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新藥研發(fā)簡(jiǎn)介（六）：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

雖然人們?cè)缇鸵庾R(shí)到動(dòng)物和人，疾病模型和疾病本身的巨大區(qū)別，但是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)依然是藥物上市前的一道重要的風(fēng)險(xiǎn)控制關(guān)口。我這里講講如何對(duì)待動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。對(duì)于團(tuán)隊(duì)里的非藥理成員，雖然不一定懂得實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)，但也不能無(wú)條件接受藥理學(xué)家的結(jié)論。評(píng)價(jià)一個(gè)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果是否可靠主要看以下幾個(gè)因素：1，療效的大小，是否統(tǒng)計(jì)性顯著；2，陰性/陽(yáng)性對(duì)照是否異常； 3， 量效曲線是否異常；4，重復(fù)性； 5，療效是否通過(guò)項(xiàng)目靶點(diǎn)而產(chǎn)生；6，其它細(xì)節(jié)。

一個(gè)最基本的概念是統(tǒng)計(jì)性顯著。如果用藥組和對(duì)照組的差異沒(méi)有通過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異試驗(yàn)（一般是<5%假陽(yáng)性），那么不管用藥組和對(duì)照組在數(shù)值上有多大差異都得認(rèn)為藥物沒(méi)有療效。一個(gè)常見(jiàn)解釋數(shù)據(jù)的錯(cuò)誤是說(shuō)雖然兩組沒(méi)有統(tǒng)計(jì)性顯著差異，但有有效趨勢(shì)，對(duì)這類(lèi)同志要小心。你或者懷孕或者沒(méi)懷孕，不能有點(diǎn)懷孕。雖然<5%假陽(yáng)性有一定隨意性，但是達(dá)不到這個(gè)水平就得算無(wú)效。另一種需要注意的情況是，雖然兩組有統(tǒng)計(jì)性差異但差異很小。這種情況有可能是假陽(yáng)性雖然p<0.05，也可能療效是真的但沒(méi)有應(yīng)用價(jià)值。都不是好事。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)一般要有陽(yáng)性/陰性/空白對(duì)照。這是比賽的場(chǎng)地，只有在這個(gè)場(chǎng)地進(jìn)的球才算數(shù)。每個(gè)實(shí)驗(yàn)都應(yīng)有空白對(duì)照（vehicle control）, 如果一個(gè)模型很成熟有時(shí)為了節(jié)約資源可以不用陽(yáng)性/陰性對(duì)照。如果模型不夠穩(wěn)定，應(yīng)該使用已經(jīng)證實(shí)有效的藥物作為陽(yáng)性對(duì)照和其它性質(zhì)類(lèi)似但無(wú)活性的化合物作為陰性對(duì)照。從任何缺少對(duì)照的實(shí)驗(yàn)得出的結(jié)論都不能作為最后結(jié)論。

量效曲線是另一個(gè)重要指標(biāo)。一般大家期待一個(gè)飽和曲線，即低劑量時(shí)療效很低，隨著劑量增加療效增加直至飽和。但實(shí)際工作中常出現(xiàn)其它形狀的量效關(guān)系。最常見(jiàn)的“非正常”曲線是反U型曲線，即高低劑量都無(wú)效只有中間劑量有效。反U型曲線很多情況下是實(shí)驗(yàn)噪音，有時(shí)這種曲線是真的，叫hormesis，不過(guò)學(xué)界對(duì)其真實(shí)性還有爭(zhēng)論。 一般這種藥物的療效都很微小，在臨床上反應(yīng)人群的確定遠(yuǎn)難于飽和曲線藥物（如果病人服藥無(wú)效可能是劑量過(guò)低，過(guò)高，或不反應(yīng)，大大增加了復(fù)雜性），所以遇到反U型曲線藥物果斷放棄一般是正確的決定。這種情況原因很多。一是藥物濃度和劑量相關(guān)性差，這種情況在臨床實(shí)驗(yàn)較常見(jiàn)，但因?qū)嶒?yàn)動(dòng)物的基因背景一致，又是軍事化管理所以差異很小，所以不常見(jiàn)。另一可能是機(jī)體的正反饋調(diào)控，最常見(jiàn)是受體失敏（receptor desensitization），即高劑量下目標(biāo)蛋白表達(dá)大量增加反而療效下降。

實(shí)驗(yàn)的重復(fù)性很重要，我以前的老板總說(shuō)不要相信任何n<3（重復(fù)3次）的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。同一次實(shí)驗(yàn)的不同組一般只算一次實(shí)驗(yàn)。一些沒(méi)有經(jīng)歷新藥研發(fā)折磨過(guò)的同志有時(shí)會(huì)因?yàn)橐粋€(gè)好的實(shí)驗(yàn)結(jié)果歡蹦跳躍，而老同志一般會(huì)要求重復(fù)該實(shí)驗(yàn)。

雖然理論上講療效是否通過(guò)目標(biāo)靶點(diǎn)起作用并不重要，但由于動(dòng)物模型的預(yù)測(cè)性大多數(shù)很差，所以假陽(yáng)性很多。如果起作用的蛋白只在動(dòng)物上表達(dá)或和人的蛋白結(jié)構(gòu)，功能，或表達(dá)水平相差太多，動(dòng)物療效將無(wú)法轉(zhuǎn)化為臨床療效。另外，現(xiàn)在的項(xiàng)目對(duì)目標(biāo)靶點(diǎn)的研究都是多方面，全方位的，所以保證動(dòng)物療效是通過(guò)目標(biāo)靶點(diǎn)起作用可以減少臨床研究的復(fù)雜性。現(xiàn)在極少有公司敢把由off-target產(chǎn)生療效的化合物推向臨床。驗(yàn)證機(jī)理的方法很多。你可以使用不表達(dá)該蛋白的動(dòng)物看療效是否消失，也可用作用相反的化合物/抗體中和藥物療效（一個(gè)受體的拮抗劑因該中和其激動(dòng)極的作用）。也可以測(cè)量下游被調(diào)控蛋白的變化來(lái)反推目標(biāo)靶點(diǎn)是否和藥物發(fā)生了作用。

除了這些，還有一些其它細(xì)節(jié)需要大家注意，就不多講了。

最后講一點(diǎn)，由于經(jīng)濟(jì)和倫理原因，極少藥物在臨床上做過(guò)量效曲線；而動(dòng)物實(shí)驗(yàn)又極少考慮臨床實(shí)驗(yàn)的很多設(shè)計(jì)因素，尤其是動(dòng)物的同一性（同一基因背景，同一作息時(shí)間，同種飲食等等）。臨床實(shí)驗(yàn)的樣本考慮（保證假陽(yáng)性<5，假陰性<10-20%的樣本量）在設(shè)計(jì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)時(shí)幾乎不是一個(gè)因素。新藥研發(fā)有時(shí)更是一種藝術(shù)（和賭博尤其類(lèi)似）而非一門(mén)科學(xué)。

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