藥在囧途

2025年8月22日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí) | Posted by: 路人丙

人在囧途

特工的無奈

多年前網(wǎng)上有個(gè)段子說幾個(gè)特工去刺殺本拉登，雖然每個(gè)人都懷揣一個(gè)拉登大頭像、100%不會(huì)殺錯(cuò)人，但有的擠不上地鐵、有的立交橋上下不來、有的炸彈被偷，總之都以失敗告終。這個(gè)段子也基本可以解釋為什么靶向遞送藥物雖然設(shè)計(jì)的滴水不漏，但成功送到地方的寥寥無幾。

人體循環(huán)系統(tǒng)既有小偷小摸的各種水解酶、也有把藥物拉到各種不相關(guān)組織的蛋白和免疫細(xì)胞、還有組織中與藥物特異、非特異結(jié)合的受體，藥物進(jìn)入人體后面臨的復(fù)雜情況一點(diǎn)不遜于特工們來到一個(gè)陌生城市。比如小分子藥物無論口服還是注射，進(jìn)入血液后以游離狀態(tài)存在的是少數(shù)。多數(shù)與各種血液蛋白結(jié)合，分配到組織又會(huì)與組織中的非特異蛋白和受體（包括靶點(diǎn)）結(jié)合。所以藥物分布并非像在燒瓶里那樣均勻分布，而是要按這些結(jié)合蛋白、細(xì)胞載體的作息規(guī)律分布和釋放。

藥物因?yàn)樘烊晃锢砘瘜W(xué)屬性絕大多數(shù)情況下不會(huì)在遇到靶點(diǎn)前不與任何蛋白發(fā)生瓜葛，靶向遞送技術(shù)也無法避開這些無處不在的誘惑。比如最常見的遞送體系A(chǔ)DC和納米制劑都會(huì)被人體的的單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)（MPS系統(tǒng)）大量吞噬，而小分子則會(huì)與血液中大量存在的白蛋白等非特異蛋白結(jié)合。這相當(dāng)于特工上了奔向全國各地的火車、很多就在當(dāng)?shù)匕布衣鋺袅耍嬲芏汩_清除體系干擾而自己找到靶點(diǎn)組織的只是少數(shù)。

藥物去哪了？

驗(yàn)證靶向遞送效率最直接的辦法是測(cè)量目標(biāo)組織中活性游離藥物的暴露是否比其它組織高，但這類數(shù)據(jù)十分罕見，我查到的只有卡陪他濱的活性產(chǎn)物5FU在人體測(cè)量過、富集的并不多。測(cè)量疾病組織的總活性藥物（包括蛋白結(jié)合、靶點(diǎn)結(jié)合、游離藥物的總和）相對(duì)容易，但簡(jiǎn)單比較疾病組織與對(duì)照組織的總濃度并不能說明遞送效率，因?yàn)橛行┗衔锉热鏜MAE組織結(jié)合率比較高、即使不用遞送技術(shù)它就會(huì)因?yàn)榈鞍捉Y(jié)合在組織富集。對(duì)于多數(shù)遞送技術(shù)連這個(gè)數(shù)據(jù)也沒有。

一個(gè)間接的測(cè)量辦法是看藥物在不同劑量的清除率。如果低劑量清除率高于高劑量，說明有可能是靶點(diǎn)沒有被飽和之前靶點(diǎn)介導(dǎo)清除起了主要作用（靶點(diǎn)介導(dǎo)藥物分布，TMDD）、遞送可能比較成功，當(dāng)然不排除其它可能比如有些非特異清除機(jī)制也可以飽和。這個(gè)邏輯類似高速收費(fèi)站，收費(fèi)口越多收費(fèi)應(yīng)該越快。如果收費(fèi)口增加收費(fèi)沒變化說明高速封閉不好、大部分車量從沒有收費(fèi)站路口出去了。

2019年艾伯維的科學(xué)家分析了當(dāng)時(shí)幾個(gè)ADC的TMDD [1]，只有一半的ADC在低劑量消除率高于高劑量（圖一，綠菱形是批準(zhǔn)劑量、紅叉是MTD、空心圓維其它劑量），另外一半基本上隨機(jī)下了高速、走收費(fèi)站也是碰巧路過。

圖一

如果靶點(diǎn)遞送效率很高，那么靶點(diǎn)陽性細(xì)胞越多應(yīng)該清除率越高，如果是腫瘤靶點(diǎn)清除率就應(yīng)該與腫瘤大小有一定關(guān)聯(lián)。ADC因?yàn)楸容^新這類數(shù)據(jù)不多，我找到一個(gè)赫賽汀單抗清除率與腫瘤大小的關(guān)聯(lián)研究 (圖二) [2] 。雖然作者說清除率與腫瘤大小正相關(guān)，但可以看出關(guān)聯(lián)十分勉強(qiáng)、r^2=0.16就別楞往上靠了。

圖二

據(jù)報(bào)道ADC因?yàn)榕c天然IgG結(jié)構(gòu)相差更大所以被MPS清除速率比IgG抗體高3-4倍，這更削弱了靶點(diǎn)介導(dǎo)清除。阿斯利康的科學(xué)家研究了Enhertu在HER2表達(dá)水平不同腫瘤小鼠模型的清除率，與HER2水平關(guān)系不大（下表）[3]。

