口服多肽：藥物化學(xué)的皇冠

2025年8月15日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,心血管疾病,糖尿病減肥 | Posted by: 路人丙

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為什么會想起多肽？

有些疾病不致命、大分子注射使用不方便成為致命缺點(diǎn)；而有些靶點(diǎn)小分子又沒有足夠結(jié)合位點(diǎn)、不能提供足夠結(jié)合自由能，這個(gè)時(shí)候介于生物大分子和化學(xué)小分子之間的多肽就有可能排上用場。多肽沒有抗體那么笨拙，因此有時(shí)候致命疾病如晚期腫瘤有時(shí)也會用到多肽、尤其是作為偶聯(lián)藥物，就是利用多肽比抗體更容易進(jìn)入腫瘤組織、脫靶毒素釋放機(jī)制不同等性質(zhì)。與小分子比，多肽特異性更高、也沒有小分子的藥物相互作用。當(dāng)然這些都是錦上添花的性質(zhì)、并不是主要驅(qū)動因素。

多肽與生物過程

生物過程依賴分子之間的結(jié)合與分離，如同人類社會活動依賴不同人在不同時(shí)間、空間的分分合合。分子之間結(jié)合類似蓋房子，如果需要牢固程度高那你可以用釘子固定、就是共價(jià)結(jié)合。如果以拆裝靈活為目標(biāo)，那就可以用凹凸互補(bǔ)的榫卯（Sashimono）、就是分子間非共價(jià)作用。

酰胺鍵是構(gòu)建分子的一個(gè)高效共價(jià)鍵、形成后對于分子間作用又是一個(gè)非常高效的榫卯，一個(gè)不大的酰胺鍵同時(shí)有一個(gè)氫鍵供體和配體、二者空間關(guān)系恰到好處，生物體利用20個(gè)天然氨基酸通過酰胺鍵構(gòu)建了支撐所有生命過程的蛋白世界。那為什么自然界沒有用脲、磺酰胺構(gòu)建蛋白呢？這是個(gè)好問題，或許在某個(gè)遙遠(yuǎn)星球蛋白是用磺酰胺構(gòu)建的、生物反應(yīng)在液氨中進(jìn)行。地球生命模式只是多種選擇中的一個(gè)，并不是宇宙各處都適合37攝氏度、一個(gè)大氣壓下的化學(xué)反應(yīng)。

蛋白通過折疊可以形成與小分子高強(qiáng)度結(jié)合的口袋，這類蛋白可以通過小分子藥物調(diào)控。但也有很多蛋白通過表面的酰胺鍵和殘基形成的坑坑洼洼與其它蛋白溝通，這種所謂的蛋白蛋白相互作用（PPI）用傳統(tǒng)可口服、可過膜的小分子就很難阻斷。如果PPI發(fā)生在胞外或膜上還好、可以用抗體調(diào)控，但如果在胞內(nèi)就只能靠多肽藥物了。有趣的是雖然PPI很難用小分子分開，但有時(shí)候卻很容易用很小分子粘起來、這就是現(xiàn)在另一個(gè)火熱領(lǐng)域分子膠的故事。

3.多肽藥物

多肽能做抗體和小分子都干不了的活，那為啥不重點(diǎn)開發(fā)多肽藥物呢？這主要是因?yàn)樗幋再|(zhì)的限制。首先酰胺鍵本來就是權(quán)宜之計(jì)、體內(nèi)有大量蛋白酶隨時(shí)可以水解折疊錯(cuò)誤或損傷蛋白，多肽藥物很容易被誤傷、穩(wěn)定性是個(gè)大問題。二是多肽藥物因?yàn)榉肿恿勘容^大所以過膜性比較差，口服和調(diào)控胞內(nèi)靶點(diǎn)都需要大量的優(yōu)化工作。

因此多肽藥物以調(diào)控膜蛋白的注射劑為主，從20年代最有效藥物之一的胰島素到現(xiàn)在的GLP1激動劑。這些藥物雖然很多可以優(yōu)化性質(zhì)，如胰島素有長效、速效、基礎(chǔ)、飯后，但口服仍是很大障礙。胰島素這么重要的藥物到現(xiàn)在還沒有口服制劑，雖然兩個(gè)吸入制劑上市。

口服多肽

藥物化學(xué)改善口服生物利用度的經(jīng)驗(yàn)主要來自小分子藥物的精雕細(xì)琢，有methyl、ethyl、propyl、futile之說，意思是增加兩個(gè)碳原子性質(zhì)還沒變化就不用折騰了。多肽這么大分子一個(gè)氨基酸側(cè)鏈甲基變丙基幾乎不會有什么影響，優(yōu)化尺度和策略都要探索。

