ADC到底是什么（二十六）腫瘤空間特異性與異質(zhì)性

2025年6月1日 | Filed under: 人物簡介,制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識 | Posted by: 路人丙

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腫瘤組織因為變異細胞獲得指揮權(quán)因此與正常組織有較大不同，有一定特異性。比如增長過快可導(dǎo)致毛細血管殘缺，令藥物分子從血液循環(huán)進入腫瘤組織比進入正常組織更容易。這對生物大分子尤其明顯，產(chǎn)生了所謂EPR效應(yīng)、但最近也有研究顯示即使對于納米制劑EPR效應(yīng)主要來自主動運輸而不是血管泄露[1]。

達到腫瘤組織的藥物不一定能到達每個腫瘤細胞，因為腫瘤組織細胞間質(zhì)壓力高于正常組織、有的可以接近血壓。另外腫瘤組織細胞外間質(zhì)（ECM）更密集、表達很多外排泵、血管分布異常、淋巴系統(tǒng)排泄不暢等因素也導(dǎo)致藥物很難到達某些區(qū)域[2]。腫瘤異質(zhì)性是腫瘤藥物開發(fā)的一個核心障礙，基因異質(zhì)性很容易理解、不同腫瘤細胞內(nèi)部結(jié)構(gòu)不同導(dǎo)致對藥物敏感度不同。但腫瘤空間異質(zhì)性也是一個障礙，即使一模一樣的兩個腫瘤細胞因為空間位置的不同也可能對同一藥物敏感度不同。

腫瘤組織與正常組織的區(qū)別好比落敗村莊與現(xiàn)代城市之區(qū)別。規(guī)劃良好的城市通向每個住戶都有暢通的路徑，快遞小哥可以輕易到達任何一個地址。但貨物從外地通過大貨車運入城市比較困難，因為交通規(guī)則復(fù)雜、各種限號限行。這與偏遠村莊形成鮮明對比，道路沒有限制、沒有紅綠燈交通警，大貨車很容易進入。但田間地頭可能長滿灌木雜草，很多角落快遞小哥很難到達。

因為腫瘤組織血管結(jié)構(gòu)漏洞較多，所以無論小分子化療藥物還是ADC到達腫瘤都不比到達正常組織困難，但腫瘤與正常組織比最后一公里是更大難題。腫瘤內(nèi)部街道通行困難，但如果你有一些臨街房子的鑰匙，能從前門進去后門出去、覆蓋面積可以顯著提升。所以旁觀者殺傷不僅可以殺傷抗原陰性腫瘤細胞，也可以更有效殺傷ADC藥物及其毒素自己空間上不可觸及的腫瘤細胞（包括抗原陽性）。

理論上如果一個小分子化療藥物可以自由進出腫瘤細胞（如有旁觀者殺傷的ADC毒素），那么沒有ADC的運載也可以通過穿過處于腫瘤組織外層的腫瘤細胞而進入腫瘤深處，但胞吞轉(zhuǎn)運 (transcytosis)通常不是小分子藥物穿透組織的主要機制、與ADC旁觀者殺傷比較有幾個關(guān)鍵劣勢。一是化療藥物從血液進入腫瘤，因為毒性很大所以藥物濃度受到MTD限制，這導(dǎo)致進入腫瘤組織的藥物也受限制。而ADC藥物在毒素卸載之前本身無活性，所以在血液中理論上人畜無害。當(dāng)然以前講過多次這在實踐中要復(fù)雜很多，ADC與化療比MTD并未提高很多。

二是因為上面提到的腫瘤組織結(jié)構(gòu)原因?qū)е履艽┻^前門進入到腫瘤細胞的化療藥物只是達到腫瘤組織藥物的一小部分。ADC藥物因為可以利用與抗原結(jié)合的自用能，所以與化療藥物比較到達腫瘤組織ADC藥物會有更大比例進入到外層腫瘤細胞、增加向腫瘤內(nèi)核擴散藥物的有效濃度。有時候抗體結(jié)合力太強會產(chǎn)生所謂的結(jié)合點障礙難題（binding site barrier），即ADC藥物被扣留在離血管比較近的抗原陽性細胞、影響了ADC（不是毒素）向腫瘤內(nèi)部的分布。解決這個問題可以通過降低一點ADC抗體親和力或用不攜帶毒素的抗體去消耗一些抗原結(jié)合位點來實現(xiàn)。

三是同樣摩爾數(shù)進入腫瘤細胞的ADC藥物分子和小分子毒素產(chǎn)生的旁觀者殺傷能力不同，因為每個ADC攜帶不止一個毒素、如Enhertu攜帶8個毒素，而化療藥物沒有這個一變八的能力。盡管有旁觀者殺傷能力的毒素卸載后因為過膜性比較好會快速逃離腫瘤細胞，但逃離方向是隨機的。有的回到血液循環(huán)，有的則進入腫瘤深處。所以即使在部分腫瘤細胞短暫富集了毒素，也會增加小分子毒素自己通過擴散、對流很難覆蓋區(qū)域的藥物暴露，因此提高療效。當(dāng)然面向間質(zhì)和面向腫瘤內(nèi)核腫瘤細胞膜也可能有不同性質(zhì)，當(dāng)這方面信息有限。

上調(diào)外排泵是腫瘤對抗化療打擊的一個主要耐藥機制，但外排泵抑制劑目前在臨床試驗中尚未顯示能緩解化療耐藥。這是個復(fù)雜問題，但一個可能是抑制外排泵會減慢進入腫瘤細胞的藥物向邊遠地區(qū)擴散、降低藥物的腫瘤滲透。如下圖所示，阿霉素（藍色）加入外排泵抑制劑valspodar后雖然靠近血管（紅色）區(qū)域分布提高，但據(jù)作者說遠離血管區(qū)域反而有所下降[3]。

因為上面提到的ADC富集優(yōu)勢，腫瘤通過外排泵對抗ADC釋放的毒素會面臨更復(fù)雜后果，因為這可能比化療藥物更有效幫助毒素的腫瘤滲透、加劇旁觀者殺傷效應(yīng)。當(dāng)然沒有旁觀者殺傷效應(yīng)的ADC不存在這個問題，T-DM1耐藥研究顯示上調(diào)ABC轉(zhuǎn)運蛋白可能是個因素。但依靠旁觀者殺傷的T-DXd臨床耐藥機制研究DAISY試驗并未提及任何外排泵的問題，只是觀察到HER2下調(diào)和DNA修復(fù)機制上調(diào)。當(dāng)然ADC耐藥研究還在早期，期待以后會有更全面可靠數(shù)據(jù)。

[1] Sindhwani, Shrey, et al. "The entry of nanoparticles into solid tumours."Nature materials?19.5 (2020): 566-575.

[2] Dewhirst, Mark W., and Timothy W. Secomb. "Transport of drugs from blood vessels to tumour tissue."Nature Reviews Cancer?17 (2017): 738-750.

[3] Yu, Man, Alberto Ocana, and Ian F. Tannock. "Reversal of ATP-binding cassette drug transporter activity to modulate chemoresistance: why has it failed to provide clinical benefit?."Cancer and Metastasis Reviews?32 (2013): 211-227.