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并不孤獨的孤兒藥(中篇): 群雄逐鹿

對于孤兒藥的概述，可參看本系列的首篇文章：并不孤獨的孤兒藥(上篇): 孤兒藥概述，目前，盡管我國藥企對孤兒藥的研發(fā)幾乎是空白，然而歐美國家已經(jīng)有越來越多的生物制藥（生物藥+化學(xué)藥）企業(yè)進(jìn)入孤兒藥市場，競爭也越來越大，可以用群雄逐鹿來形容。這些公司當(dāng)然不是為了慈善，可憐無藥可治的罕見病患者才這樣做的，而是有許多原因的，筆者在上述的文章中已有簡單介紹。關(guān)于這些原因，近幾年有不少媒體做過相關(guān)報道，比較知名的有湯森路透公司在2012年的一篇報道，標(biāo)題為“The economic power of orphan drugs”（孤兒藥的巨大商業(yè)價值），該報道的主要內(nèi)容經(jīng)與輝瑞制藥的專家合作，2012年7月份發(fā)表在Drug Discovery Today期刊上，文章標(biāo)題為： “Orphan Drug Development: ?An ?Economically Viable Strategy for Biopharma R&D”。三年后的今天，這些有關(guān)孤兒藥在歐美火爆的原因分析依然沒有過時。下面表格就是來自上述湯森路透的報告的中文版（感謝湯森路透寧筆先生友情提供該報告，并蒙允使用該表格）。這個表格從研發(fā)動力和商業(yè)動力兩個方面總結(jié)了歐美尤其是美國的生物制藥公司進(jìn)軍孤兒藥的驅(qū)動因素。

當(dāng)然該報告和表格并沒有窮盡所有因素，比如有的報道就提及有關(guān)醫(yī)療事故訴訟的因素，在美國，醫(yī)療事故發(fā)生后，基本沒有我國普遍存在的醫(yī)鬧問題，都是通過法律手段，由病人或家屬聘期專業(yè)律師解決，如果是醫(yī)院的責(zé)任會有醫(yī)院賠償，如果是藥品本身的問題，則會由制藥公司賠償，如果是醫(yī)療事故死人了，其賠償額會非常高，動輒就是幾百萬美元，甚至更高，這也是美國醫(yī)療成本高昂的原因之一。但是對罕見病而言，7000種罕見病絕大多數(shù)都是無藥可治，或者只是用不對癥的藥來緩解癥狀，在此情況下，一旦有對癥的孤兒藥上市，病人及其家屬就別無選擇，只能用這個藥，并且由于有病亂投醫(yī)的心態(tài)以及上述原因，對藥的副作用，也有心理預(yù)期，所以即使有嚴(yán)重的副作用或者醫(yī)療事故發(fā)生，病人及其家屬狀告醫(yī)院或者藥廠的概率也會大為降低。

截至目前（2015年8月17日），美國FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了近400種孤兒藥，生產(chǎn)廠家也有許多，本文自然無法一一列舉，但是有一家專門從事孤兒藥研發(fā)生產(chǎn)的公司不能不提，它就是位于美國波士頓地區(qū)的健贊（Genzyme），2010年該公司為世界第三大生物公司，有上萬名雇員， 2011年初，歐洲制藥巨頭—法國的賽諾菲公司以200億美元兼并健贊，這也使賽諾菲迅速而一步到位的進(jìn)入孤兒藥市場。健贊目前有多種治療罕見病的孤兒藥，其中最為著名的就是治療I型戈謝病的的孤兒藥—Cerezyme（注射用伊米苷酶）, 該藥是健贊公司最賺錢的藥，占其年銷售額的三分之一，健贊公司曾于1999年開始與中國政府合作向患者贈送該藥。最終該藥物在2008年底通過審批正式在中國上市。戈謝病（Guacher Disease）是因溶酶體內(nèi)的酸性β-葡萄糖苷酶（acid β-glucosidase），又稱葡萄糖腦苷脂酶 （glucocerebrosidase，GC）缺陷致病，使葡萄糖腦苷脂貯積在各器官的單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)中，形成Gaucher Cell（戈謝細(xì)胞）。常表現(xiàn)為多系統(tǒng)的脂質(zhì)沉積，累及骨髓、肝脾、骨骼及神經(jīng)系統(tǒng)。據(jù)估計，戈謝病在中國的發(fā)病率在1/200,000～1/500,000。Cerezyme這個藥早在1994年就獲美國FDA批準(zhǔn)，20余年來，一直是健贊的搖錢樹（每個病人每年需花費20萬美元）。這就引出孤兒藥的另一特點，也是孤兒藥在歐美火爆的重要因素：相對于傳統(tǒng)藥品，孤兒藥的商業(yè)生命周期更長，簡單的說，有些孤兒藥由于缺乏競爭或者競爭較小，幾乎可以一直賣個高價。上述的Genzyme）就是一個典型的例子。

