加倍、再加倍：大型一期臨床試驗(yàn)數(shù)目劇增
【新聞事件】：今天《Nat. Rev. Drug Discov.》發(fā)表一篇文章討論現(xiàn)在迅速增加的大型腫瘤一期臨床試驗(yàn)數(shù)量。據(jù)統(tǒng)計(jì)，現(xiàn)在有至少5個一期臨床試驗(yàn)招募病人超過1000人，有40個臨床試驗(yàn)可以用來作為申請上市的證據(jù)。自2011年來超過200人（超級一期臨床目前的定義）的一期臨床數(shù)目翻了一番。這種所謂連續(xù)開發(fā)模式（seamless drug development）如果成功可以大大提高研發(fā)效率，甚至可以把開發(fā)時(shí)間減半。但專家提醒這種模式不是對所有新藥都合適，對廠家和參與病人都是很大風(fēng)險(xiǎn)。
【藥源解析】：一期臨床通常是為了研究新藥的耐受性和最高容忍劑量，腫瘤因?yàn)槠涮厥庑孕滤幰灿^察應(yīng)答率。但是一般沒有用一期臨床試驗(yàn)結(jié)果申請上市的，直到默沙東的PD-1抗體Keytruda的出現(xiàn)改變了這個歷史格局。Keytruda原來計(jì)劃大概40人的一期因?yàn)镺pdivo在肺癌出人意料的療效被迅速擴(kuò)大到1260人，并趕在Opdivo之前第一個在美國成功上市。Keytruda在惡黑和肺癌適應(yīng)癥的上市都主要根據(jù)這個叫做Keynote-001的一期臨床結(jié)果，從進(jìn)入臨床到上市只用了3年半時(shí)間，比7年的平均時(shí)間效率翻倍。
這個成功毫無疑問刺激了其它廠家使用這個策略，但是這在某種程度上講是一種賭博性的機(jī)會主義，連默沙東自己都說這個模式不適合所有藥物。當(dāng)然如果成功事半功倍，但是并不是所有進(jìn)入臨床的藥物都能成功。事實(shí)上90%的藥物會失敗，這也是為什么傳統(tǒng)的臨床開發(fā)分三個階段的原因。二期臨床通常是尋找療效信號和最佳劑量。沒有足夠療效信號的新藥將被淘汰，以免在耗資巨大的三期臨床消耗過多的研發(fā)資本和耽誤病人治療。當(dāng)然現(xiàn)在晚期腫瘤是威脅人類生命最嚴(yán)重的疾病之一，所以很多藥物在二期臨床憑借非生存療效信號已經(jīng)可以上市。所以這種連續(xù)研發(fā)模式多數(shù)情況下只是省去了三期（或二期），并非兩個都越過。
只有最后成功的藥物采用這個模式才有利于廠家和病人，但在開始臨床試驗(yàn)之前并沒有人知道哪個藥會成功，有些廠家的科學(xué)根據(jù)可能非常薄弱、甚至沒有。這一是給病人帶來危險(xiǎn)，二是對廠家自己來說也不可持續(xù)。因?yàn)橐黄谂R床沒有對照組，所以毒性只能和歷史對照比較，但這很不可靠。現(xiàn)在的免疫療法缺少可靠臨床前模型、沒有可靠的生物標(biāo)記找到高應(yīng)答病人，已經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)很大。認(rèn)為所有激活體外T細(xì)胞的新機(jī)理都會成為PD-1是個幻覺。剛剛結(jié)束的ASCO表明IDO、OX40、4-1BB等呼聲較高的新免疫療法和PD-1比還有不小差距。
今天藥源讀者群討論這個問題時(shí)幾位專家提到造成這個局面的一個原因是人們過高估計(jì)自己能力和運(yùn)氣的本性。多個研究表明90%的人認(rèn)為自己能力在平均水平（50%）以上，這當(dāng)然不可能。但是我們也并非對所有任務(wù)都過度樂觀。對于高難度的任務(wù)如騎獨(dú)輪車，多數(shù)人過低估計(jì)自己的能力。所以問題的本質(zhì)可能是很多廠家并非高估了自己的能力，而是低估了新藥研發(fā)的難度。雖然目前只有獲得FDA突破性藥物地位的藥物才能采用這個開發(fā)模式，但這是否能有效控制這種開發(fā)模式尚未可知。另一個令人擔(dān)憂的是美國腫瘤登月計(jì)劃的一個目標(biāo)是把研發(fā)時(shí)間縮短一半，這也會繼續(xù)刺激這類研發(fā)項(xiàng)目的增加。IO泡沫似乎不可避免。
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