物制藥領域波士頓地區(qū)就活躍著兩個華人協(xié)會：美中醫(yī)藥開發(fā)協(xié)會紐英倫分會（SAPA-NE)）和美中生物醫(yī)藥協(xié)會（CABA）。在風險投資方面，文末附表也包括了幾家風險投資公司其中包括著名的Fidelity Biosciences。

表格內(nèi)容主要信息來源：http://www.massbio.org

和歐美孤兒藥研發(fā)火爆現(xiàn)狀截然不同，目前我國的孤兒藥研發(fā)和歐美相比實在是冰火兩重天，中國本土自主研發(fā)成功的孤兒藥微乎其微，深圳微芯的西達苯胺算是一個罕見的亮點，今年年初獲批上市的首個適應癥是復發(fā)及難治性外周T細胞淋巴瘤，是中國首個授權美國等發(fā)達國家專利使用的原創(chuàng)新藥。由于像西達苯胺這樣用于治療罕見病的中國本土孤兒藥比罕見病本身要罕見的多，所以中國患者和家屬只能期待國外藥品公司在中國盡快獲得罕見病藥物的注冊。因此孤兒藥在中國是真正意義上的孤兒，中國的罕見病患者大都有一把心酸淚。筆者個人認為，我國在孤兒藥政策制定、研發(fā)水平和歐美比，大概要落后幾十年，要追趕上去，還有很長的路要走。

首先從孤兒藥政策法規(guī)上看，早在32年前（即1983年）美國就專門制定了孤兒藥法案，這大大促進了孤兒藥的研發(fā)（詳見：并不孤獨的孤兒藥（上篇）: 孤兒藥概述），此后不久，歐盟也通過了類似法案，另外就全球看，澳大利亞和亞洲的日本、韓國、新加坡和我國臺灣都有相關的孤兒藥法案，全球至少有40多個國家和地區(qū)通過了孤兒藥相關法案。2009年初，我國《新藥注冊特殊審批管理規(guī)定》頒布實施，將罕見病用藥審批列入特殊審批范圍。今年8月份，國務院發(fā)布了《國務院關于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》，該文件明確指出“加快審評審批防治艾滋病、惡性腫瘤、重大傳染病、罕見病等疾病的創(chuàng)新藥”，盡管這些都是我國孤兒藥研發(fā)的政策利好，然而迄今中國尚沒有一部專門的孤兒藥法律出臺，這自然從法律政策層面嚴重阻礙了我國孤兒藥的研發(fā)。孤兒藥的認定是基于罕見病的認定的，然而中國罕見病流行病學數(shù)據(jù)嚴重缺乏，而這方面的基礎數(shù)據(jù)顯然不是短時間內(nèi)可以完成的，所以這也就意味著，短期內(nèi)（至少5年內(nèi)）中國的孤兒藥法律無望出臺。

但是在專門的孤兒藥法律出臺以及中國罕見病流行病學數(shù)據(jù)完善之前，中國在國家層面在罕見病的認定上也可以有所作為，筆者建議：CFDA也許可以先認定一批歐、美、日藥品監(jiān)管監(jiān)管機構都認定的罕見病，也就是先找到三方都認定的罕見病病種的交集。 另外，值得一提的是，山東醫(yī)學科學院的幾位學者今年發(fā)表學術論文，專門詳細討論了中國罕見病的認定問題，他們建議將中國病人數(shù)在30-50萬人（美國是20萬人）的病種認定為罕見病，相信這一數(shù)據(jù)會成為我國以后制定罕見病認定法規(guī)的重要參考。

另外，我國雖然也將一些比較常見的罕見病，如血友病等納入大病醫(yī)保范疇。但是，絕大多數(shù)已在我國上市的孤兒藥都沒有被納入醫(yī)保范圍，這也導致我國大多數(shù)罕見病患者即使有藥可治也治不起。而我國據(jù)估計至少有上千萬的罕見病患者，所以這也導致相當大的社會問題。

對于我國孤兒藥的尷尬現(xiàn)狀，財新網(wǎng)曾在2013年３月份刊登了財新《新世紀》記者藍方的報道，標題就是尷尬“孤兒藥”，雖然兩年過去，孤兒藥在我國尷尬現(xiàn)狀并無多大的改變，所以該報道仍然有必要特別提及。該報道也是筆者所看到的有關我國孤兒藥現(xiàn)狀最有深度的報道。為了這篇報道，該記者背后一定做了許多工作，采訪了許多人，也查閱了許多資料，寫的很有專業(yè)水準。除了本文上面提到的問題和尷尬現(xiàn)狀外，該報道提到的問題還主要有：1）救命的孤兒藥不可及，文中提到“從2000年到2010年，美國上市了64種“孤兒藥”，中國僅有16種；其中，中國市面上的“孤兒藥”有10種完全依賴進口，一種以進口為主。具體以白血病為例，美國在1983年到2009年上市的20種白血病用藥中，只有11種在中國上市，平均上市時間比美國晚了6.6年。” ?我國做為人口第一大國，擁有世界最大的罕見病藥物市場（當然是指人口而非銷售額），大多數(shù)“孤兒藥”制藥企業(yè)都想進入中國。但他們的產(chǎn)品要被引入，卻困難重重。該報道也深度分析了困難的原因，在此不再贅述。2）我國孤兒藥現(xiàn)狀的另一問題是：研發(fā)缺乏動力，而對于歐美的“孤兒藥”制藥企業(yè)而言，他們有足夠的動力來投巨資研發(fā)，這在美中藥源的另一篇文章—并不孤獨的孤兒藥（中篇）：群雄逐鹿，有過較詳細的論述。據(jù)上述報道，“中國的投入非常有限。丁錦希等學者研究統(tǒng)計，從1999年到2007年，中國國家自然科學基金共資助32種罕見病366個科研項目，計8935.8萬元，資助力度僅為美國十分之一”。我覺得這低估了美國的在孤兒藥的研發(fā)經(jīng)費，由于美國的藥物研發(fā)經(jīng)費大頭是私營企業(yè)（也沒有聽說有什么公營的制藥企業(yè)）投資的，所以如此算，中美在孤兒藥的投資差距就更大。