其實不僅僅是健贊/賽諾菲,　其它一些國際制藥巨頭也紛紛搶灘孤兒藥市場，如瑞士的諾華（已上市的孤兒藥：Gleevac，Tasigna,，Illaris）, ?丹麥的諾和諾德（已上市的孤兒藥：Nordotropin和Nonoseven）和美國的禮來（已上市的孤兒藥：Humatrope）等公司。世界制藥界老大輝瑞在2010年7月就宣布成立專門研究罕見病并研發(fā)孤兒藥的新部門。歐洲的另一制藥巨頭—葛蘭素史克也在2010年2月宣布成立專門孤兒藥的部門。上述的諾華和禮來公司也都對孤兒藥的研發(fā)積極投資。

美國波士頓地區(qū)現(xiàn)在已經(jīng)成為了孤兒藥研發(fā)重鎮(zhèn)，上述的健贊公司的總部就位于和波士頓是隔河相望的劍橋市（Cambridge, 又音譯為坎布里奇），在波士頓地區(qū)其它５個城市也有該公司的分公司。另外波士頓地區(qū)還有不少主要從事孤兒藥研發(fā)的公司，其中有兩家特別值得一提：一個是Shire（夏爾）制藥公司，該公司雖然總部位于愛爾蘭，但其主要研發(fā)力量位于波士頓不遠(yuǎn)的Lexington（這也是在波士頓地區(qū)備受華人青睞的一個高大上小城）。Shire去年宣布，今明兩年將位于賓州的大約600名雇員轉(zhuǎn)移到上述的Lexington的研發(fā)中心。另外，Shire自從2013年起，明顯加速了并購速度，在不到兩年的時間里已經(jīng)并購了9家公司，大多是中小型孤兒藥公司，最大一樁并購案是今年初以52億美元并購的NPS制藥公司。Shire的英文發(fā)音雖然很像shy（害羞）, 但是該公司的并購勢頭一點都不害羞，最近盯上了剛從百特（Baxter）拆分出不久的Baxalta（ 總部也位于波士頓地區(qū)的劍橋市），欲出價300億美元通過公開市場收購之，目前這筆大買賣還在商談中。“螳螂捕蟬、黃雀在后”：迅速擴張的Shire在去年險被艾伯維（Abbvie）以548億美元的價格收購，現(xiàn)在看上Baxalta這樣的大公司，也許不僅僅是看上了人家的血液類的孤兒藥，更有迅速壯大自己反并購的企圖。

值得一提的是：孤兒藥市場的火爆也直接使中小型孤兒藥企業(yè)行情看漲，被并購的價格不斷上漲（這一點和和現(xiàn)在的免疫腫瘤領(lǐng)域有點相似），4年前，賽諾菲僅僅以200億美元就拿下健贊這樣的孤兒藥巨頭，如果拖到今天才談判，可能會高達(dá)上千億美元，至少也應(yīng)在800億美元以上。所以當(dāng)年賽諾菲占了大便宜，也說明該公司高層的戰(zhàn)略眼光獨到。孤兒藥領(lǐng)域最近幾年并購不斷，最近的最大的并購案當(dāng)屬今年5月份Alexion（亞力兄）以84億美元收購了Synageva。Alexion是另外一家著名的孤兒藥公司，下文還提到該公司。而Synageva和上文提到的Shire都位于同一個城市， 即：波士頓近郊的Lexinton。

