免费看欧美成人A片无码,69久久精品无码一区二区,国产激情久久久久久熟女老人AV http://www.artisky.cn 原創(chuàng)生物醫(yī)藥文章和國(guó)內(nèi)外最新科研動(dòng)態(tài) Wed, 08 Oct 2025 06:57:33 +0000 zh-CN hourly 1 https://wordpress.org/?v=4.5.32 Tarveda Therapeutics的PEN-221進(jìn)入臨床試驗(yàn),小分子藥物偶聯(lián)(SMDC)繼續(xù)爬坡 http://www.artisky.cn/?p=9445 http://www.artisky.cn/?p=9445#respond Sat, 07 Jan 2017 03:56:42 +0000 http://www.artisky.cn/?p=9445 tumor

?【新聞事件】:位于麻省的Tarveda Therapeutics日前宣布,其稱為Pentarins?的一類小分子藥物偶聯(lián)(SMDC)PEN-221進(jìn)入早期人體臨床試驗(yàn)(I/IIa期),用于治療生長(zhǎng)抑素(somatostatin)受體陽(yáng)性,晚期的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和小細(xì)胞肺癌患者。PEN-221由生長(zhǎng)抑素和美登素衍生物DM-1通過(guò)共價(jià)鍵偶聯(lián)而成,以便選擇性地靶向主要在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和小細(xì)胞肺癌細(xì)胞表面表達(dá)的生長(zhǎng)抑素受體2(SSTR2),并在腫瘤細(xì)胞中內(nèi)化并釋放強(qiáng)效細(xì)胞毒DM1。在多個(gè)難治性的臨床前動(dòng)物接種模型中,PEN-221能有效地抑制腫瘤生長(zhǎng)。

【藥源解析】:小分子藥物偶聯(lián)(SMDC)和抗體藥物偶聯(lián)物(ADC)的設(shè)計(jì)原理相同,即通過(guò)化學(xué)方法把高活性的效應(yīng)分子(payload)和一些能選擇性地結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面受體的小分子配體偶聯(lián),借此提高效應(yīng)分子對(duì)腫瘤細(xì)胞的靶向性。SMDC的化學(xué)結(jié)構(gòu)和ADC幾乎完全一樣,但是采用小分子配體(ligand)替代單克隆抗體。同樣,SMDC由靶向性配體、接頭(Linker)和效應(yīng)分子三個(gè)部分組成。Endocyte和默沙東的Vintafolide可能是目前臨床上走在最前面的SMDC,由葉酸和抗有絲分裂化療藥物長(zhǎng)春堿通過(guò)雙巰鍵偶聯(lián)制備。歐洲藥監(jiān)局(EMA)已經(jīng)接受了vintafolide的上市申請(qǐng)(MAA),與多柔比星、聚乙二醇脂質(zhì)體多柔比星(PLD)聯(lián)用治療葉酸受體陽(yáng)性且對(duì)鉑耐藥的卵巢癌。

作為一種有效的靶向藥物輸送方式,抗體藥物偶聯(lián)物(ADC)已經(jīng)在臨床上獲得驗(yàn)證(Mylotarg、Adcetris、和Kadcyla三個(gè)ADC藥物獲批上市,但Mylotarg后來(lái)撤市),而且單克隆抗體對(duì)腫瘤細(xì)胞表面抗原的特異性通常也高于小分子配體,那么SMDC相比ADC又有哪些優(yōu)勢(shì)呢?除了生產(chǎn)成本之外,ADC以及單克隆抗體的最大缺陷是因?yàn)榉肿恿刻箅y以有效地滲透,進(jìn)入腫瘤組織。如上圖所示,當(dāng)藥物的分子量超過(guò)1萬(wàn)時(shí)則很難有效地?cái)U(kuò)散到腫瘤組織,這也是制藥工業(yè)開發(fā)納米抗體(nanobody)或相應(yīng)ADC藥物的主要原因之一。相反,Pentarin的平均分子量只有3300,體外實(shí)驗(yàn)表明Pentarin在腫瘤組織內(nèi)能有效地滲透到腫瘤深處。

遺憾的是,雖然SMDC分子明顯小于ADC,而且簡(jiǎn)化了制造工藝,但卻以損失靶向特異性和代謝穩(wěn)定性為代價(jià)。尤其是以多肽為配體的SMDC(比如Pentarin)半衰期很短,通常只有幾到十幾分鐘,遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于抗體的數(shù)周時(shí)間。所以開發(fā)SMDC幾乎不可避免地需要同時(shí)開發(fā)一種有效的藥物輸送模式。

Tarveda公司之前叫Blend Therapeutics。PEN-221的配體是含有14-28個(gè)氨基酸殘基的多肽荷爾蒙,對(duì)SSTR2的親和常數(shù)小于1納摩爾。Tarveda的納米制劑平臺(tái)能形成平均直徑為50納米的納米球,有效地延長(zhǎng)了Pentarin的代謝半衰期。雖然輔以納米制劑基本上解決了給藥間歇問(wèn)題,SMDC在臨床試驗(yàn)中的表現(xiàn)還有更多改良空間,要成為一種有效的靶向藥物輸送模式還有很長(zhǎng)的路要走。除了Endocyte和Tarveda之外,這個(gè)領(lǐng)域的佼佼者還有MolMed SPA、Shreshold、AngioChem、以及Bind Therapeutics等。SMDC藥物的開發(fā)還在繼續(xù)爬坡。

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以小博大:RaNA Therapeutics收購(gòu)夏爾mRNA藥物研發(fā)平臺(tái) http://www.artisky.cn/?p=9417 http://www.artisky.cn/?p=9417#respond Thu, 05 Jan 2017 04:35:05 +0000 http://www.artisky.cn/?p=9417

【新聞事件】:今天麻省劍橋的RaNA Therapeutics宣布收購(gòu)罕見病藥物研發(fā)巨頭夏爾的mRNA藥物研發(fā)平臺(tái)。通過(guò)這個(gè)技術(shù)平臺(tái),RaNA計(jì)劃在2018年上半年把2個(gè)mRNA候選藥物推向臨床,分別用于治療囊性纖維化(CF)和尿素循環(huán)障礙(UCD)。夏爾從事mRNA藥物研發(fā)的12名員工將隨同收購(gòu)加入RaNA Therapeutics。雖然RaNA這次沒(méi)有公布收購(gòu)的詳細(xì)費(fèi)用,但估計(jì)頭款非常低,夏爾主要獲得RaNA的一些股權(quán)、里程金和銷售分紅。

【藥源解析】:夏爾mRNA藥物的開發(fā)策略和Moderna、CureVac的mRNA技術(shù)平臺(tái)相近。這些技術(shù)平臺(tái)的理念非常直接,即如果患者體內(nèi)某種蛋白質(zhì)的產(chǎn)量不夠或受到損傷,就給患者注射相應(yīng)的mRNA,從而編碼具有替代作用的蛋白質(zhì)。理論上說(shuō)這種直接注射mRNA的治療手段可以提供任何需要的蛋白,而且能避免產(chǎn)生與某些基因療法相似的健康風(fēng)險(xiǎn),不象基因療法那樣會(huì)對(duì)基因組進(jìn)行永久性的修改。

但是RaNA的mRNA藥物研發(fā)平臺(tái)和Moderna、CureVac的技術(shù)也有一些不同。RaNA除了開發(fā)化學(xué)修飾后的mRNA藥物之外還有轉(zhuǎn)錄平臺(tái)(Transcriptional Platform),利用寡核苷酸或者高度選擇性的小分子藥物阻斷非編碼RNA(lncRNA)對(duì)編碼RNA形成染色質(zhì)復(fù)合物的競(jìng)爭(zhēng)。RaNA的轉(zhuǎn)錄后平臺(tái)(Post-Transcriptional Platform)則目標(biāo)提高mRNA在細(xì)胞內(nèi)的穩(wěn)定性或半衰期從而增加蛋白質(zhì)的表達(dá)。

Moderna的mRNA技術(shù)平臺(tái)最早來(lái)自賓大科學(xué)家發(fā)現(xiàn)的化學(xué)修飾后mRNA,不僅能編碼具有替代作用的蛋白質(zhì),也能作為抗原刺激免疫系統(tǒng)生產(chǎn)需要的治療性抗體。盡管Moderna目前只有3個(gè)臨床產(chǎn)品線但卻是最受關(guān)注的mRNA藥物研發(fā)企業(yè),公司融資總額大約20億美元,估值50億美元。RaNA的技術(shù)和Moderna接近但實(shí)力顯然遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于后者,更沒(méi)有Moderna的20萬(wàn)平方英尺cGMP生成車間。

雖然RaNA、Moderna、CureVac、Arcturus、以及BioNTech這些mRNA藥物研發(fā)公司在技術(shù)上不斷突破,讓資本對(duì)這個(gè)領(lǐng)域充滿了信心,但依然還沒(méi)有完全解決遞送、脫靶效應(yīng)、免疫原性等關(guān)鍵難題。當(dāng)然,2016年是RNA藥物爆發(fā)的一年,Ionis和百健的SMN2反譯RNA藥物Nusinersen(商品名SPINRAZA)作為圣誕禮物獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn),考慮到每年75萬(wàn)美元的藥價(jià)勢(shì)將成為史上首個(gè)重磅RNA產(chǎn)品。

但是同樣在去年,RNA藥物的主要開發(fā)者之一Arrowhead因毒副作用終止了EX1遞送RNA藥物ARC520、ARC521、和ARC-AAR的臨床開發(fā);Alnylam的revusiran因臨床試驗(yàn)死亡事件宣布叫停一個(gè)三期臨床;MiRNA的主要資產(chǎn)MRX34因細(xì)胞因子風(fēng)暴而終止了一期臨床。雖然RNA藥物研發(fā)經(jīng)過(guò)30年的風(fēng)風(fēng)雨雨已經(jīng)進(jìn)入新藥開發(fā)的主干道,但革命尚未成功,同志仍需努力。

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Repatha顯示降低動(dòng)脈粥樣硬化斑塊療效,酒香就不怕巷子深? http://www.artisky.cn/?p=8878 http://www.artisky.cn/?p=8878#respond Thu, 17 Nov 2016 03:14:30 +0000 http://www.artisky.cn/?p=8878 repatha

【新聞事件】:昨天安進(jìn)公司在美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)年會(huì)上報(bào)告了其抗PCSK9單抗Repatha的積極影像學(xué)結(jié)果:Repatha和他汀類降脂藥聯(lián)合使用相比他汀單獨(dú)用藥能更多降低患者的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。因?yàn)橐呀?jīng)有大量數(shù)據(jù)顯示動(dòng)脈粥樣斑塊的體積和心血管風(fēng)險(xiǎn)的線性關(guān)系,Repatha除了直接下調(diào)低密度膽固醇(LDL-C)之外,再向顯示心血管收益跨進(jìn)了一步。

【藥源解析】:Repatha在2015年7月獲得歐洲藥監(jiān)局批準(zhǔn)用于治療高膽固醇癥,成為首個(gè)全球上市的PCSK9抑制劑。大量臨床數(shù)據(jù)已經(jīng)充分證明,Repatha和安慰劑相比能下調(diào)55-75%的膽固醇,甚至和ezetimibe(默沙東Zetia或其它仿制藥)相比在原發(fā)性高脂血癥和混合性血脂異常的患者中也能進(jìn)一步下調(diào)35-45%的膽固醇,但遺憾的是到目前為止還未能證明同時(shí)降低心血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

安進(jìn)在這個(gè)叫做GLAGOV的3期臨床試驗(yàn)中招募了968例接受冠狀動(dòng)脈血管造影的冠狀動(dòng)脈疾病患者。這些患者都接受了他汀類降脂藥(比如輝瑞的立普妥)治療,其中一部分除了接受他汀類藥物治療之外每月注射一次420毫克的Repatha。一級(jí)臨床終點(diǎn)是78周之后通過(guò)血管內(nèi)超聲測(cè)量動(dòng)脈粥樣化體積百分比(PAV)的變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn),Repatha/他汀聯(lián)合用藥組的動(dòng)脈粥樣化體積百分比(PAV)和基線相比下降了0.95%,高于他汀單獨(dú)用藥組的0.05%。另外,因?yàn)轭~外加入Repatha而導(dǎo)致斑塊退化的 患者百分比達(dá)到64.3%,高于安慰劑組的47.3%。這些臨床結(jié)果都具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著。

毋容置疑,GLAGOV試驗(yàn)的結(jié)果是積極的,Repatha在這個(gè)三期試驗(yàn)中達(dá)到一級(jí)臨床終點(diǎn),而且也是抗PCSK9抗體除了降低LDL-C之外首次在臨床上證明縮小了動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。考慮到動(dòng)脈粥樣斑塊的體積和心血管風(fēng)險(xiǎn)的線性關(guān)系,GLAGOV試驗(yàn)的積極結(jié)果顯然上調(diào)了明天揭曉的FOURIER outcome臨床研究的成功幾率。而且盡管這個(gè)臨床設(shè)計(jì)并不是為了評(píng)價(jià)藥物對(duì)心血管事件的影響,一些探索性的分析顯示主要心血管事件的發(fā)生率對(duì)照組的15.3%降低到聯(lián)合治療組的12.2%。那么Repatha會(huì)因此高枕無(wú)憂,就酒香不怕巷子深了嗎?

事實(shí)上Repatha不僅不會(huì)因?yàn)檫@個(gè)積極結(jié)果高枕無(wú)憂,相反市場(chǎng)壓力可能反而更高。首先,這是因?yàn)樗帍S已經(jīng)逐漸淪為弱勢(shì)群體,如果不能證明昂貴的血脂異常藥物能真正帶來(lái)心血管收益,已經(jīng)很難說(shuō)服支付方為其買單。盡管抗PCSK9抗體是制藥工業(yè)除了免疫哨卡抑制劑之外最重要的新藥開發(fā),但Repatha的市場(chǎng)吸收非常暗淡,比如今年第三季度銷售額只有4000萬(wàn)美元,遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于預(yù)期。其次,Repatha雖然顯示影像學(xué)療效,但降低1%粥樣斑塊體積大約只能換算到10%的心血管風(fēng)險(xiǎn),按照線性關(guān)系低于降低LDL-C應(yīng)該帶來(lái)的心血管收益,也低于絕大部分分析師預(yù)期的20-50%心血管風(fēng)險(xiǎn)降幅。第三,雖然輝瑞最近因?yàn)椴涣挤磻?yīng)放棄了其抗PCSK9抑制劑bococizumab的臨床開發(fā),安進(jìn)因而少了一個(gè)強(qiáng)勁競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手,但Medicines Co.和Alnylam同樣在昨天的美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)年會(huì)上公布,他們旗下靶向PCSK9的siRNA(命名為inclisiran)在一個(gè)2期臨床試驗(yàn)中結(jié)果非常理想。第一批189名受試者在連續(xù)注射2針300毫克的inclisiran時(shí),120天之后患者的LDL-C依然下調(diào)了57%,180天之后下降52%。即使注射一針300毫克的inclisiran,半年之后的LDL-C也下調(diào)了43%。雖然這個(gè)降幅稍低于抗PCSK9單抗的療效,但達(dá)到了華爾街40-60%的預(yù)期結(jié)果。因?yàn)榘肽曛恍枰蛞会槪琲nclisiran很有可能成為Repatha的又一個(gè)競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手。

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諾華Ribociclib獲得FDA優(yōu)先評(píng)審,輝瑞Ibrance倍感壓力 http://www.artisky.cn/?p=8721 http://www.artisky.cn/?p=8721#respond Wed, 02 Nov 2016 02:23:46 +0000 http://www.artisky.cn/?p=8721 novartis

【新聞事件】今天美國(guó)FDA授予諾華的CDK4/6雙抑制劑ribociclib(LEE011)的加速評(píng)審地位(priority review),用于和來(lái)曲唑聯(lián)用,作為一線用藥治療HR陽(yáng)性/ HER2陰性的絕經(jīng)后婦女的晚期乳腺癌。歐洲藥監(jiān)局也接受了ribociclib用于相同適應(yīng)癥的新藥申請(qǐng)。今年5月,ribociclib(LEE011)在一個(gè)叫做MONALEESA-2的3期臨床試驗(yàn)中,和來(lái)曲唑聯(lián)合使用相比安慰劑因顯著延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)而被提前終止。8月,ribociclib獲得FDA的突破性藥物認(rèn)定

【藥源解析】:輝瑞的口服、選擇性的CDK4/6抑制劑palbociclib在2015年2月3日獲得FDA加速批準(zhǔn)上市(商品名:Ibrance),成為HER2陰性、HR陽(yáng)性的絕經(jīng)后婦女乳腺癌的一線用藥。今年二月,F(xiàn)DA進(jìn)一步批準(zhǔn)Ibrance擴(kuò)展到這個(gè)人群的二線藥物,即和氟維司群聯(lián)用治療對(duì)內(nèi)分泌治療后疾病進(jìn)展的婦女。HER2陰性、HR陽(yáng)性的患者是絕經(jīng)乳腺癌患者的主要類型(約占60%),Ibrance作為原研首創(chuàng)在商業(yè)上非常成功,上市第一年(2015年)的銷售額就達(dá)到7.23億美元,今年Ibrance的前三個(gè)季度的銷售額已經(jīng)達(dá)到15.19億美元。盡管Ibrance今年第三季度的增長(zhǎng)略低于預(yù)期(5.5億美元vs. 5.76億美元),但今年的銷售額也能達(dá)到或接近預(yù)期的21億美元。包括Leerink Partners、JP Morgan在內(nèi)的多個(gè)機(jī)構(gòu)預(yù)測(cè)Ibrance的銷售峰值更高達(dá)40至50億美元。