3）還有一個因素，就是上面也提到的孤兒藥誰來埋單的問題，在歐美，雖然大頭是由保險公司買單，不是由納稅人埋單，但是由于“美國從立法上做出規(guī)定，任何商業(yè)保險公司不能拒絕罕見病患者的投保，罕見病患者只需每年比一般人多支付1000美元的保費，就可以使用任何藥物，所有費用由保險公司承擔。” 所以，保險公司成本增加，必然增加普通人的保費，所以最終還是“多數(shù)人的錢少數(shù)人花”。另外，“中國臺灣地區(qū)則對罕見病人使用的藥物及維持生命所需的特殊營養(yǎng)品費用，施行全額報銷。在日本，罕見病人會得到直接的政府補助，收入越低，得到的補助越多，沒有經(jīng)濟收入的患者由政府全包。”（上述引號內(nèi)內(nèi)容皆直接引自上述財經(jīng)網(wǎng)報道）。如上所述，我國絕大多數(shù)市場上的孤兒藥都沒有納入基本藥物目錄/醫(yī)保范圍，這個問題也引起我國不少有識之士和人大代表們的關注和呼吁，其中最為著名的要算是全國人大代表、安徽大學物理與材料科學學院院長孫兆奇了，他已經(jīng)連續(xù)10年在人代會上呼吁完善罕見病醫(yī)療保障制度。他介紹說，罕見病藥物幾乎全部依賴進口，藥價很高，不是普通家庭能承受的，必須探索建立罕見病的救助體制，將罕見病的治療納入醫(yī)保體系。每年高昂的醫(yī)療費別說我國的普通老百姓付不起（許多罕見病患者家庭因病致貧），即使是在美國，相信99%的罕見病患者家庭也無財力自掏腰包， 孤兒藥在美國平均每個病人每年的花費是13.8萬美元。全國人大常委會委員、全國人大財經(jīng)委委員烏日圖也曾建議在國家藥品儲備中增加治療特殊疾病、罕見疾病的“孤兒藥”品種，并通過儲備庫及時調(diào)劑此類藥品，保證醫(yī)院此類藥品的供給，但是這個建議的一個可能問題是：由于孤兒藥相當多是生物藥，和化學藥相比，除了本身價格更高外，保質(zhì)期更短，儲存條件也更苛刻，所以即使是儲備的話，成本也會很高。

盡管我國孤兒藥早晚會納入醫(yī)保體系，但是我個人認為，在可以預見的將來，恐怕都很難，盡管我國已是世界第二大經(jīng)濟體，但是人均以后，家底還是相當薄。另外，目前我國銷售的孤兒藥基本都是進口的，價格不是一般的貴，且患者一般需要終身用藥，在此情況下，將孤兒藥都納入醫(yī)保體系，我國現(xiàn)在顯然難有此財力。

另外，對于我國目前生物醫(yī)藥研發(fā)現(xiàn)狀來看，未來我國的孤兒藥研發(fā)在以后至少10-20年內(nèi)，筆者個人認為還是會以仿制歐美已經(jīng)過了專利保護期的孤兒藥為主，從我國的“十二五”生物制藥領域的規(guī)劃來看， “十二五”期間藥物研發(fā)還是以我國重大疾病為主。這個從國家層面也可以理解，我國連重大疾病都是以仿制藥為主（或者說基本都是），就更沒有財力和精力來研發(fā)孤兒藥了。但是即使是仿制，由于孤兒藥以生物藥為主，仿制難度和成本都遠非化學仿制藥可比。所以，孤兒藥的仿制也需要我國政策上的扶植，不然我國以后連仿制的孤兒藥恐怕都不會有。當然另外一個方式就是和國外大公司合作研發(fā)創(chuàng)新孤兒藥，這對于想進入中國市場的孤兒藥企業(yè)而言是一個雙贏的合作。這樣的試水已經(jīng)開始，如2012年10月，跨國制藥企業(yè)賽諾菲與中國醫(yī)藥工業(yè)研究總院簽署合作備忘錄，共同進行我國首個罕見病領域疾病診斷及治療的聯(lián)合研究。賽諾菲就是全球最大的專門生產(chǎn)、研發(fā)孤兒藥的健贊（Genzyme）的東家。正如有的中文報道所呼吁的, 我國“政府應支持類似的國際合作創(chuàng)新，借助政產(chǎn)學研聯(lián)合支持一批“孤兒藥”研發(fā)項目，同時鼓勵制藥企業(yè)大力研發(fā)“孤兒藥”。盡管我國的孤兒藥、罕見病患者目前在我國很孤獨，我國的孤兒藥領域任重而道遠，但隨著我國在生物制藥領域每年超過20%的快速增長，我國的孤兒藥未來是光明的（但道路是曲折的）。

筆者最后還要特別介紹中國罕見病和孤兒藥領域有重要影響的一個中心和一個聯(lián)盟。一個中心就是中國罕見病發(fā)展中心，主辦中國罕見病網(wǎng)（hanjianbing.org）, 該網(wǎng)站的內(nèi)容、使命等多方面，非常類似于美國的National Organization for Rare Disorders （NORD，罕見病國家組織，http://www.rarediseases.org)，兩者的英文名稱也類似：中國罕見病發(fā)展中心的英文名稱為 ：Chinese Organization for Rare Disorders（CORD）。中國罕見病網(wǎng) “是中國第一家罕見病綜合信息交流平臺，由瓷娃娃罕見病關愛中心和中國社會福利基金會瓷娃娃罕見病關愛基金共同創(chuàng)辦。”該網(wǎng)有關罕見病的信息內(nèi)容非常全面，有許多志愿者、愛心人士參與運作，筆者覺得這個網(wǎng)站對于罕見病患者及其家屬會非常有幫助。而對于瓷娃娃罕見病，又稱為成骨不全癥（又叫脆骨病），也是一種基因缺乏癥，從名字就可想象得此病的兒童的悲慘生活。而瓷娃娃罕見病關愛基金，據(jù)中國罕見病網(wǎng)介紹，“是2009 年 8 月由瓷娃娃罕見病關愛中心發(fā)起，在中國社會福利基金會正式成立的，為開展救助成骨不全癥等罕見病患者及家庭等相關醫(yī)療生活救助、社會服務工作而設立的專項基金。是中國第一個專門服務于罕見病群體的專項基金” 。中國罕見病發(fā)展中心為推動中國的罕見病各項事業(yè)的發(fā)展做了大量卓有成效的工作，筆者借此機會對于以中心主任黃如方先生為代表的全體中心員工和志愿者表示深深的敬意。該中心已經(jīng)連續(xù)成功主辦了三屆中國罕見病高峰論壇，這個月的18日將舉辦第四屆中國罕見病高峰論壇。