另外一家位于波士頓的孤兒藥公司也值得一提：即Vertex, 和 Shire相比，Vertex的上市產(chǎn)品要少的多，總共只有三個藥，其中治療丙肝的Incivek 2011年才在歐美上市，2014年由于吉利德（Gilead）的Sovaldi的橫空出世，使該藥的銷量一落千丈，被迫在2014年撤市， 這個教訓(xùn)估計也會使Vertex以后更加專注于孤兒藥研發(fā)。Vertex的另外兩個藥均用于治療罕見囊性纖維化（CF）。其中Orkambi在今年7月份才剛獲美國FDA批準(zhǔn)。Shire和Vertex和許多其它孤兒藥公司類似，在過去5年中，發(fā)展迅速，股價增長驚人，都達(dá)到了4-5倍，目前兩公司的股價都超過了300億美元，這也側(cè)面反映了在過去5年中孤兒藥市場的快速發(fā)展。另外值得一提的是，上述的波士頓地區(qū)的三家公司的三位高管均應(yīng)邀出席了今年6月份在MIT召開的美中醫(yī)藥開發(fā)協(xié)會紐英倫分會（SAPA-NE）的年會并發(fā)表演講。

華爾街和制藥公司投資研發(fā)孤兒藥當(dāng)然是看到有錢可賺，事實上，孤兒藥價格之昂貴，相信超過了一般人的想象，比如世界上最貴的藥是Alexion制藥公司生產(chǎn)的Soliris, 價格高達(dá)50多萬美元每年，由于是治療一種特別的罕見病，患者需要終生用藥 。根據(jù)EvaluatePharma在2014年10月份公布的一份長達(dá)21頁的孤兒藥報告，孤兒藥平均每個病人每年的花費是13.8萬美元。所以孤兒藥盡管目標(biāo)病人并不多，由于售價超高，總銷售額也是驚人的。根據(jù)上述的EvaluatePharma的報告，在在全球2014年最暢銷（銷售額最高）的10大孤兒藥中，排名第一的的就是羅氏（旗下的基因泰克）的Tituxan/MabTera（一種治療罕見腫瘤的孤兒藥），該藥在2014年的銷售額是37億美元，該年度的病人總數(shù)只有7萬人。當(dāng)然這些昂貴的藥在歐美市場上，主要由保險公司買單，大多數(shù)孤兒藥生產(chǎn)廠對沒有保險的病人（一般應(yīng)該僅限于本國病人）會免費提供藥品。

除了上述以盈利為目的的企業(yè)，歐美也有一些非營利的組織或科研機構(gòu)幫助罕見病患者或者專門從事罕見病研究，比較著名的有美國的National Organization for Rare Disorders （NORD，罕見病國家組織），近日，美國FDA宣布將和NORD合作，資助罕見病自然發(fā)展數(shù)據(jù)庫的開發(fā)。另外還有歐洲的European Organization for Rare Diseases (EURORDIS, 歐洲罕見病組織)，美國明尼蘇達(dá)大學(xué)藥學(xué)院的孤兒藥研究中心，加州的Keck Graduate Institute Center for Rare Disease Therapies（CRDT, Keck研究所罕見病治療研究中心）。值得一提的是，EURORDIS于2008年發(fā)起國際罕見病日（Rare Disease Day），確定2月29日為國際罕見病日，以這個四年一次的日子意寓罕見病之“罕見”。國際罕見病日旨在促進(jìn)社會公眾和政府對罕見病及罕見病群體面臨問題的關(guān)注。2009年2月28日，歐洲、北美、拉丁美洲、中國等30多個國家和地區(qū)的罕見病組織參加了第二屆國際罕見病日的活動，其后在各國的一致?lián)碜o(hù)下，將每年二月的最后一天定為國際罕見病日。2012年度國際罕見病日中國區(qū)推廣中心宣傳推廣中心形象大使是CCTV焦點訪談節(jié)目著名主持人張泉靈。（以上有關(guān)國際罕見病日內(nèi)容引自中國罕見病網(wǎng)站）.

