藥物設計的挖礦與踩雷

2025年7月17日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學,新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

The-Deadlands-Map

化學空間浩瀚無比，據(jù)估計分子量小于500的穩(wěn)定小分子數(shù)量可達10的60次方，而目前為止FDA批準的所有藥物加起來也不超過4000個、小分子可能也就2000多個。因此在巨大的化學空間尋找藥物類似在曠野中找金礦，必須有一套尋找金礦的完整體系、隨機挖的成功率太低了。絕大部分化學空間幾乎不可能成藥，比如水溶性太低、選擇性太差、含有毒性基團等，是要躲開的雷區(qū)。藥物設計的目標一個是找到礦區(qū)、一個是避開雷區(qū)，二者同樣重要。盯著球門的同時也要能看明白防守陣型。

根據(jù)經(jīng)驗小分子藥物每日劑量最好不超過400毫克，否則毒性風險、使用障礙（pill burden）、生產(chǎn)成本都會上升。這個劑量除以人體體液容量，加上非特異蛋白結(jié)合、肝腎代謝消除等因素游離血藥濃度應該在nM到uM之間。考慮到藥物需要與內(nèi)源配體競爭靶點蛋白，藥物分子與靶點蛋白結(jié)合能力（Ki）最好達到nM級別。這是藥物優(yōu)化的第一個目標，就是金礦的中心位置。

所有藥物設計手段比如組合化學圍攻、構(gòu)效關系分析、計算化學預測、AI等都是為了預測這個金礦在化學空間的位置，這是傳統(tǒng)藥物化學的核心內(nèi)容。這里每個分支說起來都是專門的學問，比如組合化學就有多個變種，從早期的split-and-pool到規(guī)模大幾個數(shù)量級的DEL和環(huán)肽庫構(gòu)建；從多樣性導向合成（DOS）、Diverted total synthesis到類天然產(chǎn)物（NP-like）、假天然產(chǎn)物（pseudo-NP）。構(gòu)效關系分析有電子等排體、Topliss決策樹、定量構(gòu)效、骨架遷躍等方法，計算化學也是大領域、有多個分支。AI近些年突飛猛進，未來對藥物設計的影響不容忽視。

化學空間布滿雷區(qū)、需要足夠重視，如果只盯著金礦會不斷踩雷。有些基團通常風險大于收益，除非十分必須要盡量避免。化學活性基團如環(huán)氧乙烷、鹵代烷、醛、酮、Michael受體等除非你知道你的分子可以讓這些基團選擇性與你的靶標蛋白反應，否則毒性風險很大。硫脲、磺酰脲、肼/酰基肼沒什么反應活性但也通常被認為是毒性基團，盡管這些基團曾經(jīng)出現(xiàn)在藥物中。有一大類所謂PAIN化合物經(jīng)常產(chǎn)生假陽性測試結(jié)果、誤導優(yōu)化方向，如鄰雙吡啶可以絡合過渡金屬離子影響酶活性、本身就有熒光的化合物干擾測試熒光信號等，最好避免。現(xiàn)代藥物化學為了避免被假陽性現(xiàn)象誤導會在分子工作機制上投入大量資源，因此開發(fā)了很多化學生物學技術。

藥物在體內(nèi)面臨代謝酶的騷擾和排泄系統(tǒng)的驅(qū)逐，有些基團以變節(jié)速度聞名。比如酯基很少能逃脫無處不在的酯酶水解、酚羥基很容易參與次級代謝、多肽特征會被蛋白酶快速識別等，這些清除反應產(chǎn)物與底物結(jié)構(gòu)差別很大、多數(shù)情況會導致活性喪失。另外有一些代謝反應會產(chǎn)生毒性代謝物質(zhì)、危害更大，一個常見的毒性基團是硝基，因為在體內(nèi)很容易被還原成有基因毒性的亞硝基，苯胺也被認為有潛在基因毒性。還有一些隱藏比較深的毒性基團，比如烷基四氫吡啶體內(nèi)可以被氧化成吡啶季銨鹽、能夠引起帕金森氏癥。代謝酶底物也會帶來藥物相互作用風險，如果有更安全路徑應該盡量繞開這些已知雷區(qū)。當然也有利用代謝激活的前藥技術，比如ADC。

除了局部毒性和代謝不穩(wěn)定基團外還有一些整體分子特征與成藥性背道而馳，比如脂溶性太高、極性太大、分子柔韌性太大等與溶解度、過膜性等藥代性質(zhì)相關，這些化合物即使活性很好也難以成藥。過去30年小分子藥物設計一個主要進展是對這一大片所謂非成藥空間的理解加深很多，自1997年Lipinski提出五規(guī)則很多人根據(jù)藥物和不同開發(fā)階段的候選藥物與早期苗頭化合物結(jié)構(gòu)特征的比較終結(jié)了大量經(jīng)驗規(guī)則，定義了藥物設計的不同風險雷區(qū)、警告大家盡量少去。

當然所有這些規(guī)則都有例外，但這是理性平衡利弊的結(jié)果、并不意味著雷區(qū)不存在。藥物設計除了要利用所有工具盡量準確定位金礦核心位置，也要系統(tǒng)評估這個區(qū)域附近的已知雷區(qū)。因為藥物在廣袤的化學空間只是滄海一粟，任何微小的誤判都可能錯過藥物分子或在雷區(qū)浪費過多資源。因為化學合成是個主要的資源投入，在啟動這個過程前要確認這是地雷最少、離金礦中心最近的區(qū)域。這個聽起來無可爭議的策略在實踐中并不容易執(zhí)行，有時候是因為無法抵御活性的誘惑、有時是受合成難度的限制。更多時候就是根本沒仔細算賬，遺漏了成藥空間的未開發(fā)區(qū)域或只盯著金礦陷在非成藥空間，這都會延誤戰(zhàn)機。

藥物設計是個經(jīng)驗、偏見、科學、玄學的復合體，不僅沒有標準答案、而且?guī)讉€研究顯示即使同一公司不同藥物化學家對同一個設計問題經(jīng)常看法大相徑庭。把先導物優(yōu)化過程科學化、標準化必然會影響設計思路的多樣化，這會推動還是阻礙藥物發(fā)現(xiàn)還不好說。歷史上藥物化學家以自由主義戰(zhàn)士為主，除非太離譜基本可以隨心所欲想做哪個化合物就可以做、甚至有人認為干脆合成所有可以合成的類似物。但隨著我們對成藥空間理解的深入、AI等預測方法的大規(guī)模介入、合成技術的成熟等外部環(huán)境變化，藥物化學家可能也需要嚴格一下設計的紀律性，每次進入一個新地界要仔細問問土地爺本地都有哪些妖怪、來自何方。

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