一個聯(lián)盟就是中國孤兒藥創(chuàng)新聯(lián)盟，這個聯(lián)盟是由南京應諾醫(yī)藥的創(chuàng)始人和董事長鄭維義博士發(fā)起成立的，該聯(lián)盟有一微信群，該群幾乎每天都有活躍的專業(yè)學術討論，筆者作為該微信群的一員，也見證了這個聯(lián)盟眾多專業(yè)人士的對于中國罕見病和孤兒藥那份激情、愛心和執(zhí)著，最近，該聯(lián)盟利用微信平臺成功舉行了一個網(wǎng)絡會議，會議達成多項倡議和共識，主要有：1）呼吁衛(wèi)計委或CFDA牽頭建立國家級罕見病數(shù)據(jù)庫和診斷中心；2）在中國孤兒藥研發(fā)方面：“在國家政策暫未明確落地之前，有兩條路可以先走起來：一是對于創(chuàng)新藥：可考慮立足本土進行藥學研發(fā)，放眼全球進行臨床試驗以及上市申請。這樣可以利用本國的研發(fā)優(yōu)勢，和歐美國家對于罕見病藥物的支持政策，讓研發(fā)藥企最大程度獲益；二是對于仿制藥，可以仿制國外專利到期孤兒藥或者獲得國家強制許可仿制臨床急需孤兒藥。”詳情可參見美中藥源的報道：44號發(fā)文苦未遲，罕見病藥正當時。盡管目前中國真正做孤兒藥的企業(yè)和機構幾乎沒有，但也有幾家在做（或者至少是聲稱在做），如天力士和北京五加和分子醫(yī)學研究所（專注基因治療藥物）、側(cè)重基因檢測公司如藥明康德和華大基因，也有些公司有孤兒藥藥物研發(fā)的如華領醫(yī)藥和德益陽光等，還有一些做仿制藥的公司。但中國出現(xiàn)像健贊這樣的孤兒藥巨頭顯然還有很長的路要走。

浪跡流星執(zhí)筆

8月18號，國務院發(fā)布44號文：《國務院關于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》。此文一出，業(yè)界嘩然。此文如同綱領性文件，指導著即將出臺的《新藥管理辦法實施條例》和《藥品注冊管理辦法》。我們孤兒藥創(chuàng)新聯(lián)盟的群友欣喜的發(fā)現(xiàn)：第8條，加快創(chuàng)新藥審評審批中出現(xiàn)了這樣的文字：加快審評審批防治艾滋病、惡性腫瘤、重大傳染病、罕見病等疾病的創(chuàng)新藥。“罕見病”字樣的表達是在此前《CFDA關于征求加快解決注冊申請積壓問題的若干政策意見的公告》即144號文件中所沒有的內(nèi)容，群友們深受鼓舞，在群主鄭維義的倡議下，8月22日晚9點起，針對44號文的其他新政，一并為中國罕見病藥的未來支招。這些招暫記如下，供各位群友在開發(fā)罕見病藥物時有所裨益：

一、 呼吁衛(wèi)計委或CFDA牽頭建立國家級罕見病數(shù)據(jù)庫和診斷中心。

中國目前還沒有關于罕見病的法律定義，建立起一個國家級數(shù)據(jù)庫和診斷中心，一有利于流行病學的調(diào)查，正確給中國的罕見病定義；二可統(tǒng)一各類罕見病診斷標準和診斷方法，有利于病患確診，得到科學系統(tǒng)治療。

二、 在國家政策暫未明確落地之前，有兩條路可以先走起來：一是對于創(chuàng)新藥：可考慮立足本土進行藥學研發(fā)，放眼全球進行臨床試驗以及上市申請。這樣可以利用本國的研發(fā)優(yōu)勢，和歐美國家對于罕見病藥物的支持政策，讓研發(fā)藥企最大程度獲益；二是對于仿制藥，可以仿制國外專利到期孤兒藥或者獲得國家強制許可仿制臨床急需孤兒藥。

三、 在中國除了加快罕見病創(chuàng)新藥物審批速度外，通過各種途徑（患者組織、專家意見等等）呼吁政府對研發(fā)企業(yè)予以其他方式的鼓勵和優(yōu)惠，例如：稅收政策的優(yōu)惠，醫(yī)保支付的支持等等。

四、 44號文件第12條同時也提出，“允許境外未上市新藥經(jīng)批準后在境內(nèi)同步開展臨床試驗。鼓勵國內(nèi)臨床試驗機構參與國際多中心臨床試驗，符合要求的試驗數(shù)據(jù)可在注冊申請中使用。”這也為中國罕見病患者能夠及時同步使用外企最新的罕見病藥物提供了可能性。有此資源的某些群友可以謀求這些急需藥物在中國的代理權。

五、 44號文件第8條同樣明確支持兒童藥物的研發(fā)和境內(nèi)生產(chǎn)，可以先利用兒童藥物已有的優(yōu)惠政策，優(yōu)先開發(fā)兒童罕見病用藥。

群內(nèi)的討論從9點開始，熱鬧非凡，大招頻出，刀光劍影，一直到深夜12點半還有酒酣歸來的群友談興再起。正所謂“44號發(fā)文苦未遲，罕見病藥正當時”，政策已漸漸明朗，此時進入罕見病藥市場，這里還是一片藍海，花開當折只需折，莫待無花堪折枝。

此次討論催生了另外一個產(chǎn)物，就是大家一致商議應該建立“中國孤兒藥創(chuàng)新聯(lián)盟”的微信公眾號，協(xié)助罕見病藥物研發(fā)，服務于罕見病患者！目前該微信公眾號正在緊張籌備中！

