一個(gè)分子、三段旅途

2025年6月20日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí) | Posted by: 路人丙

藥物從分子發(fā)現(xiàn)、臨床前和臨床開發(fā)、到商業(yè)化推廣要經(jīng)歷漫長(zhǎng)的過程。雖然一旦藥物分子結(jié)構(gòu)確立它的所有性質(zhì)就不再會(huì)改變（除了劑型、晶型的微調(diào)外），但是臨床藥物并不是小號(hào)的上市藥物、臨床前藥物更不是小號(hào)的臨床藥物，如同無產(chǎn)階級(jí)作家高爾基所寫的自傳三部曲，同一軀體、三段人生。臨床前藥物與臨床藥物的關(guān)系更像是毛毛蟲與花蝴蝶的關(guān)系，二者雖然基因組成一模一樣、本質(zhì)上是一個(gè)東西，但很多性質(zhì)大相徑庭。當(dāng)然毛毛蟲威脅捕食者的各種顏色也經(jīng)常被蝴蝶采用，或許幫助了蝴蝶的生存。

預(yù)測(cè)一個(gè)FIC毛毛蟲將來成為什么樣蝴蝶、能不能成為蝴蝶十分困難，要挑出那只在巴西抖一下翅膀就能在德克薩斯引起龍卷風(fēng)的毛毛蟲就更困難。當(dāng)然如果有人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)某種毛毛蟲能變成蝴蝶、你只是喂同種蟲子不同樹葉希望培育更加五彩斑斕的me-better花蝴蝶相對(duì)容易，但也經(jīng)常需要等到破繭成蝶（metamorphosis）那一刻才能知道。所以全世界數(shù)千家生物技術(shù)公司開發(fā)的千奇百怪新技術(shù)、新靶點(diǎn)可以看作是一堆毛毛蟲，投資人和me-too同行都在目不轉(zhuǎn)睛地盯著它們、等待蛻變揭牌那一刻。

行業(yè)中有不少人認(rèn)為既然毛毛蟲和蝴蝶是一個(gè)東西，毛毛蟲還是能預(yù)測(cè)蝴蝶的性質(zhì)的。這導(dǎo)致很多業(yè)界重倉(cāng)的靶點(diǎn)盡管經(jīng)歷了破繭成蝶的蛻變、產(chǎn)生并非你所想象的花蝴蝶后，仍然有大量信徒通過改變毛毛蟲飲食、到不同自然環(huán)境中蛻變等努力試圖去尋找下一個(gè)高品質(zhì)蝴蝶。這里說的是那些生物學(xué)機(jī)制可信的熱門靶點(diǎn)，以粉狀蛋白為代表、從20年前的CETP到近些年的TIGIT、CD47，雖然多個(gè)晚期臨床已經(jīng)證明了這些靶點(diǎn)價(jià)值有限或根本沒有價(jià)值，但仍然有人前赴后繼提出各種修正假說來挽救這些資產(chǎn)，只因多年前在蟲子堆中多看了它一眼。

當(dāng)然這些靶點(diǎn)也不是絕對(duì)不能成藥，但投入和產(chǎn)出不成比例。粉狀蛋白制藥界投入了無數(shù)資源，最后只上市三個(gè)產(chǎn)品、其中一個(gè)撤市，剩下的兩個(gè)市場(chǎng)價(jià)值有待觀察。CETP抑制劑Anacetrapib雖然在三期臨床顯示有一定心血管收益，但因收益有限默沙東決定放棄。TIGIT、CD47抑制劑目前看上市機(jī)會(huì)渺茫，但仍有人在開發(fā)這些藥物。

機(jī)理可信不一定成藥，速度快不一定就能成為優(yōu)秀邊鋒。如果一個(gè)足球教練找一個(gè)短跑選手踢邊鋒、但踢了幾場(chǎng)比賽除了越位比別人快之外沒什么貢獻(xiàn)，教練不會(huì)因?yàn)殛?duì)員確實(shí)比別人跑的更快就堅(jiān)持讓他在不同比賽階段上場(chǎng)來找到他的最佳比賽時(shí)機(jī)。這個(gè)邏輯同樣適用新藥，一個(gè)新藥如果在多個(gè)臨床看不見可靠療效，那么生物學(xué)機(jī)制確實(shí)令人著迷不能成為繼續(xù)開發(fā)的理由，毛毛蟲與蝴蝶的江湖完全不同。

