ADC到底是什么（二十七）雙抗ADC

2025年6月7日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí) | Posted by: 路人丙

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雙抗ADC是一個(gè)活躍的前沿，今天討論一下雙抗ADC是否比傳統(tǒng)單抗ADC更有效在腫瘤富集毒素。雙抗分兩大類，一類是可與不同細(xì)胞的兩個(gè)不同抗原結(jié)合、起到連接器作用，如幾個(gè)上市的CD3連接器和連接IX與X因子的emicizumab。另一類是結(jié)合同一細(xì)胞表面同一抗原的兩個(gè)不同表位或兩個(gè)不同抗原，如HER2雙表位抗體zanidatamab和EGFRxcMET?雙抗 amivantamab。雙抗與單抗有不同的藥理效應(yīng)，所以做成ADC后活性、安全性與單抗ADC也會(huì)有所不同。但今天我們主要討論藥物分布的區(qū)分，雙抗ADC主要還是想利用抗體-抗原結(jié)合熱力學(xué)獲得更大組織分配優(yōu)勢(shì)、進(jìn)一步提高腫瘤毒素富集。

抗原驅(qū)動(dòng)的抗體藥物分布類似找工作，不同地區(qū)因?yàn)楣I(yè)性質(zhì)不同吸引不同人才，長(zhǎng)三角富集了生命科學(xué)人才、深圳灣富集了IT人才。雙抗、單抗的分布區(qū)別則類似兩口子一起找工作與單身漢自己找工作。單身漢哪個(gè)地方有工作都可以去，但夫妻同時(shí)找工作就需要同一個(gè)城市兼有兩類分別要找的工作、否則其中一個(gè)人就要失業(yè)（二體問(wèn)題，two-body problem），翻譯到藥物設(shè)計(jì)就是雙抗變成單抗、沒(méi)有達(dá)到設(shè)計(jì)目的。但如果同一個(gè)城市確實(shí)有這兩類工作、夫妻兩人也都滿足招工要求，兩人留在這個(gè)城市的機(jī)會(huì)就大于單身職工。不僅并不十分滿意自己工作一方（低親和力）需要委曲求全，工作十分匹配的一方（高親和力）也因?yàn)榱硪环焦ぷ鞯脑虿粫?huì)有點(diǎn)風(fēng)吹草動(dòng)就掀桌子不干了。這就是所謂的avidity效應(yīng)，雙抗ADC就是想達(dá)到這個(gè)設(shè)計(jì)目的。

如果雙抗的兩個(gè)抗原不在同一細(xì)胞上那雙抗分布情況會(huì)更復(fù)雜，類似兩人各有自己非常滿意的工作、但這兩個(gè)工作不在一個(gè)城市，那么二人只能平分在兩地的時(shí)間，影響在目標(biāo)城市的富集。比如HER2xCD3雙抗如果只有HER2抗體高親和力、CD3抗體低親和力則在HER2陽(yáng)性腫瘤富集，如果CD3抗體也是高親和力則有部分被分流到T細(xì)胞富集組織。這類雙抗不是ADC藥物設(shè)計(jì)的主流。對(duì)于異質(zhì)性腫瘤可能有些細(xì)胞表達(dá)抗原A、有些表達(dá)抗原B，AxB雙抗可以把毒素遞送到這兩類腫瘤細(xì)胞中、但與組合療法比沒(méi)有優(yōu)勢(shì)，不在本文討論范圍內(nèi)。有些利用轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白如TfR的雙抗也不是靠抗原分布影響藥物分布，本文也不討論。

那么靶向同一細(xì)胞不同腫瘤抗原的雙抗ADC是否比單抗ADC更能在腫瘤富集毒素呢？我們以EGFRxcMET雙抗Amivantamab為例分析這個(gè)策略，因?yàn)檫@是同時(shí)在腫瘤細(xì)胞表達(dá)的兩個(gè)腫瘤相關(guān)抗原。EGFRxcMET ADC的毒素分布沒(méi)有詳細(xì)研究，但放射性同位素89Zr標(biāo)記EGFRxcMET雙抗（[89Zr]ZrDFO-Amivantamab）在小鼠腫瘤模型的分布最近有一個(gè)研究，可以外推雙抗ADC的毒素富集效應(yīng)[1]。

這里面有兩個(gè)重要因素需要考慮，一是放射性過(guò)渡金屬離子通常需要極性較大配體絡(luò)合、過(guò)膜性較差，從抗體卸載后不一定能離開(kāi)釋放細(xì)胞。所以雙抗顯影劑的金屬離子分布不能完全復(fù)制有旁觀者殺傷效應(yīng)ADC毒素（現(xiàn)代通用毒素）的組織分布，因?yàn)榍罢邚哪[瘤組織逃逸很困難。用上面找工作的比喻，顯影劑的分布更像是跟蹤你工作面試的軌跡、而不是真正工作的軌跡。另一個(gè)需要考慮因素是Amivantamab不結(jié)合小鼠EGFR個(gè)cMET，所以小鼠模型會(huì)夸大腫瘤富集（在人體會(huì)與健康組織靶點(diǎn)結(jié)合而有更嚴(yán)重脫組織毒副作用）。

首選看看這個(gè)顯影劑在腫瘤和正常組織隨時(shí)間的分布，顯然腫瘤相對(duì)于正常組織富集了更多雙抗標(biāo)記藥物。但富集程度并不明顯，尤其考慮到小鼠正常組織抗原與雙抗無(wú)親和力這個(gè)因素。

然后看看這個(gè)顯影劑在不同抗原表達(dá)水平腫瘤的富集區(qū)別。在EGFR高表達(dá)、中表達(dá)、低表達(dá)的腫瘤89Zr濃度也呈梯度下降，說(shuō)明存在靶點(diǎn)介導(dǎo)藥物分布。雖然這個(gè)5x富集雖然不算驚艷但對(duì)治療窗口<1的化療毒素來(lái)說(shuō)也是個(gè)幫助。

與無(wú)靶向的IgG-ADC比，雙抗ADC的富集能力更強(qiáng)，進(jìn)一步證明了靶點(diǎn)介導(dǎo)藥物分布。

與單抗比，雙抗在腫瘤的富集更明顯、但差距也就2-3倍。所以即使在背景干凈的小鼠模型（健康組織抗原不影響分布），雙抗ADC與單抗ADC比在雙陽(yáng)性抗原細(xì)胞富集雖然超過(guò)單抗ADC，但效應(yīng)并不十分顯著。而且這是過(guò)膜較差的ADC本身或離子絡(luò)合物，自由過(guò)膜的毒素富集可能更不顯著、因?yàn)橛卸舅靥右莸睦叫?yīng)，這離10x ADC的小目標(biāo)還有一定差距。

另外雖然與某些正常組織比雙抗比單抗在腫瘤富集程度更高，但與另一些組織比則有所下降，如果考慮在真正腫瘤患者正常組織抗原表達(dá)的影響治療窗口更難預(yù)測(cè)。所以盡管雙抗ADC比傳統(tǒng)ADC顯示一定優(yōu)勢(shì)、但不是壓倒性優(yōu)勢(shì)，要有一個(gè)比較嚴(yán)格的篩選系統(tǒng)才能挑出那些真正比單抗更能富集毒素的雙抗ADC。

[1] Cavaliere, Alessandra, et al. "Development of [89 Zr] ZrDFO-amivantamab bispecific to EGFR and c-MET for PET imaging of triple-negative breast cancer."European journal of nuclear medicine and molecular imaging?48 (2021): 383-394.