從Ibrance（palbociclib）獲FDA批準(zhǔn)、G1 Therapeutics第二輪融資，談me-too CDK4/6抑制劑開(kāi)發(fā)

2015年2月9日 | Filed under: 要聞點(diǎn)評(píng),抗腫瘤藥,文獻(xiàn)綜合 | Posted by:

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作者：呂順

【新聞事件】美國(guó)FDA在2月3日批準(zhǔn)了輝瑞的選擇性CDK4/6抑制劑palbociclib上市（商品名：Ibrance），用于治療絕經(jīng)后婦女的晚期/轉(zhuǎn)移性乳腺癌。Palbociclib是第一個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)的CDK4/6抑制劑，而且比預(yù)定的4月13日PDUFA日期提前了兩個(gè)多月。2月5日，美國(guó)生物制藥公司G1 Therapeutics公布籌集了3300萬(wàn)美元，用于其強(qiáng)效、選擇性的CDK4/6抑制劑G1T28的驗(yàn)證性臨床開(kāi)發(fā)（1B期至2期）。

【藥源解析】藥源之前多次討論過(guò)，細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）是一個(gè)很老且又具有爭(zhēng)議的抗腫瘤靶點(diǎn)。自上世紀(jì)九十年代初起CDK抑制劑的臨床開(kāi)發(fā)一直沒(méi)有中斷，但在palbociclib之前鮮有正面結(jié)果報(bào)道。鑒于CDK對(duì)正常細(xì)胞的調(diào)控功能，大部分專家相信尤其是廣譜的CDK抑制劑作為抗腫瘤藥的治療窗口會(huì)很小。藥源總結(jié)候選藥的低選擇性、腫瘤信號(hào)通路的互換性、以及缺乏適當(dāng)?shù)纳飿?biāo)記是這些早期臨床開(kāi)發(fā)失利的主要原因。這也是輝瑞雖然早在2001年就發(fā)現(xiàn)了palbociclib但直到2007年才真正開(kāi)始臨床開(kāi)發(fā)的重要原因。

輝瑞選擇同時(shí)抑制CDK亞型4（CDK4）和亞型6（CDK6）。CDK4、CDK6和細(xì)胞周期蛋白D結(jié)合，調(diào)節(jié)細(xì)胞周期G1期的時(shí)相轉(zhuǎn)變。抑制CDK4、CDK6能阻止視網(wǎng)膜母細(xì)胞抑癌基因蛋白（Rb）的鈍化，干擾腫瘤的生長(zhǎng)。而且早期的臨床結(jié)果表明palbocyclib的應(yīng)答率和雌激素陽(yáng)性相關(guān)，表明ER是較好的生物標(biāo)記。所以支持FDA這次加速批準(zhǔn)的關(guān)鍵性實(shí)驗(yàn)來(lái)自一個(gè)有165位ER陽(yáng)性、HER2陰性晚期乳腺癌患者參與的2期臨床。在這個(gè)實(shí)驗(yàn)中Ibrance/來(lái)曲唑復(fù)方治療組和來(lái)曲唑單藥相比無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）從10.2個(gè)月延長(zhǎng)至20.2個(gè)月。到目前為止還沒(méi)有獲得總生存期數(shù)據(jù)。一個(gè)針對(duì)相同患者亞群的隨機(jī)、多中心、雙盲的三期臨床實(shí)驗(yàn)也在2013年4月開(kāi)展。

輝瑞palbociclib的成功上市毫無(wú)疑問(wèn)給CDK抑制劑的開(kāi)發(fā)打了一劑強(qiáng)心針。專家估計(jì)這個(gè)產(chǎn)品年銷(xiāo)售峰值可達(dá)30-60億。最近藥源也把palbociclib評(píng)為2015年最有影響的抗腫瘤新藥。和其它領(lǐng)域一樣，各路諸侯無(wú)疑將加入CDK4/6抑制劑開(kāi)發(fā)領(lǐng)域，一場(chǎng)征戰(zhàn)在所難免。其它晚期開(kāi)發(fā)的CDK4/6抑制劑有諾華的LEE001和禮來(lái)的LY2835219。總部位于北卡的美國(guó)生物制藥公司G1 Therapeutics也在2月5日公布，募集了3300萬(wàn)美元，用于其CDK4/6抑制劑G1T28的1B期和2期的臨床開(kāi)發(fā)。

藥源也多次論述，隨著支付方進(jìn)一步介入處方藥的使用，以me-too藥物為代表的沒(méi)有明顯臨床區(qū)分的低附加值產(chǎn)品將進(jìn)一步受到市場(chǎng)擠壓。比如在DPP-4抑制劑市場(chǎng)首個(gè)抑制劑西他列汀在2013年和二甲雙胍復(fù)方緩釋片一起的銷(xiāo)售額高達(dá)58億美元，而其余6個(gè)DPP-4抑制劑銷(xiāo)售額的總和只有首個(gè)抑制劑的四分之一（占DPP-4市場(chǎng)的20%）。艾伯維抗丙肝三聯(lián)復(fù)方Viekira Pak僅比吉利德抗丙肝明星Harvoni晚上市2個(gè)月，雖然給藥便攜性稍有不如（全口服一天2次相比每日一次），但療效毫不遜色。即使如此多個(gè)分析師預(yù)測(cè)Harvoni和Sovaldi 總共2015年的銷(xiāo)售額高達(dá)250億美元，高于Viekira Pak預(yù)計(jì)值的十倍。所以，如果你不能象默克的PD-1抑制劑pembrolizumab一樣后來(lái)居上，就必須避免和首個(gè)上市產(chǎn)品直接競(jìng)爭(zhēng)，找到和首創(chuàng)產(chǎn)品的臨床區(qū)分因此變得更為重要。那么在CDK4/6抑制劑領(lǐng)域又是怎樣呢？