諾華的Ribociclib排在這個(gè)激烈競(jìng)爭(zhēng)領(lǐng)域的第二位。雖然獲得FDA的優(yōu)先評(píng)審,而且FDA也經(jīng)常出其不意地提前批準(zhǔn)那些療效出色的藥物,但ribociclib至少要比Ibrance晚上市兩年時(shí)間。諾華這次申報(bào)上市的數(shù)據(jù)主要來(lái)自是一個(gè)叫做MONALEESA-2的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照3期臨床試驗(yàn)。這個(gè)注冊(cè)臨床有668位激素受體陽(yáng)性(HR+)和人表皮生長(zhǎng)因子受體2陰性(HER2-)的絕經(jīng)后婦女患者參加,一級(jí)實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)是無(wú)進(jìn)展生存期(PFS),次要終點(diǎn)有總生存期(OS)、客觀應(yīng)答率(ORR)、生活質(zhì)量、安全性和耐受性。今年5月,一個(gè)獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì)按照預(yù)定計(jì)劃對(duì)MONALEESA-2進(jìn)行了中期數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn),ribociclib/來(lái)曲唑聯(lián)合用藥組和安慰劑對(duì)照組相比顯著改善無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)因而試驗(yàn)被提前終止。

Ribociclib和Ibrance在結(jié)構(gòu)上很相像,抑制CDK4和CDK6的活性以及對(duì)其它CDK的選擇性也高度接近,而且到目前為止臨床上也未觀察到任何區(qū)分。這兩個(gè)藥物都獲得FDA的突破性藥物認(rèn)定,也都因明顯延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存期而臨床試驗(yàn)被提前終止,中期分析顯示總生存率也都未改善。因?yàn)镽ibociclib在美國(guó)申報(bào)和Ibrance相同的適應(yīng)癥,但至少晚2年上市,故一些機(jī)構(gòu)(Cowen and Company)預(yù)計(jì)其銷售遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于Ibrance。Ribociclib即使順利上市在2017年的銷售額大約只有1億美元,雖然2018年的銷售有望達(dá)到5.1億美元,但之后隨著禮來(lái)abemaciclib的上市銷售可能還會(huì)下滑,至2022年銷售額大約在3.5億美元左右。

禮來(lái)的abemaciclib雖然排名第三但因?yàn)槟褪苄陨院茫砸恍C(jī)構(gòu)對(duì)其商業(yè)表現(xiàn)更樂(lè)觀。Abemaciclib可以連續(xù)給藥不需要例假,而Ibrance和ribociclib在最高劑量下都是給藥三周、停藥一周。如果abemaciclib能順利在2018年上市,第一年的銷售估計(jì)能達(dá)到2.5億美元,Cowen and Company甚至樂(lè)觀地預(yù)計(jì)其在2022年的銷售額有望達(dá)到23億美元。遺憾的是今年8月,abemaciclib在其三期臨床試驗(yàn)的中期分析中未能因療效明顯而被提前終止,這樣給abemaciclib的商業(yè)前景蒙上一些陰影。這個(gè)名叫MONARCH 2的試驗(yàn)招募了669名HER2陰性、HR陽(yáng)性的絕經(jīng)乳腺癌患者,在使用荷爾蒙療法失敗后分別使用標(biāo)準(zhǔn)療法氟維司群和氟維司群/abemaciclib組合,試驗(yàn)一級(jí)終點(diǎn)為PFS。結(jié)果中期分析未能象輝瑞的Ibrance和諾華ricociclib那樣因療效顯著而被提前終止。Abemaciclib本來(lái)預(yù)期今年年底申請(qǐng)上市,現(xiàn)在看來(lái)這個(gè)計(jì)劃顯然需要推遲。

雖然輝瑞因禮來(lái)的abemaciclib“摔了一跤”而喘了口氣,但對(duì)ribociclib的即將上市也明顯感到壓力。尤其是Ibrance在歐洲只是作為二線藥物上市,而ribociclib申報(bào)用于一線療法,一旦獲批在歐洲市場(chǎng)有相當(dāng)大的優(yōu)勢(shì)。另外之前我們也討論過(guò),CDK4/6抑制劑的開發(fā)和制藥工業(yè)的一些其它競(jìng)爭(zhēng)靶點(diǎn)不同,開始并沒(méi)有受到重視(比如Ibrance早在2001年被合成,拖到2009年才進(jìn)入2期臨床),暗示制藥工業(yè)的另一個(gè)潛在開發(fā)模式或許是對(duì)那些高風(fēng)險(xiǎn)的開發(fā)領(lǐng)域采取“多踩點(diǎn)少總攻”的開發(fā)策略,比如Ibrance在二期臨床顯示療效后才加大了投資力度,諾華和禮來(lái)也因此全力推進(jìn)自己的CDK項(xiàng)目。這樣充分發(fā)揮了制藥巨頭的資源優(yōu)勢(shì),免疫哨卡抑制劑也存在相似的情況。

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Keytruda又一次領(lǐng)先,獲批一線治療PD-L1高表達(dá)晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC) http://www.artisky.cn/?p=8605 http://www.artisky.cn/?p=8605#respond Tue, 25 Oct 2016 02:33:02 +0000 http://www.artisky.cn/?p=8605 Keytruda

【新聞事件】:默沙東在今天下午宣布,其明星抗腫瘤免疫療法Keytruda(通用名:pembrolizumab)的補(bǔ)充生物制劑許可申請(qǐng)(sBLA)獲得FDA批準(zhǔn),作為一線療法,治療PD-L1高表達(dá)的(≥50%)晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。這是自2周前在一線肺癌領(lǐng)域戰(zhàn)勝了施貴寶的Opdivo之后,又提前了2個(gè)月收到來(lái)自FDA的圣誕禮物(PDUFA是2016年12月24日)。這也標(biāo)志著PD-L1高表達(dá)的肺癌患者或?qū)[脫化療的折磨,是肺癌治療史上一個(gè)重要里程碑。

【藥源解析】:不得不承認(rèn)Keytruda的開發(fā)歷程是制藥工業(yè)的一個(gè)奇跡,也是制藥巨頭大兵團(tuán)作戰(zhàn)實(shí)力的見證。默沙東在免疫哨卡抑制劑開發(fā)領(lǐng)域明顯落后于施貴寶的情況下采用一個(gè)1千多人的超大型一期臨床試驗(yàn)得以彎道超車,Keytruda最終得以在2014年9月4日率先在美國(guó)上市,治療不再對(duì)其它藥物響應(yīng)的晚期或無(wú)法切除的黑色素瘤。隨后默沙東又把戰(zhàn)果迅速擴(kuò)大到肺癌領(lǐng)域,在2015年10月2日獲批治療PD-L1陽(yáng)性、含鉑化療進(jìn)行或術(shù)后疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性NSCLC。12月18日,Keytruda又獲批成為不可切除性或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的一線療法。Keytruda也是目前第一個(gè)也是唯一一個(gè)和Ipilimumab相比,抗PD-1治療取得更好的整體生存率的療法,甚至被病人昵稱“總統(tǒng)用藥”。今年8月5日,美國(guó)FD又加速批準(zhǔn)了Keytruda治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性頭頸鱗狀細(xì)胞癌。Keytruda曾獲得了包括一線治療肺癌適應(yīng)癥的6個(gè)突破性療法認(rèn)定。這些輝煌的戰(zhàn)果再一次說(shuō)明,針對(duì)高度驗(yàn)證性分子靶點(diǎn)的開發(fā)制藥巨頭擁有絕對(duì)的優(yōu)勢(shì)。

本次補(bǔ)充生物制劑許可申請(qǐng)主要是基于KEYNOTE-024的積極數(shù)據(jù)。這個(gè)三期臨床試驗(yàn)招募了PD-L1高表達(dá)的(≥50%),之前未經(jīng)治療的晚期NSCLC患者,比較Keytruda作為單藥療法,每三周200毫克與含鉑化療標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理(SOC)相比較的療效和安全性。結(jié)果顯示與標(biāo)準(zhǔn)化療相比,Keytruda在主要終點(diǎn)(無(wú)進(jìn)展生存期)和次要終點(diǎn)(總生存期)方面均表現(xiàn)明顯的療效和安全性優(yōu)勢(shì)。一個(gè)獨(dú)立的數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì)甚至因此建議提前終止這個(gè)臨床試驗(yàn),以便接受化療的患者有機(jī)會(huì)改用Keytruda繼續(xù)治療。

Keytruda也并非一枝獨(dú)秀。相比之下施貴寶的同類療法Opdivo曾經(jīng)一點(diǎn)也不遜色。Opdivo是全球首個(gè)獲批上市的抗PD-1抗體,在不到2年內(nèi)獲批治療4種不同類型腫瘤的8個(gè)批文,以及6個(gè)突破性療法認(rèn)定。尤其是在2015年10月9日獲批成為晚期非小細(xì)胞肺癌的二線療法之后,銷售額遠(yuǎn)遠(yuǎn)領(lǐng)先Keytruda。遺憾的是BMS在8月5日宣布,Opdivo一線單藥治療晚期PD-L1低表達(dá)的NSCLC(≥ 5%,CheckMate-026)未能達(dá)到PFS的主要臨床終點(diǎn)。而且即使在PD-L1>50%患者中Opdivo也沒(méi)有顯示優(yōu)勢(shì),而Keytruda的PFS擊敗了標(biāo)準(zhǔn)化療。這個(gè)Chemate026核心數(shù)據(jù)的公布引起了“26級(jí)地震”,BMS共因此損失市值超過(guò)320億美元。雪上加霜的是在10月20日,抗腫瘤領(lǐng)域最權(quán)威的NCCN也公布了肺癌新指南,Keytruda被推薦用于NSCLC一線治療(標(biāo)簽外使用),而Opdivo和羅氏的Tecentriq分別被拒絕推薦用于NSCLC一線和二線治療。

無(wú)可否認(rèn)大量臨床前和臨床研究顯示Keytruda和Opdivo高度相似,Keytruda在一線肺癌領(lǐng)域擊敗Opdivo的結(jié)果令人難以理解。一個(gè)重要原因可能是這兩個(gè)產(chǎn)品的PD-L1伴隨檢驗(yàn)試劑盒的差異導(dǎo)致受試者實(shí)際PD-L1表達(dá)水平的差別。當(dāng)然也有可能是分組出現(xiàn)偶然偏差,比如患者對(duì)PD1抗體敏感程度不同。不過(guò)即使一線NSCLC是PD-1的主戰(zhàn)場(chǎng),而Keytruda明顯暫時(shí)領(lǐng)先,K、O的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)也還沒(méi)有決出勝負(fù)。除此之外FDA又在10月20日批準(zhǔn)了羅氏的PD-L1抗體Tecentriq(通用名atezolizumab)用于所有化療、靶向療法失敗的二線肺癌治療,且不受PD-L1水平限制,因而也顯示了非常明顯的生存優(yōu)勢(shì)。所以在免疫哨卡抑制劑開發(fā)領(lǐng)域?qū)?huì)形成K、O、T三足鼎立之勢(shì),Keytruda是否能笑到最后尚未可知。

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Alkermes抗抑郁藥物ALKS5461三期臨床一勝兩負(fù),美國(guó)FDA或?qū)⒃俅蚊媾R考驗(yàn) http://www.artisky.cn/?p=8560 http://www.artisky.cn/?p=8560#respond Fri, 21 Oct 2016 04:27:34 +0000 http://www.artisky.cn/?p=8560 untitled

【新聞事件】:今天愛爾蘭生物制藥公司Alkermes宣布其抗抑郁藥物ALKS5461在一個(gè)叫做FORWARD-5的臨床試驗(yàn)中達(dá)到一級(jí)臨床實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)。該臨床試驗(yàn)有407位對(duì)標(biāo)準(zhǔn)療法應(yīng)答不佳的受試者,按照Montgomery-?sberg抑郁評(píng)定量表和安慰劑相比患者的抑郁嚴(yán)重程度獲得明顯改善,但沒(méi)有報(bào)道具體評(píng)分,據(jù)說(shuō)副作用一般不是很嚴(yán)重。Alkermes公司的CEO Richard Pops披露,準(zhǔn)備把這個(gè)結(jié)果和之前的二期臨床結(jié)果打包申報(bào)上市。投資者反應(yīng)強(qiáng)烈,Alkermes公司股票在市后交易中暴漲45%至每股61美元。

【藥源解析】:抑郁是一個(gè)非常常見的大眾性疾病,據(jù)說(shuō)高達(dá)三分之一的人群有不同程度的抑郁。全球有3-4億的人口受抑郁的困擾,而且多數(shù)患者對(duì)標(biāo)準(zhǔn)療法不應(yīng)答。在美國(guó)有60%以上的患者需要使用二線藥物,其中大于40%的人群對(duì)二線藥物的應(yīng)答也不理想。更嚴(yán)重的是因?yàn)殚_發(fā)抗抑郁癥藥物非常困難,多數(shù)藥廠已經(jīng)逐漸離開這個(gè)領(lǐng)域。安慰劑效應(yīng)大而又波動(dòng)是抗抑郁藥物開發(fā)的主要難題之一。

一天一次口服的ALKS5461是丁丙諾啡(Buprenorphine)和Samidorphan(ALKS 33)的復(fù)方組合。前者是阿片受體kappa亞型拮抗劑,但有mu亞型激動(dòng)劑活性,所以有成癮風(fēng)險(xiǎn)。Samidorphan則是mu亞型拮抗劑,可以抵消丁丙諾啡的激動(dòng)劑功能,凈結(jié)果是抑制kappa亞型。臨床實(shí)驗(yàn)表明,每天服用一次ALKS 5461,不會(huì)引起上癮。ALKS 5461早在2013年10月獲得美國(guó)FDA的快速審批資格,用于治療標(biāo)準(zhǔn)療法不起作用的重度抑郁癥(MDD)的輔助治療。但在今年1月21日,Alkermes公布ALKS5461在共有814位對(duì)標(biāo)準(zhǔn)療法應(yīng)答不佳的受試者參與的FORWARD-3和FORWARD-4試驗(yàn)中,兩個(gè)劑量的ALKS5461都未能比安慰劑改善抑郁癥狀。Alkermes股票當(dāng)天被無(wú)情腰斬。

盡管Alkermes的CEO信誓旦旦,對(duì)FDA批準(zhǔn)以FORWARD-5為主體的新藥申報(bào)充滿信心,但筆者以為FDA據(jù)此批準(zhǔn)ALKS5461的機(jī)會(huì)很小,相反很有可能要求Alkermes再做一個(gè)三期臨床。正是因?yàn)榭挂钟纛愃幬锇参縿┬?yīng)比較大,即使上市上市藥物之前也經(jīng)常在晚期臨床試驗(yàn)中錯(cuò)過(guò)試驗(yàn)終點(diǎn),所以這樣藥物的批準(zhǔn)通常需要至少2個(gè)或以上的陽(yáng)性3期臨床結(jié)果。除非FORWARD-5的陽(yáng)性結(jié)果非常顯著,以至于能使FDA再次破例。至于Richard Pops提到的采用之前二期臨床的陽(yáng)性結(jié)果替代,這個(gè)二期臨床不僅未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著,而且量效曲線成U型,即低劑量療效好于高劑量。

FDA在上個(gè)月批準(zhǔn)了Sarepta Therapeutics極富爭(zhēng)議的RNA藥物Eteplirsen(商品名Exondys 51),用于治療外顯子51跳躍型杜氏營(yíng)養(yǎng)肌不良癥(DMD)。據(jù)此許多投資者認(rèn)為FDA批準(zhǔn)新藥的門檻有所下降。一些藥廠甚至也躍躍欲試,再次申報(bào)一些之前被拒的新藥申請(qǐng)。“但這個(gè)審批決定不是建立在嚴(yán)格的科學(xué)數(shù)據(jù)之上,而是真情戰(zhàn)勝了科學(xué),是FDA傲慢與偏見的產(chǎn)物。”所以筆者認(rèn)為投資者的這次反應(yīng)有點(diǎn)過(guò)度,股票市后交易漲至每股61美元,回到今年1月Alkermes公布2個(gè)失敗臨床結(jié)果之前的水平。Alkermes公司的這次臨床申報(bào)可能再次讓美國(guó)FDA面臨考驗(yàn)。

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Veliparib聯(lián)合卡鉑治療三陰乳腺癌相比金標(biāo)顯療效優(yōu)勢(shì) http://www.artisky.cn/?p=7728 http://www.artisky.cn/?p=7728#comments Sat, 30 Jul 2016 04:30:35 +0000 http://www.artisky.cn/?p=7728 parp1-inhibitors

