并不孤獨(dú)的孤兒藥（上篇）：孤兒藥概述

2015年8月12日 | Filed under: 孤兒藥,新藥研發(fā),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 王守業(yè)

(圖片來(lái)源: GEN）

首先要說(shuō)明的是，孤兒藥并非是針對(duì)孤兒的藥，孤兒最需要的不是“藥”，而是“愛(ài)”。筆者不清楚中文“孤兒藥”最初的來(lái)源，但估計(jì)很可能不是中文首創(chuàng)，而是英文Orphan Drug的直譯，取自孤兒孤苦無(wú)依且乏人重視的概念。孤兒藥在中國(guó)也被稱(chēng)為罕見(jiàn)病用藥等名稱(chēng)。由于多種原因，中國(guó)大陸目前尚沒(méi)有一種自主研發(fā)成功的孤兒藥，本文的主要內(nèi)容不得不主要談美國(guó)和歐盟對(duì)孤兒藥的研發(fā)情況。本文力圖就孤兒藥這個(gè)話題，做一個(gè)相對(duì)全面的綜述介紹（監(jiān)管政策除外），本文為第一部分，希望能夠拋磚引玉，引起制藥領(lǐng)域乃至領(lǐng)域外人士對(duì)孤兒藥以及罕見(jiàn)病的重視。

說(shuō)孤兒藥，首先還要先談孤兒病或者說(shuō)罕見(jiàn)病，目前，我國(guó)并并沒(méi)有一個(gè)官方的明確的罕見(jiàn)病定義，這主要原因恐怕是我國(guó)罕見(jiàn)病患者流行病學(xué)數(shù)據(jù)的嚴(yán)重缺失。罕見(jiàn)病在世界范圍內(nèi)，并沒(méi)有一個(gè)明確的數(shù)字（發(fā)病率）來(lái)劃分罕見(jiàn)病和普通病，因?yàn)樵谑澜缟夏硞€(gè)地方或者某個(gè)特定群體被視為罕見(jiàn)病的疾病，在別的地方卻可能很常見(jiàn)。常見(jiàn)的罕見(jiàn)病有白血病、地中海貧血、血友病、苯丙酮尿癥、白化病、法布瑞病、成骨不全癥、戈謝病等，絕大多數(shù)（有報(bào)道說(shuō)是80%）罕見(jiàn)病是遺傳病，因此，即使病人在出生后不出現(xiàn)癥狀，也會(huì)伴隨病人一生。很多罕見(jiàn)病在病人嬰幼兒時(shí)期就出現(xiàn)癥狀，大約30%罕見(jiàn)病兒童在5歲前病逝。在美國(guó)，罕見(jiàn)病是指受影響病人在20萬(wàn)人（限于美國(guó)）之下的疾病，在日本，則是限定在5萬(wàn)人以下（日本人口只有美國(guó)的40%），而歐盟的定義則是發(fā)病率在萬(wàn)分之五的病，據(jù)估計(jì)，美國(guó)47%的罕見(jiàn)病的病人人數(shù)少于2萬(wàn)5千人, 最罕見(jiàn)的罕見(jiàn)病到底有多罕見(jiàn)呢？！有一種基因缺乏癥, 目前確診病人，全球只有一個(gè)病人，這個(gè)病（即ribose-5-phosphate isomerase deficiency）被視為最罕見(jiàn)的罕見(jiàn)病（不能更罕見(jiàn)了！）。研究表明，大約十分之一的美國(guó)人患有罕見(jiàn)病。據(jù)估計(jì)，在美國(guó)和歐洲，共有超過(guò)5500萬(wàn)人患用罕見(jiàn)病，而我國(guó)總?cè)丝谶h(yuǎn)超過(guò)美國(guó)和歐洲的人口總和，據(jù)估計(jì)，我國(guó)至少有超過(guò)1千萬(wàn)罕見(jiàn)病患者。美國(guó)FDA認(rèn)可6000種罕見(jiàn)病，歐盟版FDA，即EMA(European Medicines ?Agency)認(rèn)可8000種罕見(jiàn)病。自從1983年美國(guó)國(guó)會(huì)通過(guò)孤兒藥法案以來(lái)，美國(guó)FDA已經(jīng)批準(zhǔn)超過(guò)350種孤兒藥（其中包括生物藥）用于治療大約200種罕見(jiàn)病。所以即使是在美國(guó)，絕大多數(shù)罕見(jiàn)病迄今仍然是無(wú)藥可治，但這也顯示孤兒藥還有很大的市場(chǎng)空間。

孤兒藥原本是指藥企對(duì)這類(lèi)藥缺乏興趣（主要是由于單一病種病人數(shù)量少，市場(chǎng)小），然而，最近幾年，越來(lái)越多的歐美大中小藥企開(kāi)始進(jìn)入孤兒藥，從這個(gè)意義上，孤兒藥確實(shí)是不算孤獨(dú)。上述趨勢(shì)從近幾年美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的孤兒藥情況也可以看出。比如去年（2014年），F(xiàn)DA批準(zhǔn)的35種新藥中，有15種是孤兒藥，這個(gè)數(shù)目是自1983年美國(guó)的《孤兒藥法案》實(shí)施以來(lái)最高的。事實(shí)上，在過(guò)去幾年中，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的孤兒藥所占比例至少占三分之一（3）。FDA新藥辦公室主任John Jenkins預(yù)測(cè)以后FDA批準(zhǔn)的新藥中孤兒藥所占比例還會(huì)進(jìn)一步增長(zhǎng)。