熱烈參與討論的群友有：南京應諾醫(yī)藥 鄭維義；施美藥業(yè) 江鴻；萊美 王英；novoprotein朱化星；先聲藥業(yè)研究院 王青松；天士力 何春燕；中日醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 顧衛(wèi)紅；菲尼斯生物 劉超；舒泰神 高廣；蘇州金盟王青松；SUBIA_美中醫(yī)藥 牛洪森；蘇州勤浩醫(yī)藥 王奎峰；CICI劉-QPS；藥明 郭剛；武田 周小寶；程浩慶；盧碩；周建；老仙兒；韓佳；周建等。

當然該報告和表格并沒有窮盡所有因素，比如有的報道就提及有關醫(yī)療事故訴訟的因素，在美國，醫(yī)療事故發(fā)生后，基本沒有我國普遍存在的醫(yī)鬧問題，都是通過法律手段，由病人或家屬聘期專業(yè)律師解決，如果是醫(yī)院的責任會有醫(yī)院賠償，如果是藥品本身的問題，則會由制藥公司賠償，如果是醫(yī)療事故死人了，其賠償額會非常高，動輒就是幾百萬美元，甚至更高，這也是美國醫(yī)療成本高昂的原因之一。但是對罕見病而言，7000種罕見病絕大多數(shù)都是無藥可治，或者只是用不對癥的藥來緩解癥狀，在此情況下，一旦有對癥的孤兒藥上市，病人及其家屬就別無選擇，只能用這個藥，并且由于有病亂投醫(yī)的心態(tài)以及上述原因，對藥的副作用，也有心理預期，所以即使有嚴重的副作用或者醫(yī)療事故發(fā)生，病人及其家屬狀告醫(yī)院或者藥廠的概率也會大為降低。

截至目前（2015年8月17日），美國FDA已經(jīng)批準了近400種孤兒藥，生產(chǎn)廠家也有許多，本文自然無法一一列舉，但是有一家專門從事孤兒藥研發(fā)生產(chǎn)的公司不能不提，它就是位于美國波士頓地區(qū)的健贊（Genzyme），2010年該公司為世界第三大生物公司，有上萬名雇員， 2011年初，歐洲制藥巨頭—法國的賽諾菲公司以200億美元兼并健贊，這也使賽諾菲迅速而一步到位的進入孤兒藥市場。健贊目前有多種治療罕見病的孤兒藥，其中最為著名的就是治療I型戈謝病的的孤兒藥—Cerezyme（注射用伊米苷酶）, 該藥是健贊公司最賺錢的藥，占其年銷售額的三分之一，健贊公司曾于1999年開始與中國政府合作向患者贈送該藥。最終該藥物在2008年底通過審批正式在中國上市。戈謝病（Guacher Disease）是因溶酶體內(nèi)的酸性β-葡萄糖苷酶（acid β-glucosidase），又稱葡萄糖腦苷脂酶 （glucocerebrosidase，GC）缺陷致病，使葡萄糖腦苷脂貯積在各器官的單核巨噬細胞系統(tǒng)中，形成Gaucher Cell（戈謝細胞）。常表現(xiàn)為多系統(tǒng)的脂質(zhì)沉積，累及骨髓、肝脾、骨骼及神經(jīng)系統(tǒng)。據(jù)估計，戈謝病在中國的發(fā)病率在1/200,000～1/500,000。Cerezyme這個藥早在1994年就獲美國FDA批準，20余年來，一直是健贊的搖錢樹（每個病人每年需花費20萬美元）。這就引出孤兒藥的另一特點，也是孤兒藥在歐美火爆的重要因素：相對于傳統(tǒng)藥品，孤兒藥的商業(yè)生命周期更長，簡單的說，有些孤兒藥由于缺乏競爭或者競爭較小，幾乎可以一直賣個高價。上述的Genzyme）就是一個典型的例子。

其實不僅僅是健贊/賽諾菲,　其它一些國際制藥巨頭也紛紛搶灘孤兒藥市場，如瑞士的諾華（已上市的孤兒藥：Gleevac，Tasigna,，Illaris）, ?丹麥的諾和諾德（已上市的孤兒藥：Nordotropin和Nonoseven）和美國的禮來（已上市的孤兒藥：Humatrope）等公司。世界制藥界老大輝瑞在2010年7月就宣布成立專門研究罕見病并研發(fā)孤兒藥的新部門。歐洲的另一制藥巨頭—葛蘭素史克也在2010年2月宣布成立專門孤兒藥的部門。上述的諾華和禮來公司也都對孤兒藥的研發(fā)積極投資。

美國波士頓地區(qū)現(xiàn)在已經(jīng)成為了孤兒藥研發(fā)重鎮(zhèn)，上述的健贊公司的總部就位于和波士頓是隔河相望的劍橋市（Cambridge, 又音譯為坎布里奇），在波士頓地區(qū)其它５個城市也有該公司的分公司。另外波士頓地區(qū)還有不少主要從事孤兒藥研發(fā)的公司，其中有兩家特別值得一提：一個是Shire（夏爾）制藥公司，該公司雖然總部位于愛爾蘭，但其主要研發(fā)力量位于波士頓不遠的Lexington（這也是在波士頓地區(qū)備受華人青睞的一個高大上小城）。Shire去年宣布，今明兩年將位于賓州的大約600名雇員轉(zhuǎn)移到上述的Lexington的研發(fā)中心。另外，Shire自從2013年起，明顯加速了并購速度，在不到兩年的時間里已經(jīng)并購了9家公司，大多是中小型孤兒藥公司，最大一樁并購案是今年初以52億美元并購的NPS制藥公司。Shire的英文發(fā)音雖然很像shy（害羞）, 但是該公司的并購勢頭一點都不害羞，最近盯上了剛從百特（Baxter）拆分出不久的Baxalta（ 總部也位于波士頓地區(qū)的劍橋市），欲出價300億美元通過公開市場收購之，目前這筆大買賣還在商談中。“螳螂捕蟬、黃雀在后”：迅速擴張的Shire在去年險被艾伯維（Abbvie）以548億美元的價格收購，現(xiàn)在看上Baxalta這樣的大公司，也許不僅僅是看上了人家的血液類的孤兒藥，更有迅速壯大自己反并購的企圖。