【新聞事件】:新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志(NEJM)最近報(bào)道,在一個(gè)適應(yīng)性的I-SPY 2二期臨床試驗(yàn)中,艾伯維的PARP抑制劑Veliparib和卡鉑聯(lián)用作為輔助療法,對(duì)于復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高的三陰性乳腺癌和標(biāo)準(zhǔn)療法相比明顯提高了療效,但同時(shí)也增加了不良事件的發(fā)生率。該I-SPY 2試驗(yàn)是一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽的對(duì)照實(shí)驗(yàn),主要實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)是病理學(xué)完全緩解。其中三陰乳腺癌(亞組)治療組有72位患者參與,對(duì)照組有44位受試者。結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組完全病理學(xué)應(yīng)答率為51%,明顯高于標(biāo)準(zhǔn)化療組的26%。模型計(jì)算指出這個(gè)臨床研究進(jìn)入三期試驗(yàn)有88%的成功可能性。

【藥源解析】:三陰乳腺癌是人表皮生長(zhǎng)因子受體(human epidermal growth factor receptor type 2,HER-2)、雌激素受體(estrogen-receptor,ER)、和孕激素受體(progesterone-receptor,PR)的表達(dá)均為陰性的一種乳腺癌。由于受體表達(dá)陰性,這類乳腺癌對(duì)于激素治療不敏感,對(duì)于象赫賽汀(Herceptin)等靶向藥物的治療效果也不好,是預(yù)后較差的一種乳腺癌。目前三陰乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)療法是手術(shù)輔以紫杉醇化療。尤其是轉(zhuǎn)移性的三陰乳腺癌目前還缺乏行之有效的治療方案。

PARP抑制劑治療三陰乳腺癌5年前曾轟動(dòng)一時(shí)。在一個(gè)二期臨床試驗(yàn)中,賽諾菲的Iniparib與化療聯(lián)合可以明顯改善轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌的預(yù)后,而且這個(gè)結(jié)果也發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上。遺憾的是該二期臨床結(jié)果并未能在后來(lái)的3期臨床試驗(yàn)中被驗(yàn)證。更烏龍的是后來(lái)有幾個(gè)實(shí)驗(yàn)室證明,Iniparib也不是真正意義上的PARP抑制劑,不僅在體內(nèi)迅速代謝而且對(duì)PARP的抑制活性也非常低(微摩爾數(shù)量級(jí))。

和Iniparib不同,Veliparib是口服、強(qiáng)效、高選擇性的PARP抑制劑,是該領(lǐng)域較有競(jìng)爭(zhēng)力的一個(gè)在研產(chǎn)品。這個(gè)I-SPY 2 TRIAL(Investigation of Serial Studies to Predict Your Therapeutic Response through Imaging and Molecular AnaLysis 2)二期臨床采用了多個(gè)最新的臨床設(shè)計(jì)理念,其中包括適應(yīng)性(adaptive)設(shè)計(jì),而且顧名思義通過(guò)影像學(xué)和分子診斷結(jié)果預(yù)測(cè)臨床療效。適應(yīng)性設(shè)計(jì)是指在臨床試驗(yàn)開始后,根據(jù)試驗(yàn)中已經(jīng)積累的信息,允許動(dòng)態(tài)修改試驗(yàn)規(guī)則和(或)統(tǒng)計(jì)規(guī)則的某些方面,以做到既保證試驗(yàn)順利進(jìn)行,又不破壞試驗(yàn)的有效性、科學(xué)性和完整性。試驗(yàn)過(guò)程中允許修改的參數(shù)包括用藥劑量、各試驗(yàn)臂樣本數(shù)、試驗(yàn)藥物、入選標(biāo)準(zhǔn)或者這些當(dāng)中一種或多種組合。

適應(yīng)性臨床設(shè)計(jì)和我們經(jīng)常討論的“先打槍后畫靶”有本質(zhì)區(qū)別。適應(yīng)性試驗(yàn)設(shè)計(jì)的參數(shù)演變都是事先設(shè)計(jì)而不是“事后分析”。是基于盲法和模糊的數(shù)據(jù)分析,通過(guò)試驗(yàn)?zāi)M在一項(xiàng)或多項(xiàng)指定的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)元素的基礎(chǔ)上,對(duì)正在進(jìn)行的試驗(yàn)進(jìn)行修改和調(diào)整,以便消除試驗(yàn)過(guò)程中的無(wú)效治療。這樣不僅加速了試驗(yàn)的進(jìn)展,而且降低了成本,又有相對(duì)可靠的科學(xué)依據(jù)。適應(yīng)性臨床設(shè)計(jì)是根據(jù)FDA在2010年頒布的《適應(yīng)性試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則》設(shè)計(jì)的,其中I-SPY 2 TRIAL是最新也是最為知名的適應(yīng)性研究項(xiàng)目。到目前為止I-SPY 2 TRIAL的臨床試驗(yàn)應(yīng)該不超過(guò)20例。適應(yīng)性設(shè)計(jì)與傳統(tǒng)設(shè)計(jì)相比,具有設(shè)計(jì)靈活、節(jié)約成本、縮短研發(fā)時(shí)間、符合倫理等許多優(yōu)點(diǎn)。

Figure1 copy

Veliparib的I-SPY 2 TRIAL試驗(yàn)設(shè)計(jì)包括18歲以上,腫塊直徑大于2.5厘米,而且之前未接受過(guò)化療的二期或三期乳腺癌患者,但排除那些潛在對(duì)化療不敏感的人群。所有受試者根據(jù)人表皮生長(zhǎng)因子受體、激素受體、和70種基因篩查分為8個(gè)亞組,每一個(gè)亞組依據(jù)適應(yīng)性試驗(yàn)設(shè)計(jì)選擇治療組和相對(duì)應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)療法對(duì)照組(篩選流程見下圖)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)三陰乳腺癌亞群的治療組和對(duì)照組的病理學(xué)完全應(yīng)答率表現(xiàn)較大差別(見上圖),但治療組不良反應(yīng)的發(fā)生率也高于標(biāo)準(zhǔn)療法。

Subgroup2

由上圖病人入組情況來(lái)看,Veliparib的I-SPY 2 TRIAL二期臨床一次篩選多種基因圖譜的病例,由此發(fā)現(xiàn)Veliparib/卡鉑組合對(duì)三陰乳腺癌有效,而且根據(jù)模擬計(jì)算相應(yīng)的三期臨床成功率達(dá)到88%。雖然Veliparib和最近的“網(wǎng)紅”niraparib(Tesaro)和talazoparib(Medivation)相比比較低調(diào),但是Veliparib在包括三陰乳腺啊、非小細(xì)胞肺癌等幾個(gè)領(lǐng)域作為聯(lián)合或輔助用藥領(lǐng)先其它PARP抑制劑。

【參考文獻(xiàn)】:H. S. Rugo et al The New England Journal of Medicine 2016, 375 (1), 23-34.

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施貴寶Opdivo PK 默沙東Keytruda,肺癌市場(chǎng)誰(shuí)勝出? http://www.artisky.cn/?p=7435 http://www.artisky.cn/?p=7435#respond Wed, 29 Jun 2016 21:45:39 +0000 http://www.artisky.cn/?p=7435 OK sales

抗腫瘤免疫療法當(dāng)下最大的贏家無(wú)疑是免疫哨卡抑制劑,其中最耀眼的產(chǎn)品當(dāng)屬施貴寶的Opdivo和默沙東的Keytruda。雖然Keytruda通過(guò)一個(gè)超大型一期臨床試驗(yàn)得以成功“彎道超車”,提前3個(gè)月在美國(guó)上市,成為FDA批準(zhǔn)的首個(gè)PD-1抑制劑。但施貴寶穩(wěn)扎穩(wěn)打,在美國(guó)市場(chǎng)起步落后的情況下,2015年依然以21億美元的銷售額遙遙領(lǐng)先Keytruda(21 億美元相比5.66億美元),而且今年第一季度還有進(jìn)一步“擴(kuò)大戰(zhàn)果”的趨勢(shì)(7.04億美元相比2.49億美元)。大多數(shù)分析師預(yù)計(jì)Opdivo在今后數(shù)年里將持續(xù)保持類似的優(yōu)勢(shì),5年后將成為超過(guò)100億美元年銷售額的超重磅產(chǎn)品(如下圖紅線所示)。

O versus K

但是默沙東舊技重演, Keytruda作為一線藥物在一個(gè)非小細(xì)胞肺癌的一個(gè)注冊(cè)試驗(yàn)中(Keynote-024)和標(biāo)準(zhǔn)療法相比顯著延長(zhǎng)PD-L1高表達(dá)(>50%)患者的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期,試驗(yàn)并因此被提前終止。而施貴寶Opdivo的一個(gè)類似三期臨床(但包括PD-L1低表達(dá)患者)要到今年11月份才能揭盲,也就是說(shuō)Keytruda在最大的肺癌市場(chǎng)再次得以彎道超車,可能會(huì)比Opdivo提前近6個(gè)月的時(shí)間上市。但是Opdivo的Checkmate-026包括PD-L1低表達(dá)患者,一旦證明對(duì)這部分患者有效適用人群將大幅度提高。所以O(shè)pdivo一方面滯后Keytruda上市,另一方面又有可能帶來(lái)更多患者,是否能在肺癌市場(chǎng)守住其領(lǐng)先地位實(shí)屬難料。美中藥源讀者群的一些網(wǎng)友甚至為此設(shè)下“一瓶紅酒的賭局”。下面筆者談一下自己的看法。

影響藥品市場(chǎng)吸收的因素很多,因此預(yù)測(cè)有時(shí)會(huì)有很大的誤差。Citi Research曾做過(guò)一個(gè)調(diào)查,指出超過(guò)三分之二的上市新藥沒(méi)有達(dá)到分析師的預(yù)期銷售,其中預(yù)計(jì)失誤最常見的例子有1996年Warner-Lambert/輝瑞的立普妥。作為第五個(gè)他汀降脂藥其預(yù)測(cè)銷售峰值的平均數(shù)只有5億美元,結(jié)果在2006年的銷售額高達(dá)130億美元。一個(gè)相反的例子則是葛蘭素1999年上市的Agenerase預(yù)計(jì)在2002年達(dá)到15億美元的銷售,結(jié)果同一年銷售額只有7千萬(wàn)美元。下面筆者從產(chǎn)品特征、預(yù)期上市時(shí)間、適應(yīng)人群數(shù)、用戶接受度、以及商業(yè)推廣力度等幾個(gè)方面來(lái)看一下Opdivo PK Keytruda在非小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域孰勝孰負(fù)。

首先從產(chǎn)品性質(zhì)方面看,不得不說(shuō)Opdivo和Keytruda都是無(wú)可爭(zhēng)議的突破性產(chǎn)品。尤其是Keytruda在晚期/轉(zhuǎn)移性黑色素瘤領(lǐng)域因?yàn)榧卓ㄌ乜偨y(tǒng)使用該藥痊愈而更名聲大噪,“昵稱卡特總統(tǒng)用過(guò)的藥”。作為一個(gè)非循證醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì),Treato網(wǎng)站還做過(guò)一個(gè)網(wǎng)上調(diào)查,由使用者點(diǎn)評(píng)這二者的區(qū)分。下表總結(jié)了大致的網(wǎng)友意見:6-29-2016

所以無(wú)論是根據(jù)Opdivo和Keytruda的驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù),還是參考上表網(wǎng)友的非循證醫(yī)學(xué)反饋,這兩個(gè)抗PD-1抗體總體的療效和安全性指標(biāo)都沒(méi)有明顯的區(qū)分。

其次上市時(shí)間:Keytruda作為非小細(xì)胞肺癌的一線用藥幾乎鐵板釘釘上市時(shí)間早于Opdivo(大約半年)。比如Keynote-024二周前已經(jīng)因療效顯著被提前終止,而Opdivo作為一線用藥的非小細(xì)胞肺癌臨床試驗(yàn)Checkmate-026要到今年11月才能結(jié)束(見下表)。Opdivo作為二線用藥和Keytruda獲批的時(shí)間幾乎相同,但標(biāo)簽沒(méi)有PD-L1人群的限制,后者只占大約25%。除了人數(shù)的優(yōu)勢(shì)之外這在實(shí)際使用中也是個(gè)巨大優(yōu)勢(shì),因?yàn)獒t(yī)生和患者不愿花時(shí)間和額外費(fèi)用去檢測(cè)PD-L1水平,直接導(dǎo)致Opdivo的銷售額遠(yuǎn)遠(yuǎn)超越Keytruda。

Opdivo相比Keytruda肺癌上市或預(yù)計(jì)上市時(shí)表

2-6-29-2016
所以施貴寶Opdivo在非小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域PK默沙東的Keytruda孰勝孰負(fù)在很大程度上將取決于Opdivo在半年之后揭曉的Checkmate-026結(jié)果。如果Opdivo在PD-L1低表達(dá)患者也明顯比標(biāo)準(zhǔn)療法優(yōu)異,那么Opdivo將完勝Keytruda。如果Opdivo不能如愿獲得PD-L1低表達(dá)人群標(biāo)簽,Keytruda則占有時(shí)間優(yōu)勢(shì),但Opdivo依然占有二線用藥的絕對(duì)優(yōu)勢(shì)并且還能和Yervoy聯(lián)用。這樣的話Opdivo可能會(huì)在肺癌領(lǐng)域險(xiǎn)勝Keytruda。最后也是最關(guān)鍵的是,因?yàn)镻D-L1高表達(dá)人群只占非小細(xì)胞肺癌患者總數(shù)的25%,如果Opdivo如愿獲批PD-L1低表達(dá)患者,Opdivo的用藥人群將明顯高于Keytruda。但是因?yàn)槲唇?jīng)任何治療的患者通常對(duì)化療有較好應(yīng)答,所以筆者猜測(cè)PD-1抑制劑作為一線用藥對(duì)PD-L1低表達(dá)人群的療效可能不如二線用藥的臨床區(qū)分明顯。而Keytruda作為一線療法在PD-L1高表達(dá)的非小細(xì)胞肺癌人群的臨床試驗(yàn)數(shù)字雖然還沒(méi)有公布,但此臨床試驗(yàn)因療效顯著被提前終止。也就是說(shuō)Opdivo的療效很有可能和Keytruda相仿,作為二線用藥的明顯優(yōu)勢(shì)不大可能擴(kuò)展到一線用藥。

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FDA批準(zhǔn)吉利德Epclusa上市,又一抗丙肝霸主藥物誕生? http://www.artisky.cn/?p=7414 http://www.artisky.cn/?p=7414#respond Tue, 28 Jun 2016 21:37:41 +0000 http://www.artisky.cn/?p=7414 Gilead

【新聞事件】今天美國(guó)FDA批準(zhǔn)了吉利德科學(xué)的又一抗丙肝藥物Epclusa上市,用于治療成人慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染。對(duì)于患有中度至重度肝硬化(失代償性肝硬化)的患者,Epclusa須和利巴韋林聯(lián)合使用。在3個(gè)共有1558位無(wú)肝硬化或者代償期肝硬化(輕度肝硬化)患者參與的3期臨床試驗(yàn)中,受試者連續(xù)12周每天口服一次Epclusa,治愈率達(dá)到95%至99%(SVR12=95-99%)。在一個(gè)有267位失代償性肝硬化(中度至重度肝硬化)患者參與的試驗(yàn)中,87名受試者采用Epclusa和利巴韋林復(fù)方治療12周,有94%的病人獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答。Epclusa耐受性良好,最常見的副作用有頭痛和疲勞。Epclusa是美國(guó)FDA批準(zhǔn)的首個(gè)用于所有6個(gè)主要基因亞型的抗丙肝藥物。

【藥源解析】:吉利德科學(xué)在抗丙肝藥物開發(fā)領(lǐng)域占有絕對(duì)優(yōu)勢(shì),分別在2013年底和2014年10月推出索非布韋和Harvoni兩個(gè)抗丙肝超重磅產(chǎn)品(參閱“吉利德二聯(lián)復(fù)方Harvoni獲得FDA批準(zhǔn),抗丙肝新金標(biāo)全口服方案出爐”),幾乎獨(dú)霸全球抗丙肝市場(chǎng)。商業(yè)上吉利德當(dāng)然也是最大的贏家,索非布韋和Harvon在2015年的銷售總額高達(dá)191億美元。唯一能對(duì)吉利德稍具威脅的只有艾伯維,其旗下抗丙肝三聯(lián)組合Viekira Pak雖然療效和Harvoni相比毫不遜色,但每日1片/2片組合的給藥不便性,直接導(dǎo)致其銷售遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于Harvoni,2015年銷售額只有吉利德的十分之一(16.4億美元)。今年1月,默沙東推出全口服一天一次的二聯(lián)復(fù)方Zepatier,但因?yàn)閹в泻诳蚓妫m然大幅降價(jià),也未必會(huì)對(duì)吉利德構(gòu)成明顯威脅。

Epclusa是索非布韋(sofosbuvir)和新藥velpatasvir的固定復(fù)方組合,是吉利德為了進(jìn)一步鞏固其抗丙肝領(lǐng)域霸主地位的又一秘密武器。之所以稱之為“秘密武器”,是因?yàn)榈侥壳盀橹辜逻€未發(fā)表velpatasvir的任何關(guān)鍵信息。Velpatasvir之前叫GS-5816,直到去年吉利德才公布這個(gè)藥物的名稱,其它信息則屬于“最高機(jī)密”。根據(jù)幾個(gè)墻報(bào)展覽和其化學(xué)結(jié)構(gòu)和Ledipasvir的相似性,估計(jì)velpatasvir也和Ledipasvir一樣是NS5A抑制劑。

velpatasvir

無(wú)論如何Epclusa是吉利德又一個(gè)當(dāng)之無(wú)愧的優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品。盡管HCV不同的基因類型序列能相差30%,但Epclusa一概通吃,12周的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率都超過(guò)95%。雖然Epclusa伴有警告,提示患者和醫(yī)務(wù)人員索非布韋和其它抗病毒藥物聯(lián)合使用可能引起癥狀性心動(dòng)過(guò)緩(心臟速率嚴(yán)重減慢),同時(shí)使用胺碘酮的患者甚至發(fā)生啟用心臟起搏器干預(yù),但這個(gè)問(wèn)題應(yīng)該和Harvoni類似。另外Epclusa的一個(gè)缺陷是存在藥物-藥物相互作用,即一些藥物能降低Epclusa的血藥濃度,因而應(yīng)該避免和這類藥物同時(shí)使用。

今天是“Gilead Day”,早晨我們還點(diǎn)贊吉利德獨(dú)到的投資眼光,下午FDA又送來(lái)喜報(bào)。當(dāng)其它制藥巨頭蜂擁抗腫瘤免疫市場(chǎng)的時(shí)候吉利德如何動(dòng)用其200億美元的大錢包呢?我們拭目以待!

