新藥發(fā)現(xiàn)的低懸果實(shí)
今天是美國獨(dú)立日所以股市休市、制藥業(yè)也沒有什么大事，我們就來閑聊一下新藥發(fā)現(xiàn)的所謂低懸果實(shí)這個(gè)話題。新藥發(fā)現(xiàn)可能是人類最復(fù)雜的智力活動(dòng)之一，所以遇到困難是經(jīng)常的、遇到困難時(shí)感嘆生不逢時(shí)也是正常的。經(jīng)常有人說新藥的低懸果實(shí)已經(jīng)被摘完，現(xiàn)在剩下的都是難啃的骨頭。這個(gè)說法有一定道理，但是可能高估了現(xiàn)有技術(shù)在發(fā)現(xiàn)原創(chuàng)新藥中的作用。有人把原創(chuàng)新藥發(fā)現(xiàn)比作買彩票，雖然這個(gè)比喻并不十分準(zhǔn)確但縱觀新藥發(fā)現(xiàn)歷史真正塑造現(xiàn)代標(biāo)準(zhǔn)療法的重要新藥發(fā)現(xiàn)都或多或少需要一定運(yùn)氣的參與。沒有人會(huì)說彩票的低懸果實(shí)已經(jīng)摘完、50年前中彩票的幾率高于現(xiàn)在，同樣說過去新藥發(fā)現(xiàn)比現(xiàn)在容易也多半是誤解。有一次諾貝爾獎(jiǎng)獲得者James Black被問及是否70年代發(fā)現(xiàn)藥物更容易，他說他從來沒覺得那是工作更容易、能成功全是因?yàn)椤?bloody hard work”。
低懸果實(shí)論產(chǎn)生的主要原因是我們拿現(xiàn)在的現(xiàn)實(shí)和過去的成功比較、而在很大程度上忽略了過去失敗的諸多項(xiàng)目，如同懷舊50年前的夜不閉戶但忘記了大多數(shù)人家當(dāng)時(shí)根本沒什么值得保護(hù)的資產(chǎn)。失敗從一開始就是新藥發(fā)現(xiàn)的主旋律，任何時(shí)期大家普遍看好的項(xiàng)目多數(shù)以失敗告終。70年代前列腺素是制藥界集體追逐的項(xiàng)目，但最后只上市了幾個(gè)丙級(jí)隊(duì)選手。80年代血小板激活因子、90年代的P物質(zhì)、21世紀(jì)初的PTP1B為代表的代謝新靶點(diǎn)等當(dāng)紅項(xiàng)目也都遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有達(dá)到制藥業(yè)的期望值，過去10年P(guān)D-1后新型免疫療法的失敗只是這個(gè)大趨勢的一個(gè)自然延續(xù)。倒是一些當(dāng)年不被看好的項(xiàng)目最后陰差陽錯(cuò)產(chǎn)出了支撐現(xiàn)在醫(yī)藥市場的支柱藥物，這些故事我們以前講過多次就不再贅述。靠天吃飯的行業(yè)果實(shí)低懸還是高懸并非主要問題。
兩個(gè)相互抗衡的因素影響果實(shí)的相對(duì)高低。一方面標(biāo)準(zhǔn)療法改進(jìn)確實(shí)提高了現(xiàn)在新藥的標(biāo)準(zhǔn)，新產(chǎn)品不僅要優(yōu)于安慰劑、還要優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)療法，這個(gè)所謂“better than the Beatles”難題確實(shí)增加了新藥發(fā)現(xiàn)的難度。但硬幣的另一面是不斷改進(jìn)的不僅是標(biāo)準(zhǔn)療法，新藥發(fā)現(xiàn)技術(shù)也同樣在高速進(jìn)步。50年前合成一個(gè)類似物可能要一周時(shí)間、鑒定一個(gè)新化合物可能需要500毫克樣品，現(xiàn)在一個(gè)DEL庫可以合成上十億化合物、初步鑒定生物活性只要100萬個(gè)分子。晶體結(jié)構(gòu)、化合物與靶點(diǎn)結(jié)合的化學(xué)本質(zhì)等基本問題都有大量新技術(shù)的支持，評(píng)價(jià)系統(tǒng)和模型越來越多。抗體及衍生技術(shù)、CAR-T、RNA、DNA等療法也大大擴(kuò)展了成藥空間，單純從技術(shù)角度講越來越多的靶點(diǎn)應(yīng)該算作技術(shù)可及低懸靶點(diǎn)，所以低懸靶點(diǎn)應(yīng)該是更多了而不是更少了。
新藥發(fā)現(xiàn)如同足球運(yùn)動(dòng)，現(xiàn)在的陣型、攻防技術(shù)、運(yùn)動(dòng)員速度力量與50年前有很大不同，但哪個(gè)時(shí)期贏得世界杯都是非常困難的。你不能靠著現(xiàn)在的技術(shù)支持卻要求用50年前的標(biāo)準(zhǔn)療法作為標(biāo)準(zhǔn)，這項(xiàng)運(yùn)動(dòng)的性質(zhì)在不斷改變。足球是圓的經(jīng)常被用來描述比賽結(jié)果的不可預(yù)見性，但藥片比足球更圓。胰島素和瘦素是調(diào)控能量代謝的兩個(gè)重要荷爾蒙，前者可能治療糖尿病、后者可能治療肥胖，都是超級(jí)大病種。這兩個(gè)物質(zhì)成為藥物的機(jī)會(huì)難分仲伯，分不出誰是高懸、誰是低懸。但胰島素成為人類歷史上最重要的治療性荷爾蒙，而瘦素在消耗制藥界大量資源后只貢獻(xiàn)了一個(gè)非常平庸的metreleptin。技術(shù)之外的因素也影響果實(shí)的位置，同樣是粉狀蛋白對(duì)于Aduhelm是低懸果實(shí)、對(duì)于Bapi/Solan等早期產(chǎn)品則高不可攀。所以低懸果實(shí)多半是個(gè)幻覺、沒有準(zhǔn)確定義，先砸到腦袋的不一定就是低懸。新藥發(fā)現(xiàn)與很多因素有關(guān)、多數(shù)我們不能控制，高懸低懸看你技術(shù)的相對(duì)位置和絕對(duì)運(yùn)氣。
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2 Responses to 新藥發(fā)現(xiàn)的低懸果實(shí)
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追了整整一年的路人丙文章，也翻看了很多之前的文章，學(xué)到非常多，感謝！！！
這次注冊(cè)評(píng)論，還想表達(dá)路人丙多次表達(dá)運(yùn)氣在藥物研發(fā)中的作用，對(duì)研發(fā)人員和國內(nèi)藥企的研發(fā)工作會(huì)是一種傷害。
運(yùn)氣是對(duì)我們探索未知世界過程的一種消極描述方式。成功更多的還是，很多很多次嘗試后理解了內(nèi)在機(jī)理，找到了正確的鑰匙獲得成功。如果把很多很多次嘗試?yán)斫鉃榕鲞\(yùn)氣，那真的是對(duì)科研的傷害。
謝謝關(guān)注！承認(rèn)運(yùn)氣是主要因素并非消極態(tài)度，對(duì)運(yùn)氣的識(shí)別與快速反應(yīng)是可以訓(xùn)練、提高的能力。自欺欺人認(rèn)為藥物可以設(shè)計(jì)可能危害更大，truth hurts but truth really matters。