理論上多肽可以優(yōu)化成可口服藥物，因?yàn)樽匀唤缫呀?jīng)提供了標(biāo)桿。比如環(huán)孢素的所有酰胺在溶液中都形成分子內(nèi)氫鍵，根本不像一個(gè)武功超人的多肽、而是一個(gè)碌碌無為的混子。但與受體結(jié)合時(shí)分子內(nèi)氫鍵全部打開、圖窮匕首現(xiàn)，參與和受體的高強(qiáng)度結(jié)合。這種所謂變色龍（chameleonic）設(shè)計(jì)在自然界中并不罕見，喜樹堿只有在酸性環(huán)境形成有殺傷力的內(nèi)酯而在血液偏堿性環(huán)境則主要以酸形式存在。天然他汀（當(dāng)然也包括借鑒這個(gè)設(shè)計(jì)元素的合成他汀）也是在行動更迅速的內(nèi)酯與活性酸之間存在一個(gè)平衡。這樣巧奪天工的開關(guān)機(jī)制我們目前在口服多肽的設(shè)計(jì)中還很難做到、只能欣賞一下而已，連Lipinski都只能給天然產(chǎn)物一塊免死金牌、可不受五規(guī)則限制。

有一些多肽藥物如GLP1受體激動劑優(yōu)化起點(diǎn)是天然荷爾蒙，這些化合物已經(jīng)經(jīng)過千年修煉、高度優(yōu)化過了。這相當(dāng)于買房首付有人代繳了，我們只需要支付一點(diǎn)按揭、進(jìn)一步優(yōu)化穩(wěn)定性和半衰期即可。司美格魯肽只做了三處主要改造，當(dāng)然改造位置和基團(tuán)也需要很多艱苦的探索工作。

更困難的是阻斷兩個(gè)蛋白之間的相互作用，而沒有天然配體可以借鑒，這個(gè)領(lǐng)域最近有幾個(gè)成功的例子如默沙東的PCSK9口服多肽藥物MK0616、強(qiáng)生的IL23受體激動劑JNJ-77242113、和日健中外制藥的Kras抑制劑LUNA18等，其中MK0616的發(fā)現(xiàn)可以算藥物化學(xué)的一個(gè)巔峰之作。MK0616的優(yōu)化起點(diǎn)來沒有經(jīng)歷任何演化篩選過的環(huán)肽化合物庫，盡管經(jīng)過非常復(fù)雜而繁瑣的優(yōu)化、MK0616作為一個(gè)口服藥物分子量依然鶴立雞群。

雖然PPI靶點(diǎn)的結(jié)合位點(diǎn)被稱作featureless（沒有特征），但那說跟小分子的蛋白結(jié)合腔比。實(shí)際上阻斷PPI依靠藥物分子中每個(gè)原子精誠合作、省吃儉用省下的結(jié)合自由能，這些原子的隊(duì)形（構(gòu)象）非常重要、因?yàn)槎嚯倪@種分子量較大化合物的穩(wěn)定構(gòu)象很多、不一定停留在最適合于靶點(diǎn)結(jié)合的構(gòu)象。所以默沙東科學(xué)家在MK0616分子內(nèi)引入兩個(gè)大環(huán)加固活性構(gòu)象，這不僅增加合成難度、也需要篩選不同的成環(huán)模式。雖然MK0616骨架酰胺提供了很多結(jié)合自由能，但其中一個(gè)非天然氨基酸的氟原子起到定海神針的作用、在甜甜圈的中心與Gly370的NH形成一個(gè)錨定氫鍵。這不禁令人想起另一類主要降脂藥合成他汀也有一個(gè)氟原子與HMG-CoA還原酶Arg590的關(guān)鍵氫鍵作用。冥冥之中兩類最重要降脂藥都靠一個(gè)關(guān)鍵氟原子與靶點(diǎn)結(jié)合，頗為玄幻。

盡管MK0616分子優(yōu)化已經(jīng)令人嘆為觀止，但單獨(dú)使用還是口服生物利用度很低。最后是在吸收增強(qiáng)劑癸酸鈉幫助下才把生物利用度提高到實(shí)用的水平，口服司美格魯肽也用了一個(gè)類似的吸收增強(qiáng)劑SNAP。這類增強(qiáng)劑的工作機(jī)制并不明確，可能是暫時(shí)增加了胃腸細(xì)胞的通透性。胃腸屏障不能輕易對外開放，但特殊物質(zhì)還是可能通過非擴(kuò)散機(jī)制進(jìn)入，比如嬰兒可以從母乳中吸收很多生物大分子以獲得免疫力。

MK0616不僅化合物優(yōu)化、劑型開發(fā)都達(dá)到頂級水平，因?yàn)闈撛谟昧亢艽笃渖a(chǎn)工藝開發(fā)也是合成史上的一個(gè)經(jīng)典案例、做合成的讀者可以學(xué)習(xí)一下。這是一個(gè)鐵人三項(xiàng)創(chuàng)紀(jì)錄的成就，可算藥物化學(xué)的皇冠。

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