FDA受理首個(gè)腫瘤代謝藥物enasidenib

2017年3月2日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,新藥研發(fā),制藥常識,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天FDA宣布將受理賽爾基因和Agios的變異IDH2抑制劑enasidenib (曾用名AG-221)的上市申請，PDUFA日期為今年8月30日。Enasidenib申請適應(yīng)癥為IDH2變異復(fù)發(fā)、難治型AML。15%的AML患者有IDH2變異，雅培的IDH2變異試劑盒也同時(shí)遞交申請。在有209人參與的一/二期臨床試驗(yàn)中，enasidenib 產(chǎn)生37%應(yīng)答率，其中18%完全應(yīng)答。如果批準(zhǔn)這將是第一個(gè)針對腫瘤代謝的抗癌藥物。

【藥源解析】：腫瘤代謝現(xiàn)在是和免疫療法并行的一個(gè)主要治療癌癥研發(fā)方向。由于腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞的生活方式不同，所以能量的攝取和利用與正常細(xì)胞也有所不同。IDH2（異檸檬酸脫氫酶）是能量代謝的一個(gè)酶，催化異檸檬酸到酮戊二酸（alpha-KG）的轉(zhuǎn)化。AML中常見的這個(gè)變異IDH2不僅沒有這個(gè)正常的催化功能，還獲得了一個(gè)新的催化功能，能催化酮戊二酸到羥基戊二酸（2-HG）的轉(zhuǎn)化。2-HG與alpha-KG結(jié)構(gòu)類似，所以抑制很多alpha-KG的功能。最主要是影響一些表觀遺傳氧化酶，造成基因表達(dá)異常而誘發(fā)癌癥發(fā)生。

AML在常見血液腫瘤控制較差的一個(gè)，治療上難以用已有藥物組合獲得類似ALL的效果，復(fù)發(fā)率很高。新藥開發(fā)進(jìn)展一直比較緩慢，批準(zhǔn)和在研藥物都少于ALL，所以enasidenib獲得優(yōu)先審批資格。近年少數(shù)上市的AML新藥包括中國科學(xué)家發(fā)現(xiàn)的砒霜，用于一種叫做APL的罕見AML（<10%）。去年以色列公司BioLineRx的CXCR4受體反向激動劑BL8040在一個(gè)r/rAML二期臨床也產(chǎn)生與enasidenib類似的38%應(yīng)答率。

AML的異質(zhì)性很高，所以需要細(xì)分人群。比如今天的enasidenib是用于IDH2變異人群，前年諾華轟動一時(shí)的Flt3抑制劑PKC412（midostaurin）是用于Flt3變異人群，比安慰劑降低23%死亡風(fēng)險(xiǎn)。針對AML的CAR-T也在研究，但因缺少特異表面抗原比ALL CAR-T進(jìn)展明顯慢半拍。精準(zhǔn)醫(yī)療雖然能增加療效，但卻也把已經(jīng)不大的市場分割得更加零碎，這可能也是廠家積極性不高的原因之一。

賽爾基因擁有這個(gè)產(chǎn)品的全球權(quán)益。在Agios上市之前賽爾基因就與之達(dá)成戰(zhàn)略合作，開發(fā)腫瘤代謝藥物，去年又追加兩億擴(kuò)大合作。賽爾基因也是CAR-T等免疫療法的早期投資者。賽爾基因過去幾年在收購各種新技術(shù)上投入30多億，前天又參與了小分子RNA抑制劑公司Arrakis的創(chuàng)立。雖然沒人能預(yù)測誰會引領(lǐng)下一個(gè)新療法大潮，但一定要猜我認(rèn)為賽爾基因最有可能是參與者之一。