值得一提的是：孤兒藥市場的火爆也直接使中小型孤兒藥企業(yè)行情看漲，被并購的價格不斷上漲（這一點和和現(xiàn)在的免疫腫瘤領域有點相似），4年前，賽諾菲僅僅以200億美元就拿下健贊這樣的孤兒藥巨頭，如果拖到今天才談判，可能會高達上千億美元，至少也應在800億美元以上。所以當年賽諾菲占了大便宜，也說明該公司高層的戰(zhàn)略眼光獨到。孤兒藥領域最近幾年并購不斷，最近的最大的并購案當屬今年5月份Alexion（亞力兄）以84億美元收購了Synageva。Alexion是另外一家著名的孤兒藥公司，下文還提到該公司。而Synageva和上文提到的Shire都位于同一個城市， 即：波士頓近郊的Lexinton。

另外一家位于波士頓的孤兒藥公司也值得一提：即Vertex, 和 Shire相比，Vertex的上市產(chǎn)品要少的多，總共只有三個藥，其中治療丙肝的Incivek 2011年才在歐美上市，2014年由于吉利德（Gilead）的Sovaldi的橫空出世，使該藥的銷量一落千丈，被迫在2014年撤市， 這個教訓估計也會使Vertex以后更加專注于孤兒藥研發(fā)。Vertex的另外兩個藥均用于治療罕見囊性纖維化（CF）。其中Orkambi在今年7月份才剛獲美國FDA批準。Shire和Vertex和許多其它孤兒藥公司類似，在過去5年中，發(fā)展迅速，股價增長驚人，都達到了4-5倍，目前兩公司的股價都超過了300億美元，這也側(cè)面反映了在過去5年中孤兒藥市場的快速發(fā)展。另外值得一提的是，上述的波士頓地區(qū)的三家公司的三位高管均應邀出席了今年6月份在MIT召開的美中醫(yī)藥開發(fā)協(xié)會紐英倫分會（SAPA-NE）的年會并發(fā)表演講。

華爾街和制藥公司投資研發(fā)孤兒藥當然是看到有錢可賺，事實上，孤兒藥價格之昂貴，相信超過了一般人的想象，比如世界上最貴的藥是Alexion制藥公司生產(chǎn)的Soliris, 價格高達50多萬美元每年，由于是治療一種特別的罕見病，患者需要終生用藥 。根據(jù)EvaluatePharma在2014年10月份公布的一份長達21頁的孤兒藥報告，孤兒藥平均每個病人每年的花費是13.8萬美元。所以孤兒藥盡管目標病人并不多，由于售價超高，總銷售額也是驚人的。根據(jù)上述的EvaluatePharma的報告，在在全球2014年最暢銷（銷售額最高）的10大孤兒藥中，排名第一的的就是羅氏（旗下的基因泰克）的Tituxan/MabTera（一種治療罕見腫瘤的孤兒藥），該藥在2014年的銷售額是37億美元，該年度的病人總數(shù)只有7萬人。當然這些昂貴的藥在歐美市場上，主要由保險公司買單，大多數(shù)孤兒藥生產(chǎn)廠對沒有保險的病人（一般應該僅限于本國病人）會免費提供藥品。

除了上述以盈利為目的的企業(yè)，歐美也有一些非營利的組織或科研機構幫助罕見病患者或者專門從事罕見病研究，比較著名的有美國的National Organization for Rare Disorders （NORD，罕見病國家組織），近日，美國FDA宣布將和NORD合作，資助罕見病自然發(fā)展數(shù)據(jù)庫的開發(fā)。另外還有歐洲的European Organization for Rare Diseases (EURORDIS, 歐洲罕見病組織)，美國明尼蘇達大學藥學院的孤兒藥研究中心，加州的Keck Graduate Institute Center for Rare Disease Therapies（CRDT, Keck研究所罕見病治療研究中心）。值得一提的是，EURORDIS于2008年發(fā)起國際罕見病日（Rare Disease Day），確定2月29日為國際罕見病日，以這個四年一次的日子意寓罕見病之“罕見”。國際罕見病日旨在促進社會公眾和政府對罕見病及罕見病群體面臨問題的關注。2009年2月28日，歐洲、北美、拉丁美洲、中國等30多個國家和地區(qū)的罕見病組織參加了第二屆國際罕見病日的活動，其后在各國的一致?lián)碜o下，將每年二月的最后一天定為國際罕見病日。2012年度國際罕見病日中國區(qū)推廣中心宣傳推廣中心形象大使是CCTV焦點訪談節(jié)目著名主持人張泉靈。（以上有關國際罕見病日內(nèi)容引自中國罕見病網(wǎng)站）.

另外，值得一提的是，由于罕見病大多是由于單一某種基因缺失造成的，所以非常適合生物治療(在這方面，我國的中藥就幾乎沒有用武之地了），主要采用兩種方式（簡單得說就是補蛋白、補基因）：1）向病人體內(nèi)定期注射缺失的基因體外表達（一般是哺乳動物細胞系）的活性蛋白，由于蛋白成本高且在人體內(nèi)半衰期一般較短，所以治療成本高就可以理解了；2）采用基因治療，即向病人體內(nèi)一次性注射含有缺失基因的病毒載體（不用擔心，這個病毒載體對人是無害的），使缺失的基因在體內(nèi)不斷地表達相應的蛋白質(zhì)。這樣的例子在我國早在10年前，即2003年就有。在該年度，我國藥監(jiān)局批準了世界上第一個用于臨床的基因治療藥物，是基于p53基因的用于治療頭頸癌的（當然這個病不算罕見病），當年這個藥批準后，國際上爭議不小，現(xiàn)在看來，這個藥是我國在基因治療領域?qū)κ澜绲囊淮筘暙I，不但引領了世界基因治療，該藥也救治了至少400個國外患者。在與歐美差距巨大的生物制藥領域，該藥可謂是我國的一大亮點（這個純屬筆者個人看法）。在2012年，歐盟EMA批準了由荷蘭一家生物技術公司UniQure研發(fā)的孤兒藥Glybera，這種基因療法藥物主要適用于那些患有脂蛋白脂酶缺乏（lipoprotein lipase deficiency ）的患者，脂蛋白酯酶缺乏是一種極為罕見的遺傳缺陷病（即罕見病）。這個藥也是在中國之外，第一個獲批的基因治療藥物，所以具有里程碑意義。相信以后還會有更多的基因治療藥物被批準應用于臨床。報道說，每名患者的對Glybera的花費將高達120萬歐元（約合160萬美元），被稱為是史上最貴的藥，但是由于該藥是一次性使用，和上述的每年幾十萬美元，又要終身服藥的例子相比，總花費并不算最高。