路在何方？

新藥發(fā)現(xiàn)遇到困難通常要看看大自然留下的錦囊妙計(jì)。人體有很多物質(zhì)需要轉(zhuǎn)運(yùn)到特定區(qū)域僅在局部起效、類似靶向遞送，比如人體的氣體交換包含很多靶向遞送的設(shè)計(jì)要求。以氧氣為例，紅細(xì)胞在肺部裝載氧后分布到全身，根據(jù)pH、氧氣壓力、代謝調(diào)控因子如2,3-BPG等信號(hào)控制氧氣釋放量。這是一個(gè)高度精密系統(tǒng)、出點(diǎn)小錯(cuò)就能導(dǎo)致貧血，從頭設(shè)計(jì)一個(gè)遞送系統(tǒng)難度可想而知。這個(gè)系統(tǒng)盡管經(jīng)過長時(shí)間演化但也不是什么環(huán)境都能正常運(yùn)轉(zhuǎn)，比如到高原氧氣稀薄的地方會(huì)出現(xiàn)高山反應(yīng)。

甚至氧氣供應(yīng)過度也可能產(chǎn)生毒性，比如早產(chǎn)嬰兒氧氣箱氧氣壓力過高可能造成視網(wǎng)膜后纖維增生。這里面有個(gè)對(duì)循證醫(yī)學(xué)影響很大的試驗(yàn)，值得一提。50年代很多早產(chǎn)兒會(huì)失明，一個(gè)理論是控制炎癥的ACTH可能降低這個(gè)風(fēng)險(xiǎn)。哥倫比亞大學(xué)的Silverman醫(yī)生連續(xù)給31名早產(chǎn)兒使用ACTH結(jié)果只有6人失明、低于歷史平均值。但他認(rèn)為這個(gè)試驗(yàn)因?yàn)闆]有對(duì)照不能說明問題，于是做了一個(gè)雙面對(duì)照試驗(yàn)。結(jié)果使用ACTH的嬰兒失明率為1/3而對(duì)照組只有1/5，后來更深入研究發(fā)現(xiàn)是不同醫(yī)院氧氣箱氧壓不同造成的失明差異。這個(gè)試驗(yàn)大大推動(dòng)了RCT的普及。

氧氣遞送系統(tǒng)有兩個(gè)特征對(duì)藥物靶向遞送有一定啟發(fā)。一是相對(duì)于代謝反應(yīng)的消耗速度，氧氣在體液擴(kuò)散速度很慢、送到組織基本都可以當(dāng)?shù)叵＿@個(gè)要求對(duì)于藥物遞送系統(tǒng)相對(duì)容易做到，比如ADC的不可過膜毒素進(jìn)到腫瘤細(xì)胞可以慢慢虐殺腫瘤而不用擔(dān)心擴(kuò)撒到全身。第二個(gè)是遞送精準(zhǔn)性，因?yàn)樯厦嫣岬降母鞣N非特異結(jié)合這是核心問題、令不可過膜毒素反而不太實(shí)用。所以現(xiàn)在ADC遞送不得不采用一個(gè)折衷策略，允許部分藥物逃離遞送組織，一方面如果送錯(cuò)地兒不至于造成太大毒副作用、另一方面也可以順便產(chǎn)生一些旁觀者殺傷。

有些內(nèi)源性物質(zhì)是局部釋放局部起效，比如神經(jīng)遞質(zhì)。自然界設(shè)計(jì)了局部回收或降解系統(tǒng)以保證生物作用的組織特異性，比如5HT再回收抑制劑是抗抑郁的一類重要藥物。神經(jīng)遞質(zhì)最終會(huì)逃離突觸進(jìn)入系統(tǒng)，通常會(huì)被快速代謝清除以避免系統(tǒng)毒性。水溶性荷爾蒙也是半衰期很短，如GLP1只有幾分鐘、閱過即毀。脂溶性荷爾蒙通過轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白遞送，到地兒才能被釋放、類似上面說的氧氣遞送。

自然界實(shí)現(xiàn)靶向遞送利用了很復(fù)雜的控制體系、暫時(shí)藥物設(shè)計(jì)還很難復(fù)制，但是更有的放矢地平衡遞送精準(zhǔn)度、局部滯留能力、起效動(dòng)力學(xué)等指標(biāo)還是可以在一定程度上提高遞送的靶向性。

參考文獻(xiàn)：

[1] Tarcsa, Edit, et al. "Antibody-drug conjugates as targeted therapies: are we there yet? A critical review of the current clinical landscape."?Drug Discovery Today: Technologies?37 (2020): 13-22.

[2] Bernadou, Guillemette, et al. "Influence of tumour burden on trastuzumab pharmacokinetics in HER2 positive non‐metastatic breast cancer."?British journal of clinical pharmacology?81.5 (2016): 941-948.

[3] Vasalou, Christina, et al. "Quantitative evaluation of trastuzumab deruxtecan pharmacokinetics and pharmacodynamics in mouse models of varying degrees of HER2 expression."?CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology?13.6 (2024): 994-1005.