庖丁解藥

2025年7月5日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學,新藥研發(fā),制藥常識 | Posted by: 路人丙

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《庖丁解牛》開宗明義說到“吾生也有涯，而知也無涯”，解牛與做藥復雜程度看來有一比，今天聊一聊我們能從阿丁師傅學到哪些東西。

目無全牛

新藥臨床開發(fā)成功率多年在10%左右徘徊，若干因素導致臨床前準確找到能在臨床試驗中安全有效的FIC藥物可能性很小，當然me-too成功率要高很多。如果明知道pick the winner不可能實現(xiàn)，還不如簡化問題、制定一個能在臨床前評價體系中可實現(xiàn)并有臨床價值的指標。藥物設計的目的不應該是找到三期臨床能擊敗標準療法的新機理化合物，而是能夠干凈地驗證項目假說的化合物、通常是在安全劑量下能選擇性控制靶點活性的化合物。至于這個化合物能否在對照試驗中擊敗標準療法、在哪個疾病擊敗哪個標準療法則是臨床開發(fā)的事。制藥界一直羞于承認多數(shù)FIC是在臨床試驗中篩到的這個事實，并不利于新藥發(fā)現(xiàn)。

在這個框架下FIC藥物這只全牛就可以分解成不同板塊，即活性、選擇性、分布、半衰期、安全性等可以在臨床前模型可靠測量并有較高轉(zhuǎn)化成功率的指標。FIC藥物臨床療效在臨床前階段很難預測，紫杉醇、PD-1抑制劑、DPP4抑制劑等大產(chǎn)品臨床前都是劣等生，而那些動物模型中完勝這些大藥的各路神仙現(xiàn)在擊敗都銷聲匿跡了。

2. 良庖歲更刀

臨床前優(yōu)化目標過于宏大不僅浪費資源還經(jīng)常誤導候選藥物優(yōu)先度排序。藥物臨床前與臨床療效安全性關(guān)聯(lián)較弱除了人和動物基因組成、生存環(huán)境、免疫系統(tǒng)等方面存在較大區(qū)分外（mice-not-men），疾病和疾病模型本來也有非常大的區(qū)別。疾病異質(zhì)性高，一個大病種如腫瘤下面其實如果細分是發(fā)病機理千差萬別的幾百種疾病。即使是同一病理驅(qū)動的疾病，通常也不是因為單一蛋白功能失控造成、而是多個蛋白功能失調(diào)。疾病發(fā)生也會引起機體的適應性調(diào)整，比如肥胖會誘發(fā)慢性炎癥。而疾病模型通常簡單粗暴、機制單一、基本不給宿主太多適應時間，因此與人體疾病有本質(zhì)區(qū)別。這些都是解牛時遇到的大骨頭，非得要硬砍肯定費刀。

不僅如此，因為新藥開發(fā)周期漫長臨床前研發(fā)模式從臨床效果得到負反饋耗時太長，所以臨床前評價指標有相當程度的主觀成分，很多時候只能根據(jù)合理科學假說制定而不是來自臨床的真實反饋。這會帶來幾個系統(tǒng)性問題，科學性如果沒有臨床事實監(jiān)督會誤入歧途。

比如證據(jù)鏈完整是現(xiàn)在藥物優(yōu)化的重要指標，邏輯閉環(huán)本身沒問題、但如Goodhart法則所說"When a measure becomes a target, it ceases to be a good measure"。真正疾病治療數(shù)據(jù)是非常混亂的，過度強調(diào)邏輯清晰導致最敏感、最高通量、最高效率，而不是最能預測臨床表現(xiàn)的體內(nèi)體外模型在新藥研發(fā)的自然選擇中勝出。所以盡管很多化合物在現(xiàn)在臨床前不同測試中可以實現(xiàn)邏輯鏈閉環(huán)，但與真實疾病并無任何關(guān)聯(lián)，如同黑塞所描述的玻璃珠游戲。負反饋調(diào)控效率太低也導致制藥業(yè)在新技術(shù)、新模式過度投入和輕易放棄之間大幅度震蕩，從SBDD、組合化學、DEL到現(xiàn)在的AI，興衰軌跡大致相同。