UniQure在今年初和百事美施貴寶（BMS）達成總額可達10億美元的投資協(xié)議，主要是針對其心衰基因療法藥物S100A1。對于該合作協(xié)議，可參見美中藥源另一篇文章：基因療法再遇滑鐵盧，Celladon心衰藥物二期臨床失敗。。最近，BMS已將首筆資金5300萬美元已經(jīng)打到UniQure帳上。有意思的是：BMS被EvaluatePharma預測為2020年的全球第一大孤兒藥公司，也就是說５年后，BMS的孤兒藥銷量將占世界孤兒藥市場的11%，這主要得益于BMS的明星藥物Opdivo（ 靶向PD-1的免疫腫瘤藥）, 該藥預計在2020年的銷售額將超過60億美元。2020年度的Top5公司(根據(jù)所占孤兒藥市場份額)的另外4家依次為諾華(Novartis)、新基 (Celgene)、羅氏(Roche)和輝瑞(Pfizer)。
當然上述的Opdivo單靠罕見病適應癥在2020年肯定無法達到60億美元的年銷售額。這涉及孤兒藥領域的兩個問題：1）孤兒藥的研發(fā)策略：被制藥領域常用的策略就是先充分利用孤兒藥的政策優(yōu)勢首先以孤兒藥的身份獲批，用以治療一種罕見病，然后再擴展到其他市場更大的非罕見病或更多種類的罕見病；２）這就引出另外一個問題：同一個藥品，既治療罕見病又治療非罕見病，那該如何定義孤兒藥？孤兒藥市值是否由此被高估？根據(jù)上述的EvaluatePharma的孤兒藥報告對孤兒藥的定義，孤兒藥至少要滿足兩個條件：１）首次獲批的適應癥必須是罕見病；２）該藥在罕見病適應癥的銷售額至少應占總銷售額的25％以上。根據(jù)這個定義，孤兒藥的市值顯然被高估了，但是無論如何，一個不爭的事實是：孤兒藥市場在過去5年得到了快速發(fā)展，而且可以預見：在未來的５年里，還會繼續(xù)保持這個勢頭。

(圖片來源: GEN）

首先要說明的是，孤兒藥并非是針對孤兒的藥，孤兒最需要的不是“藥”，而是“愛”。筆者不清楚中文“孤兒藥”最初的來源，但估計很可能不是中文首創(chuàng)，而是英文Orphan Drug的直譯，取自孤兒孤苦無依且乏人重視的概念。孤兒藥在中國也被稱為罕見病用藥等名稱。由于多種原因，中國大陸目前尚沒有一種自主研發(fā)成功的孤兒藥，本文的主要內(nèi)容不得不主要談美國和歐盟對孤兒藥的研發(fā)情況。本文力圖就孤兒藥這個話題，做一個相對全面的綜述介紹（監(jiān)管政策除外），本文為第一部分，希望能夠拋磚引玉，引起制藥領域乃至領域外人士對孤兒藥以及罕見病的重視。

說孤兒藥，首先還要先談孤兒病或者說罕見病，目前，我國并并沒有一個官方的明確的罕見病定義，這主要原因恐怕是我國罕見病患者流行病學數(shù)據(jù)的嚴重缺失。罕見病在世界范圍內(nèi)，并沒有一個明確的數(shù)字（發(fā)病率）來劃分罕見病和普通病，因為在世界上某個地方或者某個特定群體被視為罕見病的疾病，在別的地方卻可能很常見。常見的罕見病有白血病、地中海貧血、血友病、苯丙酮尿癥、白化病、法布瑞病、成骨不全癥、戈謝病等，絕大多數(shù)（有報道說是80%）罕見病是遺傳病，因此，即使病人在出生后不出現(xiàn)癥狀，也會伴隨病人一生。很多罕見病在病人嬰幼兒時期就出現(xiàn)癥狀，大約30%罕見病兒童在5歲前病逝。在美國，罕見病是指受影響病人在20萬人（限于美國）之下的疾病，在日本，則是限定在5萬人以下（日本人口只有美國的40%），而歐盟的定義則是發(fā)病率在萬分之五的病，據(jù)估計，美國47%的罕見病的病人人數(shù)少于2萬5千人, 最罕見的罕見病到底有多罕見呢？！有一種基因缺乏癥, 目前確診病人，全球只有一個病人，這個病（即ribose-5-phosphate isomerase deficiency）被視為最罕見的罕見病（不能更罕見了！）。研究表明，大約十分之一的美國人患有罕見病 。據(jù)估計，在美國和歐洲，共有超過5500萬人患用罕見病，而我國總?cè)丝谶h超過美國和歐洲的人口總和，據(jù)估計，我國至少有超過1千萬罕見病患者。美國FDA認可6000種罕見病，歐盟版FDA，即EMA(European Medicines ?Agency)認可8000種罕見病。自從1983年美國國會通過孤兒藥法案以來，美國FDA已經(jīng)批準超過350種孤兒藥（其中包括生物藥）用于治療大約200種罕見病。所以即使是在美國，絕大多數(shù)罕見病迄今仍然是無藥可治，但這也顯示孤兒藥還有很大的市場空間。

孤兒藥原本是指藥企對這類藥缺乏興趣（主要是由于單一病種病人數(shù)量少，市場小），然而，最近幾年，越來越多的歐美大中小藥企開始進入孤兒藥，從這個意義上，孤兒藥確實是不算孤獨。上述趨勢從近幾年美國FDA批準上市的孤兒藥情況也可以看出。比如去年（2014年），F(xiàn)DA批準的35種新藥中，有15種是孤兒藥，這個數(shù)目是自1983年美國的《孤兒藥法案》實施以來最高的。事實上，在過去幾年中，F(xiàn)DA批準的孤兒藥所占比例至少占三分之一（3）。FDA新藥辦公室主任John Jenkins預測以后FDA批準的新藥中孤兒藥所占比例還會進一步增長。

