【新聞事件】:今天美國生物技術(shù)公司Trevena宣布其突破性藥物、偏愛型阿片受體激動劑oliceridine在兩個三期臨床達到試驗一級終點。在這兩個叫做APOLLO-1 和APOLLO-2三期臨床中,拇囊外翻和腹壁整形患者手術(shù)后使用靜脈滴注oliceridine止痛效果顯著優(yōu)于安慰劑,達到試驗一級終點。但在關(guān)鍵的二級終點、即比嗎啡耐受性的提高Oliceridine表現(xiàn)平常。Oliceridine雖然獲得FDA突破性藥物地位、并達到試驗一級終點,但投資者期待值更高。 Trevena股票今天暴跌40%。
【藥源解析】:一個突破性藥物達到兩個三期臨床的一級終點,但廠家股票幾乎被腰斬這種情況并不多見。嗎啡雖然止痛效果很好,但呼吸抑制和惡心嘔吐急性副反應(yīng)令其使用受到限制。長期使用便秘和成癮更是老大難問題,但在手術(shù)止痛相對次要。嗎啡是人類最早發(fā)現(xiàn)的藥物之一,現(xiàn)代新藥研發(fā)體系建立后最早的工作之一就是找到保留嗎啡止痛活性、但沒有這些副作用的嗎啡代替藥物。90年代發(fā)現(xiàn)阿片受體有mu、kappa、delta三個亞型,但基因敲除顯示mu受體既負責(zé)止痛,但也是成癮的原因,令亞型選擇性阿片激動劑成為一個前景暗淡的策略。
后來發(fā)現(xiàn)不同激動劑激活mu受體會激活不同的次級信使通路,從而產(chǎn)生不同的生物效應(yīng)。Oliceridine(原名TRV130)就是根據(jù)這個原理設(shè)計的。這個所謂偏愛性配體可以選擇性激活G-蛋白通路,而對arrestin通路幾乎沒有影響。在動物實驗中Oliceridine確實比嗎啡副作用更低。前年Oliceridine在一個二期臨床試驗中顯示和嗎啡一樣的止痛療效,但嚴重副作用卻比嗎啡低很多。53%的嗎啡組病人發(fā)生換氣不足、惡心、嘔吐等不良反應(yīng),Oliceridine組只有15-31%病人出現(xiàn)這些反應(yīng)。
所以投資者期待Oliceridine能在注冊臨床試驗中重復(fù)這些早期觀察。但今天公布的結(jié)果只有最低劑量的oliceridine顯示比嗎啡呼吸抑制更輕微,而只有最高劑量的oliceridine顯示比嗎啡止痛更有效。投資者顯然期待能有一個劑量療效和耐受性都優(yōu)于嗎啡,否則沒必要使用價格更高的oliceridine。Oliceridine三個劑量組病人使用止吐藥均比例均低于嗎啡組(因此嘔吐頻率類似),但如果這種短期不良反應(yīng)能用便宜止吐藥控制,新藥的價值就有限了。
Oliceridine發(fā)表的數(shù)據(jù)顯示這個化合物的確選擇性非常好,不僅沒有激活mu受體的arrestin通路,在120多個常見脫靶蛋白中都沒有顯著活性。所以今天這個結(jié)果可能說明偏愛型激動劑這個假說有問題。當然Oliceridine選擇性可能沒有報道的那么高,雖然躲開了arrestin通路但有其它脫靶副作用。Oliceridine和這個項目的先導(dǎo)物結(jié)構(gòu)很接近,而那個先導(dǎo)物是一個來路不明的免疫調(diào)節(jié)劑。
Oliceridine起效比嗎啡快,這可能作為一個賣點。但Oliceridine的這兩個市場本來就很小,Trevena又沒找到一個真正的優(yōu)勢劑量,所以投資者大怒。嗎啡首次分離時電燈還沒問世,但200年來只被模仿從未被超越也是制藥史上的一個奇跡。
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