雖然疾病有物種和病理的巨大區(qū)分，但不同物種的基本結(jié)構(gòu)和正常生理過程還是相當接近的，所以藥代、安全性、毒性在臨床前評價體系中可以準確測量并結(jié)合預測模型可以相當準確地預測人體表現(xiàn)，對靶點蛋白的調(diào)控能力也可以在整體動物測量。現(xiàn)代分析技術(shù)解決這些問題如以無厚入有間、游刃有余。雖然pick the winner不可能，但這些相對均一并且可轉(zhuǎn)化指標的優(yōu)化不能出現(xiàn)明顯漏洞。類似誰都不能保證能成功登頂珠峰，但你要是穿個拖鞋短褲去是100%要失敗。Pick the winners成功率不高，pick the losers成功率就更低了。好刀要用在刀刃上。

3. 視為止、行為遲

一個FIC真正需要怵然為戒、全神貫注是進入臨床開始產(chǎn)生人體數(shù)據(jù)的時候，類似解牛遇到關(guān)節(jié)。歷史上很多中樞藥物來自臨床醫(yī)生的細心觀察、如果按現(xiàn)在的臨床前程序篩選優(yōu)化不知何年何月才能找到這些藥物，但也有很多臨床觀察證明就是噪音、如IL1抗體治療肺癌。人體數(shù)據(jù)因為上面提到的諸多因素比動物數(shù)據(jù)噪音要高很多、期待動物療效的干凈整潔不切實際，對雜亂程度、不確定性、和判斷失誤風險的耐受都需要調(diào)整。臨床發(fā)現(xiàn)的中樞藥物都是老藥新用，但對于從未經(jīng)歷人體研究的FIC藥物根據(jù)有限而混亂數(shù)據(jù)持續(xù)調(diào)整產(chǎn)品定位同樣重要。

臨床開發(fā)有時候要像蝴蝶忘掉毛毛蟲一樣放下偶像包袱，無論臨床前定位是天鵝還是鳳凰，如果walks like a duck, quacks like a duck, then it is a duck。偉哥這樣因為臨床意外發(fā)現(xiàn)徹底重新定位的藥物雖然是極端個例，但很多藥物是根據(jù)臨床反饋不斷調(diào)整定位而最后成為大產(chǎn)品的。臨床開發(fā)并非被動kill the losers、而是主動為winners找到用武之地。EGFR抑制劑是肺癌治療的重要突破，但第一個EGFR抑制劑Iressa上市用于所有肺癌后因為療效不確定而撤市、后來才發(fā)現(xiàn)這類藥物只對EGFR變異患者有效而重新上市。

調(diào)控生物過程非常精細，會倒向哪一方很難根據(jù)臨床前實驗中預測、完全依賴臨床開發(fā)中的隨機應變。如日中天的GLP-1激動劑臨床前減肥效果一般而且副作用嚴重，但幸運的是通過劑量滴定適應后副作用逐漸可控而減肥療效保持。另一個早期更受關(guān)注的減肥靶點CB1則無此好運，持續(xù)用藥中樞副作用并未失敏、導致rimonabant撤市。胰島素與瘦素臨床前看都可能深刻影響代謝病治療，但臨床試驗發(fā)現(xiàn)瘦素抵抗無法用藥物克服、但胰島素成為制藥史上最重要的產(chǎn)品之一。

現(xiàn)代臨床試驗生物標記物是早期臨床的重要測量指標，比如一個簡單血液測試就可以知道藥物是否擊中靶點。甚至有一些產(chǎn)品會做所謂的零期臨床試驗，用安全無效的極低劑量測試藥物分布以及靶點結(jié)合能力等指標。但這類試驗有時候也誤導，比如早期的ADC標記試驗發(fā)現(xiàn)腫瘤富集并不明顯。這與靶向遞送假說相左，但如果就此放棄這個策略也就不會有Enhertu這樣大藥和這一波ADC大潮。新藥發(fā)現(xiàn)最終還是應了喬幫主的那句話，“The people who are crazy enough to think they can change the world are the ones who do”。

May the 4th be with you!

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