孤兒藥的研發(fā)在歐美，尤其是美國近年來的快速發(fā)展是有多種原因的，其中很重要的一點是相關法規(guī)的制定、實施，在政策上對孤兒藥的研發(fā)進行鼓勵和引導, 在經(jīng)濟上也有補償機制。如上所述，美國在30年前，即1983年通過了孤兒藥法案（即ODA, Orphan Drug Act），2002年通過了罕見病法案，歐盟也類似的法案，只是歐盟對罕見病的定義更寬泛一些，將主要在發(fā)展中國家才有的熱帶病也列入其中。ODA對美國的孤兒藥的研發(fā)促進作用是巨大而明顯的，在ODA實施前，即1983年前，F(xiàn)DA批準的所有新藥中，總共只有38種是用來治療罕見病的，從1983年1月至2004年，共有1129種不同的化合物或生物制品以孤兒藥審批途徑進入臨床實驗，最終有249種孤兒藥被批準上市，截至目前（2015年8月11日），這一數(shù)字已經(jīng)非常接近400大關（用于近500種罕見病）。ODA的主要內(nèi)容和對孤兒藥的研發(fā)的促進主要表現(xiàn)在：1)聯(lián)邦政府對藥企在孤兒藥的研發(fā)經(jīng)費退稅（最高可達50%），以及相關競爭性聯(lián)邦經(jīng)費支持；2)增強專利和孤兒藥市場化保護 （批準后有7年的市場獨占期）；3）快速審批程序；4）規(guī)模更小的臨床實驗。最后這一點恐怕是最重要的，在新藥研發(fā)中，最大的開銷是在臨床實驗上，尤其是在最后一步多達上千（甚至上萬）病人（對一般藥而言）的3期臨床實驗上，許多研發(fā)過程中的藥就是死在最后這個關口上，也意味著此前數(shù)以億計（美元）的前期投資都打了水漂，所以，新藥研發(fā)不但周期長（至少8-10年），風險也很高，而孤兒藥研發(fā)風險則大大降低，不但研發(fā)過程中可以得到聯(lián)邦經(jīng)費支持，臨床實驗階段的開銷也大大降低，有的孤兒藥，即使是在3期臨床階段只有幾十個病人也最終批準上市了(就是想多找病人也不是那么容易的)。并且，孤兒藥一般定價都很高，一般每個病人每年需要花費20萬到50萬美元 （當然基本都是保險公司買單），且大多要終生服藥。所以，孤兒藥對藥企而言可謂是投資少、收益大，盡管孤兒藥不大可能成為銷售額高達上百億美元的超級重磅藥，但是在這個重磅藥時代即將結束的時候（阿斯利康老總云），孤兒藥顯然即使對國際制藥巨頭們而言，也是擋不住的誘惑。

就全球而言，據(jù)湯姆遜路透的報告顯示，2000年到2010年10年間，孤兒藥的復合年增長率為26%，高于普通藥的20%。2014年，全球孤兒藥年銷售額已超過700億美元, 占全部處方藥市場的14%。據(jù)EvaluatePharma預測，到2020年（即5年后），孤兒藥全球年銷售額將達到1760億美元，其增長率將是所有處方藥市場增長率的兩倍，到2020年，孤兒藥在世界處方藥市場的份額（不計仿制藥）將達到19.1%，因此，孤兒藥在未來將繼續(xù)是一個快速增長的大市場，值得投資者關注。值得一提的是，孤兒藥也并非都是治療一些我們聞所未聞的罕見病。更常見的孤兒藥只是一些常見病（如腫瘤和血液病）中的一些亞型。目前全球最暢銷的10種孤兒藥主要都是治療如腫瘤和血液病等看起來似乎常見的疾病的。

美國華人超過了400萬人，即使是旅居美國多年的華人也未必知道美國最富的華人是哪一位，因為這位首富太低調(diào)了，他就是：黃馨祥，英文名字為Patrick Soon-Shiong，筆者開始關注他始于兩年前在FierceBiotechnology網(wǎng)站上一個標題為 “Fierce's ?10 top biotech ?billionaires” 的報道，是有關生物產(chǎn)業(yè)界的Top10億萬富翁的，排名第一的就是人人皆知的比爾·蓋茨。有人可能會覺得扯，微軟的前老總怎么成了生物產(chǎn)業(yè)界的了？其實蓋茨退下來后，依靠自己的幾百億美元的基金會，不僅大量捐資包括艾滋病、肺結核等涉及全球公共衛(wèi)生的生物醫(yī)學領域，也對不少生物制藥公司直接進行投資，已被視為在全球生物制藥領域最有影響力的人物之一。

在上述10人的牛人榜上，排名第五的就是本文的主人公：Patrick Soon-Shiong（黃馨祥）, 他的名字，筆者剛開始看時，以為是一個韓國人，或者是已經(jīng)嫁人的女人，網(wǎng)上搜了一把后，真是令筆者大跌眼鏡，不但是純爺們，還是在美國的華人中，個人身價和比爾·蓋茨最接近的。根據(jù)美國《福布斯》數(shù)據(jù)，黃馨祥的個人凈資產(chǎn)為125億美元，而兩年前這一數(shù)字還只是73億美元，短短兩年時間，身價暴增超過了70%。黃馨祥目前在全球億萬富翁排行榜上已經(jīng)進入Top100，位列第９６位，美國排名是第３７位。那么，這位富翁是靠什么這么富有？答案先按下不表，先介紹一下此人的基本情況。

黃馨祥可謂是正宗的華裔，其父母原籍廣東臺山，二戰(zhàn)期間，移民到南非。據(jù)百度百科介紹，“他們一家從中國移民至南非，填寫姓名時，依照華人習慣，將姓寫在前面。但南非填寫英文姓名是名在前、姓在后，因此黃馨祥的「馨祥」（Soon-Shiong）變成了他的姓，陰錯陽差下，成為他們整個家族的英文姓氏。

