CDK4/6抑制劑的另類應(yīng)用，G1 Pharmaceuticals獲4700萬C輪支持

2016年5月12日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

【新聞事件】：今天G1 Pharmaceuticals宣布獲4700萬C輪支持，將用于兩個CDK4/6抑制劑G1T28 和G1T38的臨床開發(fā)。G1T28雖然是一個CDK4/6抑制劑，但將是第一個用于降低化療對骨髓和免疫系統(tǒng)損傷的該類產(chǎn)品。G1T38的定位是best in class，在目前的支付環(huán)境下、尤其是抗腫瘤領(lǐng)域是個不靠譜的策略。

【藥源解析】：CDK4/6是細胞周期重要調(diào)節(jié)蛋白，如果抑制這兩個酶可以把細胞分裂控制在G1階段。有很多腫瘤增長依賴CDK4/6，但也有一些腫瘤不依賴這兩個酶，比如小細胞肺癌和多數(shù)三陰性乳腺癌。除了腫瘤細胞人體還有一些正常細胞也處于較高速度分裂狀態(tài)，比如血細胞和免疫細胞。因為化療對這些高速分裂細胞殺傷力很強，所以化療的一個主要副作用是對骨髓和免疫細胞的殺傷，這也是化療劑量的主要限制因素。鑒于很多化療對免疫系統(tǒng)的損傷可能降低了免疫系統(tǒng)清除腫瘤的功能，所以保護化療使用時的免疫系統(tǒng)將是個很有意義的科學實驗。G1T28在化療之前使用，把免疫細胞控制在G1階段避免后面化療對這些細胞的損傷。

這是一個很有創(chuàng)意的使用CDK4/6抑制劑策略，但是這也是一個未經(jīng)臨床確證的策略，所以G1T28的成功率與輝瑞CDK4/6抑制劑palbociclib已經(jīng)上市沒有太大關(guān)系。這是一個全新的適應(yīng)癥，將面臨所有首創(chuàng)新藥需要面臨的障礙。雖然CDK4/6抑制劑的機理安全性風險基本消除，但是G1T28的選擇性是否能達到palbociclib的水平還有待觀察，很多早期的CDK4/6抑制劑因選擇性不夠高導(dǎo)致毒性太大。

G1T38則是針對依賴CDK4/6增長的腫瘤，這和第一個上市的CDK4/6抑制劑palbociclib用法是一樣的。Palbociclib已經(jīng)成為輝瑞產(chǎn)品線里最重要的一個組成部分，上市一年多一點上季度銷售已達到4.3億美元。禮來和諾華的同類藥物在palbociclib顯示療效后也加速了臨床開發(fā)，所以一兩年內(nèi)應(yīng)該至少有3個CDK4/6抑制劑在市場上。這樣G1T38在競爭中將面臨后上市和市場推廣相對弱小的雙重不利因素，當然不排除如果G1T38確實有優(yōu)勢被輝瑞收購作為palbociclib換代產(chǎn)品的可能。

CDK4/6抑制劑的開發(fā)并不是總像現(xiàn)在這樣高效率。事實上在很長時間內(nèi)這類藥物的開發(fā)如同其對細胞分裂的作用一樣處于停滯狀態(tài)。Palbociclib早在2001年就被合成，但到2009年才開始第一個二期臨床。前年Ken Garber在科學雜志寫了一篇名叫The cancer drug that almost wasn't的文章，詳細介紹了這類藥物的開發(fā)歷程。G1 Pharmaceuticals的意思顯然是指其核心產(chǎn)品把細胞分裂控制在G1階段。但最近UniQure基因療法從一針治愈的遠大目標演化成只治愈一例的不幸現(xiàn)實令我對G1這個名字略有擔心，希望他們這些產(chǎn)品不要永遠停留在一期臨床上。