華山一條路？羅氏重啟gantenerumab晚期臨床

2017年3月8日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：最近羅氏宣布今年將開始兩個粉狀蛋白抗體gantenerumab的三期臨床，將招募早期和無癥狀高危AD病人，這是現(xiàn)在業(yè)界比較公認(rèn)最有可能看到療效的人群。Gantenerumab兩年前曾失敗一個針對早期AD病人的三期臨床并一度擱淺這個藥物，去年百健的類似藥物aducanumab在一個一期臨床顯示較好療效后羅氏對gantenerumab態(tài)度有所改變。但這種復(fù)雜疾病的早期臨床結(jié)果如同熱身賽，對真正比賽的預(yù)測沒有太大指導(dǎo)意義。

【藥源解析】：粉狀蛋白有比較可信的人體基因?qū)W基礎(chǔ)，但是現(xiàn)在所有的清除粉狀蛋白或抑制其合成的藥物無一例外在晚期臨床失敗。去年禮來的solanezumab的Exp3失敗令不僅禮來、甚至其它參與者欲哭無淚，而今年默沙東BACE抑制劑verubecestat的失敗則令這個策略幾乎到了山窮水盡的境地。但是AD是現(xiàn)在最大的未滿足醫(yī)療需求，而除了粉狀蛋白其它靶點更不成熟。制藥工業(yè)不惜一切代價攻克粉狀蛋白也實在是無奈之舉。

從基因?qū)W數(shù)據(jù)看粉狀蛋白和AD確實存在因果關(guān)系而不僅是相關(guān)關(guān)系，所以制藥工業(yè)的任務(wù)是找到合適的人群和切入點，但這說起來容易做起來難。把目標(biāo)病人縮小到粉狀蛋白異常的早期病人已經(jīng)燒了上百億美元。這些抗體清除不同狀態(tài)的粉狀蛋白（可溶性單體、寡聚粉狀蛋白、沉淀粉狀蛋白等），所以清除這些不同類型粉狀蛋白的抗體都得試一遍。有個說法藥物發(fā)現(xiàn)階段的關(guān)鍵是找到合適靶點，而開發(fā)階段則是找到合適劑量。Gantenerumab上次失敗沒有達(dá)到最高治療劑量，這次準(zhǔn)備把劑量提高4-5倍。如果這個劑量能夠耐成功可能性會提高。

粉狀蛋白雖然很可能是一個AD治療的關(guān)鍵，但從實戰(zhàn)角度看卻可能是一個錯誤的靶點，因為找到合適的治療時機和合適的人群需要過多的晚期臨床試驗。這類臨床試驗非常昂貴，所以即使最后找到合適劑量、人群、和介入時間，其價格也可能超出現(xiàn)在社會的承受能力。BACE抑制劑/粉狀蛋白抗體組合理論上最有可能顯示療效，因為前者切斷粉狀蛋白合成，后者清除已經(jīng)存在的粉狀蛋白。但如果BACEi和粉狀蛋白抗體沒有任何療效，這個試驗是否有機會實現(xiàn)現(xiàn)在還不好說，即使要做用哪個抗體與哪個BACEi組合也不是一目了然。但是如果AD和一型糖尿病除了胰島素別無選擇一樣是華山一條路，那么即使是刀山火海制藥工業(yè)也得硬著頭皮闖過去。