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OPKO Health的活性維生素D緩釋膠囊Rayaldee獲批治療中期慢性腎病甲亢(SHPT) http://www.artisky.cn/?p=7358 http://www.artisky.cn/?p=7358#respond Thu, 23 Jun 2016 15:03:21 +0000 http://www.artisky.cn/?p=7358 生物制藥、醫(yī)療公司OPKO Health在6月21日宣布,美國(guó)FDA批準(zhǔn)了該公司的25-羥基維生素D3(骨化二醇)緩釋膠囊Rayaldee上市,用于治療成人3或4期慢性腎病(CKD)患者因維生素D不足引起的的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(SHPT)。]]> opko-rayaldee-approval

【新聞事件】生物制藥、醫(yī)療公司OPKO Health在6月21日宣布,美國(guó)FDA批準(zhǔn)了該公司的25-羥基維生素D3(骨化二醇)緩釋膠囊Rayaldee上市,用于治療成人3或4期慢性腎病(CKD)患者因維生素D不足引起的的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(secondary hyperparathyroidism,SHPT)。這類患者因腎臟功能障礙造成血漿的25-羥基維生素D3水平低于30 納克/毫升,而通過(guò)Rayaldee治療血漿的25-羥基維生素D3濃度有望恢復(fù)至30納克/毫升或更高,并降低升高的血漿甲狀旁腺激素(PTH)水平。Rayaldee是美國(guó)FDA批準(zhǔn)的治療這類慢性腎病的首款藥物。在兩項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的關(guān)鍵臨床試驗(yàn)中,患者接受Rayaldee治療26周后,體內(nèi)活性維生素D的水平和安慰劑組相比平均提高了80%,而血漿甲狀旁腺激素(PTH)水平降低了30%,達(dá)到了所有主要療效和安全性終點(diǎn)。Rayaldee有望在今年下半年進(jìn)入美國(guó)藥房。

【藥源解析】:慢性腎病(Chronic Kidney Disease,CKD)是一種以腎功能逐步下降為特征的大眾性疾病。據(jù)美國(guó)腎臟基金會(huì)數(shù)據(jù),在美國(guó)大約有2600萬(wàn)CKD患者,其中包括2000多萬(wàn)的中度(3或4期)病人。CKD包括各種原因引起的慢性腎臟結(jié)構(gòu)和功能障礙,其中有腎小球?yàn)V過(guò)率(glomerular filtration rate,GFR)正常和不正常的病理?yè)p傷、血液或尿液成分異常、影像學(xué)檢查異常,或不明原因的GFR下降(<60ml/min·1.73m2)等。根據(jù)GFR可以將慢性腎臟病分為5期,當(dāng)CKD患者進(jìn)展至5期時(shí)需要血液透析并盡快進(jìn)行腎臟移植治療。早期發(fā)現(xiàn)和早期干預(yù)可以顯著的降低CKD患者的并發(fā)癥,明顯的提高生存率。

由于腎功能受損,CKD患者體內(nèi)的維生素D無(wú)法轉(zhuǎn)化成活性形式,因而影響鈣、磷的代謝。為了讓代謝恢復(fù)平衡,患者體內(nèi)的甲狀旁腺激素(PTH)可能會(huì)過(guò)度分泌,導(dǎo)致甲狀旁腺功能亢進(jìn)(SHPT)并發(fā)癥。而血清中過(guò)多的鈣、磷循環(huán)會(huì)導(dǎo)致骨軟化、血管和腎組織鈣化等一系列機(jī)體損傷病變。這類病人占中度CKD患者的40%到60%。而且SHPT是一種漸進(jìn)性疾病,患者會(huì)隨著疾病進(jìn)展變得越來(lái)越虛弱,更難治療。遺憾的是在Rayaldee獲批之前,美國(guó)FDA還未批準(zhǔn)任何一款治療這類因維生素D不足引起的SHPT。

Rayaldee(也叫CTAP101膠囊)是Opko Health從Cytochroma收購(gòu)的老藥25-羥基維生素D3的控釋膠囊。CTAP101的美國(guó)專利已經(jīng)獲得授權(quán),有效期至2028年。而且美國(guó)因維生素D不足引起的SHPT/CKD患者有高達(dá)400萬(wàn)人,市場(chǎng)總額120億美元。所以Rayaldee是一個(gè)非常理想的505(b)2開發(fā)方案。那么Rayaldee的確能如Opko老板、億萬(wàn)富豪Phillip Frost所述成為銷售峰值超過(guò)30億美元的大藥嗎?

SHPT

Rayaldee和其它維生素D藥物治療SHPT比較表

如上表所示,雖然除了Rayaldee之外美國(guó)FDA還未批準(zhǔn)其它任何一款藥物治療因維生素D不足引起SHPT的成人3或4期CKD患者,而且Rayaldee和其它維生素D或衍生物相比有吸收好等優(yōu)勢(shì),但依然存在比如高鈣血癥等其它維生素D補(bǔ)充劑同樣的缺陷。再加上價(jià)格高昂(據(jù)說(shuō)每年大約需要1萬(wàn)美元),也給Rayaldee的市場(chǎng)滲透增加額外的困難。除此之外,包括 安進(jìn)Sensipar(Cinacalcet,西那卡塞)在內(nèi)的擬鈣劑(calcimimetics)雖然未獲批治療3或4期CKD患者的SHPT,但這類藥物通過(guò)增強(qiáng)受體對(duì)血流中鈣水平的敏感性,降低甲狀旁腺激素、鈣、磷和鈣-磷復(fù)合物的水平。Sensipar在2014年的銷售額高達(dá)21.6億美元,入選當(dāng)年“重磅炸彈”一百名排行榜。更重要的是其專利至2018年3月到期,隨著仿制藥的出現(xiàn)也對(duì)Rayaldee的銷售造成重大打擊。所以我們認(rèn)為Rayaldee的銷售峰值不大可能超過(guò)5億美元。華爾街好象也不認(rèn)同Phillip Frost老爺子的說(shuō)法,雖然Rayaldee比預(yù)期提前4個(gè)月獲得FDA批準(zhǔn),但股民并未因此亢奮,本周股值維持在相同水平。

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諾華ribociclib因療效顯著被提前終止,輝瑞Ibrance之競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手呼之欲出? http://www.artisky.cn/?p=6962 http://www.artisky.cn/?p=6962#comments Thu, 19 May 2016 22:07:27 +0000 http://www.artisky.cn/?p=6962 和來(lái)曲唑聯(lián)合使用相比安慰劑對(duì)照組因顯著延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)而被提前終止。]]> CDK4-6

【新聞事件】:諾華CDK4/6抑制劑ribociclib(LEE011)在一個(gè)叫做MONALEESA-2的3期臨床試驗(yàn)中,和來(lái)曲唑聯(lián)合使用相比安慰劑對(duì)照組因顯著延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)而被提前終止。MONALEESA-2是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的關(guān)鍵3期臨床試驗(yàn),在全球294個(gè)中心的668位激素受體陽(yáng)性(HR+)和人表皮生長(zhǎng)因子受體2陰性(HER2-)的絕經(jīng)后婦女患者中進(jìn)行。一級(jí)實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)是無(wú)進(jìn)展生存期(PFS),次要終點(diǎn)有總生存期(OS)、客觀應(yīng)答率(ORR)、生活質(zhì)量、安全性和耐受性。一個(gè)獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì)日前按照預(yù)定計(jì)劃對(duì)MONALEESA-2進(jìn)行了中期數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn),ribociclib聯(lián)合來(lái)曲唑和安慰劑對(duì)照組(聯(lián)合來(lái)曲唑)相比顯著改善這些患者的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)。不良事件與之前報(bào)道的結(jié)果相似。雖然該試驗(yàn)因倫理原因被終止,對(duì)照組患者轉(zhuǎn)移到治療組,但將繼續(xù)收集患者的總生存期數(shù)據(jù)。這個(gè)中期臨床結(jié)果的詳細(xì)數(shù)據(jù)會(huì)在相關(guān)醫(yī)學(xué)會(huì)議上報(bào)道。

【藥源解析】:之前我們多次討論過(guò),鑒于細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)對(duì)正常細(xì)胞的調(diào)控功能以及制備高選擇性CDK抑制劑的技術(shù)挑戰(zhàn),CDK抑制劑類的新藥開發(fā)一直緩慢。直到2009年輝瑞才全速推進(jìn)其口服、選擇性的CDK4/6抑制劑palbociclib的臨床開發(fā),并在2015年2月3日獲得FDA加速批準(zhǔn)上市(商品名:Ibrance),推出臨床上首個(gè)CDK4/6抑制劑。結(jié)果Ibrance獲得巨大商業(yè)成功,上市當(dāng)年的銷售就高達(dá)7.23億美元。而且Ibrance今年的銷售繼續(xù)高歌猛進(jìn),第一季度又給輝瑞帶來(lái)4.29億美元收入,迅速進(jìn)入重磅產(chǎn)品序列。多個(gè)機(jī)構(gòu)預(yù)測(cè)Ibrance的銷售峰值將超過(guò)45億美元。

隨著Ibrance的商業(yè)成功,開發(fā)選擇性的CDK4/6抑制劑的競(jìng)爭(zhēng)也變得前所未有的激烈。目前最有希望和輝瑞Ibrance競(jìng)爭(zhēng)的在研產(chǎn)品有諾華的ribociclib(LEE011)和禮來(lái)的abemaciclib。除此之外,G1 Therapeutics的G1T38也針對(duì)Ibrance相同的適應(yīng)癥,試圖開發(fā)所謂的“best-in-class”CDK4/6抑制劑。當(dāng)然輝瑞的Ibrance至少在HR+/HER2-晚期乳腺癌這個(gè)適應(yīng)癥上遙遙領(lǐng)先,并繼續(xù)鞏固其在相關(guān)患者人群的領(lǐng)先地位,那么其它“選手”能對(duì)Ibrance構(gòu)成威脅,蠶食一部分的CDK4/6抑制劑市場(chǎng)嗎?CDK

上圖是abemaciclib、palbociclib(Ibrance)和ribociclib三個(gè)CDK4/6抑制劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)和體外活性和選擇性。從這些初步體外數(shù)據(jù)來(lái)看Ibrance、ribociclib、和abemaciclib的區(qū)別不大,禮來(lái)的abemaciclib體外活性稍高但在臨床上也不應(yīng)該顯示明顯區(qū)分。事實(shí)上到目前為止還未有數(shù)據(jù)表明ribociclib或abemaciclib在這個(gè)人群顯示和Ibrance相比的任何療效或安全性優(yōu)勢(shì)。根據(jù)一個(gè)用于申報(bào)的,有165位ER陽(yáng)性、HER2陰性晚期乳腺癌患者參與的2期臨床結(jié)果,Ibrance/來(lái)曲唑聯(lián)合治療組相比來(lái)曲唑單藥組無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)從10.2個(gè)月延長(zhǎng)至20.2個(gè)月,但中期分析顯示總生存率并未改善。ribociclib或abemaciclib同樣沒(méi)有總生存期數(shù)據(jù)。據(jù)稱禮來(lái)的abemaciclib和輝瑞、諾華產(chǎn)品相比潛在的臨床區(qū)分最大,主要表現(xiàn)在腸胃道副作用相對(duì)較小,有望能每天給藥,提高CDK4/6抑制劑的臨床療效。而且和其它兩個(gè)產(chǎn)品相比骨髓抑制也更少。不過(guò)這些結(jié)果都不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著。

雖然諾華ribociclib的3期臨床因療效顯著被提前終止,即使馬上申報(bào)其上市時(shí)間也要比輝瑞晚2年,再加上和Ibrance相比未有明顯臨床區(qū)分,除非將來(lái)在總生存期方面顯示明顯優(yōu)勢(shì)否則很難對(duì)Ibrance的市場(chǎng)銷售造成威脅。和諾華相比禮來(lái)的abemaciclib情況稍好,但也不大可能蠶食Ibrance現(xiàn)有的較大市場(chǎng)份額。因此,palbociclib的paloma-3實(shí)驗(yàn)、ribociclib的MONALEESA-2實(shí)驗(yàn)、以及abemaciclib的Monarch2臨床結(jié)果是這3個(gè)CDK4/6雙抑制劑在乳腺癌這個(gè)適應(yīng)癥領(lǐng)域角逐的關(guān)鍵。

以上開發(fā)CDK4/6抑制劑的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)也是以me-too/me-better藥物開發(fā)為代表的,沒(méi)有明顯臨床區(qū)分藥物開發(fā)的一個(gè)縮影。隨著支付方進(jìn)一步主宰處方藥的使用,這部分產(chǎn)品將進(jìn)一步受到市場(chǎng)擠壓。藥源最近報(bào)道即使象Opdivo這樣的明星產(chǎn)品也會(huì)遭到支付方的拒絕(見“NICE拒絕Opdivo,支付政策決定新藥產(chǎn)出” )。因此,相同機(jī)制或me-too藥物的開發(fā)要充分利用癌癥不是一種疾病這個(gè)先天條件,充分利用生物標(biāo)記和first-in-class產(chǎn)生一些臨床區(qū)分。比如羅氏的抗PD-L1抗體雖然比Opdivo和Keytruda晚上市2年,但在晚期膀胱癌這個(gè)適應(yīng)癥率先上市(見“FDA批準(zhǔn)首個(gè)PD-L1抗體atezolizumab”)。更重要的是atezolizumab能充分利用羅氏龐大的抗腫瘤產(chǎn)品線和更多的產(chǎn)品開發(fā)聯(lián)合用藥。G1 Therapeutics也從降低化療對(duì)骨髓和免疫系統(tǒng)損傷的另一個(gè)方面著手,開發(fā)其G1T28的不同適應(yīng)癥。當(dāng)然,因?yàn)檫@是開發(fā)全新適應(yīng)癥,雖然CDK4/6抑制劑已經(jīng)被證實(shí)治療HR+/HER2-晚期乳腺癌有效,但對(duì)其它適應(yīng)癥并沒(méi)有多少指導(dǎo)作用,仍然將面臨首創(chuàng)藥物的大多數(shù)風(fēng)險(xiǎn)。

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何時(shí)是挑戰(zhàn)專利或維權(quán)的最佳時(shí)機(jī)? http://www.artisky.cn/?p=6481 http://www.artisky.cn/?p=6481#respond Tue, 29 Mar 2016 01:53:28 +0000 http://www.artisky.cn/?p=6481 默沙東起訴“暴發(fā)戶”吉利德獲得陪審員的一邊倒支持,由四男四女組成的陪審團(tuán)支持默沙東在2項(xiàng)專利中的所有10項(xiàng)“維權(quán)行動(dòng)”。]]> patent-litigation

【新聞事件】:專利訴訟的案例在制藥工業(yè)每天都會(huì)發(fā)生,而最近的幾個(gè)專利訴訟牽扯面之廣、之大都令人耳目一新。上周四藥業(yè)大鱷默沙東起訴“暴發(fā)戶”吉利德獲得陪審員的一邊倒支持,由四男四女組成的陪審團(tuán)支持默沙東在2項(xiàng)專利中的所有10項(xiàng)“維權(quán)行動(dòng)”。默沙東要求吉利德拿出其抗丙肝明星Sovaldi銷售額的百分之十作為對(duì)默沙東的“損失賠償”。吉利德的Sovaldi至2015年底的銷售額高達(dá)190億美元,即要求賠償金額高達(dá)20億美元。除此之外,默沙東還尋求今后每年從吉利德的銷售中提成10%的紅利。不過(guò)周五陪審團(tuán)并沒(méi)有認(rèn)同默沙東提出的賠償數(shù)字,只有默沙東期望值的十分之一2億美元。另一方面,生物制藥巨頭安進(jìn)也起訴賽諾菲和再生元,試圖把其顛覆性降脂藥物PCSK9抑制劑Repatha的唯一競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手Praluent趕出市場(chǎng)。上周安進(jìn)也取得初步勝利,為賽諾菲/再生元幾十億美元的重磅產(chǎn)品是否能繼續(xù)銷售蒙上了陰影。那么為什么這兩個(gè)公司現(xiàn)在才發(fā)力訴訟,什么又是挑戰(zhàn)專利或維權(quán)的最佳時(shí)機(jī)呢?

