魔法師的門徒

2025年8月5日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí) | Posted by: 路人丙

最近發(fā)生的幾件事令人深思。一個(gè)是年初Deepmind的CEO在《60分鐘》節(jié)目上說10年內(nèi)AI可能解決所有疾病的治療、對(duì)新藥研發(fā)效率預(yù)期極高，另一個(gè)是上周新藥開發(fā)老牌勁旅默沙東宣布裁員6000人、顯然不是因?yàn)檠邪l(fā)效率過高。如果論經(jīng)驗(yàn)和數(shù)據(jù)積累大藥廠具有天然優(yōu)勢(shì)，機(jī)構(gòu)知識(shí)（institutional knowledge）和隱性知識(shí)（tacit knowledge）不僅AI難以獲得，年輕的生物制藥公司也望塵莫及。雖然10年解決所有疾病還有待觀察，但MNC大批量收購管線彌補(bǔ)自身空白已是不爭(zhēng)事實(shí)。難道廉頗老矣、魔法師將被門徒逐出江湖？

?1. 新藥競(jìng)爭(zhēng)不全是比實(shí)力、也是比運(yùn)氣

新藥研發(fā)真正的大產(chǎn)品很少見，而且?guī)缀鯚o法從頭預(yù)測(cè)（pick the winner難題）。無論什么實(shí)力的大藥廠注定錯(cuò)過多數(shù)重磅藥物、默沙東也不例外，這些失誤只能在隨著比賽進(jìn)行以更大成本糾正。我們常說選擇比努力重要，如果你選擇了錯(cuò)誤靶點(diǎn)、化合物優(yōu)化的無論如何完美都只能得到一個(gè)安全無效的產(chǎn)品。對(duì)于FIC項(xiàng)目來說比選擇更重要的是被選擇，你的項(xiàng)目是不是天選之子只有老天知道、跟你自己選擇的認(rèn)真程度關(guān)系不大。

默沙東上個(gè)世紀(jì)在傳奇CEO Vagelos領(lǐng)導(dǎo)下成為新藥發(fā)現(xiàn)的標(biāo)桿，是發(fā)現(xiàn)新分子藥物最高效、最穩(wěn)定的制藥公司。進(jìn)入21世紀(jì)隨著監(jiān)管和支付環(huán)境變化，大藥廠傳統(tǒng)賴以生存的重磅藥物受到極大挑戰(zhàn)、默沙東也進(jìn)入低谷。2009年被迫通過反向收購與先靈葆雅合并，押寶當(dāng)時(shí)所謂的五虎將。結(jié)果這五個(gè)產(chǎn)品沒有為默沙東貢獻(xiàn)太多銷售，倒是當(dāng)時(shí)根本沒人注意的K藥令默沙東徹底翻身。雖然K藥開發(fā)無疑是制藥史上一個(gè)經(jīng)典案例（超大一期臨床、化療與IO組合都顛覆了舊理念），但這里面運(yùn)氣的成分也是顯而易見的。2009年沒有任何公司或AI能夠否認(rèn)五虎將的潛在價(jià)值，也沒人任何技術(shù)或經(jīng)驗(yàn)?zāi)軌蝾A(yù)測(cè)K藥的橫空出世。

運(yùn)氣的另一個(gè)維度是市場(chǎng)環(huán)境，借用叔本華的名言新藥創(chuàng)新就是一個(gè)在無聊和痛苦之間擺動(dòng)的鐘擺。K藥這樣顛覆性產(chǎn)品出現(xiàn)后通常會(huì)引起全行業(yè)在咱差啥心理驅(qū)動(dòng)下的大探險(xiǎn)，資本和大藥廠管線開始向高度創(chuàng)新資產(chǎn)傾斜。但經(jīng)歷大量IO資產(chǎn)如默沙東重金投入的IDO、TIGIT等項(xiàng)目失敗的痛苦后，制藥界會(huì)向相對(duì)無聊的穩(wěn)健產(chǎn)品傾斜。多數(shù)雷同藥物在市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中受挫后又會(huì)迫使行業(yè)向創(chuàng)新項(xiàng)目?jī)A斜，周而復(fù)始。這個(gè)周期雖然存在是肯定的，但鐘擺什么時(shí)候擺到什么地方也不好預(yù)測(cè)。雖然現(xiàn)在從中國(guó)收購me-too資產(chǎn)已經(jīng)成為大藥廠的日常，但5年前明確以此作為商業(yè)模式的EQRx卻在三年前關(guān)門、倒在黎明前。這顯然不是因?yàn)槿狈h(yuǎn)見，反而是因?yàn)榭吹奶h(yuǎn)而搶跑了。

