淺談小分子新藥化合物專利申請(qǐng)

2012年11月5日 | Filed under: 制藥工業(yè),知識(shí)產(chǎn)權(quán),政策法規(guī),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 朱貴東

眾所周知，新藥研發(fā)是一項(xiàng)高投資、高回報(bào)的行業(yè)。一類新藥從立項(xiàng)到批準(zhǔn)投產(chǎn)通常需要長(zhǎng)達(dá)十年的時(shí)間，是一項(xiàng)由分子生物學(xué)、藥物化學(xué)、分析化學(xué)、藥劑學(xué)、動(dòng)物學(xué)、制藥工藝學(xué)等多種學(xué)科相互滲透、相互合作的復(fù)雜系統(tǒng)工程。因?yàn)槌３８哌_(dá)數(shù)億美元的投資、以及極高的淘汰率，導(dǎo)致了新藥研發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn)。而研發(fā)集團(tuán)投入回報(bào)的主要保障就是各國(guó)政府為鼓勵(lì)企業(yè)研發(fā)創(chuàng)新而對(duì)知識(shí)產(chǎn)權(quán)的保護(hù)。因藥物是一項(xiàng)民生工程，政府既要刺激企業(yè)的創(chuàng)新積極性，同時(shí)也要把藥物價(jià)格控制在人民群眾可以承受的范圍。所以，企業(yè)在申請(qǐng)專利時(shí)如何利用現(xiàn)有專利法，在合法基礎(chǔ)上最大限度的提高并延長(zhǎng)知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)范圍，保護(hù)企業(yè)的利益顯得尤為重要。

藥物專利申請(qǐng)通常被認(rèn)為可以分成六個(gè)方面：（一）覆蓋一般通式結(jié)構(gòu)的基本化合物專利，其中含有覆蓋面相對(duì)較窄且結(jié)構(gòu)相對(duì)具體的代表性化合物、常見(jiàn)前藥及代謝物等；（二）包括可藥用鹽、多晶形及溶劑化物的衍生物專利；（三）化合物制備工藝專利；（四）藥物組合物（配伍或聯(lián)合用藥）專利；（五）制劑專利；以及（六）適應(yīng)癥用途專利。藥物專利有效期在大多數(shù)國(guó)家自申請(qǐng)日開(kāi)始二十年（包括美國(guó)在1995年6月8號(hào)后申請(qǐng)的專利）。考慮到新藥研發(fā)的長(zhǎng)周期，藥品批準(zhǔn)上市以后對(duì)藥品的真正有效保護(hù)期并不是很長(zhǎng)—平均8年左右，要延長(zhǎng)專利的有效期并增加知識(shí)產(chǎn)權(quán)的保護(hù)范圍無(wú)外乎深度和廣度兩個(gè)方面，就是最大限度地利用現(xiàn)有專利法的保護(hù)期（專利有效期）和提高專利的保護(hù)范圍。所以制藥集團(tuán)除了通過(guò)技術(shù)革新，最大限度地縮短研發(fā)周期以外，還經(jīng)常申請(qǐng)基本化合物專利以外的專利來(lái)延長(zhǎng)上市藥品的保護(hù)時(shí)間。當(dāng)然是否得到額外的專利完全取決于自身的創(chuàng)新性或申報(bào)主體的不可預(yù)見(jiàn)性。詳細(xì)內(nèi)容另文討論，本文主要討論申請(qǐng)各類專利的契機(jī)和覆蓋范圍。

所有專利申報(bào)的時(shí)間和專利權(quán)利要求的覆蓋面都象一把雙刃劍，比如提前申請(qǐng)、增加權(quán)利要求有益于前移優(yōu)先權(quán)日期，抑制競(jìng)爭(zhēng)企業(yè)的切入，但前者不利于產(chǎn)品上市的有效保護(hù)期，后者不利于專利的核準(zhǔn)，即使得到國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局的權(quán)利授予，也不能完全避免競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手以后對(duì)授予權(quán)限的訴訟挑戰(zhàn)。