【藥源解析】:新藥研發(fā)是一項(xiàng)高投資、高風(fēng)險(xiǎn)、高回報(bào)的行業(yè),藥企投入回報(bào)的主要保障就是各國(guó)政府為鼓勵(lì)企業(yè)創(chuàng)新對(duì)知識(shí)產(chǎn)權(quán)的保護(hù)。美中藥源之前已經(jīng)詳細(xì)討論過(guò)申報(bào)專利的恰當(dāng)時(shí)間(見“淺談小分子新藥化合物專利申請(qǐng)”),現(xiàn)在筆者就何時(shí)挑戰(zhàn)專利(或維權(quán))發(fā)表一些淺薄看法。

許多人甚至包括一些同行在內(nèi)認(rèn)為一個(gè)專利申請(qǐng)一旦授權(quán)就代表?yè)碛性擁?xiàng)知識(shí)產(chǎn)權(quán),就高枕無(wú)憂了,事實(shí)上遠(yuǎn)不是這樣。一個(gè)專利即使獲得授權(quán)隨時(shí)都會(huì)面臨挑戰(zhàn)。對(duì)一個(gè)專利的挑戰(zhàn)主要有“有效性”和“侵權(quán)”訴訟兩個(gè)方面,無(wú)論是哪種一旦失敗,都會(huì)面臨高倍賠款。

在中國(guó)只有一種途徑挑戰(zhàn)專利的有效性,即根據(jù)專利法第45條規(guī)定,自專利授權(quán)之日起可以請(qǐng)求國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利復(fù)審委員會(huì)宣告該專利權(quán)無(wú)效。在美國(guó),根據(jù)2011年新修訂的《美國(guó)發(fā)明法案》,從2012年9月16日起可以通過(guò)四種程序挑戰(zhàn)一個(gè)專利全部或部份的權(quán)利要求無(wú)效,他們分別是沿襲舊法規(guī)定的單方復(fù)審程序(ex parte reexamination),新法規(guī)定的雙方復(fù)審程序(inter partes review)、授權(quán)后復(fù)審程序(post grant review)、和適用于商業(yè)方法的過(guò)渡程序(詳細(xì)介紹請(qǐng)參閱《美國(guó)發(fā)明法案》施行后的四種專利無(wú)效程序)。而且美國(guó)對(duì)于專利有效性的訴訟實(shí)行司法訴訟審查和行政復(fù)審程序雙軌并行制度。

那么何時(shí)挑戰(zhàn)一個(gè)專利的有效性呢?需要具體情況具體分析。比如在2015年底Jennifer Doudna挑戰(zhàn)張峰的CRISPR專利案中,因?yàn)閺埛迳陥?bào)的大多數(shù)和CRISPR相關(guān)的專利已經(jīng)獲得授權(quán),而Jennifer Doudna申報(bào)的專利還未獲得批準(zhǔn),這些專利的授權(quán)直接影響了Doudna創(chuàng)建的Intellia Therapeutics公司的融資和運(yùn)營(yíng)。而相反,張峰創(chuàng)建的Editas Medicine公司已經(jīng)獲得包括比爾蓋茲在內(nèi)的多個(gè)投資大鱷的投資,挑戰(zhàn)張峰專利一旦成功無(wú)疑為Intellia Therapeutics的成功奠定基礎(chǔ)。所以Jennifer Doudna直接申請(qǐng)稱為“Interference proceeding”(專利抵觸程序)的罕見專利審核程序。這種更象法庭設(shè)置的專利申請(qǐng)同時(shí)挑戰(zhàn)之前已經(jīng)授權(quán)的相關(guān)專利(見誰(shuí)發(fā)明了基因編輯工具CRISPR-Cas9?)。

和以上CRISPR專利案不同,大多數(shù)挑戰(zhàn)或維權(quán)的藥廠會(huì)選擇在一個(gè)藥物即將上市時(shí)挑戰(zhàn)上市藥物的主要專利。因?yàn)閷?duì)上市藥物申訴高倍賠償才能有望獲得最高賠償額。比如安進(jìn)在2014年10月向聯(lián)邦法院提起訴訟,請(qǐng)求法院對(duì)賽諾菲/再生元的同類產(chǎn)品實(shí)行永久性禁止。默沙東對(duì)吉利德的“維權(quán)行動(dòng)”也是在吉利德剛剛申報(bào)Sovaldi上市之后。當(dāng)然就目前來(lái)說(shuō)安進(jìn)如愿以償?shù)臋C(jī)會(huì)依然微乎其微,默沙東距離言勝也還為時(shí)過(guò)早。但制藥工業(yè)是“僧多肉少”的年代,面對(duì)對(duì)一批批餓狼的沖擊還是讓人防不勝防。

所以藥廠在開發(fā)一個(gè)藥物之前必須舍得下本錢做一個(gè)完整的專利布局,不僅要充分運(yùn)用申報(bào)藝術(shù)(比如何時(shí)申報(bào),披露那些內(nèi)容,覆蓋那些范圍等技巧),更要準(zhǔn)備一旦藥物獲批上市,許多“餓狼”也會(huì)來(lái)虎口奪食。當(dāng)然根據(jù)美國(guó)專利法第282條款,專利無(wú)效的舉證由訴訟中的被告負(fù)擔(dān),而且被告要推翻282條款有效性的推定,其舉證必須達(dá)到“清除明白且令人信服”(clear and convincing)。

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《美國(guó)發(fā)明法案》施行后的四種專利無(wú)效程序

誰(shuí)發(fā)明了基因編輯工具CRISPR-Cas9?

淺談小分子新藥化合物專利申請(qǐng)

圖片來(lái)源網(wǎng)絡(luò)

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“基因泰克模式”是制藥企業(yè)的通用商業(yè)模式嗎? http://www.artisky.cn/?p=6365 http://www.artisky.cn/?p=6365#comments Wed, 23 Mar 2016 04:34:41 +0000 http://www.artisky.cn/?p=6365 相繼發(fā)表文章,在批評(píng)“Valeant模式”的同時(shí)也探討制藥工業(yè)的未來(lái)發(fā)展模式。]]> 1作者:呂順

【新聞事件】:最近包括福布斯Bernard Munos在內(nèi)的多位生命科學(xué)領(lǐng)域的分析家相繼發(fā)表文章,在批評(píng)“Valeant模式”的同時(shí)也探討制藥工業(yè)的未來(lái)發(fā)展模式。比如Munos通過(guò)計(jì)算2011至2015年上市新藥占2015年銷售額的百分比指出,施貴寶和強(qiáng)生在過(guò)去5年開發(fā)的新藥銷售對(duì)公司營(yíng)業(yè)額的貢獻(xiàn)最大,分別占2015年?duì)I業(yè)額的39%和22%。相反,過(guò)半制藥巨頭(6個(gè))自2006年之后上市的新藥在2015年為公司銷售所占的貢獻(xiàn)小于22%。而2011年之后上市新藥的銷售占比甚至低于11%。

【藥源解析】:事實(shí)已經(jīng)證明制藥工業(yè)的“Valeant模式”不可持續(xù),即不投資新藥研發(fā),僅靠收購(gòu)和漲價(jià)無(wú)法維持銷售的持續(xù)增長(zhǎng)(見“論Valeant模式的倒掉“)。Valeant股票繼續(xù)狂跌,已經(jīng)從去年7月的每股257美元跌至今天收盤的32美元,市值只有100億美元。即使如此,福布斯分析家還認(rèn)為Valeant的股票跌幅沒(méi)有見底。這個(gè)曾經(jīng)是股票增長(zhǎng)最快的制藥巨頭終于成為昨日黃花。

“反基因泰克”的“Valeant模式”的失敗似乎已經(jīng)蓋棺定論,那么這是否證明“基因泰克模式”就一定是未來(lái)制藥工業(yè)的發(fā)展方向呢?不一定。從福布斯總結(jié)在過(guò)去5年開發(fā)的藥物銷售占2015年銷售額的比例來(lái)看,以基因泰克為根基的羅氏新藥產(chǎn)出并不出色,甚至還低于制藥工業(yè)的平均數(shù)11%。但筆者認(rèn)為這個(gè)比例并不具有代表性,并不直接反映基因泰克的研發(fā)效率不好。這不僅是因?yàn)樾滤庨_發(fā)的平均周期長(zhǎng)達(dá)10年,也就是說(shuō)2011-2015年上市新藥體現(xiàn)了2001至2005年的新藥研發(fā)效率,而今天的研發(fā)和支付環(huán)境和當(dāng)年相比已經(jīng)有了質(zhì)的變化。而且過(guò)去5年是制藥工業(yè)的改革期,現(xiàn)在藥企已經(jīng)逐漸適應(yīng)當(dāng)下的支付和監(jiān)管環(huán)境,新藥開發(fā)的效率逐年上升,2015年美國(guó)FDA批準(zhǔn)的新藥數(shù)量再創(chuàng)新高。事實(shí)上根據(jù)EvaluatePharma估計(jì),在2016年即將上市的前10名潛力重磅產(chǎn)品中有40%的銷售峰值會(huì)來(lái)自羅氏/基因泰克,其中包括排名前三的多發(fā)性硬化癥藥物Ocrelizumab、抗PD-L1抗體atezolizumab、和Bcl-2抑制劑Venetoclax(和艾伯維共同開發(fā)),預(yù)測(cè)年銷售峰值分別為27、25、和14億美元。

所以,到目前為止雖然還沒(méi)有證據(jù)表明“基因泰克模式”是未來(lái)制藥工業(yè)的“通用成功模式”,但筆者以為以下幾點(diǎn)是一個(gè)成功制藥企業(yè)不可缺少的元素:

(一)開發(fā)創(chuàng)新藥。事實(shí)上許多制藥企業(yè)也曾對(duì)新藥開發(fā)有過(guò)疑惑,在不同程度上走“Valeant模式”,即承認(rèn)自己開發(fā)新藥不如收購(gòu)更有效。當(dāng)然自己開發(fā)創(chuàng)新藥并不代表不收購(gòu)在研產(chǎn)品,相反慧眼識(shí)珠,收購(gòu)那些有發(fā)展前途的潛力產(chǎn)品是制藥巨頭的一個(gè)重要開發(fā)環(huán)節(jié)。但是和“Valeant模式”不同的是,未來(lái)企業(yè)必須發(fā)揮自身企業(yè)的優(yōu)勢(shì),繼續(xù)開發(fā)收購(gòu)的潛力產(chǎn)品,而不是象Valeant,收購(gòu)企業(yè)后裁掉研發(fā)部門然后大幅度漲價(jià)。除此之外開發(fā)創(chuàng)新藥并不僅僅開發(fā)新機(jī)理的顛覆性藥物,還包括能和現(xiàn)有金標(biāo)帶來(lái)臨床區(qū)分的未滿足市場(chǎng)需求。

(二)謹(jǐn)慎投資高風(fēng)險(xiǎn)靶點(diǎn)。無(wú)可置疑人類對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)依然處于“社會(huì)主義的初級(jí)階段”。對(duì)比如中樞神經(jīng)等疾病的發(fā)病機(jī)制知之甚少,這類突破性藥物的面世不僅需要制藥工業(yè)的巨大投入并承擔(dān)相應(yīng)風(fēng)險(xiǎn),更需要長(zhǎng)足的科學(xué)發(fā)展。基因泰克對(duì)創(chuàng)新藥開發(fā)的投入是有目共睹的,公司生物科學(xué)家的人數(shù)和比例不僅居所有制藥巨頭之首,甚至可以說(shuō)不亞于世界任何一個(gè)高水平的生命科學(xué)實(shí)驗(yàn)室。當(dāng)然制藥企業(yè)也要量力而行,避免浪費(fèi)。尤其要充分利用社會(huì)在基礎(chǔ)科學(xué)領(lǐng)域的投入。為了提高開發(fā)效率,投資包括中樞神經(jīng)等靶點(diǎn)不明確的新藥項(xiàng)目必須非常保守。

(三)開發(fā)罕見病藥物。今天福布斯的分析家John LaMattina撰文指出,葛蘭素史克CEO Andrew Witty爵士在任的最大失誤是對(duì)藥價(jià)的判斷出錯(cuò)。他認(rèn)為美國(guó)對(duì)小病種高藥價(jià)的消費(fèi)模式不可持續(xù),以致造成葛蘭素史克在2014年離開包括腫瘤(多種小病種的集合)在內(nèi)的罕見病開發(fā)領(lǐng)域。而施貴寶和默沙東則相反,近年來(lái)大力投資抗腫瘤免疫治療,其商業(yè)回報(bào)已無(wú)需贅述。所以在生命科學(xué)未取得突破性進(jìn)展之前,如何利用現(xiàn)有知識(shí),通過(guò)不同的生物標(biāo)記進(jìn)一步把病人細(xì)化,分成多組相對(duì)單一的患者亞群,因而提高開發(fā)這些罕見病用藥的效率。

(四)充分發(fā)揮企業(yè)的開發(fā)優(yōu)勢(shì)。新藥開發(fā)是人類最復(fù)雜的智力活動(dòng),而且隨著人類對(duì)生命的進(jìn)一步認(rèn)識(shí),疾病也變得從來(lái)未有過(guò)的復(fù)雜,一個(gè)制藥企業(yè)已經(jīng)不再是無(wú)所不能,從事所有種類的新藥開發(fā)。即使大如輝瑞、諾華、羅氏也只能在最有經(jīng)驗(yàn)的開發(fā)領(lǐng)域才能取得巨大成功。

(五)追求價(jià)值醫(yī)療。制藥工業(yè)已經(jīng)不再是強(qiáng)勢(shì)群體,支付方對(duì)藥物銷售的話語(yǔ)權(quán)越來(lái)越大。包括PCSK9、PD-1抑制劑在內(nèi)的顛覆性產(chǎn)品也會(huì)遇到銷售挑戰(zhàn)。諾華的顛覆性心衰藥物Entresto甚至準(zhǔn)備按收益收費(fèi)。所以未來(lái)成功藥廠已經(jīng)不可能再象Valeant那樣隨便漲價(jià),開發(fā)的新藥既要填補(bǔ)未滿足的市場(chǎng)需求,和現(xiàn)有療法有明顯的臨床區(qū)分,也要把價(jià)格定在一個(gè)合理的范圍。療效平庸的雞肋藥品即使獲得批準(zhǔn)上市也必定被市場(chǎng)拋棄。

(六)風(fēng)險(xiǎn)共享。強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)手、強(qiáng)弱搭配不但能提高研發(fā)效率,也能回避風(fēng)險(xiǎn),對(duì)那些高風(fēng)險(xiǎn)的開發(fā)領(lǐng)域尤甚。

所以,“基因泰克模式”雖然未必是未來(lái)制藥工業(yè)的主要研發(fā)模式,但創(chuàng)新藥的開發(fā)必定是一個(gè)重要元素。未來(lái)制藥企業(yè)的成功可能沒(méi)有一個(gè)固定模式,因地制宜、采用一切手段提高研發(fā)效率是制藥企業(yè)成功的關(guān)鍵。

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技術(shù)改進(jìn)、設(shè)施整合,CAR-T細(xì)胞療法進(jìn)入2.0時(shí)代 http://www.artisky.cn/?p=6058 http://www.artisky.cn/?p=6058#comments Thu, 25 Feb 2016 05:41:06 +0000 http://www.artisky.cn/?p=6058 今天Fred Hutchinson癌癥研究中心的大牛,也是Juno Therapeutics的共同創(chuàng)始人之一Stan Riddell教授在Nature Biotechnology上報(bào)道了一種“功放機(jī)”式的新型嵌合抗原受體(CAR)-T細(xì)胞療法。]]> CarT-figure

【新聞事件】今天Fred Hutchinson癌癥研究中心的大牛,也是Juno Therapeutics的共同創(chuàng)始人之一Stan Riddell教授在Nature Biotechnology上報(bào)道了一種“功放機(jī)”式的新型嵌合抗原受體(CAR)-T細(xì)胞療法。這種新的T細(xì)胞設(shè)計(jì)通過(guò)引入一個(gè)小蛋白標(biāo)記。Riddell教授在小鼠實(shí)驗(yàn)中證明,這種新型的T細(xì)胞技術(shù)不僅能提高活性、縮短T細(xì)胞的再處理時(shí)間,更重要的是還給CAR-T細(xì)胞療法加入了一個(gè)“開關(guān)”。另外,Juno Therapeutics今天還公布和Fred Hutchinson癌癥研究中心、西雅圖癌癥護(hù)理同盟(Seattle Cancer Care Alliance,SCCA)、以及華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院成立“一條龍”式的臨床試驗(yàn)中心,重點(diǎn)開發(fā)腫瘤的免疫治療。

