擺脫蛋白靶點(diǎn)限制，尋找小分子RNA抑制劑

2017年2月28日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天包括輝瑞、賽爾基因在內(nèi)的若干投資者宣布出資3800萬美元成立一個叫做Arrakis的生物技術(shù)公司，由制藥界大佬Mike Gilman擔(dān)任CEO。Arrakis將成為第一個系統(tǒng)尋找小分子RNA抑制劑的企業(yè)。其主要技術(shù)平臺是一個叫做Tryst的計(jì)算平臺，用于尋找RNA表面的小分子結(jié)合位點(diǎn)，和一個叫做PEARL-seq的評價(jià)平臺，用于評價(jià)選擇性和on-target活性。Arrakis將主要尋找神經(jīng)系統(tǒng)、腫瘤、和遺傳疾病藥物，但沒有公布具體項(xiàng)目。

?【藥源解析】：Arrakis是著名科幻小說《沙丘》中的一個星球，因?yàn)槭怯钪尜Q(mào)易貨幣的唯一出產(chǎn)地而成為最有價(jià)值星球。以這個傳說命名暗示Arrakis的遠(yuǎn)大理想，即在一個完全不同的領(lǐng)域?qū)ふ易钣袃r(jià)值新藥。新藥研發(fā)的地球是蛋白，幾乎所有藥物都是蛋白調(diào)控劑。但擺脫這個蛋白引力象擺脫地球引力一樣令人向往。Gilman上周寫了一篇類似RNA藥物宣言的文章，引用航空先驅(qū)John Magee的名言“slip the surly bond of earth”。當(dāng)年里根總統(tǒng)在挑戰(zhàn)者失事時(shí)也引用這句話，贊揚(yáng)因探索未知犧牲的宇航員。

RNA在生物信息傳遞鏈處于蛋白上游，所以如果無法調(diào)控蛋白RNA是理所當(dāng)然的下一個選擇。現(xiàn)在的RNA藥物主要是用人工合成RNA與各種調(diào)控RNA結(jié)合，阻斷其功能或誘導(dǎo)其降解。針對mRNA的藥物則類似基因療法，把治療需要的mRNA（如缺失蛋白或腫瘤抗原）引入細(xì)胞恢復(fù)缺失功能。這類RNA藥物面臨遞送難題，去年Arrowhead的EX1遞送平臺因毒性被終止。受遞送限制目前只有4、5個RNA藥物上市。

Arrakis的想法完全不同，他們是要找小分子RNA抑制劑。現(xiàn)在已有一些小分子RNA抑制劑藥物，但多是意外發(fā)現(xiàn)，如一些抗生素。諾華最近用高通量篩選找到一個小分子RNA抑制劑，現(xiàn)在臨床研究階段。Gilman的邏輯是RNA也有三級結(jié)構(gòu)、也有互補(bǔ)功能團(tuán)，所以也應(yīng)該和蛋白一樣可以用小分子調(diào)控。但是這個可能性目前還是理論上的，因?yàn)樗约禾岬降腞AS、MYC等nondruggable蛋白也有三級結(jié)構(gòu)，但并無小分子藥物。

進(jìn)軍RNA如同從地球到Arrakis，很多東西都得從頭建起。雖然已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些小分子RNA抑制劑，但是我們已有的化合物庫能否涵蓋大部分RNAi化學(xué)空間是未知數(shù)。表觀遺傳學(xué)靶點(diǎn)現(xiàn)在還受這個因素限制。選擇性是另一個大問題。我們對蛋白的了解比較充分，知道哪些蛋白可以代表大部分蛋白組。但如何分類20萬個RNA現(xiàn)在還不清楚，所以評價(jià)RNA藥物的選擇性將非常困難。其它的如FRET篩選、利用晶體結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)藥物、藥代性質(zhì)、生物標(biāo)記等我們想當(dāng)然已經(jīng)存在的技術(shù)支持也都得一點(diǎn)點(diǎn)建立。

但是建立小分子RNA抑制劑技術(shù)平臺是遲早要做的事。事實(shí)上成藥靶點(diǎn)越來越少正是進(jìn)軍RNA的主要驅(qū)動力，傳統(tǒng)的新藥研發(fā)越來越難。如果一定要做Gilman是少數(shù)的合適人選之一，他此前已經(jīng)創(chuàng)立Stromedix 和Padlock 。我個人認(rèn)為Arrakis找到新藥的可能性較小，但邁出了可貴的第一步。