孤兒藥的研發(fā)在歐美，尤其是美國(guó)近年來(lái)的快速發(fā)展是有多種原因的，其中很重要的一點(diǎn)是相關(guān)法規(guī)的制定、實(shí)施，在政策上對(duì)孤兒藥的研發(fā)進(jìn)行鼓勵(lì)和引導(dǎo), 在經(jīng)濟(jì)上也有補(bǔ)償機(jī)制。如上所述，美國(guó)在30年前，即1983年通過(guò)了孤兒藥法案（即ODA, Orphan Drug Act），2002年通過(guò)了罕見(jiàn)病法案，歐盟也類(lèi)似的法案，只是歐盟對(duì)罕見(jiàn)病的定義更寬泛一些，將主要在發(fā)展中國(guó)家才有的熱帶病也列入其中。ODA對(duì)美國(guó)的孤兒藥的研發(fā)促進(jìn)作用是巨大而明顯的，在ODA實(shí)施前，即1983年前，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的所有新藥中，總共只有38種是用來(lái)治療罕見(jiàn)病的，從1983年1月至2004年，共有1129種不同的化合物或生物制品以孤兒藥審批途徑進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)，最終有249種孤兒藥被批準(zhǔn)上市，截至目前（2015年8月11日），這一數(shù)字已經(jīng)非常接近400大關(guān)（用于近500種罕見(jiàn)病）。ODA的主要內(nèi)容和對(duì)孤兒藥的研發(fā)的促進(jìn)主要表現(xiàn)在：1)聯(lián)邦政府對(duì)藥企在孤兒藥的研發(fā)經(jīng)費(fèi)退稅（最高可達(dá)50%），以及相關(guān)競(jìng)爭(zhēng)性聯(lián)邦經(jīng)費(fèi)支持；2)增強(qiáng)專(zhuān)利和孤兒藥市場(chǎng)化保護(hù) （批準(zhǔn)后有7年的市場(chǎng)獨(dú)占期）；3）快速審批程序；4）規(guī)模更小的臨床實(shí)驗(yàn)。最后這一點(diǎn)恐怕是最重要的，在新藥研發(fā)中，最大的開(kāi)銷(xiāo)是在臨床實(shí)驗(yàn)上，尤其是在最后一步多達(dá)上千（甚至上萬(wàn)）病人（對(duì)一般藥而言）的3期臨床實(shí)驗(yàn)上，許多研發(fā)過(guò)程中的藥就是死在最后這個(gè)關(guān)口上，也意味著此前數(shù)以?xún)|計(jì)（美元）的前期投資都打了水漂，所以，新藥研發(fā)不但周期長(zhǎng)（至少8-10年），風(fēng)險(xiǎn)也很高，而孤兒藥研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)則大大降低，不但研發(fā)過(guò)程中可以得到聯(lián)邦經(jīng)費(fèi)支持，臨床實(shí)驗(yàn)階段的開(kāi)銷(xiāo)也大大降低，有的孤兒藥，即使是在3期臨床階段只有幾十個(gè)病人也最終批準(zhǔn)上市了(就是想多找病人也不是那么容易的)。并且，孤兒藥一般定價(jià)都很高，一般每個(gè)病人每年需要花費(fèi)20萬(wàn)到50萬(wàn)美元（當(dāng)然基本都是保險(xiǎn)公司買(mǎi)單），且大多要終生服藥。所以，孤兒藥對(duì)藥企而言可謂是投資少、收益大，盡管孤兒藥不大可能成為銷(xiāo)售額高達(dá)上百億美元的超級(jí)重磅藥，但是在這個(gè)重磅藥時(shí)代即將結(jié)束的時(shí)候（阿斯利康老總云），孤兒藥顯然即使對(duì)國(guó)際制藥巨頭們而言，也是擋不住的誘惑。

就全球而言，據(jù)湯姆遜路透的報(bào)告顯示，2000年到2010年10年間，孤兒藥的復(fù)合年增長(zhǎng)率為26%，高于普通藥的20%。2014年，全球孤兒藥年銷(xiāo)售額已超過(guò)700億美元, 占全部處方藥市場(chǎng)的14%。據(jù)EvaluatePharma預(yù)測(cè)，到2020年（即5年后），孤兒藥全球年銷(xiāo)售額將達(dá)到1760億美元，其增長(zhǎng)率將是所有處方藥市場(chǎng)增長(zhǎng)率的兩倍，到2020年，孤兒藥在世界處方藥市場(chǎng)的份額（不計(jì)仿制藥）將達(dá)到19.1%，因此，孤兒藥在未來(lái)將繼續(xù)是一個(gè)快速增長(zhǎng)的大市場(chǎng)，值得投資者關(guān)注。值得一提的是，孤兒藥也并非都是治療一些我們聞所未聞的罕見(jiàn)病。更常見(jiàn)的孤兒藥只是一些常見(jiàn)病（如腫瘤和血液病）中的一些亞型。目前全球最暢銷(xiāo)的10種孤兒藥主要都是治療如腫瘤和血液病等看起來(lái)似乎常見(jiàn)的疾病的。

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