當(dāng)今制藥界的競(jìng)爭(zhēng)日趨激烈，可專利的小分子結(jié)構(gòu)空間也越來(lái)越窄。一般來(lái)說(shuō)基本化合物專利應(yīng)盡早申報(bào)，除非專利權(quán)人自信該類化合物結(jié)構(gòu)的發(fā)明極具偶然性，而這種偶然性短期內(nèi)相關(guān)企業(yè)不會(huì)碰到。對(duì)有開(kāi)發(fā)前景的候選藥考慮申請(qǐng)一項(xiàng)或多項(xiàng)諸如可藥用鹽、晶形、工藝、組合、及適應(yīng)癥等專利，以便延長(zhǎng)化合物專利的有效保護(hù)期。一般來(lái)說(shuō)，非化合物專利權(quán)人也應(yīng)該申請(qǐng)其它相關(guān)專利，不過(guò)需要考慮到作為非化合物專利權(quán)人即使能得到這類專利授權(quán)，具體的專利實(shí)施也可能侵犯化合物專利權(quán)人的知識(shí)產(chǎn)權(quán)。因此，二至六項(xiàng)專利的申報(bào)時(shí)間可以相應(yīng)推遲。當(dāng)然潛在的風(fēng)險(xiǎn)包括其它公司搶先申報(bào)和新藥研發(fā)技術(shù)日新月異，越來(lái)越難以證明權(quán)利要求的不可預(yù)見(jiàn)性或創(chuàng)新性。

基本化合物專利的權(quán)利要求至少要考慮兩方面的廣度，一個(gè)是化合物結(jié)構(gòu)覆蓋范圍，另一個(gè)關(guān)于是否包括，或包括多少可藥用鹽、晶形、工藝、組合、及用途等相關(guān)內(nèi)容。通常認(rèn)為提高結(jié)構(gòu)的覆蓋面有機(jī)會(huì)增加專利權(quán)人的保護(hù)范圍，但需要相應(yīng)的數(shù)據(jù)支持權(quán)利要求，否則并一定能提高知識(shí)產(chǎn)權(quán)局的授權(quán)范圍，即使得到授權(quán)也很難避免將來(lái)競(jìng)爭(zhēng)公司的訴訟挑戰(zhàn)。對(duì)沒(méi)有被授權(quán)的部分作為已有事實(shí)還會(huì)阻止將來(lái)的專利申請(qǐng)，之所謂損人害己。所以慎重、恰當(dāng)?shù)倪x擇權(quán)利要求非常重要。化合物專利包含的內(nèi)容或范疇也同等重要，專利覆蓋范圍越廣固然預(yù)防其它公司切入的機(jī)會(huì)，同時(shí)也限制了自己將來(lái)延長(zhǎng)化合物專利壽命的契機(jī)。所以在確定權(quán)限要求時(shí)需充分考慮將來(lái)申請(qǐng)比如可藥用鹽、晶形、工藝、組合、及用途專利的幾率，留出將來(lái)申報(bào)的空間。當(dāng)然，每個(gè)專利的申請(qǐng)都和指定用途緊密相連，在申報(bào)用途權(quán)利要求的時(shí)候一定要有遠(yuǎn)見(jiàn)。

以最近聯(lián)邦巡回上訴法院宣判的關(guān)于侵害禮來(lái)專利案（案卷號(hào)：2010-1105，http://caselaw.findlaw.com/us-federal-circuit/1534488.html）為例，禮來(lái)集團(tuán)早在1983年申報(bào)了包括吉西他濱為實(shí)施例在內(nèi)的專利申請(qǐng)，并于1989年被頒發(fā)美國(guó)專利證書(shū)（美國(guó)專利號(hào)4 808 614，簡(jiǎn)稱614），有效期至2010年5月15日，主要用于抗病毒感染。該專利中第17欄陳述：“申報(bào)化合物除了抗病毒用途以外，專利申請(qǐng)書(shū)包含的一些化合物，尤其是實(shí)施例8（吉西他濱）在通常抗癌篩選中也表現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性”，但在該專利的部分繼續(xù)或繼續(xù)申請(qǐng)的權(quán)利要求部分均沒(méi)有包括抗腫瘤用途。隨后禮來(lái)集團(tuán)又申報(bào)了包括吉西他濱在內(nèi)的同類化合物的新的專利申請(qǐng)，權(quán)利要求完全是抗腫瘤用途。該專利于1995年11月7日頒發(fā)（美國(guó)專利號(hào)5 464 826，簡(jiǎn)稱826），有效期至2012年11月7日。在后來(lái)和仿制藥公司Sun Pharmaceutical的專利訴訟中，密執(zhí)安地方法院以及聯(lián)邦巡回上訴法院一致認(rèn)為禮來(lái)826專利屬“重復(fù)專利”，被認(rèn)為無(wú)效。所以Sun Pharmaceutical不構(gòu)成對(duì)614專利侵權(quán)。由此可見(jiàn)，如果禮來(lái)最初有意重新申請(qǐng)以此類專利化合物用于抗癌用途的話，不應(yīng)該在同一化合物專利申請(qǐng)中同時(shí)披露部分化合物的抗癌用途。當(dāng)然，這也有可能提高在以后的時(shí)間里其它公司申請(qǐng)這類化合物抗癌用途的可能性。

