飛翔的藍(lán)鳥：Bluebird Bio鐮刀狀細(xì)胞貧血基因療法LengiGlobin在第一例病人顯示療效

2015年5月22日 | Filed under: 要聞點(diǎn)評,制藥企業(yè),抗腫瘤藥,新藥研發(fā),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: webadmin

【新聞事件】：今天基因療法生物制藥企業(yè)Bluebird Bio宣布其鐮刀狀細(xì)胞貧血藥物L(fēng)engiGlobin在第一例病人顯示療效。該病人輸入一次LengiGlobin后50天沒有輸血，沒有因鐮刀狀細(xì)胞貧血住院。病人的健康血紅蛋白HbAT87Q從最后一次輸血三個月后的9.6% 增加到4.5個月時的24%。總健康血紅蛋白達(dá)到31.6%。一般認(rèn)為30%是個界限，超過30%即能帶來明顯的臨床效果。盡管只有一個病人，但因療效明顯，治療手段顛覆性高，以及這個疾病幾乎沒有安慰劑影響，所以Blue的股票上揚(yáng)5%。自2013年上市，Blue的股票已漲了近10倍。

【藥源解析】：鐮刀狀細(xì)胞貧血是一個致命的罕見病，全球每年有30萬嬰兒患有這個病，目前只有一個羥基脲可以用于緩解癥狀。發(fā)達(dá)國家的病人可以通過輸血和完善的醫(yī)療保健活到50-60歲，而非洲的病人多在5歲前病逝。LengiGlobin和羥基脲這個最簡單的藥物截然相反，是一種復(fù)雜的基因療法。需要把病人造血干細(xì)胞的一段變異基因用正常基因取代，然后把改造好的細(xì)胞輸回病人。這區(qū)別于直接加入正常的基因（同時保留變異基因）。

現(xiàn)代制藥工業(yè)起源于相對簡單的殺菌藥物，即殺死外源性生物。后來發(fā)展到可以通過細(xì)胞表面受體（如G-蛋白偶聯(lián)受體）和核受體而改變自體生物功能，然后發(fā)展到調(diào)控細(xì)胞內(nèi)部靶點(diǎn)如一些酶抑制劑。抗體藥物的出現(xiàn)大大增加了選擇性，而RNA藥物最近幾年也開始顯示巨大潛力，雖然只有兩個藥物上市（其中一個因?yàn)槭袌鎏《肥校＿@些藥物大大改善了世人生活質(zhì)量和壽命。

但這些傳統(tǒng)治療手段有幾個弱點(diǎn)。一是除了受體激動劑，多數(shù)藥物只能抑制蛋白活性。如果一個疾病是因?yàn)槟硞€功能缺失造成現(xiàn)有療法則無能為力。二是現(xiàn)有療法除了殺菌和部分抗癌藥只能改善癥狀，而不是根治疾病本身。三是由于不能根治所以得長期用藥。而基因療法能解決這三個傳統(tǒng)藥物弱點(diǎn)，所以被投資者寄予巨大希望。一個病人的2個月療效產(chǎn)生2億美元市值在其它藥物是不可能發(fā)生的奇跡。

當(dāng)然基因療法也存在諸多難題，過去的主要問題是免疫原性、致癌副作用（新DNA被錯誤使用導(dǎo)致誘癌基因）、和生產(chǎn)。現(xiàn)在這幾個問題已經(jīng)得到初步解決，去年已經(jīng)歐盟上市第一個基因療法藥物。但基因療法更像手術(shù)，出現(xiàn)問題逆轉(zhuǎn)很難。今年賓大的一個小組發(fā)現(xiàn)基因療法療效并非象原來想象那樣持久，令投資者心頭一顫。Celladon的基因療法在治療更復(fù)雜的心衰二期臨床失敗也令人懷疑這個療法的適用范圍。如果基因療法只適用于相對均一的罕見病，商業(yè)回報(bào)又成問題。病人本來就少，一針減少一個病人，如何收回投入是個問題。套用Armstrong登月時說的那句話，一個成功基因療法可能是a giant leap for mankind, but a small step for investors。

但是萬事開頭難，翻過山頂后的路再長也比爬坡容易。想想200年前還沒有電，20年前互聯(lián)網(wǎng)剛出現(xiàn)。如果今天已經(jīng)有基因療法能治貧血，那么50年后這個療法能治現(xiàn)在還毫無辦法的疾病如自閉癥也不足為怪。

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