2.真正的新藥發(fā)現(xiàn)始于新藥開發(fā)

新藥開發(fā)通常分為發(fā)現(xiàn)（discovery）和開發(fā)（development）兩個(gè)階段，但因?yàn)槿梭w生物學(xué)的高度復(fù)雜性現(xiàn)在臨床前預(yù)測(cè)臨床表現(xiàn)十分困難。目前主流觀點(diǎn)是pick the winners幾乎不可能，甚至可以說真正的新藥發(fā)現(xiàn)始于新藥開發(fā)。絕大多數(shù)臨床前高度優(yōu)化過的化合物我們并不能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)合適應(yīng)用場(chǎng)景，有些時(shí)候通過臨床開發(fā)能找到合適場(chǎng)景、更多時(shí)候是根本找不到能擊敗標(biāo)準(zhǔn)療法的適應(yīng)癥。多年來新藥臨床開發(fā)的成功率在10%左右徘徊，當(dāng)然有些化合物優(yōu)化不徹底、但很多時(shí)候就是無法找到真正應(yīng)用場(chǎng)景。二甲雙胍、阿司匹林原來不讀書。

新藥研發(fā)最遠(yuǎn)的距離不是先導(dǎo)物與你夢(mèng)中分子的距離，而是你夢(mèng)中分子與真正藥物的距離。盡管找到你理想中的完美化合物也不容易，但讓你魂?duì)繅?mèng)繞的化合物（滿足所有的quality attributes）未必能成為真正藥物、這才是新藥發(fā)現(xiàn)最扎心的現(xiàn)實(shí)。就像你小時(shí)候?qū)懥艘黄砸詾槔蠋煏?huì)在全班朗讀的優(yōu)秀作文，結(jié)果老師給了你個(gè)不及格（A Christmas Story里面的一個(gè)經(jīng)典橋段）。新技術(shù)如AI可能加快發(fā)現(xiàn)你心目中理想化合物的速度，但這能不能真成藥還有很大不確定性。

即使AI可以一個(gè)月內(nèi)找到針對(duì)任何新靶點(diǎn)的高活性、高選擇性、高成藥性候選藥物，新藥研發(fā)成功率就會(huì)顯著提高嗎？這還真不一定。如上所述臨床開發(fā)是研發(fā)資源的瓶頸，優(yōu)質(zhì)臨床前資產(chǎn)再多一個(gè)公司也只能挑選少數(shù)進(jìn)入晚期臨床。默沙東過去10年估計(jì)大部分開發(fā)經(jīng)費(fèi)都花在K藥適應(yīng)癥擴(kuò)展上面，這個(gè)核心工程之外的新產(chǎn)品開發(fā)肯定收到一些不利影響。任何新機(jī)理藥物開發(fā)風(fēng)險(xiǎn)都不太可能低于K藥適應(yīng)癥擴(kuò)展風(fēng)險(xiǎn)，所以默沙東臨床前團(tuán)隊(duì)即使十全十美也不大可能發(fā)現(xiàn)能從K藥擴(kuò)展虎口奪食的新機(jī)理藥物。如果不能及時(shí)開發(fā)專利時(shí)間損失很快就會(huì)吃掉潛在利潤(rùn)，令整個(gè)項(xiàng)目失去意義。然而K藥適應(yīng)癥擴(kuò)展這么高成功率的開發(fā)投入也只能換來大裁員，當(dāng)然所有適應(yīng)癥與同一專利到期日綁在一起是個(gè)非常不利因素。

新藥發(fā)現(xiàn)痛點(diǎn)是有的，但任何新技術(shù)、新公司的藥物發(fā)現(xiàn)效率要顯著超過默沙東研發(fā)團(tuán)隊(duì)都是非常困難的，何況默沙東也不會(huì)拒絕任何能夠提高研發(fā)效率的新技術(shù)。即便發(fā)現(xiàn)藥物效率大大提高，pick the winner這個(gè)核心難題還是無法解決。默沙東需要裁人、AI十年內(nèi)能解決所有疾病這兩件事略顯矛盾。

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