黃馨祥1952年出生于南非大城市Port Elizabeth, 16歲就高中畢業(yè)入讀南非知名大學—University of Witwatersrand, 23歲時即獲得該校醫(yī)學博士學位（189位畢業(yè)生中排名第四）。提到Witwatersrand 大學，有必要順便提一下該校的另外一位杰出校友：Deborah Dunsire（也是醫(yī)學博士），這是一位女強人，她曾經(jīng)擔任千禧藥業(yè)(Millennium)CEO多年，該公司后被日本最大的制藥公司武田收購，Deborah Dunsire也因此被任命為武田的董事會成員，是這家日本公司成立幾百年以來歷史上首位女董事。Deborah Dunsire曾就職的千禧藥業(yè)（目前已經(jīng)改名為武田腫瘤Takeda Oncology）也有多位華人工作于此，Deborah Dunsire還曾應邀出席美中醫(yī)藥開發(fā)協(xié)會紐英倫分會(SAPA-NE)的年會并發(fā)表演講。據(jù)報道，南非的Witwatersrand大學是南非的Top3，中文譯為金山大學，盡管大概這所大學創(chuàng)辦者也許當初希望自己的畢業(yè)生都能畢業(yè)后擁有金山銀山，但是相信99.99%的該校畢業(yè)生做不到，但是至少有一位畢業(yè)生做到了，即上述的華人黃馨祥。

黃馨祥畢業(yè)后，在南非著名白人醫(yī)院—約翰內(nèi)斯堡總醫(yī)院（Johannesburg’s General Hospital）外科實習（即住院醫(yī)生訓練）。據(jù)媒體報道，黃馨祥是第一位在該醫(yī)院工作的華裔。實習結束后，由于其妻子Michele B. Chan（也是華裔，參見文首照片）當時想成為一名演員，然而這個夢想在南非很難實現(xiàn)，兩人就決定轉(zhuǎn)戰(zhàn)北美（順便說一下，黃太太后來成為了好萊塢演員，真的實現(xiàn)了其夢想）。這是黃馨祥事業(yè)成功之路的一個重要轉(zhuǎn)折點。黃馨祥先后在加拿大和美國做外科醫(yī)生和從事科研（包括著名的美國加州大學洛杉磯分校UCLA）。盡管在美國, 外科醫(yī)生是收入很高的職業(yè)，但是單靠這個職業(yè)成為億萬富翁幾乎是不可能的，真正為黃馨祥帶來巨額財富的，還是其在商業(yè)的天才和成功。黃馨祥現(xiàn)在是以他和妻子的名字命名的家庭基金會的主席（Chan Soon-Shiong Family Foundation），大概就是由于這個基金會，讓許多中文媒體誤以為黃馨祥名字為Chan Soon-Shiong，即陳頌雄，其實“陳”是其妻子的姓(Chan)。

黃馨祥還是多家公司和研究所的老總，其中包括：Chan Soon-Shiong Institute for Advanced Health（也是其與妻子名字命名的），National LambdaRail, ? Healthcare Transformation Institute and NantWorks, LLC。當然最重要的就是NantWorks公司了，稍后會更詳細介紹。

黃馨祥至少是三個不同層次的首富：對于其居住地洛杉磯（LA）而言，他是首富；對于他所在國家美國而言，在其所在族裔－華裔群體，他也是首富；對于全球而言，在他的事業(yè)開始的職業(yè)－醫(yī)生群體里，他還是首富（全球醫(yī)生首富）。所以，毫無疑問，黃是名副其實的美國華裔首富。

黃馨祥不僅僅在商業(yè)上很成功，他也是一位很杰出的外科醫(yī)生和科學家。1993年，他在世界上首次采用胰腺細胞移植手術用于治療糖尿病。另外，他發(fā)明了蛋白納米顆粒轉(zhuǎn)運技術用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌，這也是美國食品與藥品監(jiān)督局（FDA）批準的第一個這類的藥，目前該藥（商品名：Abraxane）已在全球40多個國家批準臨床應用，2014年全球銷售額近8億美元。該藥目前看，不僅僅可以治療乳腺癌，對肺癌、黑色素瘤、肝癌和胰腺癌的臨床實驗也正在進行。這個歷時10年才開發(fā)成功的藥，最初由黃馨祥自己創(chuàng)辦的Abraxis BioScience公司生產(chǎn)、銷售。2010年，該公司以超過３０億美元的價格被美國著名生物公司Celgene（新基公司）收購。在此之前，黃還在1997年創(chuàng)辦了 American ?Pharmaceutical Partners （APP） 公司。2008年７月，他以56億美元的價格將APP賣給了德國的Fresenius SE 。這兩樁大買賣無疑奠定了黃今天的超級富豪的地位。

如今已經(jīng)年過花甲的黃馨祥出售上述兩家公司后，并沒有退休頤養(yǎng)天年。而是憑借此前的豐富商業(yè)經(jīng)驗和雄厚資本實力，在2011年成立了一家新公司，即上述的Nantworks, 這是一個集團性質(zhì)的公司，涵蓋了醫(yī)藥行業(yè)的多個細分領域。這些公司均以Nant打頭，目前至少有：

NantCell

NantBioscience

NantCloud

NantKwest

NantHealth

NantMobile

NantOmic

NantShield

NantStudio

NantTronics

短短四年時間，這十家公司貌似已經(jīng)成長為黃馨祥的十大金剛。黃馨祥現(xiàn)在在資本運作方面儼然已是高手，憑借其職業(yè)優(yōu)勢和對醫(yī)療領域未被滿足的需求的獨到認識，近幾年有策略性的兼并收購了一系列公司，分別整合到上述10家子公司。其中之一，NantKwest已于幾天前（7月28日）率先IPO, 大獲成功，當日市值高達２６億美元，一舉打破了此前朱諾（Juno）IPO的神話記錄，是生物技術公司IPO新的里程碑，創(chuàng)造了歷史。關于此次IPO的詳情, 可點擊藥源的另外一篇力作：免疫療法投資經(jīng)歷細胞因子風暴。NantKwest的成功自然不會讓黃馨祥停下奮斗的腳步，據(jù)媒體報道，下一個IPO的目標就是NantHealth,，也許在不遠的將來上述10家甚至更多的Nant公司都會陸續(xù)上市，因此，可以預見，黃馨祥個人資產(chǎn)在未來還會繼續(xù)大幅增長。