我國(guó)現(xiàn)有約6000家制藥公司，其中大部分為中小型企業(yè)，效益、結(jié)構(gòu)、技術(shù)及管理水平也參差不齊，對(duì)知識(shí)產(chǎn)權(quán)的認(rèn)識(shí)也有待提高。所以中國(guó)專利的申請(qǐng)也極具有地區(qū)特色。除了要在恰當(dāng)時(shí)機(jī)申請(qǐng)恰當(dāng)范圍的專利以外，還要考慮專利法的實(shí)施情況。比如說(shuō)個(gè)別企業(yè)為追求自己的經(jīng)濟(jì)利益，重復(fù)建設(shè)，惡性競(jìng)爭(zhēng)，經(jīng)常利用現(xiàn)有專利法的盲點(diǎn)或?qū)嵤┑碾y度，未經(jīng)授權(quán)侵犯專利權(quán)人的合法權(quán)益。而專利訴訟又耗時(shí)長(zhǎng)久，小公司時(shí)常被拖垮。所以，對(duì)于相對(duì)較難執(zhí)行的專利項(xiàng)目，比如合成工藝專利等，按照中國(guó)專利法，專利權(quán)人有義務(wù)申報(bào)最佳工藝，而技術(shù)上又相對(duì)容易拷貝，所以很多公司選擇不申請(qǐng)專利，而更強(qiáng)調(diào)公司內(nèi)部的保密措施。

除此之外，還要估計(jì)到競(jìng)爭(zhēng)公司也有可能利用現(xiàn)行《專利法》或SFDA的《藥品管理辦法》，有意識(shí)的延長(zhǎng)競(jìng)爭(zhēng)公司的新藥研發(fā)進(jìn)度來(lái)相對(duì)提高自己產(chǎn)品的競(jìng)爭(zhēng)力。比如說(shuō)，現(xiàn)行《藥品管理辦法》第十八條明確指出，“申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)對(duì)其申請(qǐng)的藥物或者使用的處方、工藝、用途等，提供申請(qǐng)人或者他人在中國(guó)的專利及其權(quán)屬狀態(tài)的說(shuō)明”，也就是說(shuō)，競(jìng)爭(zhēng)公司可以利用專利侵權(quán)訴訟要求國(guó)家食品藥品管理局暫停其它公司相關(guān)臨床實(shí)驗(yàn)或?qū)徟某绦颉?/p>

必須說(shuō)明，侵犯專利權(quán)的行為是指未經(jīng)專利權(quán)人同意或行政許可，以生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)為目的實(shí)施他人專利的行為。按照中國(guó)專利法這不包括為科學(xué)研究試驗(yàn)而使用有關(guān)專利，從技術(shù)角度判斷專利技術(shù)是否可行，或探討如何改進(jìn)專利技術(shù)。雖然研究行為不構(gòu)成侵權(quán)，但是最終技術(shù)成果的實(shí)施則可能侵權(quán)。專利由國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局授權(quán)，但并不代表被授權(quán)人最終的所有權(quán)。專利作為一種無(wú)形資產(chǎn)，其新穎性、創(chuàng)造性、是否公開(kāi)充分性的評(píng)判常常會(huì)出現(xiàn)模糊地帶，高級(jí)人民法院的最終判決才真正確認(rèn)最終所有權(quán)的歸屬。

綜上所述，新藥知識(shí)產(chǎn)權(quán)的保護(hù)不僅重要，也很復(fù)雜，以上幾點(diǎn)僅僅是筆者個(gè)人作為多年新藥研發(fā)的一些膚淺見(jiàn)解，希望和讀者共同探討，起到拋磚引玉的作用。但無(wú)論如何，知識(shí)產(chǎn)權(quán)的充分保護(hù)是一個(gè)制藥企業(yè)生存與發(fā)展的命脈，需要企業(yè)決策者的充分重視。

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