【藥源解析】:嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy,CAR-T)是近代科學(xué)發(fā)展史上最重要的顛覆性發(fā)現(xiàn)之一。美中藥源之前甚至撰文評(píng)述,CAR-T細(xì)胞療法的技術(shù)挑戰(zhàn)和重要性都能和人類首次登月相媲美(見CAR-T:醫(yī)藥界的阿波羅11?)。CAR-T細(xì)胞療法也是制藥工業(yè)開發(fā)最快的抗腫瘤免疫療法,自賓夕法尼亞大學(xué)的Carl June在2010年為一個(gè)6歲的白血病小女孩,艾米麗?懷特黑德(Emma Whitehead)進(jìn)行了第一例CAR-T細(xì)胞療法以來(lái),CAR-T細(xì)胞療法尤其針對(duì)治療晚期血液腫瘤已經(jīng)獲得巨大成功,即便是只有數(shù)月甚至數(shù)周生命的晚期急性或慢性淋巴細(xì)胞白血病(ALL或CLL)患者經(jīng)過(guò)CAR-T細(xì)胞治療,應(yīng)答率也可能高達(dá)90%以上。不僅如此,CAR-T細(xì)胞療法的應(yīng)答時(shí)間也遠(yuǎn)遠(yuǎn)長(zhǎng)于傳統(tǒng)或靶向療法,比如艾米麗?懷特黑德治療5年之后還能檢測(cè)到改造過(guò)的白細(xì)胞存在。

遺憾的是目前所謂的第一代CAR-T細(xì)胞療法的成功還僅限于治療血液腫瘤。固體腫瘤對(duì)CAR-T細(xì)胞療法的應(yīng)答率要低得多。比如諾華的CTL019在一個(gè)實(shí)體瘤臨床試驗(yàn)(CART-meso試驗(yàn))中,19個(gè)病人中最先使用的6個(gè)人都沒(méi)有表現(xiàn)應(yīng)答,只有4例顯示病情穩(wěn)定(見小車CAR-T進(jìn)入實(shí)體瘤受阻)。除此之外,CAR-T不是一種藥,其治療程序的復(fù)雜程度遠(yuǎn)高于我們已經(jīng)認(rèn)為非常復(fù)雜的生物大分子藥物。不僅需要培訓(xùn)高級(jí)的專業(yè)人員,對(duì)臨床設(shè)施的要求也非常高。當(dāng)然費(fèi)用也非常昂貴,整個(gè)療程在美國(guó)大約需要50萬(wàn)美元。雖然CAR-T細(xì)胞療法已經(jīng)在臨床取得舉世矚目的成功,但我們對(duì)CAR-T細(xì)胞療法的認(rèn)識(shí)依然還很膚淺,我們不僅沒(méi)有找到CAR-T用于治療固體腫瘤的途徑,甚至還無(wú)法預(yù)測(cè)在哪類病人會(huì)產(chǎn)生有效擴(kuò)張。年齡、基因風(fēng)險(xiǎn)因素、治療歷史、甚至劑量和應(yīng)答率都沒(méi)有呈現(xiàn)明顯相關(guān)性。我們也還沒(méi)有完全掌控因CAR-T細(xì)胞療法造成的細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS)。這些都是下一代CAR-T細(xì)胞療法(CAR-T 2.0)亟待解決的難題。

為了簡(jiǎn)化CAR-T細(xì)胞療法的操作程序,降低參與醫(yī)院的治療門檻,GE開發(fā)了一種相對(duì)“便攜“的細(xì)胞療法設(shè)備,把目前專業(yè)人員處理的、復(fù)雜的、高門檻的整個(gè)T細(xì)胞萃取、改造過(guò)程自動(dòng)化、流程化,而且設(shè)備體積也要相對(duì)便攜得多。而Juno Therapeutics則從另一方面著手,和Fred Hutchinson癌癥研究中心、西雅圖癌癥護(hù)理同盟、以及華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院成立臨床試驗(yàn)中心,從地域、空間、相關(guān)醫(yī)生等多個(gè)角度整合了資源,形成了一條龍的CAR-T細(xì)胞療法服務(wù)。這樣既方便了患者也降低了成本。

Riddell教授的改良版CAR-T細(xì)胞療法雖然還沒(méi)有進(jìn)入臨床,但臨床前結(jié)果已經(jīng)證明,和傳統(tǒng)的CAR-T 1.0相比不僅改良后的T細(xì)胞活性更高,活化時(shí)間也從通常的14-20天縮短至9天,如果再能象“解藥”一樣能及時(shí)控制“細(xì)胞因子風(fēng)暴”,更會(huì)是一個(gè)巨大的優(yōu)勢(shì)。CAR-T細(xì)胞療法是當(dāng)下制藥工業(yè)最大的開發(fā)熱點(diǎn),雖然CAR-T 1.0還未獲得監(jiān)管部門批準(zhǔn),但進(jìn)一步的改良版CAR-T 2.0已經(jīng)悄然興起。正是因?yàn)镃AR-T細(xì)胞療法的出現(xiàn)人類從來(lái)沒(méi)有這樣接近過(guò)征服癌癥。

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3期臨床CheckMate-141被提前終止,PD-1抑制劑Opdivo有望提前獲批頭頸癌 http://www.artisky.cn/?p=5221 http://www.artisky.cn/?p=5221#comments Fri, 29 Jan 2016 14:49:21 +0000 http://www.artisky.cn/?p=5221 opdivo

【新聞事件】:施貴寶今天公布,一個(gè)獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì)(DMC)在評(píng)估了CheckMate-141的中期數(shù)據(jù)之后認(rèn)為,PD-1抑制劑Opdivo在這個(gè)關(guān)鍵的3期臨床試驗(yàn)中和對(duì)照組相比顯示明顯總生存期優(yōu)勢(shì),達(dá)到一級(jí)臨床試驗(yàn)終點(diǎn)。施貴寶因此通知CheckMate-141的所有臨床中心停止實(shí)驗(yàn),對(duì)照組符合條件的患者被轉(zhuǎn)移到Opdivo治療組。CheckMate-141是一個(gè)隨機(jī)、開放標(biāo)簽的3期臨床試驗(yàn),招募了361位復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性、鉑類耐藥的頭頸鱗狀細(xì)胞癌(SCCHN)患者。受試者以2:1比例隨機(jī)分配到Opdivo治療組(每2周輸注3毫克/公斤的Opdivo)或常規(guī)療法對(duì)照組(西妥昔單抗/氨甲喋呤/多西他賽)。一級(jí)臨床終點(diǎn)是總生存期(OS),二級(jí)終點(diǎn)包括客觀應(yīng)答率和無(wú)進(jìn)展生存期。

【藥源解析】:頭頸癌通常指頭頸部腫瘤,包括除了眼、腦、耳、甲狀腺和食道外的頭頸部任何組織或器官的腫瘤。頭頸癌主要分為頸部腫瘤、耳鼻喉科腫瘤、以及口腔頜面部腫瘤三大部分。絕大部分(90%)的頭頸癌為鱗狀細(xì)胞癌(SCCHN),是全球第七大最常見的癌癥。頭頸癌估計(jì)每年有40至60萬(wàn)新發(fā)病例,22.3至30萬(wàn)人死亡。有數(shù)據(jù)顯示頭頸癌的發(fā)病率還有持續(xù)增長(zhǎng)的趨勢(shì),至2020年每年的新發(fā)病例預(yù)計(jì)增長(zhǎng)17%。轉(zhuǎn)移性的頭頸癌預(yù)后較差,4期患者的5年生存率低于4%。目前轉(zhuǎn)移性頭頸癌的主流療法是化療輔以靶向療法,依然是巨大的未滿足市場(chǎng)需求。因此CheckMate-141的成功無(wú)疑為這類患者帶來(lái)福音。

抗腫瘤免疫療法尤其是免疫哨卡抑制劑是到目前為止人類對(duì)抗癌癥的最大突破,是21世紀(jì)最令人激動(dòng)的科學(xué)發(fā)現(xiàn)。施貴寶是抗腫瘤免疫療法的領(lǐng)頭羊,不僅最早上市了CTLA-4抑制劑Yervoy和PD-1抑制劑Opdivo(在美國(guó)緊隨默沙東Keytruda之后上市),其它的在研分子靶點(diǎn)還有CD-137、KIR、SLAMF7、GITR、CSF1R、IDO、和LAG-3。當(dāng)然和其它很多史上最偉大的科學(xué)發(fā)現(xiàn)一樣,抗腫瘤免疫療法也不是一帆風(fēng)順的。施貴寶曾在1997年甚至一度關(guān)閉了其整個(gè)腫瘤免疫研發(fā)部門。今天抗腫瘤免疫療法如日中天,是各大制藥公司的寵兒,僅Opdivo的臨床開發(fā)就招募了超過(guò)18000病人。

Opdivo已經(jīng)在46個(gè)國(guó)家獲批上市(遺憾的是不含中國(guó)),作為單藥獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥有BRAF V600野生型不能手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、BRAF V600突變陽(yáng)性的,不能切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤(加速批準(zhǔn))、鉑類耐藥的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC),其中EGFR或ALK基因突變的患者之前需要接受靶向療法治療但出現(xiàn)進(jìn)展;以及之前接受過(guò)抗血管生成療法治療的晚期腎細(xì)胞癌(RCC)。Opdivo四次因?yàn)榀熜э@著其臨床試驗(yàn)被提前叫停,甚至因此FDA只用了4個(gè)工作日便批準(zhǔn)其鱗狀非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥,創(chuàng)審批速度新紀(jì)錄。因?yàn)轭^頸癌治療的臨床需求,如果FDA這次又是在未收到申報(bào)的情況下提前開始評(píng)審筆者也毫不驚訝。而且頭頸癌的原發(fā)部位和病理類型之多居全身腫瘤之首,免疫哨卡抑制劑已經(jīng)被證明是一個(gè)廣譜抗癌療法,是治療頭頸癌的理想選擇。當(dāng)然施貴寶因此也獲得相當(dāng)可觀的經(jīng)濟(jì)回報(bào),Opdivo在2015年第4季度的銷售額高達(dá)4.75億美元。

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口服版ETC1002、超長(zhǎng)效版ALN-PCS是PCSK9抑制劑Praluent和Repatha的挑戰(zhàn)者嗎? http://www.artisky.cn/?p=4190 http://www.artisky.cn/?p=4190#respond Thu, 14 Jan 2016 01:27:56 +0000 http://www.artisky.cn/?p=4190 Esperion今天宣布啟動(dòng)其口服降血脂實(shí)驗(yàn)藥ETC1002的一個(gè)3期臨床試驗(yàn)。這個(gè)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的國(guó)際多中心3期臨床準(zhǔn)備招募900位高危心血管疾病患者。這些病人之前接受低或中等劑量的他汀類降脂藥治療但無(wú)法把膽固醇控制在適當(dāng)水平。]]> ALN-PCS

【新聞事件】:美國(guó)生物制藥公司Esperion今天宣布啟動(dòng)其口服降血脂實(shí)驗(yàn)藥ETC1002的一個(gè)3期臨床試驗(yàn)。這個(gè)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的國(guó)際多中心3期臨床準(zhǔn)備招募900位高危心血管疾病患者。這些病人之前接受低或中等劑量的他汀類降脂藥治療但無(wú)法把膽固醇控制在適當(dāng)水平。一級(jí)臨床終點(diǎn)是治療52周的耐受性和安全性,二級(jí)終點(diǎn)為低密度膽固醇和其它心血管疾病標(biāo)記物的水平。實(shí)驗(yàn)預(yù)計(jì)2017年底完成。Medicines公司日前也宣布,其抑制PCSK9合成的RNA干擾實(shí)驗(yàn)藥ALN-PCS的一個(gè)2期臨床試驗(yàn)(ORION-1)開始招募患者。受試者要求是患有動(dòng)脈粥樣硬化心血管疾病(ASCVD)或具有等同風(fēng)險(xiǎn)(因糖尿病或家族性高膽固醇癥引起)的患者,這些患者之前都使用過(guò)其它降脂藥治療但無(wú)法把膽固醇降到期望的水平。ORION-1二期臨床是一個(gè)雙盲、安慰劑對(duì)照的多中心試驗(yàn),計(jì)劃招募480例受試者,旨在比較3個(gè)月或半年皮下注射一次ALN-PCS對(duì)治療這類患者的療效和安全性。

【藥源解析】:降血脂藥物的開發(fā)一直是制藥工業(yè)的兵家必爭(zhēng)之地。目前常用的藥物有他汀類(或固定劑量組合,比如可定、立普妥、力清之、來(lái)適可、舒降、維妥力、脂脈優(yōu))和膽固醇吸收抑制劑(Zetia、Welchol、和Tricor)等。最近幾年前蛋白轉(zhuǎn)化枯草桿菌9(PCSK9)抑制劑的橫空出世再一次把降脂藥開發(fā)推向又一個(gè)高潮,成為除了抗腫瘤免疫療法(IO)之外最火爆的新藥開發(fā)領(lǐng)域。PCSK9抑制劑和他汀類藥物相比降低LDL的幅度更高,雖然到目前為止其OUTCOME試驗(yàn)結(jié)果尚未出爐,但從人體基因數(shù)據(jù)到相關(guān)臨床驗(yàn)證(比如IMPROVE-IT)都指向其心血管風(fēng)險(xiǎn)的收益,被認(rèn)為是自Lipitor和Zocor等他汀類藥物之后降脂領(lǐng)域取得的最大進(jìn)步。

安進(jìn)的Evolocumab、賽諾菲的Alirocumab和輝瑞bococizumab是抗PCSK9單抗開發(fā)的領(lǐng)頭羊。雖然安進(jìn)之前在這個(gè)領(lǐng)域一路領(lǐng)跑,但賽諾菲借助以6750萬(wàn)美元從BioMarin收購(gòu)來(lái)的優(yōu)先評(píng)審券后來(lái)居上,Alirocumab在2015年7月率先在美國(guó)上市(商品名:Praluent)。安進(jìn)的Evolocumab隨后在2015年8月也獲得FDA批準(zhǔn)(商品名:Repatha)。輝瑞的bococizumab(RN316/PF04950615)雖然還未獲批上市,但其OUTCOME試驗(yàn)結(jié)果將最早揭盲,依然有望成為獲批他汀不耐受人群的第一個(gè)PCSK9抑制劑。

Praluent和Repatha的商業(yè)競(jìng)爭(zhēng)幾乎是2014年抗丙肝市場(chǎng)的翻版,但首個(gè)上市的賽諾菲Praluent并未再現(xiàn)吉利德Sovaldi/Harvoni在抗丙肝市場(chǎng)的霸主地位。相反,安進(jìn)的Repatha后來(lái)居上:按照彭博和Symphony Health的數(shù)據(jù),Repatha在2015年10月的處方數(shù)達(dá)到1885個(gè),超過(guò)賽諾菲Praluent的同期處方數(shù)1267個(gè)。這二者的反差在11月更大,處方數(shù)分別為2701和1438,比上一個(gè)月相比分別上升13%和43%。Praluent和Repatha獲批的適應(yīng)癥幾乎完全一樣,標(biāo)價(jià)相仿(每年的治療費(fèi)用分別為14600美元和14100美元),二者和處方藥福利管理公司(PBM)達(dá)成協(xié)議的數(shù)目也接近。而且賽諾菲是世界最大的注射劑制造商,心血管領(lǐng)域的銷售實(shí)力超過(guò)安進(jìn)。那么為什么Repatha能后來(lái)居上呢?

安進(jìn)的Repatha使用更方便。安進(jìn)有超過(guò)35年蛋白藥制劑的生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn),其Repatha能在常溫儲(chǔ)藏30天,而Praluent在24小時(shí)之內(nèi)必須放回冰箱。除此之外,Repatha的推薦劑量有140毫克(HeFH)和420毫克(HoFH)兩種,前者需要每?jī)芍茏⑸湟淮危邉┝恐挥妹吭伦⑸湟淮巍O喾矗琍raluent雖然也提供75毫克和150毫克兩個(gè)劑量,但按照處方建議這兩個(gè)劑量都需要每?jī)芍茏⑸湟淮巍R簿褪钦f(shuō)Repatha主要因?yàn)槲⑿〉慕o藥便捷優(yōu)勢(shì)造就了市場(chǎng)優(yōu)勢(shì)。那么是否可以據(jù)此說(shuō)明Esperion一天一次口服版的ETC1002和Medicines公司半年打一針的超長(zhǎng)效版的ALN-PCS能有更大的市場(chǎng)優(yōu)勢(shì),成為Praluent和Repatha的挑戰(zhàn)者呢?