除了在乳腺癌之外，CDK4/6抑制劑至少還在5種其它腫瘤的臨床開(kāi)發(fā)中，其中淋巴癌、肺癌、黑色素瘤已經(jīng)表現(xiàn)積極的臨床效果。在乳腺癌領(lǐng)域至少正在進(jìn)行5個(gè)3期臨床實(shí)驗(yàn)（見(jiàn)下表）。

表1、CDK4/6抑制劑正在進(jìn)行的3期乳腺癌臨床實(shí)驗(yàn)匯總

CDK4/6抑制劑
臨床代號(hào)
藥廠
受試者
臨床實(shí)驗(yàn)組
主要臨床終點(diǎn)
Palbociclib
PENELOPE-B
輝瑞
手術(shù)和輔助化療之后ER陽(yáng)性、HER-2陰性乳腺癌
Palbociclib+內(nèi)分泌治療組相比安慰劑+內(nèi)分泌對(duì)照組
無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）
Palbociclib
PALOMA-2
輝瑞
之前未接受過(guò)治療的，ER陽(yáng)性、HER-2陰性，絕經(jīng)后婦女的晚期乳腺癌
Palbociclib+來(lái)曲唑相比安慰劑+來(lái)曲唑
無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）
Palbociclib
PALOMA-3
輝瑞
之前內(nèi)分泌治療失敗的，ER陽(yáng)性、HER-2陰性，轉(zhuǎn)移性乳腺癌
Palbociclib+氟維司群（fulvestrant）相比安慰劑+氟維司群
無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）
Palbociclib
PEARL
輝瑞
耐非甾體類(lèi)芳香化酶抑制劑的，ER陽(yáng)性、HER-2陰性，絕經(jīng)后婦女的轉(zhuǎn)移性乳腺癌
Palbociclib+依西美坦（exemestane）相比卡培他濱（capecitabine）
無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）
LEE011
MONALEESA-2
諾華
之前未接受過(guò)全身療法的，ER陽(yáng)性、HER-2陰性，絕經(jīng)后婦女的晚期乳腺癌
LEE011+來(lái)曲唑相比安慰劑+來(lái)曲唑
無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）
Abemaciclib
（LY2835219）
Monarch2
禮來(lái)
ER陽(yáng)性、HER-2陰性，絕經(jīng)后婦女的晚期乳腺癌
LY2835219+氟維司群相比安慰劑+氟維司群
無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）

從表1可以看出，諾華的LEE2011和禮來(lái)的LY2835219不僅至少遲于palbociclib一年，最早要到2016年以后才能上市，而且受試患者亞群和臨床設(shè)計(jì)接近。如果LEE011和LY2835219無(wú)法在療效和安全性方面和palbociclib相比顯示明顯的臨床區(qū)分，很難有機(jī)會(huì)占領(lǐng)較大市場(chǎng)份額。但是palbociclib和來(lái)曲唑聯(lián)合用藥在PALOMA-1實(shí)驗(yàn)中盡管和來(lái)曲唑單獨(dú)用藥相比中位無(wú)進(jìn)展生存期從7.5個(gè)月延長(zhǎng)至26.1個(gè)月，但中期分析顯示總生存率并未改善。因此，palbociclib的paloma-3實(shí)驗(yàn)、LEE011的MONALEESA-2實(shí)驗(yàn)、以及LY2835219的Monarch2實(shí)驗(yàn)的臨床結(jié)果是這3個(gè)CDK4/6雙抑制劑在乳腺癌這個(gè)適應(yīng)癥領(lǐng)域角逐的關(guān)鍵結(jié)果。

G1 Therapeutics的CDK4/6抑制劑G1T28和諾華以及禮來(lái)的在研藥物相比要晚得多， G1T28目前只在志愿者中進(jìn)行（臨床1a期實(shí)驗(yàn)），G1 Therapeutics的開(kāi)發(fā)試圖完全避免在乳腺癌領(lǐng)域和輝瑞發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)。籌集的3300萬(wàn)美元主要用于兩個(gè)方面：從下個(gè)季度開(kāi)始評(píng)價(jià)靜脈注射版的G1T28對(duì)保護(hù)化療患者骨髓損傷的療效，口服版的目標(biāo)適應(yīng)癥還沒(méi)有披露（直說(shuō)一種固體腫瘤）。即使如此，從這3300萬(wàn)美元來(lái)自4個(gè)投資人（Eshelman Ventures、RA Capital Management、Lumira Capital、Boxer Capital）來(lái)看投資人對(duì)G1T28的開(kāi)發(fā)信心并不是太高，人多可以分擔(dān)風(fēng)險(xiǎn)。這還不包括之前的投資人Hatteras Venture Partners、MedImmune Ventures、和Mountain Group Capital。

但是癌癥不是一種疾病，單單乳腺癌的不同亞型、不同病理的治療方案也可能相差很大，所以me-too CDK4/6抑制劑的開(kāi)發(fā)和其它大病種相比有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。只要選擇不同患者亞群就能避免和領(lǐng)先者產(chǎn)生直接競(jìng)爭(zhēng)，同時(shí)又符合新藥開(kāi)發(fā)的終極目標(biāo)：“滿足未滿足的臨床需求”。

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