阿斯利康免疫療法組合肺癌顯示療效，股市反應(yīng)冷淡
【新聞事件】：今天的《柳葉刀-腫瘤》雜志發(fā)表了阿斯利康免疫療法組合，PD-L1抗體durvalumab與CTLA4抗體tremelimumab在沒有經(jīng)過免疫療法治療但接受過化療肺癌患者的一個一期臨床結(jié)果。這個試驗測試三個劑量和三個給藥頻率，最佳tremelimumab劑量為1毫克/公斤。在PD-L1陽性患者有22%客觀應(yīng)答，在PD-L1陰性患者產(chǎn)生令人略微驚訝的29%客觀應(yīng)答。但有三例藥物相關(guān)死亡。今天阿斯利康股票下滑4%，而道瓊斯僅下滑1%。
【藥源解析】：現(xiàn)在免疫療法組合是諸多藥廠競爭的主要領(lǐng)域，但阿斯利康基本是在參加男子乙組的競爭。Durvalumab是較為領(lǐng)先的PD-L1抗體，但因為已有PD-l抗體上市，所以處于不利的競爭位置。去年阿斯利康放棄durvalumab作為單方肺癌藥物的開發(fā)，宣布ATLANTIC數(shù)據(jù)不足以作為申請上市根據(jù)。今天這個數(shù)據(jù)和PD-1抗體單方療效類似，略差于Opdivo/Yervoy組合。當然這么小的試驗無法真正比較。
這個組合在PK上無相互作用，但因副作用退出試驗人數(shù)多于疾病進展、也多于完成試驗人數(shù)。PD-1/CTLA4抗體組合在惡黑也是副作用非常大，所以耐受性是個挑戰(zhàn)。據(jù)說游離PD-L1被完全中和，而且T細胞活化程度和增殖都增加，但沒有具體數(shù)據(jù)，引用的ASCO摘要也沒有T細胞活化數(shù)據(jù)。雖然PD-1抗體也可以在PD-L1陰性患者起效，但PD-L1抗體在PD-L1陰性患者起效感覺更奇怪，畢竟那是你的靶點。一個可能是PD-L1檢測有組織不均勻性，即存在PD-L1但未在切片組織中。二是PD-L1表達可隨組織環(huán)境變化而改變。當然也不排除PD-1通路之外的其它機理在起作用。
現(xiàn)在這個組合正在三期臨床作為化療之后二線藥物，而Opdivo和Keytruda都已經(jīng)被批準用于這個人群。所以FDA和醫(yī)生對這個組合都不會像歡迎PD-1抗體那樣熱情，即使批準也不會只用4天時間，除非有較大OS區(qū)分。現(xiàn)在PD-1的爭奪已經(jīng)擴展到一線用藥。Keynote024和Checkmate012今年都可能結(jié)束，無化療肺癌一線療法有望誕生。到時候要找IO na?ve病人（今天試驗人群）將會有一定困難。
另一組分tremelimumab原是由輝瑞開發(fā)，是比Opdivo更早進入三期臨床的CTLA4抗體。當時就有一組是和一個叫做gp100的疫苗聯(lián)用，所以最近的免疫療法組合登月計劃10年前就有火箭起飛了。但是作為第一個哨卡抑制劑當時用的是傳統(tǒng)觀測腫瘤進展的RECIST技術(shù)，所以現(xiàn)在認為是免疫細胞在腫瘤組織蓄積當時被認為是病人惡化了。所以有部分化療組病人交叉使用了tremelimumab，結(jié)果導(dǎo)致2008年中期分析顯示OS無區(qū)別，輝瑞因此放棄了tremelimumab。但后來發(fā)現(xiàn)雖然應(yīng)答率并不高，但應(yīng)答持久性卻是化療無法比擬的。但輝瑞似乎并未意識到這個重要性，于2011年把這個產(chǎn)品賣到MedImmune。當時看輝瑞做的100%正確，但在這個行業(yè)100%正確是不夠的。施貴寶后來的成功說明輝瑞并沒有投入110%的努力，這可能是輝瑞每隔幾年就要有一次大型收購的原因。
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