答案是否定的。ETC-1002是首個(gè)ATP-檸檬酸裂解酶(ACL)抑制劑以及和其互補(bǔ)的AMPK的激動(dòng)劑,能抑制肝臟的膽固醇合成并提高LDL受體的表達(dá)。雖然ETC-1002和Zetia聯(lián)合使用比他汀降血脂藥表現(xiàn)更好的療效,但降脂幅度依然低于PCSK9。更重要的是隨著Praluent和Repatha兩個(gè)抗PCSK9抗體的上市,針對(duì)家族性高血脂和慢性動(dòng)脈硬化這兩個(gè)適應(yīng)癥已經(jīng)有了治療選擇,F(xiàn)DA已經(jīng)不再同意ETC-1002未有CVOT結(jié)果就可以獲批上市(見窺視新藥競(jìng)爭(zhēng)的嚴(yán)酷環(huán)境:ETC1002可能需要CVOT才能上市)。另外,PCSK9是極少數(shù)高度確認(rèn)的優(yōu)質(zhì)靶點(diǎn),單克隆抗體的高選擇性造就了Praluent和Repatha良好的安全性。相反ETC-1002的作用機(jī)制在很大程度上還未獲得確認(rèn),不僅小分子藥物的3期臨床因?yàn)闄C(jī)理模糊和脫靶效應(yīng)有較大的失敗率,CVOT試驗(yàn)造成的時(shí)間延誤也導(dǎo)致ETC-1002無(wú)法和Praluent和Repatha同場(chǎng)競(jìng)技。

ALN-PCS的兩個(gè)小型臨床試驗(yàn)結(jié)果在美國(guó)心臟學(xué)會(huì)年會(huì)上公布(見難以置信?超長(zhǎng)效RNA干擾降脂藥ALN-PCS打一針管半年),其療效不僅和PCSK9抑制劑媲美,而且更令人驚訝的是給藥一個(gè)劑量的ALN-PCS,半年以后受試者的低密度膽固醇水平和基線相比還低47%。除此之外其它致動(dòng)脈粥樣脂的水平也明顯下降。這個(gè)臨床結(jié)果不僅有點(diǎn)too good to be true,當(dāng)然也促使從Alnylam制藥公司收購(gòu)這個(gè)產(chǎn)品的Medicines公司信心百倍,承諾以最快速度推動(dòng)ALN-PCS的臨床開發(fā)。但是和ETC1002一樣,F(xiàn)DA一定會(huì)要求ALN-PCS在獲得CVOT結(jié)果之后才能上市。而且RNA干擾類藥物的選擇性都不是太高,雖然目前還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)耐受性缺陷,但其是否會(huì)因脫靶效應(yīng)造成其它長(zhǎng)期使用的副作用不得而知,至少在3-5年之內(nèi)還無(wú)法給抗PCSK9單抗造成市場(chǎng)挑戰(zhàn)。

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誰(shuí)發(fā)明了基因編輯工具CRISPR-Cas9? http://www.artisky.cn/?p=3699 http://www.artisky.cn/?p=3699#comments Thu, 07 Jan 2016 04:53:31 +0000 http://www.artisky.cn/?p=3699 CRISPR基因編輯公司Editas Medicine遞交了在納斯達(dá)克掛牌上市的申請(qǐng)文件,計(jì)劃募集1億美元。同一天人們也開始注意到,之前吵得沸沸揚(yáng)揚(yáng)關(guān)乎Editas命脈的CRISPR專利戰(zhàn)又有了一些變化。]]> crispr
【新聞事件】:1月4日美國(guó)證券交易委員會(huì)(SEC)公布,CRISPR基因編輯公司Editas Medicine遞交了在納斯達(dá)克掛牌上市的申請(qǐng)文件,計(jì)劃募集1億美元。同一天人們也開始注意到,之前吵得沸沸揚(yáng)揚(yáng)關(guān)乎Editas命脈的CRISPR專利戰(zhàn)又有了一些變化:美國(guó)專利與商標(biāo)局(PTO)證實(shí),責(zé)任審查員Michelle Joike建議由上訴委員會(huì)直接審核以加州大學(xué)伯克利分校Jennifer Doudna和她的同事作為申請(qǐng)人的CRISPR專利申請(qǐng)。這種叫做“Interference proceeding”(專利抵觸程序)的罕見專利審核程序意味著加州貝克萊的專利審核不再是傳統(tǒng)意義上的專利授權(quán),而是同時(shí)挑戰(zhàn)之前已經(jīng)授權(quán)的相關(guān)專利。程序上也更象法庭設(shè)置,由專利申請(qǐng)人和被挑戰(zhàn)的授權(quán)專利發(fā)明人在三位法官評(píng)判下“當(dāng)面對(duì)質(zhì)”,以便確認(rèn)專利的最終授權(quán),即挑戰(zhàn)者可以接手已授權(quán)專利。這樣又把誰(shuí)是“自DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)之后基因工程領(lǐng)域最大的科學(xué)發(fā)現(xiàn)”的發(fā)明人這一熱門話題再次帶入公眾視野。

【藥源解析】CRISPR-Cas是在大多數(shù)細(xì)菌和古細(xì)菌中發(fā)現(xiàn)的一種天然免疫系統(tǒng),可用來(lái)對(duì)抗入侵的病毒及外源DNA。當(dāng)原核生物遇到外源的核酸比如病毒基因組或者質(zhì)粒的時(shí)候,一些原核生物把一部分很短的外源序列整合到自己的一個(gè)或者多個(gè)CRISPR位點(diǎn),接著CRISPR位點(diǎn)被轉(zhuǎn)錄生成CRISPR RNAs(crRNAs)。crRNA隨后會(huì)引導(dǎo)DNA剪切酶Cas9根據(jù)序列互補(bǔ)的原則剪切未來(lái)入侵的外源核酸序列。所以俗稱“魔術(shù)剪刀”的CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)是由一段介導(dǎo)RNA序列加上一個(gè)DNA水解酶Cas9組成,可以附著在基因組上幾乎任何一個(gè)位置,并由Case9蛋白切開DNA序列的特定位點(diǎn),然后在這個(gè)位點(diǎn)刪除或添加特定的DNA片段(如圖電影剪接)。所以CRISPR-Cas理論上不僅可以用作從基礎(chǔ)研究到新藥研發(fā)的工具,也可以修復(fù)變異的DNA因此作為藥物治療某些遺傳疾病。除此之外CRISPR/Cas9使用簡(jiǎn)便、成本低廉,一些試劑公司比如Sigma/Aldrich已經(jīng)開始接受不同CRISPR-Cas9的定制服務(wù)。《科學(xué)》雜志把CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)評(píng)為2015年最重要的“突破性發(fā)現(xiàn)”,更多科學(xué)家認(rèn)為CRISPR/Cas9是自20世紀(jì)70年代生物技術(shù)時(shí)代以來(lái)出現(xiàn)的最重要的基因工程技術(shù)。

那么誰(shuí)是最早發(fā)現(xiàn)、發(fā)明CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)的科學(xué)家呢?筆者以為應(yīng)該至少?gòu)摹癈RISPR/Cas9的基礎(chǔ)研究”,“CRISPR/Cas9在人類細(xì)胞中的具體應(yīng)用”、和“CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)的法律發(fā)明人”三個(gè)方面討論。

無(wú)容置疑,加州伯克利分校的結(jié)構(gòu)生物學(xué)家Jennifer Doudna教授和德國(guó)亥姆霍茲醫(yī)學(xué)研究中心的Emmanuelle Charpentier教授是最早報(bào)道把細(xì)菌天然免疫系統(tǒng)演變成CRISPR/Cas9基因編輯工具的科學(xué)家。2012年6月,Doudna/Charpentier聯(lián)合課題組在《科學(xué)》雜志上發(fā)表CRISPR/Cas9作為基因編輯技術(shù)的第一篇研究論文,首次在體外證明CRISPR/Cas9技術(shù)可以切割任何的DNA鏈,指出CRISPR在活細(xì)胞中修改基因的能力,并且完整的討論了CRISPR在基因組編輯上的可行性。正是Doudna和Charpentier的這些基礎(chǔ)研究使CRISPR作為一種基因組編輯技術(shù)成為可能,也使生物學(xué)家認(rèn)識(shí)到CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)的廣闊應(yīng)用前景。Jennifer Doudna和Emmanuelle Charpentier因此也在2014年11月獲得了由互聯(lián)網(wǎng)巨頭設(shè)立的獎(jiǎng)金高達(dá)300萬(wàn)美元的生命科學(xué)突破獎(jiǎng)(Breakthrough Prizes)。CRISPR被譽(yù)為本世紀(jì)到目前為止生物技術(shù)領(lǐng)域的最大突破。

在CRISPR/Cas9技術(shù)于人類細(xì)胞中的具體應(yīng)用領(lǐng)域,2013年1月,哈佛大學(xué)的George Church實(shí)驗(yàn)室和麻省理工學(xué)院/哈佛大學(xué)的Broad研究所的張鋒課題組在同一期的《科學(xué)》雜志上發(fā)表文章,證實(shí)了CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)被成功地運(yùn)用到人類細(xì)胞的基因組,實(shí)現(xiàn)了CRISPR在哺乳動(dòng)物細(xì)胞的基因編輯。幾周后Jennifer Doudna也發(fā)表了她們自己實(shí)驗(yàn)室的類似結(jié)果。

在知識(shí)產(chǎn)權(quán)方面,Jennifer Doudna和Emmanuelle Charpentier在2012年5月25號(hào)申報(bào)了CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)的第一個(gè)專利申請(qǐng)(優(yōu)先權(quán)日期2012年5月25號(hào)),包含了該項(xiàng)技術(shù)在不同種類細(xì)胞中應(yīng)用的155項(xiàng)權(quán)利要求。但到目前為止她們的所有CRISPR/Cas9專利申請(qǐng)都沒(méi)有獲得授權(quán)。麻省理工/哈佛B(yǎng)road研究所的張鋒也自2012年12月12號(hào)開始申報(bào)了CRISPR-Cas9技術(shù)在真核生物上進(jìn)行了基因組編輯的超過(guò)20項(xiàng)專利(第一個(gè)CRISPR-Cas9專利申請(qǐng)到優(yōu)先權(quán)日期是2012年12月12號(hào))。廣泛涵蓋了該項(xiàng)技術(shù)在真核細(xì)胞或者任何細(xì)胞有細(xì)胞核的物種中,以及針對(duì)不同適應(yīng)癥的各種應(yīng)用。因?yàn)锽road研究所支付額外的費(fèi)用,張峰的CRISPR/Cas9專利申請(qǐng)獲得“快速通道”審核,PTO在2014年4月授予了張鋒和Broad研究所首個(gè)CRISPR專利(專利號(hào):US8697359)。到目前為止張峰的專利申請(qǐng)已經(jīng)有14個(gè)獲得授權(quán),在歐洲也有4個(gè)已經(jīng)被批準(zhǔn)。

雖然Doudna/Charpentier聯(lián)合課題組的專利申請(qǐng)?jiān)缬趶埛宓腃RISPR/Cas9專利申請(qǐng),但因?yàn)橹钡?013年3月16日才實(shí)行新的“first to file規(guī)則”,而Doudna/Charpentier和張峰的專利申請(qǐng)都早于這個(gè)日期,美國(guó)專利授權(quán)仍按照較老版本的“first to invent規(guī)則”進(jìn)行,即誰(shuí)能夠證明自己是第一個(gè)發(fā)明了CRISPR誰(shuí)就獲得專利,因此致使CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)的專利大戰(zhàn)變得撲朔迷離。雖然Doudna和Charpentier于2012年5月就遞交了專利申請(qǐng),比張鋒早7個(gè)月。但據(jù)說(shuō)張鋒提交了他的實(shí)驗(yàn)室筆記本后證實(shí),他在2011年就開始有了把Cas蛋白簇和tracrRNA放到哺乳動(dòng)物細(xì)胞中的想法,并開始了CRISPR技術(shù)在人類細(xì)胞中的基因編輯,而且獲得了第一個(gè)專利授權(quán)。當(dāng)然,CRISPR/Cas9專利大戰(zhàn)的勝負(fù)將取決于“CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)發(fā)明”的定義(是否在試管里進(jìn)行基因編輯也算?,和這兩個(gè)課題組誰(shuí)能證明更早地成功地開展這些實(shí)驗(yàn)。如果Doudna/Charpentier的律師能使上訴委員會(huì)確信其《科學(xué)》文章發(fā)表后,CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)在細(xì)胞中如何使用變得顯而易見(obviousness),Doudna/Charpentier也能贏得CRISPR/Cas9的最終專利授權(quán)。

從以上分析可看出,Jennifer Doudna、Emmanuelle Charpentier、張峰、和George Church是相對(duì)獨(dú)立地發(fā)明CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)的科學(xué)家,其中Jennifer Doudna和Emmanuelle Charpentier重在CRISPR/Cas9技術(shù)的基礎(chǔ)研究,而張峰和George Church在各種人類細(xì)胞中的應(yīng)用方面貢獻(xiàn)較多。至于CRISPR/Cas9技術(shù)的專利授權(quán)最終花落誰(shuí)家,雙方提供的證據(jù)說(shuō)話。

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Chimerix公司抗病毒藥物Brincidofovir關(guān)鍵三期臨床失敗,股票暴跌81% http://www.artisky.cn/?p=3338 http://www.artisky.cn/?p=3338#respond Tue, 29 Dec 2015 06:07:23 +0000 http://www.artisky.cn/?p=3338 美國(guó)Chimerix公司今天公布,其口服抗病毒藥物Brincidofovir在一個(gè)預(yù)防造血干細(xì)胞移植(HCT)時(shí)的巨細(xì)胞病毒(CMV)感染的三期臨床試驗(yàn)(SUPPRESS研究)中沒(méi)有達(dá)到一級(jí)臨床終點(diǎn)。]]> chimerix

【新聞事件】美國(guó)Chimerix公司今天公布,其口服抗病毒藥物Brincidofovir在一個(gè)預(yù)防造血干細(xì)胞移植(HCT)時(shí)的巨細(xì)胞病毒(CMV)感染的三期臨床試驗(yàn)(SUPPRESS研究)中沒(méi)有達(dá)到一級(jí)臨床終點(diǎn)。在造血干細(xì)胞移植后24周,治療組患者的死亡和巨細(xì)胞病毒感染數(shù)均大于對(duì)照組。盡管Chimerix暫停招募Brincidofovir兩個(gè)腎移植的三期臨床試驗(yàn)(SUSTAIN和SURPASS實(shí)驗(yàn)),但公司聲稱將繼續(xù)開發(fā)Brincidofovir預(yù)防嚴(yán)重腺病毒感染和天花病毒感染的晚期臨床研究。因?yàn)锽rincidofovir是Chimerix的唯一資產(chǎn),投資人反應(yīng)強(qiáng)烈,今天公司股票暴跌81%。

【藥源解析】:如下圖所示,Brincidofovir(之前稱CMX001,右圖)是抗病毒藥物西多福韋(cidofovir,左圖)的前藥。雖然西多福韋對(duì)巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒、帶狀皰疹病毒、腺病毒、以及埃博拉病毒等表現(xiàn)良好的抑制活性,但其生物利用度差,而且只能靜注,尤其還有較嚴(yán)重的不可逆腎毒性限制了其更廣泛的使用。Brincidofovir作為西多福韋的前藥,旨在通過(guò)引入脂質(zhì)以便在細(xì)胞內(nèi)降解釋放有效活性成分西多福韋。這樣既提高了西多福韋對(duì)雙鏈DNA的活性又提高了口服生物利用度。與西多福韋相比,brincidofovir具有口服、對(duì)腎臟傷害較小等優(yōu)勢(shì)。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中,Brincidofovir對(duì)巨細(xì)胞病毒、腺病毒、BK病毒、天花和單純皰疹病毒等表現(xiàn)良好的療效。而且盡管埃博拉病毒不是雙鏈DNA病毒,但體外實(shí)驗(yàn)證明Brincidofovir對(duì)埃博拉病毒表現(xiàn)較好的抑制活性。

brincidofovir

雖然Chimerix是只有幾十個(gè)員工的小公司,但因?yàn)閎rincidofovir是埃博拉疫情中最早的治療選擇之一,令Chimerix廣為人知。尤其因?yàn)?歲腎癌兒童Josh Hardy的“同情用藥”事件更把Chimerix推到“道德”的風(fēng)口浪尖。甚至公司CEO Kenneth Moch因此在今年4月被迫離職。除此之外,brincidofovir的“快速通道”臨床試驗(yàn)也與眾不同,F(xiàn)DA迫于輿論壓力和藥廠一起加速brincidofovir的晚期臨床試驗(yàn)。