新藥的最終價(jià)值在于在商業(yè)表現(xiàn)。即使有了基本完整的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，預(yù)測(cè)一個(gè)產(chǎn)品的市場(chǎng)表現(xiàn)也經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)大幅度偏差。輝瑞的吸入胰島素當(dāng)年預(yù)測(cè)能代替立普妥的一半銷售，結(jié)果上市一年就因?yàn)殇N售慘淡而撤市。百健的阿爾茨海默癥藥物Aduhelm也被寄予眾望，一個(gè)一期臨床的積極數(shù)據(jù)就讓百健幾個(gè)月內(nèi)市值增長(zhǎng)了370億美元、最后也以撤市收?qǐng)觥Ａ硪粋€(gè)極端是類似當(dāng)年NBA低估庫(kù)里一樣被嚴(yán)重低估產(chǎn)品，曾經(jīng)的藥物修美樂作為第三個(gè)上市的TNF抑制劑沒人想到會(huì)成為多年的藥王，否則修美樂原研廠家、已經(jīng)有多個(gè)上市產(chǎn)品的Knoll也不會(huì)以79億美元被賤賣。當(dāng)然這些是極端例子，但2013年的一個(gè)分析顯示藥品上市前一年專家公認(rèn)的銷售額與后來的真實(shí)數(shù)據(jù)比普遍存在較大偏差（下圖）[1].

市場(chǎng)預(yù)測(cè)雖然也有偏差，但基本是程度上的。破繭成蝶對(duì)應(yīng)的藥物二期臨床（對(duì)腫瘤藥物來說是一期）才是一個(gè)新藥、尤其FIC藥物最重要的時(shí)刻。從此以后臨床前的一切只能作為參考，你看好的那只毛毛蟲已經(jīng)開始了全新生活。它能飛多高、飛多遠(yuǎn)與毛毛蟲時(shí)代一天吃多少片樹葉關(guān)系很小。從生物學(xué)機(jī)理和臨床前數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)二期臨床表現(xiàn)十分困難，各種歪打正著的因素打造了一代代重磅藥物。紫杉醇能夠進(jìn)入臨床一是NCI的植物提取物項(xiàng)目需要有個(gè)交代、二是因?yàn)楫?dāng)時(shí)的微管穩(wěn)定機(jī)制非常新穎，但現(xiàn)在看微管穩(wěn)定并非主要腫瘤殺傷機(jī)制。立普妥的理化性質(zhì)、酶抑制活性雖然沒有帝王長(zhǎng)相，但項(xiàng)目負(fù)責(zé)人Roger Newton為爭(zhēng)取立普妥臨床一期的機(jī)會(huì)愿意給管理層單腿一跪。而敲除、敲低、各種omic找到的靶點(diǎn)成功率有目共睹，當(dāng)年小鼠模型擊敗K藥的那些新型抗癌藥現(xiàn)在都已經(jīng)進(jìn)入垃圾箱。

珍惜每一個(gè)開始臨床試驗(yàn)的機(jī)會(huì)、無論因?yàn)槭裁传@得的機(jī)會(huì)，制藥界誤殺了多少潛在重磅藥物只有天知道。同時(shí)尊重每一個(gè)臨床試驗(yàn)的反饋，不是每個(gè)假說都能產(chǎn)生重磅藥物、無論臨床前表現(xiàn)如何優(yōu)秀。優(yōu)質(zhì)機(jī)理與重磅藥物之間存在一個(gè)轉(zhuǎn)化的死亡之谷、如同毛毛蟲與蝴蝶之間隔著一個(gè)蛻變的破繭成蝶，這個(gè)看似簡(jiǎn)單的道理卻經(jīng)常被忽視。。

[1] Cha, Myoung, Bassel Rifai, and Pasha Sarraf. "Pharmaceutical forecasting: throwing darts?."?Nature Reviews Drug Discovery?12.10 (2013): 737-738.