另外，值得一提的是，由于罕見病大多是由于單一某種基因缺失造成的，所以非常適合生物治療(在這方面，我國的中藥就幾乎沒有用武之地了），主要采用兩種方式（簡單得說就是補蛋白、補基因）：1）向病人體內(nèi)定期注射缺失的基因體外表達(dá)（一般是哺乳動物細(xì)胞系）的活性蛋白，由于蛋白成本高且在人體內(nèi)半衰期一般較短，所以治療成本高就可以理解了；2）采用基因治療，即向病人體內(nèi)一次性注射含有缺失基因的病毒載體（不用擔(dān)心，這個病毒載體對人是無害的），使缺失的基因在體內(nèi)不斷地表達(dá)相應(yīng)的蛋白質(zhì)。這樣的例子在我國早在10年前，即2003年就有。在該年度，我國藥監(jiān)局批準(zhǔn)了世界上第一個用于臨床的基因治療藥物，是基于p53基因的用于治療頭頸癌的（當(dāng)然這個病不算罕見病），當(dāng)年這個藥批準(zhǔn)后，國際上爭議不小，現(xiàn)在看來，這個藥是我國在基因治療領(lǐng)域?qū)κ澜绲囊淮筘暙I(xiàn)，不但引領(lǐng)了世界基因治療，該藥也救治了至少400個國外患者。在與歐美差距巨大的生物制藥領(lǐng)域，該藥可謂是我國的一大亮點（這個純屬筆者個人看法）。在2012年，歐盟EMA批準(zhǔn)了由荷蘭一家生物技術(shù)公司UniQure研發(fā)的孤兒藥Glybera，這種基因療法藥物主要適用于那些患有脂蛋白脂酶缺乏（lipoprotein lipase deficiency ）的患者，脂蛋白酯酶缺乏是一種極為罕見的遺傳缺陷病（即罕見病）。這個藥也是在中國之外，第一個獲批的基因治療藥物，所以具有里程碑意義。相信以后還會有更多的基因治療藥物被批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床。報道說，每名患者的對Glybera的花費將高達(dá)120萬歐元（約合160萬美元），被稱為是史上最貴的藥，但是由于該藥是一次性使用，和上述的每年幾十萬美元，又要終身服藥的例子相比，總花費并不算最高。

UniQure在今年初和百事美施貴寶（BMS）達(dá)成總額可達(dá)10億美元的投資協(xié)議，主要是針對其心衰基因療法藥物S100A1。對于該合作協(xié)議，可參見美中藥源另一篇文章：基因療法再遇滑鐵盧，Celladon心衰藥物二期臨床失敗。。最近，BMS已將首筆資金5300萬美元已經(jīng)打到UniQure帳上。有意思的是：BMS被EvaluatePharma預(yù)測為2020年的全球第一大孤兒藥公司，也就是說５年后，BMS的孤兒藥銷量將占世界孤兒藥市場的11%，這主要得益于BMS的明星藥物Opdivo（ 靶向PD-1的免疫腫瘤藥）, 該藥預(yù)計在2020年的銷售額將超過60億美元。2020年度的Top5公司(根據(jù)所占孤兒藥市場份額)的另外4家依次為諾華(Novartis)、新基 (Celgene)、羅氏(Roche)和輝瑞(Pfizer)。
當(dāng)然上述的Opdivo單靠罕見病適應(yīng)癥在2020年肯定無法達(dá)到60億美元的年銷售額。這涉及孤兒藥領(lǐng)域的兩個問題：1）孤兒藥的研發(fā)策略：被制藥領(lǐng)域常用的策略就是先充分利用孤兒藥的政策優(yōu)勢首先以孤兒藥的身份獲批，用以治療一種罕見病，然后再擴展到其他市場更大的非罕見病或更多種類的罕見病；２）這就引出另外一個問題：同一個藥品，既治療罕見病又治療非罕見病，那該如何定義孤兒藥？孤兒藥市值是否由此被高估？根據(jù)上述的EvaluatePharma的孤兒藥報告對孤兒藥的定義，孤兒藥至少要滿足兩個條件：１）首次獲批的適應(yīng)癥必須是罕見病；２）該藥在罕見病適應(yīng)癥的銷售額至少應(yīng)占總銷售額的25％以上。根據(jù)這個定義，孤兒藥的市值顯然被高估了，但是無論如何，一個不爭的事實是：孤兒藥市場在過去5年得到了快速發(fā)展，而且可以預(yù)見：在未來的５年里，還會繼續(xù)保持這個勢頭。

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