2014年初,美國(guó)一個(gè)自9個(gè)月大就羅患腎癌的7歲男孩Josh Hardy因多次治療導(dǎo)致免疫系統(tǒng)脆弱,隨后又受到腺病毒感染而生命垂危。為Josh治療的圣裘德兒童研究醫(yī)院(St. Jude Children’s Research Hospital)醫(yī)生告訴其父母,抗病毒新藥brincidofovir有望清除孩子的腺病毒。因?yàn)閎rincidofovir還處于臨床試驗(yàn)階段,要么參加臨床試驗(yàn),要么向FDA申請(qǐng)“同情使用”,“同情使用”是在沒(méi)有其它可行治療方案情況下,使用未獲準(zhǔn)投入臨床應(yīng)用的藥物對(duì)患者實(shí)施治療。但因?yàn)镃himerix是一個(gè)小公司,經(jīng)濟(jì)和人力上都已經(jīng)無(wú)法承擔(dān)更多“同情使用”要求而被拒絕。Josh的父母隨后在互聯(lián)網(wǎng)上發(fā)起“救救Josh”的請(qǐng)?jiān)感袆?dòng),而且該請(qǐng)?jiān)感袆?dòng)不僅獲得包括一些明星在內(nèi)的大批網(wǎng)友簽名,更獲得美國(guó)主流媒體的廣泛報(bào)道。在強(qiáng)大輿論壓力下,Chimerix與FDA溝通形成了一個(gè)“加速臨床試驗(yàn)”的解決方案。FDA同意立即批準(zhǔn)Chimerix為brincidofovir增加了一項(xiàng)臨床試驗(yàn),為包括Josh在內(nèi)的20名腺病毒感染患兒使用brincidofovir治療。4月9日,在Josh進(jìn)入brincidofovir試驗(yàn)三周后,公司CEO Kenneth Moch離職。

當(dāng)然brincidofovir的“同情使用”風(fēng)波和“快速臨床通道”與以上三期臨床結(jié)果沒(méi)有關(guān)系,該臨床試驗(yàn)的失敗又一次說(shuō)明了新藥開發(fā)的復(fù)雜性。盡管brincidofovir只是老藥西多福韋的一個(gè)前藥,而且在體外、體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中有效地降解成活性成分西多福韋,還在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)良好的抗病毒療效。事實(shí)上該SUPPRESS三期臨床的結(jié)果并非和之前的二期結(jié)果矛盾。該臨床試驗(yàn)結(jié)果的進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn),brincidofovir治療組患者在造血干細(xì)胞移植14周之內(nèi)患者的CMV感染數(shù)依然低于對(duì)照組,和之前的二期結(jié)果一致。但是14周至24周時(shí)治療組的CMV感染數(shù)大于對(duì)照組。雖然治療組患者的死亡率和對(duì)照組相比也有所上升但不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著。造成這個(gè)結(jié)果的主要原因可能是因?yàn)橹委熃M出現(xiàn)較多的移植物抗宿主病(GVHD)并使用過(guò)多的糖皮質(zhì)激素,這兩者都是導(dǎo)致晚期CMV感染增加的因素。下一步的臨床試驗(yàn)可能需要招募那些GVHD低風(fēng)險(xiǎn)患者,當(dāng)然也明顯降低了brincidofovir上市后的適用人群。

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兩名華裔科學(xué)家入選2015年《自然》十大人物 http://www.artisky.cn/?p=3305 http://www.artisky.cn/?p=3305#respond Thu, 24 Dec 2015 20:52:18 +0000 http://www.artisky.cn/?p=3305 今年有兩位華裔科學(xué)家入選:一位是美國(guó)斯坦福大學(xué)女科學(xué)家鮑哲南教授,另一位是來(lái)自中山大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院的中國(guó)科學(xué)家黃軍就副教授。]]> bao-2

斯坦福大學(xué)鮑哲南教授(左)、中山大學(xué)黃軍就教授(右)

【新聞事件】:《自然》雜志(Nature)每年在年底評(píng)選全球在本年度對(duì)全球科學(xué)界產(chǎn)生重大影響的十大人物,今年有兩位華裔科學(xué)家入選:一位是美國(guó)斯坦福大學(xué)化學(xué)工程學(xué)女科學(xué)家鮑哲南教授因開發(fā)人造皮膚入選,另一位是來(lái)自中山大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院的中國(guó)科學(xué)家黃軍就副教授因首次采用CRISPR–Cas9技術(shù)修改人類胚胎基因并在世界范圍內(nèi)引起倫理爭(zhēng)議而入選。其他的幾位入選者分別是聯(lián)合國(guó)氣候公約的克里斯蒂安娜?菲格雷斯(Christiana Figueres,主要貢獻(xiàn)是促使達(dá)成全球氣候協(xié)議)、美國(guó)Boulder西南研究所和美國(guó)航天局“新視野”項(xiàng)目研究員艾倫?斯特恩(Alan Stern,發(fā)現(xiàn)冥王星)、伊朗外長(zhǎng)兼原子能組織負(fù)責(zé)人阿里?薩利希(Ali Akbar Salehi,幫助伊朗原子能的和平開發(fā))、美國(guó)天文學(xué)家瓊?施梅爾茨(Joan Schmelz,首次揭露性騷擾)、哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的大衛(wèi)?賴克(David Reich,考古基因組學(xué)的工業(yè)化)、德國(guó)馬普學(xué)會(huì)化學(xué)研究所的米哈伊爾?葉列梅茨(Mikhail Eremets,贏得“世界紀(jì)錄的”超導(dǎo)研究)、美國(guó)斯坦福大學(xué)的克里斯蒂娜?斯莫爾克(Christina Smolke,突破性生物合成阿片類藥物)、以及美國(guó)心理學(xué)家布萊恩?諾塞克(Brian Nosek,對(duì)再現(xiàn)科學(xué)的貢獻(xiàn))。

【藥源解析】:和往年一樣,全球最負(fù)盛名的學(xué)術(shù)雜志之一《自然》今年又一次展開了年終大盤點(diǎn),評(píng)選了本年度對(duì)科學(xué)進(jìn)展和重大事件的十大中心人物。今年有2位中國(guó)面孔入選,其中一位是斯坦福大學(xué)的女科學(xué)家鮑哲南教授,另一位是來(lái)自中山大學(xué)的80后科學(xué)家黃軍就教授。

今年只有45歲的南京大學(xué)校友鮑哲南教授是美國(guó)最著名的化學(xué)家和材料學(xué)家之一。鮑教授曾入選全球100位頂尖材料科學(xué)家名人堂榜單,更是極少數(shù)華裔女教授之一。鮑教授實(shí)驗(yàn)室多年來(lái)一直試圖通過(guò)模仿人類觸覺(jué),即神經(jīng)因壓力增加信號(hào)密度因而形成大腦的觸覺(jué)代碼。鮑教授課題組今年作出重大突破,10月份在《科學(xué)》雜志(Science 350, 313–316; 2015)上報(bào)道了一種采用碳納米管做成的微電路能產(chǎn)生類似于觸覺(jué)的震蕩頻率,而之前只能使用外部穿戴式裝置才能做到類似傳感效果。

artificialskin

所謂“象紙一樣薄”、“超強(qiáng)靈敏度”的人造皮膚分為兩層,外層是由這些微電路組成的可以感知壓力的傳感器,而內(nèi)層的柔性電子電路可以把壓力信號(hào)改變成電信號(hào)并傳遞給大腦(如上圖)。據(jù)說(shuō)這種材料“能清晰地感知一只蒼蠅或蝴蝶停留在其表面所造成的觸覺(jué)”。人工電子皮膚有望在假肢、機(jī)器人、手機(jī)和電腦的觸摸式顯示屏、汽車安全和醫(yī)療器械等諸多方面獲得廣泛應(yīng)用。

CRISPR–Cas9是又一位華裔科學(xué)家麻省理工學(xué)院的張峰教授參與發(fā)明的基因編輯技術(shù)。CRISPR是一些對(duì)稱的DNA片段,中間的序列可以識(shí)別并切斷病毒。CRISPR–Cas9作為一種簡(jiǎn)單且又實(shí)用的基因編輯工具自2012年發(fā)現(xiàn)以來(lái)已經(jīng)被廣泛用于從治療罕見遺傳病到糧食增產(chǎn)到世界能源等各個(gè)領(lǐng)域。但有一個(gè)因倫理世界科學(xué)家而不敢踏足的地方就是采用CRISPR–Cas9技術(shù)修改人類胚胎基因。

今年4月,黃軍就研究團(tuán)隊(duì)在《蛋白質(zhì)與細(xì)胞》雜志上報(bào)道,首次利用CRISPR–Cas9技術(shù)修改人類胚胎中一個(gè)可能因突變導(dǎo)致β-地中海貧血癥的HBB基因。黃軍就課題組共給86個(gè)異常胚胎注射了CRISPR–Cas9和新DNA分子。他們對(duì)71個(gè)存活胚胎的54個(gè)進(jìn)行檢測(cè)發(fā)現(xiàn),其中28個(gè)基因被修改,而只有大約四分之一的突變基因被成功修改。也就是說(shuō)實(shí)驗(yàn)中出現(xiàn)了相當(dāng)數(shù)量的“脫靶”效應(yīng),即HBB以外的基因遭修改或出現(xiàn)突變,只有少數(shù)胚胎成功以健康的基因修復(fù)了有缺陷的HBB基因。黃軍就研究團(tuán)隊(duì)因此指出就目前技術(shù)人類基因改造可能引發(fā)嚴(yán)重問(wèn)題。盡管有聲音質(zhì)疑黃軍就研究團(tuán)隊(duì)的研究成果在理論上的新意,而且實(shí)驗(yàn)結(jié)果也不成功。爭(zhēng)議的中心是科學(xué)家首次突破改造人類基因的禁忌。而且是在動(dòng)物胚胎研究還沒(méi)有取得高效(80%以上),安全(沒(méi)有制造意外突變)的前提下就直接用人的胚胎。

基因改造技術(shù)已經(jīng)在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和粟米農(nóng)作物上使用多年,但科學(xué)家有一個(gè)長(zhǎng)期共識(shí),就是不希望基因改造技術(shù)用于人類。CRISPR-Case9技術(shù)發(fā)明人之一,加州大學(xué)貝克萊分校的Jennifer Doudna教授12月22日在《自然》雜志上撰文,呼吁全球科學(xué)界就目前情況下避免使用任何基因編輯工具用于臨床上修改人類胚胎。同樣因?yàn)橄嚓P(guān)技術(shù)仍未完善,可能產(chǎn)生種種安全和道德問(wèn)題,有200家公司會(huì)員的再生醫(yī)學(xué)聯(lián)盟也大聲疾呼,叫停此類研究工作。12月3日,在華盛頓召開的人類基因編輯國(guó)際峰會(huì)也專門討論了人類基因編輯技術(shù)的倫理禁區(qū)。會(huì)上通過(guò)了一個(gè)聲明,認(rèn)為“強(qiáng)化基因編輯技術(shù)的基礎(chǔ)和臨床前期研究‘顯然是必要的’,應(yīng)在適當(dāng)?shù)姆珊偷赖卤O(jiān)管監(jiān)督下繼續(xù)開展。

如論如何,華裔科學(xué)家獲得越來(lái)越多的世界級(jí)研究成果值得國(guó)人欣慰。

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震撼:諾華CAR-T細(xì)胞療法CTL019在2期r/r ALL臨床試驗(yàn)中獲得93%的完全應(yīng)答率 http://www.artisky.cn/?p=3225 http://www.artisky.cn/?p=3225#respond Wed, 09 Dec 2015 04:55:11 +0000 http://www.artisky.cn/?p=3225 Moon-1
【新聞事件】:制藥巨頭諾華日前在第57屆美國(guó)血液學(xué)年會(huì)(ASH)上報(bào)道,其CAR-T細(xì)胞療法CTL019在一個(gè)有59例復(fù)發(fā)或難治性急性淋巴細(xì)胞白血病(r/r ALL)兒童或年輕成年患者參與的2期臨床試驗(yàn)中取得了難以置信的93%完全應(yīng)答率(55/59)。1年生存率為79%(95% CI, 69-91%),其中55%的患者保持完全緩解12個(gè)月以上(95% CI, 42-73%)。這些患者之前都接受過(guò)標(biāo)準(zhǔn)療法治療沒(méi)有應(yīng)答或多次復(fù)發(fā)。該臨床試驗(yàn)在費(fèi)城兒童醫(yī)院(CHOP)進(jìn)行,這是至今為止治療復(fù)發(fā)或難治性ALL兒童或年輕成人患者的最大CAR-T臨床試驗(yàn)。如果不出意外,諾華將在2016年向FDA遞交CTL019的上市申請(qǐng),并有望在2017年甚至更早獲得FDA批準(zhǔn)。

【藥源解析】:急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)起源于淋巴細(xì)胞,是一種B或T細(xì)胞在骨髓內(nèi)異常增生引起的惡性腫瘤。這些異常增生的細(xì)胞不僅在骨髓聚集并抑制正常造血功能,同時(shí)也可侵及骨髓外的組織,如腦膜、淋巴結(jié)、性腺、肝等。0~9歲的兒童是ALL的高發(fā)人群,占兒童白血病的70%以上。隨著造血干細(xì)胞移植和聯(lián)合化療的逐步完善,早期ALL患者的治療獲得較好療效,大約80%的兒童和30%的成人能夠獲得長(zhǎng)期無(wú)病生存,并且有治愈的可能。但遺憾的是也有一些難治性患者對(duì)現(xiàn)有療法不應(yīng)答或治療之后迅速?gòu)?fù)發(fā),而這些復(fù)發(fā)或難治性患者的預(yù)后非常差,平均生存期通常不到一年。

嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy,CAR-T)是制藥工業(yè)近期最重要的顛覆性發(fā)現(xiàn)之一。CAR-T療法通過(guò)采集患者的外周血并提取T細(xì)胞,把病人的免疫T細(xì)胞在體外通過(guò)生物技術(shù)改造,令其識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面的抗原,然后把這些細(xì)胞輸回給病人,達(dá)到識(shí)別、殺死癌細(xì)胞的治療效果。比如CTL019是把患者的T細(xì)胞加上識(shí)別B細(xì)胞表面抗原CD19以及CD3和CD137(4-1BB)這兩個(gè)激活T細(xì)胞的信號(hào)接收蛋白域偶聯(lián)而成。因?yàn)镃D19主要在B細(xì)胞表達(dá)所以CTL019副作用相對(duì)較小。CAR-T細(xì)胞療法和傳統(tǒng)療法的另一個(gè)主要區(qū)別是它進(jìn)入人體后還會(huì)繼續(xù)繁殖。比如賓夕法尼亞大學(xué)的Carl June在2010年為一個(gè)6歲的白血病小女孩,艾米麗?懷特黑德進(jìn)行了CAR-T細(xì)胞療法,現(xiàn)在經(jīng)過(guò)了5年她體內(nèi)依然還有這種改造過(guò)的白細(xì)胞存在。也就是說(shuō)即使癌癥復(fù)發(fā),這些依然存在的有效T細(xì)胞也能把重新出現(xiàn)的癌細(xì)胞殺死,在一定程度上解決了癌癥復(fù)發(fā)的問(wèn)題。

CTL019日前報(bào)道的2期臨床結(jié)果和之前只有一半病例參與的1期臨床結(jié)果(完全緩解率92%,36/39)幾乎完全相同。不良事件的發(fā)生率也非常相似,88%的患者(52/59)出現(xiàn)1-4級(jí)的細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS),表現(xiàn)為高燒、惡心、肌肉疼痛等炎癥反應(yīng),有時(shí)還會(huì)出現(xiàn)低血壓和呼吸困難。其中大約四分之一需要治療,但所有癥狀經(jīng)過(guò)IL-6受體拮抗劑tocilizumab治療后都得到逆轉(zhuǎn)。CTL019在2014年7月獲得美國(guó)FDA的突破性藥物認(rèn)定,治療復(fù)發(fā)或難治性的ALL。

除了細(xì)胞因子風(fēng)暴以外,CAR-T細(xì)胞療法的廣泛推廣還受到其它挑戰(zhàn)。比如CAR-T療法不是傳統(tǒng)的藥物,其治療程序非常復(fù)雜,不僅需要培訓(xùn)高級(jí)的專業(yè)人員,對(duì)臨床設(shè)施的要求也非常高。在美國(guó)一次CAR-T的治療成本據(jù)說(shuō)高達(dá)50萬(wàn)美元以上。如何把目前專業(yè)人員處理的、復(fù)雜的、高門檻的整個(gè)過(guò)程自動(dòng)化、流程化,減少成本是CAR-T療法獲得廣泛應(yīng)用的一個(gè)主要挑戰(zhàn)。CAR-T另一個(gè)亟需解決的問(wèn)題是到目前為止CAR-T的巨大成功還僅限于血液腫瘤,而在更多的90%固體腫瘤中療效欠佳。比如在一個(gè)靶向HER2的CAR-T細(xì)胞療法CART-meso的一個(gè)1期臨床試驗(yàn)中,最先使用CART-meso的6個(gè)病人沒(méi)有應(yīng)答,但有4例在用藥4周后病情穩(wěn)定。所以實(shí)體瘤療效是CAR-T療法的又一個(gè)關(guān)鍵門檻。如論如何,CAR-T細(xì)胞療法都是制藥工業(yè)當(dāng)之無(wú)愧的顛覆性發(fā)明,本站之前甚至把其比作醫(yī)藥界的阿波羅11

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